HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS SENYAWA ADRENERGIK

Senyawa adrenergik, yang juga disebut dengan nama adrenomimetik, perangsang

adrenergik, simpatomimetik, atau perangsang simpatetik, adalah senyawa yang dapat
menghasilkan efek serupa dengan respons akibat rangsangan pada system saraf adrenergik.
Sistem saraf adrenergik adalah cabang system saraf otonom dan mempunyai neurotransmiter
disebut norepinefrin. Sistem saraf adrenergik memiliki peran penting dalam mengatur
banyak fisiologis, termasuk tekanan darah, kekuatan dan kecepatan jantung, pergerakan
saluran cerna, pergerakan uterus dan tonus otot bronkus. Selain itu system saraf adrenergik
juga berperan dalam meningkatkan metabolism karbohidrat dan pengangkutan lemak dari
depo lemak ke hati. Senyawa adrenergik banyak digunakan sebagai vasopresor,
bronkodilator, dekongestan dan midriatik.

Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi. Sebagai vasopresor dan

bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan, tremor, lemah dan palpitasi.
Sebagai dekongesten hidung yang digunakan secara setempat dapat menyebabkan rasa pedih,
terbakar atau kekeringan mukosa. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi,
penglihatan kabur, hyperemia dan alergi konjungtivis. Kelebihan dosis dapat menyebabkan
kejang, aritmia jantung dan perdarahan otak, sedangkan pada penggunaan jangka panjang
menimbulkan hipertropi jaringan.

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor

adrenergik adalah sebagai berikut:
a. struktur induk feniletilamin.
b. substituen 3-hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik substituen 3,4-
dihidroksi fenolat pada cincin.
c. gugus a-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus
hidroksi fenolat.
d. substituen yang kecil (R’=H, CH3 atau C2 H5) dapat diikutsertakan di dalam C
tanpa mempengaruhi aktivitas agonis.
 e. atom N paling sedikit memiliki satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)
2. Tiap-tiap gugus memiliki afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan
aktivitas adrenergik.
Sistem saraf adrenergik menghasilkan dua jenis respons, yaitu
a. Respons a-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau
vasokonstrikai otot polos tetapi juga menimbulkan respons penghambatan seperti
relaksasi otot polos usus.
b. Reseptor b-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan
seperti relaksasi otot polos dan vasodilator otot rangka, tetapi kemungkinan juga
menimbulkan rangsangan seperti meningkatkan kontraksi dan kecepatan jantung.

Reseptor yang terlibat dalam respons di atas adalah reseptor a-adrenergik (a-
adrenoseptor) dan reseptor b-adrenergik (b-adrenoseptor). Gugus hidroksi fenolat
membantu interaksi obat dengan sisi reseptor b-adrenergik melalui ikatan hidrogen
atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktivitas
B-adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi aktivitas a-adrenergik. Cincin aromatik,
yang terikat dengan reseptor melalui ikatan van der Waals dan alih muatan, juga
penting untuk aktivitas B-adrenergik, tetapi tidak penting untuk aktivitas a-
adrenergik. Gugus hidroksil alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor
secara serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hal ini dapat
menjelaskan mengapa (-) epinefrin 45 kali lebih aktif sebagai bronkodilator dibanding
(+) epinefrin, dan (-) isaproterenol 800 kali lebih aktif dibanding isomer (+). Atom C-
B seri feniletilarnin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi
obat-reseptor. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas a-
adrenergik, karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat
reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus OCH3 akan
menghilangkan aktivitas adrenergik. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada
atom N akan meningkatkan afinitas senyawa terhadap B-rescptor dan menurunkan
ainitasnya terhadap a-reseptor.
Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada B-reseptor. B-Agonis danB-
antagonis mempunyai struktur mirip, seperti yang terlihat pada struktur isoproterenol,
tipe perangsang B-adrenergik dan propranolol tipe pemblok adrenergik.

3. Pada a-agonis dan a-antagonis kemiripan struktur kecil, kemungkinan karena mereka
mengikat reseptor pada sisi berbeda. Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur
dan dapat membentuk konformasi cis dan trans. Penelitian dengan analog dopamin
menunjukkan bahwa bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik
 dengan reseptor c dan a,-adrenergik dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup.
Reseptor B-adrenergik sedikit dipengaruhi oleh bentuk konformasi di atas.
4. Dari studi hubungan struktur dan aktivitas senyawa a-agonis didapatkan bahwa:
a.Pemasukan gugus metil pada atom C-a rangka feniletilamin akan meningkatkan
selektivitas terhadap c2-reseptor.
b. Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan
selektivitas terhadap a1-reseptor.
c. Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat
meningkatkan selektivitas terhadap a2-reseptor.
d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik terhadap a2-
reseptor dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6
cincin aromatik.
Mekanisme kerja senyawa adrenergik
Ahlquist (1947), mengemukakan bahwa ada dua kelompok adrenoseptor yaitu a dan
B. a-adrenoseptor terutama terlihat pada rangsangan otot polos sedang b-adrenoseptor
berhubungan dengan hambatan otot polos, termasuk otot polos usus, dan rangsangar
otot jantung.
Lands dan kawan-kawan (1967). menduga ada dua subtipe B-reseptor yaitu B1, dan
B2,-Adrenoseptor terdapat pada jantung, arteri koroner, otot usus atau jaringan
adipose, dan biasanya dihubungkan dengan efek rangsangan jantung dan lipolisis. B-
Adrenoceptor terdapat pada arteri, paru dan otot uterus; rangsangan reseptor ini
menyebabkan vasodilatasi dan bronkodilatasi.
Langer (1974), memberikan postulat bahwa ada dua subtipe a-reseptor yaitu a2, a1-
Adrenoseptor terdapat pada postsinaptik dan merupakan mediator respons
rangsangan, misal vasokonstriksi, sedang a2 adrenoseptor terdapat pada prasinaptik
dan merupakan mediator efek penghambatan.
Bentley dan kawan-kawan (1977), menemukan bahwa pada postsinaptik terdapat a1-
adrenoseptor dan mendapatkan bahwa a2-adrenoseptor pada postsinaptik sama
dengan a2-adrenoseptor pada prasinaptik.
A1-Adrenoseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vaskular, otot miokardial, sel
hepatosit dan adiposit. A2-Adrenoseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang
sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatik, yaitu pada ujung saraf noradrenergik
pusat dan perifer serta ujung saraf kolinergik. A2-Adrenoseptor postsinaptik terdapat
pada otot polos vaskular, pankreas, platelet, adiposit, melanosit, sistem saraf pusat,
ginjal dan otot polos mata. Lokasi adrenoseptor, sel, organ dan sistem yang
dipengaruhi serta respons yen8 ditimbulkannya dapat dilihat pada Tabel 90.
Senyawa adrenergik digolongkan menjadi dua yaitu berdasarkan mekanisme kerja
dan berdasarkan efek farmakologisnya.
A. PENGOLONGAN BERDASARKAN MEKANISME KERJA
 Berdasarkan mekanisme kerjanya senyawa adrenergik dibagi menjadi tiga kelompok
yaitu adrenomimetik yang hekerja langsung, yang bekerja tidak langsung dan yang
bekerja campuran.
1. Adrenomimetik yang Bekerja Langsung
Golongan ini bekerja secara langsung, yaitu membentuk kompleks dengan resepter
khas.
Adrenomimetik yang lekerja langsung mempunyai gambaran struktur sebagui berikut:
a. Sistem cinein aromatik yang mempunyai 6 atom.
b. Atom N pada rantai samping etilamin yang bermuntan positif pada pH fisiologis.
c. Perlunsan rantai enmping elilamin selalu berorientasi tegak lurus dengan sistem
cincin aromatik.
d. Gugus hidrofil dan hidrofob pada sisi molelcul, sebagai konsekuensi dari gugus B-
hidroksil, berorientasi pada sisi yang sama (cis) dengan gugus rneta-hidroksi fenolat
cincin aromatik.
e. Atom C-B pada konfigurasi R-mutlak.

Gambaran struktur adrenomimetik yang bekerja langsung dapat dilihat pada strulctur
epinefrin, yang mengandung inti katekol, dengan satu gugus hidroksi fenolat pada
posisi meta dari rantai samping, satu gugus hidroksil alkohol pada posisi A dan satu
gugus amino pada rantai samping.

Tabel 90. Lokasi adrenoseptor dan respons yang ditimbulkannya.

Pada adrenomimetik yang bekerja langsung, gambaran struktur yang penting adalah:
a. Untuk pengaktifan a-reseptor: inti katekol dan gugus amin tidak tersubstitusi atau
tersubstitusi dengan substituen yang tidak besar, seperti gugus metil.
b. Untuk pengaktifan B-reseptor: gugus hidroksi fenolat pada posisi meta, gugus
hidroksil alkohol pada posisi ß dan gugus amin dengan substituen yang besar.
Pada kenyataannya inti katekol, terutama gugus hidroksi fenolat, terlihat relatif lebih
berpengaruh terhadap pengaktifan B-reseptor dibanding a-reseptor karena gugus amin
tanpa fenolat secara sempurna akan kehilangan aktivitas b sedang aktivitas a masih
tetap ada.
Pada pH fisiologis atom N gugus amin akan terprotonkan dan ternyata hal ini sangat
berperan untuk pengaktifan a-reseptor. Adanya gugus yang besar pada atom N akan
menurunkan aktivitas a-agonis dan meningkatkan aktivitas B-agonis.
Pada pengaktifan a-reseptor ikatan hidrogen dilibatkan antara gugus onium obat dan
gugus yang bermuatan negatif pada reseptor, sedang pengaktifan b-reseptor
merupakan hasil dari kekuatan yang menyebar antara gugus alkil dan reseptor. Di sini
peran gugus alkil lebih penting dibanding atom nitrogen.
Untuk aktivitas B-agonis selektif diperlukan gambaran struktur sebagai berikut:
a.hanya diperlukan satu gugus hidroksi fenolat pada cincin aromatik, biasanya terletak
pada posisi para, tetapi kadang-kadang pada posisi meta;
b. adanya gugus metil atau etil pada posisi a gugus amino berperan besar pada efek
vaskular
c. adanya substituen yang agak besar pada atom N.
Berdasarkan efek rangsangan pada reseptor, adrenomimetik yang bekerja langsung
dibagi menjadi tiga golongan yaitu a-adrenergik, B-adrenergik dan dopaminergik.
Contoh obat yang merangsang a1-reseptor: fenilefrin, prazosin dan metoksamin.
Contoh obat yang merangsang ag-reseptor: alinidin, azepeksol, dan yohimbin.
Contoh obat yang merangsang a1 dan ag-reseptor: klonidin, epinefrin, guanfasin,
nafazolin, norepinefrin, oksimetazolin dan xilometazolin.
Contoh obat yang merangsang b1 reseptor: dobutamin, dopamin, prenaterol dan
tazolol.
Contoh obat yang merangsang B2-reseptor: albuterol (salbutamol), isoksuprin
fenoterol, nilidrin, prokaterol, terbutalin dan trimetokuinol.
Contoh obat yang merangsang B1 dan B2-reseptor :epinefrin, isoproterenol dan
pirbuterol.
Contoh obat yang merangsang D1-reseptor: fenoldopam.
Contoh obat yang merangsang D2-reseptor: bromokriptin, delergotril, lergotril lisurid,
mesulergin, nisergolin dan pergolid.
 Contoh obat yang merangsang Di dan D2-reseptor: aminotetralin, apomorfin silodopa,
deoksiepinefrin, dopamin, ibopamin, levo-dopa dan preklamol.
Struktur adrenomimetik yang bekerja langsung dapat dilihat pada tabel 91.
Urutan aktivitas a-respons adalah norepinefrin > epinefrin > isoproterenol, sedang
urutan aktivitas B-respons adalah isoproterenol > epinefrin > norepinefrin. Jadi tidak
ada senyawa yang bersifat khas penuh terhadap salah satu reseptor.
Dari senyawa yang terdapat pada tabel 91, fenilefrin lebih khas dan bekerja terutama
pada a-reseptor, sedang isoproterenol bekerja terutama pada B-reseptor.
Tabel 91. Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja langsung

2. Adrenomimetik yang Bekerja Tidak Langsung

Kelompok adrenomimetik ini bekerja dengan melepaskan katekolamin, terutama
norepinefrin, dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau
menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf.
Hubungan struktur dan aktivitas
Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung mempunyai gambaran struktur umum
sebagai berikut:

a Mempunyai gugus fenil, yang kemungkinan dapat diganti dengan ugus aromatik
lain atau gugus alkil dan sikloalkil.
b. Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat
meningkatkan absorpsi obat pada pemberian secara oral dan meningkatkan penetrasi
obat dalam sistem saraf pusat.
c. Gugus hidroksi benzil utaup- yang tidak mengandung gugus hidraksi alkohol
bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah-otak dan
menunjukkan efek rangsangan sistem saraf pusat lebih besar.
d. Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Ca, yang dapat meningkatkan
alktivitas pada pemberia1 secara oral karena menimbulkan efek halangaLl ruang
 terhadap gugus auin dari proses oksidasi oleh enzim si alkohol, mungkin ada atau
tidak. Obat monoamin oksidasi.
e. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula
merupakan suatu bagian dari circin heterosiklik.
Contoh amfetamin, metamfetamin, dimetamfetnmin, etilamfetamin,
hidroksiamfetamin, fentermin, klorfenternin, mefentermin dan tenamfetamin.
Beberapa adrenomimetik yang bekerja tidak langeung dapat melepaskan dopamin dan
digunakan sebagai obas anti-Parkinson
Contoh amantadin, karmantadin, dopamantin dan memantin.
Struktur adrenomimetik yang bekerja tidak langsung dapat dilihat pada Tabel 92.
3. Adrenomimetik yang Bekerja Campuran
Adrenomimetik yang bekerja campuran dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan
adrenoseptor dan melepaskan katekolamin penyimpanan atau menghambat
pemasukan katekolamin.
Contoh : efedrin, fenilpropanolamin, metaraminol dan oktopamin.

Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut:

1. Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme
norepinefrin bebas dan menyebabkan penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan
lain, contoh: pargilin dan tranilsipromin.
2. Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat
memblok transport aktif dari cairan luar sel ke mobile pool I sitoplasma, menghambat
pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap
aktif.
3. Senyawa adrenomiinetik, dapat mengaktifkan a dan B-reseptor
4. Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dari mobile poul I sitoplasma,
menghasilkan efek simpatomimetik.

5. Pirogalol, katekol dan 4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol- o-

metiltransferase (COMT).
 Tempat kerja beberapa obat pada ujung saraf simpatetik dapat dilihat pada Gambar
31.
B. PENGGOLONGAN BERDASARKAN EFEK FARMAKOLOGIS
Berdasarkan efek farmakologis atau penggunaan terapi, senyawa adrenergik dibagi
menjadi emp at golongan yaitu: vasopresor, bronkodilator, dekongestan dan midriatik
.
1. Vasopresor
Vasopresor digunakan untuk pengubatan syok, dengan cara mengembangkan jaringan
perfusi.

Gambar 31. Tempat kerja obat pada ujung saraf simpatetik.

Keterangan
NE = norepinefrin; MAO = monoamin oksidase; COMT katekol-O-metiltransferase;
ATP adenosin trifosfat.
Panah besar : pengangkutan aktif. Panah kecil: difusi pasif.
(Disadur dari Korolkovas A, Essentials af Medicinal Chemistry, 2nd ed., New York,
Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore : John Wiley & Sons, 1988, hnl. 398,
dengan modifikasi).
Contoh : dobutamin HCl, dopamin HCl, isoproterenol HCI (isoprenalin), metaraminol
bitartrat, fenilefrin HCl dan norepinefrin bitartrat.
a. Dobutamin HCl, adalah katekolamin yang menunjukkan efek agonis pada reseptor
b-1 jantung. Efek agonis pada reseptor B2 kurang kuat. Obat ini digunakan untuk
pengobatan payah jantung dan diberikan secara infus intravena, waktu paro
plasmanya kurang lebih 2 menit. Dosis I.V. infus : 2,5-10 ug/kg menit.
b. Dopamin HCl, pada dosis rendah dapat merangsang reseptor dopamin, pada dosis
yang lebih besar merangsang B-reseptor dan pada dosis tinggi merangsang a-reseptor.
Dopamin digunakan terutama untuk pengobatan syok, payah jantung akut atau kronik.
Obat tidak aktif bila diberi oral sehingga diberikan secara injeksi intravena (infus).
Waktu paro eliminasinya 1-2 menit. Dosis I.V 5 ug/kg bb/menit atau 0,175-0,250
mg/menit.
 c. Isoproterenol HCI, merupakan B-agonis yang tidak selektif, dengan efek terhadap
a-reseptor sangat kecil. Isoproterenol digunakan untuk pengobatan syok,
meningkatkan kecepatan dan kontraksi jantung, meningkatkan automatisitas dan
kecepatan konduksi miokardial serta menyebabkan dilatasi vaskular dan
bronkodilatasi. Isoproterenol tidak dapat diberikan secara oral karena terkonjugasi
dengan sulfat di lambung, meubentuk konjugat tidak aktif. Dosis antiaritmia dan
pengobatan syok: 1-2 mg, dalam 500 ml larutan dekstrosa 5 %, diinfus secara
perlahan-lahan. Sehagai bronkodilator diberikan secara inhalasi setiap 1-2 jam.
d. Metaraminol bitartrat, merupakar vasopresor kuat dengan masa kerja yang
panjang. Metaraminol digunakan untuk pengohantan syok dan mengontro! tekanun
darah, pada keadaan hipotensi nkut selama pembedahan. Dosis S.C. atau 1M. 2-10
mg, IV: 0,5-5 mg. I.V infus:15-500 mg, dalam 500 ml larutan dekstrosn 5%.
e. Norepinefrin bitartrat, merupakan garam yang lebih stabil dibanding garam HCI.
Norepinefrin digunakan untuk mengontrol tekanan darah pada keadaan hipolensi akut
selama pembedahan, depresi vasomotor pusat dan perdaranan Dosis: I.V infus 4 mg
dalan 1000 ml larutan dekstrosa 5%.
2. Bronkodilator
Beberapa senyawa adrenergik yang mengaktifkan A reseptor, mempunyai kekhasan
tinggi terhadap B2 reseptor, dapat menyebabkan relaksasi otot polos bronki sehingga
digunakan relaksası otot polos brankiola, bronkudilator digunakan sebagai penunjang
pada pergooatan asma, bronkitis, emfisema dan lain-lain gangguan pada paru.
Contoh: albuterol sulfat (salbutamol sulfat), terbutalin sulfat, klenbuterol,
metaproterenol sulfat (orsiprenalin sulfat), fenoterol HBr, heksoprenalin sulfat,
prokaterol HCl efedrin, pseudoefedrin, epinefrin dan metoksifenamin.
a. Salbutamol sulfat (Ventolin, Salbuven, Fartolin, Librentin), bekerja secara
dominan sebagai perangsangB2-reseptor pada otot bronki sehingga digunakan sebagai
bronkodilator yang khas, dengan efek terhadap reseptor pada jantung sangat kecil.
Salbutamol digunakan untuk meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis
kronik dan enfisema. Salbutamol diabsorpsi dalan saluran cerna dengan cepat, waktu
paro plasma antara 2-7 jam, tergantung pada cara pemberian. Pada pemberian secara
parenteral waktu paro obat pendek, secara oral waktu paronya cukupan, dan
pemberian secara inhalasi aerosol waktu paronya lebih panjang. Dosis oral 2-4 mg 3-4
dd, inhalasi: 2,5 mg 3-4 dd.
b. Terbutalin sulfat (Bricasma), bekerja secara dominan sebagai perangsang B2-
reseptor pada otot bronki sehingga digunakan sebagai bronkodilator yang khas,
dengan efek terhadap reseptor pada jantung sangat kecil. Terbutalin digunakan untuk
meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik dan emfisema. Obat
diabsorpsi dalam saluran cerna dengan cepat, awal kkerja kurang lebih 1 jam setelah
pemberian oral, efeknya mencapai maksimum setelah 2-3 jam dan berakhir setelah
kurang lebih 7-8 jam. Dosis oral : 2,5-5 mg 2-3 dd.

c. Kleabuterol (Spiropent), bekerja secara dominan sebagai perangsang B2-reseptor

pada otot bronki sehingga digunakan sebagai bronkodilator yang khas, dengan efek
terhadap reseptor pada jantung sangat kecil. Klenbuterol digunakan untuk
meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik dan emfisema. Dosis
efektifnya sangat rendah, obat diabsorpsi dalam saluran cerna dergan cepat dan
sempurna, waktu paro biologisnya panjang Dosis ora! : 20 mcg 2 dd.
d. Metaproterenol sulfat (Alupent), bekerja sebagai perangsang reseptor B-
adrenergik yang kuat. Rescptor pada otot bronki lebih sensitif terhadap obat ini
dibanding pada jantung dan buluh darah sehingga digunakan sebagai brorkodilator
untuk meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik dan emfisema.
Metaproterenol diabsorpsi dalam saluran cerna dengan cepat, awal kerja obat setelah
pemberian secara oral 30 menit, aktivitas tertinggi terjadi dalam waktu 1-1,5 jam dan
berakhir antara 3-6 jam. Awal kerja lebih cepat bila diberikan secara inhalasi. Dosis
oral 20 mg 4 dd, inhalasi: 0,75-1,5 mg 3 dd.

e. Fenoterol HBr (Berotec), digunakan sebagai bronkodilator untuk meringankan

bronkaspasma pada asma bronki, hroukitis kronik dan emfisema. Dapat untuk
profilaksis karena efek antialerginya. Pemberian obat secara inhalasi memberikan
Awal kerja yang cepat dengan masa kerja cukup paanjang 8 jam. Dosis inhalasi: 0,2
mg 3 dd.
f. Prokaterol HCl (Meptin), bekerja secara dominan sebagai perangsang B2-reseptor
pada otat bronki sehingga digunakan sebngai bronkodilator yang lebih has dibanding
salbutamol. Prokaterol juga mempunyai efek antialergi yang cukup kuat. Prokaterol
digunakan untuk meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik dan
emfisema. Dosis efektifnya sarngat rendah, obat diabsorpsi dalam saluran cerna
dengan cepat dan sempurna. Waktu paro biologisnya dua fasa yaitu 3 jam dan 8,4 jam
dengan waktu paro eliminasi kurang lebih 3 jam. Dosis oral : 50 mcg 2 dd.
g. Efedrin HCl, mempunyai 4 bentuk optis aktif dan yang paling aktif adalah bentuk
isomer D (-). Efedrin merupakan senyawa simpatomimetik dengan efek langsung dan
tak langsung terhadap a dan b-adrenoseptor. Karena sifat vasokonstriksinya, efedrin
digunakan untuk bronkodilator, dekongestan hidung dar. dekongestan mata. Absorpsi
efedrin dalam saluran cerna ce pat dan sempurna, kadar plas ma tertinggi dicapai
dalam 1 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma t 3-6 jam. Dosis oral:
20-50 mg setiap 3-4 jam.
h. Epinefrin, digunakan sebagai bronkodilator untuk meringankan akibat serangan
asma bronki, untuk pengobatan glaukoma kronik, sebagai bahan tambahan pada
anestesi setempat dan untuk mengurangi tekanan dalam mata. Epinefrin tidak aktit
bila diberikan secara oral karena terurai oleh enzim dalam lambung. Kerugian lain
penggunaan epinefrin adalah masa kerjanya pendek, efek vasokonstriksi sering diikuti
dengan vasodilatasi dan bentuk garam dalam larutan mudah terurui. Dosis S.C. 0,5
mg setiap 6 jam, bila diperlukan
i. Heksoprenalin sulfat (Ipradol), digunakan sebagai bronkodilator untuk
meringankan bronlkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik emfise ma. Dosis
oral : 0,5-1 mg 3 dd. j
j. Metoksifenamin HCl (Asmi), adalah senyawa simpatomimetik dengan efek utáma
bronkodilator dan mengaambat otot polos. Efek obat terhadap tekanan darah, jantu
acrennlin. dar urtikaria. Dosis ural n untuk pengobatan asma, alergi rinitis dan system
saraf pusat lebih rendah dihanding efedrin atau 50-100 mg 3-4 dd .

k. Salmeterol xinafoat (Serevent), bekerja sebagai perangsang pe reseptor pada ctot

bronki, drngan efek terhadap reseptor pada jantung sangat kecil.
Salmeterol merupakan bronkodilator kuat yang dikembangkan untuk pemakaian
inhalasi, mempunyai derajat kekhasan tinggi, dapat menghambat Saraf vagus yang
bertanggungjawab terhadap spasma bronkus. Digunakan secara inhalasi untuk
meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis kronik dan emfisema. Dosis
inhalasi: 50 meg 2 dd.

Beberapa senyawa non adrenergik jugn mempunyai efek brankodilatasi dan

digunakan antuk pengobatan asma.
Contoh : trimetokuinol HCl, heptaminol asefilinat, asefilin piperazin, aminofilin,
okstrifflin, toofilin, ipratropium hromida, budesonida, beklometason dipropionat
Fodium kromeg.kat dan ketotifen hidrogen fumarat (Profilas, Astifen, Zaditen).
a.Tretokuinol HCI (Trimetokuinol HCl, Inolin), digunakan sebagai bronkodilator
tuk meri an bronkospasma pada asma bronki dan bronkitis kronik. Dosis ornl: 8 mg 3
dd.
b.Teofilin (Pirasmin, Quibron-T), bekerja sebagai bronkodilator dengan menghamhat
secara kompelitif enzim siklik nukleotida fosfodiesterase menghasilkan peningkatan
kadar CAMP sehingga terjadi relaksasi langsung otot polas bronki. Seperti turunan
xantin yang lnin, teofilin juga mempunyai efek vasodilator koroner, rangsangan
jantung, rangsangan otot rangka, rangsangar sistem saraf pusat dan diuretik. Waktu
paronya kurang lebih 8,7 jam, pada perokok waktu paronya lebih pendek kurang lebih
5,5 jam, sedang pada penderitu payah jantuig kougestif lebih panjang kurang lebih
22,9 jam. Dosis oral: 300mg 2dd.
c. Aminofilin (Euphyline), adalah kompleks teofilin dan etilendiamin di-HCI,
mempunyai ke larutan daiam air leih besar dibanding teofilin. Aminofilin dapat
diberikan secara oral atau intravena. Dosis: ekivalen dengan teofilin 150 mg 2-3 dd.
d.Heptaminol asefilinat (Cariamyl), adalah kompleks heptaminol dan teofilin, dapat
menimbulkan efek terhadap pernapasan dan peredaran jantung. Obat ini digunakan
sebagai bronkodilator untuk meringankan bronkospasma pada asma bronki, bronkitis
akut dan kronik serta sebagai analeptik. Dosis oral: 500-1000 mg 3 dd.
e.Asefilin piperazin (Etaphylline), adalah kompleks piperazin dan teofilin. Dibanding
aminofilin dan teofilin, pembentukan kompleks di atas mempunvai beberapa
keuntungan yaitu senyawa mempunyai kelarutan dalam air lebi besar, tidak
menimbulkan iritasi lambung, meningkatkan menghilangkan rasa sakit pada waktu
injeksi dan menurunkan toksisitas. Asefilin piperazin digunakan untuk pengobatan
semua tipe asma, bronkitis kronik dan emnfisema. Dosis oral 250-500 mg 4 dd, I.M.
500 mg 3-4 dd, I.V: 500 mg 1-2 dd.
f. Ipratropium bromida (Atrovent), adalah dikembangkan untuk pemakaian inhalasi,
mempunyai derajat kekhasan tinggi, dapat menghambat saraf vagus yang
bertanggungjawab terhadap spasma bronkus. Ipratropium digunakan untuk
pengobatan gangguan jalan udara yang berhubungan dengan bronkitis kronık Efek
samping obat relatif sangat rendah karena dosisnya sangat rendah dan absorpsi
melalui mukosa Juga reudah. Awal kerja obat terjadi 5-10 menit setelah pemberian
inhalasi dan efeknya berakhir setelah 5-6 jam. Dosis inhalasi : 20-40 mcg 3-4 dd.
 g. Budesonida (Pulmicort), adalah glukokortikoid yang digunakan untuk pengobatan
asran bronkial. Budesonica diberikan secara inhalasi karena cpal di hati setelah
diabsorpsi sistcmik. Hal ini juga bcrkaitan dengan efek sistenik obat yang rerdah.
Budesonida menunjukkan afek antiradang dan antianafilaktik, serta efektif untuk
pengobaunn asmn branki dan reaksi alergi. Obat ini hanya digunakan pada penderita
yang can pengobatan kronik dengan kortikosteroid untuk mengontrol asma bronki
atau pada keadaan brarkodilator sudah tidak efektif lngi. Dosis diinaktifkan Sec
memerluka inhalasi 0,2-0,4 mg 3 dd. h.
h. Beklometasu dipropionat (Becotide), adalah glukokortkoid dengan efek
antiradang pad a paru yang kuat. Pada dosis terapi tidak menunjukkan efek
glukokurtikoid diabsorpsi sistetnil karena diinaktiikan secara cepat oleh hati setelah
lometason digunakan secara thalasi, efektif untuk an untuk penderita yang
memeriukan pengobatan kronik dengan kortkosteroid untuk asma brunki dan reaksi
alergi. Obat ini hanya digunak mengontrol astna bronki Dosis inhalası : 0,2 mg 3 dd.

i. Sodium kromolin (Intal), bekerja secara tidak langsung dengan memblok ion
kalsium dari sel mast sehingga menghambat pelepasan mediator kimia, seperti
histamin. Sodium kromoglikat tidak mempunyai efek bronkodilatar intrinsik,
antihistamin atau antiradang. Ohat ini digunakan secara inhalsi untuk pengobatan
dan pencegahan asma bronki. Dosis inhalasi: 5 mg 4 dd.

2. Dekongestan
Seryawa adrenomimetik dapat digunakan sebagai dekongestan hidung dan mata.
Senyawa adrenomimetik tertentu dapat merangsang a-reseptor pada otot palog
vaskular, menyebabkan vasokonstriksi mengurungi aliran darah pada daerah yang
bengkak. Oleh karena itu senyawa adrenomimetik dapat digunakan sebagai
dekongestan hidung.
Contoh:pada mukosa hidung dan Contoh efedrin HCl, epinefrin, nafazolin HCI,
oksimetazolin HCl, fenilefrin HCl, fenilpropanolamin HCl, tetrahidrozolin HCL,
tuaminoheptan sulfat dan xilometazolin HC Senyawa adrenomimetik tertentu dapat
digunakan secara setempat sebagai dekongestan mata karena menimbulkan efek
vasokonstriksi, midriasis dan menurunkan tekanan dalam mata. Turunan ini
digunakan untuk mengontrol perdarahan selama operasi mata, pengobatan beberapa
penyakit mata dan untuk membuat mata menjadi jernih. pengobatan glaukoma tipe
tertentu, Contoh. dipivefrin HCl, efedrin sulfat, epinefrin HCI, fenilefrin HCl,
nafazolin HC dan tetrahidrozolin HCI
a. Fenilpropanolamin HCl, strukturnya berhubungan dengan efedrin, merupakan
simpatomimetik amin yang mempunyai aktivitas vasopresor sedikit lebih besar
dibanding efedrin dengan efek rangsangan sistem saraf pusat dan toksisitas lehih
rendah. Fenilpropanolamin digunakan secara luas sebagai dekongestan hidung,
biasanya dikombinasi dengan analgesik dan antihistamin dalam obat influenza. Dasis:
12,5-25 mg 3-4 dd.
b. Nafazolin HCI (Privin HCl), adalah simpatomimetik turunan imidazolin, bekerja
secaru langsung pada a-1eseptor otot polos vaskular dan menyebabkaa vasokonstriksi
dengan efek yang panjang 4-6 jam Nafazolin digunakan secara setempat pada
membran mukosa hidung dan mata, menyebabkan efek dekongestan dan mengurangi
sembab. Turunan imidazolin lain yang digunakan atrahidrozolin HCl, oksimetazolin
HCI dan xilometazolin HCl sebagai dekongestan pada hidung dan mata adalah
tetrahidrozilin HCI, oksimetazolin HCI dan xilometazolin HCI.
c. Tetrahidrozolin HCl, efek farmakologisnya sama dengan nafazolin. Bila
digunakan setempat pada mukosa hidung obat dapat menimbulkan vasckonstriksi,
mengurangi sembab eetempat dan menyebabkan efek dekongestan. Masa kerja obat
cukup panjang 4-6 jam Dalam larutan 0,05%, tetrahidrozolin digunakan sebagai
dekongestan mata (Insto, Visine, Visolin) Penggunaan obat 2-3 kali sehari, tidak
mempengaruhi ukuran pupil mata.
d. Oksimetazolin HCl (Afrin, lliadin), merupakan vasokonstriktor hidung p dengan
masa kerja panjang, digunakan dalam bentuk larutan untuk dekongestan hidung dan
untuk pengohatan berbagai gangguan pada saluran pernapasan bagian atas.
e. Xilometazolin HCl (Otrivin), digunakan sebagai vasokonstriktor hidung dengan
masa kerja 4-6 jam.
f. Dipivefrin HCl, adalah hasil esterifikasi epinefrin dengan asam pivalat, digunakan
sebagai antihipotensi pada open-angle glaucoma dan glaukoma kronik. Karena sifat
lipofilnya, penetrasi obat dalam mata lebih cepat dibanding epinefrin, dengan awal
kerja 30 menit, efek maksimal dicapai dala 1 jam. Untuk mengurangi tekanan dalam
mata memerlukan kadar obat yang lebih rendah dibanding epinefrin. Karena suatu
pra-abat, oleh enzim esterase mata dipivefrin diubah menjadi epinefrin dan asam
pivalat sehingga efek sampingnya lebih rendah dibanding epinefrin. Dosis 1 tetes
larutan 0,1% 2 dd.
g. Fenilefrin HCl Prefrin), adalah agonis c-reseptor yang digunakan sebagai
vasopresor, mempunyai masa kerja dua kali lebih panjang dibanding upinefrin. Efek
rangsangan pada sistem saraf pusat kecil dan bila digunakan pada mermbran mukosa,
menimbulkan kontriksi buluh darah sehingga dapat mengurangi ber.gkak dan
berfungsi sebagai dekongestan. Fenilefrin banyak digunakan sebagai senyawa
medriatik untuk memperpanjang efek obat anestesi setempat. Dnsis vasopresor 1.M.
dan S.C.: 2-5 mg, I.V intranasal larutan 0,25 0,5%, 2-3 tetes, tiap 4 jam, pada
konjungtiva mata larutan C,12-1%, 1-2 tetes, tiap jam. 0,1-0,5 mg
 Struktur kimia turunan imidazolin yang digunakan sebagai vasokonstriktor dapat
dilihat puda Tabel 93
Amin alifatik dengan rantai yang panjang juga simpatomimetik. Aktivitas optimalnya
dicapai bila jumlah atom C 7-8, dengan gugus amin primer pada posisi 2. Adanya
percabangan pada rantai akan men:ngkatkan akuvitas presor mempunyai aktivitas
Contoh:
Tuaminoheptan sulfat, 2-aminoheptan, adalah simpatomimetik amin alifatik,
digunakan sebagai vasokonstriktor dengan masa kerja yang lebih panjang dioanding
efedrin Larutan 1% tuaminoheptan digunakan secara setempat atau inhalasi pada
mukosa meinbran hidung.

Table 93. struktur kimia turunan imidazolin yang digunakan sebagai vasokontriksi.

Kortikosteroid, karena efek antiradangnya juga digunakan sebagai obat penunjang

untiuk dekengestan hidung.
Contoh: beklometason dipropionat (Becotidc), budesonida (Pulmicort), delame ason,
fludrokortison usetat dan triamsinolon asetonid.
3. Midriatik
Senvawa adrenomimet k tertentu dapat menyebabkan midriasis dengan cara
menimbulkan koatraksi otot pelcbar pupil mata. Midriatik yang bekerja secara
langsung pada -reseptor adalah epinefrin dan fenilefrin
Metoksiamfetamin bekerja secara tidnk iangsung dengan melepaskan norepinefrin
dari tempat penyimpanan intraneuronal.
 HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS SENYAWA PEMBLOK
ADRENERGIK
Senyawa pemblok adrenergik, yang juga disebut antiadrenergik, adrenolitik dan simpatolitik,
adalah senyawa yang secara selektif menghambat respons tertentu rangsangan simpatetik atau
memblok efek yang dihasilkan oleh senyawa simpatomimetik.
Senyawa antiadrenergik mempunyai mekanisme kerja dan sisi kerja yang berbeda, yaitu:
1. Berinteraksi dengan rescptor khas
Contoh:
a. obat pemblok a-adrenergik, yang memblok efek rangsanganpada a-reseptor,
b. Obat pemblok b-adrenergik, yang memblok efek rangsanganpada B-reseptor.
2. Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin
Contoh:
a. a-metildopa, yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase,
b. a-metiltirosin, yang menghambat enzim tirosin-dekarboksilase.
3. Mencegah pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik.
Contoh obat pemblok saraf adrenergik.
4. Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin.
Contoh :reserpin
Senyawa pemblok adrenergik dibagi menjadi lima kelompok yaitu senyawa pemblok a-
adrenergik (a-bloker), senyawa pemblok B-adrenergik (B-bloker), B-bloker dengan aktivitas
a-bloker, transmiter katekolamin palsu, senyawa pemblok saraf adrenergik.
A. SENYAWA PEMBLOK a-ADRENERGIK
Senyawa pemblok a-adrenergik terutama digunakan untuk meringankan beberapa
penyaltit perifer seperti sindrom Raynaud, akrosia nosis, flebitis, frosbite flebotrombosis.
Struktur kimia golongan ini tidak berhubungan dengan norepinefrin.
Mekanisme kerja
Senyawa pemblok a-adrenergik bekerja melalui tiga cara, yaitu:
1. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amin biogenik, seperti norepinefrin, pada reseptor
a-adrenergik, contoh : alkaloida indoletilamin, turunan imidazolin, turunan benzodioksan dan
turunan kuinazolin.
2. Sebagai antagonis nonkompetitif terhadap norepinefrin, contoh: B-haloetilamin
3. Relaksasi secara langsung otat polos arteriola, contoh : turunan kuinazolin.
Berdasarkan struktur kimianya senvawa pomblak a-adrenergik dibagi menjadi enam
kelompok yaitu alkaloida indoletilainin, turunan imidazolin, turunan benzodioksan, turunan
B-haloalkilamin, turunan hidrazinoftalazin dan turunan kuinazolin.
1. Alkaloida Indoletilamin
Contoh :dihidroergotamin mesilat, ergotaimin tartrat, ergometrin (ergonovin) maleat,
metilergometrin maleat, metisergid maleat, metergolin, nisergulin dan yonimbin. Alkaloida
ergot didapat dari tanaman Claiceps purpurea, dan mempunyai efek farmakologis yang
bervariasi.
Struktur alkaloida ergot dapat dilihat pada Tabel 94
Contoh :
a. Kelompok ergotamin dan ergotoksin (campuran ergokristin, ergokriptin dan
ergokornin) mempunyai aktivitas pemblok a-adrenergik cukupan dan lebih banyak
digunakan sebagai antimigrain karena efek vasokonstriksinya. Ergotamin tartrat,
merupakan obat pilihan untuk pengobatan serangan akut migrain. Karena mempunyai
efek oksitosik tidak boleh diberikan pada wanita hamil. Absorpsi ergotamin dalam
saluran cerna setelah pemberian oral relatif rendah, kadar serum tertinggi dicapai
setelah 4 jam pemberian oral. Pada pemberian secara intramuskular, kadar serum
tertinggi obat dicapai setelah ± 1 jam, dengan waktu paro plasma 1,5 t 0,5 jam. Waktu
paro eliminasinya sangat pelan ( 34 jam) sehingga senyawa mempunyai masa kerja
panjang Dosis oral: 1-2 mg, pada awal serangan, diikuti 1-2 mg tip 0,5 jam.
Cafergot adalah kombinasi kafein dan ergotamin tartrat yang efektif sebaga
antimigrain.
b. Dihidroergotamin (Dihydergot), adalah senyawa hasil hidrogenasi pada ikatan
rangkap Cg-C10 ergotamin. Senyawa ini lebih aktif sebagai a-antagonis dibanding
senyawa induknya, tetapi efek vasokonstriksinya lebih rendah. Dihidroergotamin
tidak mempunyai efek oksitosik dan menimbulkan
Tabel 94. Struktur alkaloida ergot.

toksisitas yang lebih rendah dibanding ergotamin. Dihidroergotamin digunakan untuk

pengobatan hipotensi ortostatik karena mempunyai efek konstriksi selektif terhadap
buluh kapasitansi dan dapat meningkatkan tonus vena schingga terjadi distribusi
kemhali darah. Selain itu Juga digunakan unluk pencegahan dan pengobatan migrain.
Ahsorpsi obat dalam saluran cerna relatif rendah ( 30%) dan terjadi dengan cepat,
kadar plasma maksimal dicapai 1 jam setelah pemberian secara oral. Ketersediaan
hayatinya rendah lebih kurang 1% dan 93% obat terikat oleh protein plasma. Dosis
oral : 2,5 mg 2 dd.
c. Ergoloid mesilat (dihidroergotoksin mesilat, Stofilan), adalah campuran dengan
jumlah yang sama dari dihidroergokornin, dihidrocrgokristin dan dihidroergokriptin
mesilat. Ergoloid bekerja sebagai antagonis reseptor a- adrenergik di otak dan agonis
reseptor dopaminergik serta serotoninergik Ergoloid mesilat tidak menunjukkan efek
uterotonik dan vasokonstriksi yang bermalcna, terutama digunakan untuk pengobatan
vaskulopati spastik perifer. Dosis oral: 1,5 mg 3 dd otamin 0.ip
d. Ergometrin dan metilergometrin tidak menunjukkan aktivitas pemblok a-
adrenergik dan lebih banyak digunakan sebagai oksitosik, yaitu untuk erangsang
kontraksi uterus. Metilergometrin maleat (Methergin), empunyai aktivitas t dua kali
lebih besar dibanding ergometrin. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat,
ketersediaan hayatinya t 60%, awal kerja obat terjadi 5-10 menit setelah pemberian
 seeara oral. Kadar plasma tertinggi obat dicapai sesudah 30 menit, aktivitasnya
berakhir setelah 4-6 jam. Dosis Rsitosik: oral 0,125 mg 3 dd, I.V 0,1-0,2 mg.

e. Nisergolin (Sermion), adalah turunan semisintetik alkaloida ergol yang mempunyai

efek vasodilatasi pusat dan perifer. Dosis oral : 10-30 mg 2 dd.
2. Turunan Imidazolin
Turunan ini mempunyai aktivitas oa1 dan an-antagonis, digunakan sehagai antihipertensi
dan pembantu diagnosis padu feokromositoma . Contoh : fentolamin mesilat dan tolazolin
ITCL
a. Fentolamin mesilat, merupakan garam yang mudah larut dalam air dan stabil,
biasanya untuk sediaan injeksi. Dosis I.V : 5-10 mg.
b. Tolazolin HCI, mempunyai efek a-antagonis relatif lemah, dan efek agonis
seperti histamin atau asetilkolin yang dapat menunjang aktivitas vasodilatasi
perifer Dosis oral: 50 mg 4 dd
3. Turunan B-Haloalkilamin
Turunan B-haloalkilamin bekerja sebagai senyawa pengalkilasi.

R,R= gugus arilalkil

X halogen, mesil atau tosil.
Adanya gugus Xyang mudah lepas menyebabkan terjadinya siklisasi, membentuk ion
irnonium reaktif (ion aziridinium). Ion reaktif tersebut dapat mengalkilasi gugus nukleoftl
reseptor, seperti anion fosfat atau karboksilat makromolekul, di antaranya adalah reseptor
a-adrenergik, mermbentuk ikatan kovalen yang stabil. Ikatan ini bersifat terpulihkan
meskipun peruraiannya sangat lambat.
Contoh: dibenamin (R R' =benzil) dan fenoksibenzamin HCl (R = benzil, R=1-metil-2-
fenoksietil).
Mekanisme kerja turunan B-haloalkilamin adalah sebagai antago nonkompetitif terhadap
norepinefrin. Efek turunan ini merupakan simpatek kimia, karena memblok secara selektif
respons rangsangan otot polos dan miokardium.
Turunan ini digunakan terutama untuk pengubatan penyakit vaskular perifer dan
feokromositoma.
4. Turunan Hidrazinoftalazin
Mekanisme Kj turunan hidrazinoftalazin adalah menimbulkan relaksasi secara Iangsung
otot polos arteriola, sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer Turunan ini
digunakan terutama sebagai antihipertensi.
Contoh hidralazin HCl, dihidralazin sulfat dan minoksidil.
5. Turunan Kuinazolin
 Mekanisme kerja turunan kuinazolin disebabkan oleh sifat antagonis kompetitif terhadap
katekolamin atau norepinefrin, suatu a1-adrenoseptor yang khas, dan sifut memblok
rangsangan a1reseptor. Norepinetrin yang dilepaskan kemudian berinteraksi dengan a-
reseptor. Turunan ini digunakan sebagai antihipertensi.
Contoh: doksazosin mesilat, prazosin HCl, bunazosin HCl dan terazosin.

B. SENYAWA PEMBLOK B-ADRENERGIK

Senyawn pemblokp-adrenergik, sering pula disebutp-hloker, adalah senyawa yang
dapat memblok reseptor B-adrenergik.
Mekanisme kerja B-bloker
B-Bloker bekerja sebagai antagonis kompetitif terhadap norepinefrin pada B-reseptor.
Menurut Bellau, efek pemblokan p-reseptor terjadi karena adanya substituen yang
besar pada atom nitrogen. Dengan mengikat cincin adenin dari ATP substituen
tersebut dapat mnencegah proses ulih proton, dengan menggantikan cincin adenin dari
tempat pengikatan pada permukaan reseptor Seriyawa p-bloker strukturnya analog
dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat B-reseptor yang sama.
Golongan ini dibagi menjadi dua kelompok, yaitu turunan ariletanolamin dan
ariloksipropanolamin.
1. Turunan Ariletanolamin
Hubungan struktur dan aktivitas turunan ariletanolamin
Turunan ariletanolamin mempunyai struktur dasar sebagai herikut:

R=cincin lain atau substituen yang dapat meningkatkan sifat hidrofobik dan
interaksi obat dengan tempat reseptor.
R'= atom H atau gugus CH3
Modifikasi tertentu telah dilakukan dengan menggunakan struktur dasar
isoproterenol, dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok B-adrenergik yang
kuat.
Modifikasi tersebut antara lain adalah:
a.Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl, menghasilkan dikloroiso-
proterenol yang mempunyai aktivitas 8-bloker
b.Mengganti gugus 3,4-dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus fenil
yang juga kaya elektron, menghasilkan senyawa pronetalol dengan aktivitas
Bbluker lebih besar dibanding dikloroisoproterenol.
c.Senyawa N,N-disubstitusi tidak aktif sebagai B-bloker.
d.Adanya gugus a-metil menurunkan aktivitas B-bloker.
e.Aktivitas dipertahankan bila gugus fenetil, hidroksifenetil atau metoksifenetil
ditambahkan pada gugus amin.
f.Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan
substituen rantai terbuka.
g.Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai 4 atom C tanpa
ujung fenil.
h.Penamhahan atom Cantara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan
aktivitas.
i.Perubahan dari posisi a-naftil ke B-naftil akan mempertahankan aktivitas.
j.Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analog tetralin lain tidak
mempengaruhi aktivitas.
k.Mengganti gugus aromatik fenantren dengan gugus antrasen akan menurunkan
aktivitas.
Pada penelitian lebih lanjut diketahui bahwa turunan pronetalol dapat
menyebabkan tumor limpoid pada tikus. Oleh karena itu modifikasi struktur
dipusatkan pada turunan yang lain dan terutama terhadap substituen pada posisi 4
eincin aromatik. Prototip dari turunan tersebut adalah sotalol, senyawa turunan 4-
metilsulfonamido. Pergeseran substituen ke posisi meta ak menurunkan aktivitas
secara drastis. Bila gugus 4-metilsulfonamido diganti dengan gugus nitro,
aktivitasnya tetap dipertahankan.

2. Turunan Ariloksipropanolamin
Hubungan struktur dan aktivitas turunan ariloksipropanolamin
Naftiloksipropanolamin mempunyai aktivitas B-bloker 10-20 kali lebih besar
dibanding pronetalol dan tidak menimbulkan efek karsinogenik. Selain itu juga
didapatkan bahwa substituen pada cincin naftil lebih banyak terletak pada posisi a
dibanding posisi B. Prototip turunan ini adalah propranolol, yang dikenal sebagai
generasi kedua B-bloker .

Pada umumnya p-bloker mempunyai aktivitas agonis parsial (aktivitas

simpatomimetik intrinsik), yang kadang-kadang diperlukan untuk menghindari
terlalu besarnya tekanan pada otot jantung (menjaga keseimbangan efek inotropik).
Contoh B-bloker yang mempunyai aktivitas agonis parsial adalah asehutolol,
oksprenolol, alprenolol, pindolol dan praktolol.
Beberapa B-bloker dapat menimbulkan aktivitas stabilisasi membran, contoh
asebutolol, alprenolol, oksprenolol dan propranolol
Turunan ariloksipropanolamin lebih banyak yang mempunyai cincin fenil
tersubstitusi dibanding cincin naftil. Substitusi gugus metil, kloro, metoksi atau
nitro kebanyakan pada posisi 2 dan 3, hanya sebagian kecil pada posisi 4. Turunan
dsubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibanding turunan 2,6- Cisubstitusi
maupun 2,3,6-trisubstitusi. Diduga hal ini disebabkan oleh adanya efek halangan
ruang terhadap rantai samping. Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi
orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog
propranolol dengan cincin terbuka.
Contoh: oksprenolol dan alprenolol.

Masalah yang besar pada penggunaan klinik propranolul adalah kelarutannya

dalam lemak yang tinggi sehingga dapat menembus jaringan saraf dan
menimbulkan efek depresi jantung. Untuk menghindari hal tersebit, pada cincin
fenil disubstitusikan gugus yang bersifat palar, seperti gugus metansulfonamida
atau gugus asetamida. Modifikasi ini menghilangkan efek depresi jantung yang
tidak diinginkan.
Contoh :praktolol.

Senyawa masih menimbulkan efek sumping yang tidak dikehendaki, karena selain
inemblolk B-reseptor jantung 01) juga memblok 3-reseptor bronkus (B) schingga
perlu dicari senyawa yang lebih selektif. Modifikasi dengan melakukan substitusi
pada posisi orto atau meta yang lain ternyata menghilangkan aktivitas dan
selektivitas senyawa.
Senyawa antagonis-B1, yang selektif meinpunyai karakteristik utema yaitu
substituen terletak pada posisi para, yang digambarkan pada turunan
fenoksipropanolamin sebagai berikut:

Senyawa antagonis-B2 selektif biasanya mengandung gugue a-metil dan gugus

hidroksil aromatik diganti dengan substituen lain.
Contoh:

B-Bloker terutama digunakan pada angina pektoris, aritmia tertentu dan hipertensi
sistemik. Selain itu juga digunakan untuk pengobatan kelainan jantung yang lain
seperti fibrilasi atrial, kardiomiotropi hipertropi, payah migkardial dan takikardia
sinus, serta untuk pengobatan hipertensi dalam mata (gdaukoma), mencegah
migrain, feokromositoma dan tremor esensial.
Banyak B-bloker bersifat tidak selektif, yaitu bekerja pada P1 dan p2-reseptor.
Efek samping yang ditimbulkan 3-blokur antara lain adalah bronkospasma,
gangguan vaskular perifer, hipotensi, hipoglikemi, bradikardia berat dan fenomena
Raynaud.

Berdasarkan keselektifannya obal jantung dibagi dua yaitu :

a. Obat jantung yang selektif B-bloker), contoh asebutolol, atenolnl, metoprolol

tartrat dan bisoprolol.
b. Obat jantung yang tidak selektif (B1 dan p,-bloker), contoh alprenolol, karteolol,
propranolal, nadolol, oksprenolol, pindolnl dan timolol.

Keuntungan penggunaan obat jantung selektif adalah tidak menimbulkan efek

samping bronkospasme.
B-bloker juga digunakan untuk mencegah migrain dan pengobatan glaukoma.
Cantoh B-bloker yang digunakan untuk mencegah migrain antara lain adalah
atenolol, metoprolol, propranolol dan timolol.
Contoh B-bloker yang digunakan untuk pengobatan glaukoma antara lain adalah
karteolol, pindolol dan timolol
Struktur B-bloker dapat dilihat pada Tabel 95.
Contah:
a. Asebutolol (Corbutol, Sectral), bekerja terutama sebagai antagonis P1
reseptor, selektif pada jantung dan tidak menimbulkan efek bronkospasma dan
bradikardia. Asebutolol digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris
dan takiaritmia. Asebutolol dan metabolit aktifnya diasetolol iunyai waktu paro
plasma antara 7-10 jam.
Tabel 95. Struktur kimia B-bloker

b. Atenolol (Betablock, Tenormin, Farnormin), merupakan antagonis P1reseptor

selektif pada jantung, yang digunakan untuk mengontrol hipertensi dan angina
pektoris. Ab30rpsi abat dalam saluran cerna setelah pemberian secara oral kurang
sempurna ( 40-50%). Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah
pemberian obat secara oral, waktu paro plasmanya 6 jam dan efektif selama tidak
kurang dari 24 jam. Atenolol sedikit diikat oleh protein plasma (t 3%). Kelarutan
obat dalam lemak rendah, sulit menembus sawar darah-otak sehingga kadar dalam
jaringan otak rendah.
c. Metoprolol tartrat (Cardiosel, Lopresor, Seloken), merupakan antagonis B
reseptor selektif pada jantung yang digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina
pektoris dan pencegahan migrain. Absorpsi obat dalam saluran cerna setelah
pemberian secara oral se setelah 1,5-2 jam dan waktu paro eliminasinya 3,5 jam.
Metoprolol sedikit diikat oleh plasma protein (# 10
d. Bisoprolol hemifumarat (Concor), merupakan antagonis B1-reseptor selektif
pada jantung yang digunakan untuk mengontrol hipertensi dan angina pektoris
e. Alprenolol (Alpresol), merupakan antagonis reseptor B-adrenergik (B, dan
Boyang digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris dan takiaritmia
supraventrikular.
f. Karteolol (Mikelan), merupakan antagonis reseptor b-adrenergik (B1 dan B2)
yang digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris, antiaritmia dan
antiglaukoma. Absorpsi obat dalam saluran cerna setelah pemberian secara oral
sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai setelaht 1 jam dengan waktu paro plasma
+ 5 jam.
g. Propranolol (Blocard, a, kadar plasma tertinggi dicapai Inderal), merupakan
antagonis reseptor p-adrenergik (B, dan B,), yang digunakan untuk mengontrol
hipertensi, angina pektoris, pencegahan migrain, mengontrol tremor esensial dan
disritmia juntung. Selain itu propranolal juga digunakan untuk profilaksis jangka
panjang sesudah serangan jantung akut. Absorpsi obat dalam saluran cerna setelah
pemberian secara oral sempurna, kadar plasına tertingn dicapai setelah 1-2 jam dan
waktu paro eliminasınya 3-6 jam. Propranolol diikat 80-95%. oleh protein plasma
cukup tinggi
h. Nadolol (Corgard, Farmagard), merupakan antagonis reseptor p-a k (B1 dan 2)
yang digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris, untuk pencegahan
migrain, dan antiaritmia jantung.
i. Oksprenolol (Trasicor), merupakan antagonis reseptor B-adrenergik (8, dan
A), digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris d gangguan irama
jantung. Absorpsi obat dalam saluran cerna setelah pemberian secara oral
sempurna, kadar plasma tertinggı obat dicapai setelah 1 jam dan waktu paro
elimiasinya 1-2jam. Oksprenolol diikat oleh protein plasma cukup tinggi t 80
j. Pindolol (Decreten, Visken), merupakan antagonis reseptor 6-adrenergik (8
dan B,), digunakan untuk mengontrol hipertensi arteri, angina pektoris aritmia
jantung dan sindrom hiperkinetik jantung. Absorpsiobat pada saluran cerna setelah
pemberian secara oral hampir sempurna, lebih besar dari 95%, Kadar plasma
tertinggi obat dicapai I jam setelah pemberian oral dan waktu paro eliminasinya t
3-4 jam. Pindolol diikat oleh protein plasma 40%.
k. Timolol, merupakan antagonis reseptor p-adrenergik (p1 dan B2), digunakan
untuk mengontrol hipertensi, dikombinasi dengan diuretika tiazida, angina
pektoris, pencegahan migrain dan aritmia jantung. Absorpsi obat dalam saluran
cerna setelah pemberian secara oral cepat dan hampir sempurna Awal kerja obat
terjadi 30 menit setelah pemberian oral, kadar plasma tertinggi dicapai setelah 1-2
jam, dengan waktu paro 4 jam. Timolol mempunyai masa kerja panjang 24 jam.
l. Sotalol HCI (Sotacor), merupakan antagonis reseptor-adrenergik (B dan B)
yang digunakan untuk mengontrol hipertensi, angina pektoris, dan antiaritmia
janteng. Dosis : 80 mg 2-4 dd.
C. B-BLOKER YANG MEMBLOK a-RESEPTOR
Beberapa p-bloker juga mempunyai aktivitas memblok a-adrenergik, meskipun
lemah, selain efek vasodilator dan spasmolitik. Obat golongan ini sangat baik untuk
pengobatan penyakit jantung vaskular karena mempunyai efek antihipertensi sehingga
mempercepat penyembuhan. Meskipun demikian efek samping p-bloker pada
umumnya, seperti bronkospasme, gangguan vaskular perifer dan bradikara, tetap ada.
Contoh: adimolol, busindolol, labetalol dan primidolol.

D. TRANSMITER KATEKOLAMIN PALSU

Efek pemblokan adrenergik dapat ditimbulkan tidak hanya oleh obat pemblok
adrenergik tetapi juga oleh senyawa lain, misalnya senyawa yang dapat menghambat
metabolisme dan biosintesis katekolamin. Dinamakan transmiter katekolamin palsu
karena senyawa tersebut dimetabolisis menjadi metabolit yang tidak bersangkutpaut
dengan norepinefrin, tetapi dapat menurunkan aktivitas adrenergik.
Contoh:a-metildopa dan a-metiltirosin.
Mekanisme kerja
Transmiter katekolamin palsu adalah penghambat secara kompetitif enzim yang
terlibat pada proses biosintesis katekolamin. A-metildopa bekerja dengan cara
menghambat enzim L-asam amino aromatic dekarboksilase (DOPA
dekarboksilase)sehingga menurunkan kadar katekolamin di otak.

a-Metildopa, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan, sedang dan berat.
Pada umumnya diberikan bersama-sama dengan diuretika. Absorpsi obat dalam
saluran cerna setelah pemberian secara oral cukup besar. Kadar plasma tertinggi dan
efek maksimalnya dicapai dalam 3-6 jam, dan efeknya berakhir setelah 24 jam. Dosis:
125 mg 3 dd.

a-Metiltirosin, bekerja dengan menghambat enzim tirosin 3-monooksigenase atau

tirosin 3-hidroksilase, digunakan terutama untuk pengobatan feokromositoma.

E. SENYAWA PEMBLOK SARAF ADRENERGIK

Golongan pemblok saraf adrenergik strukturnya berhubungan dengan amin-amin
patomimetik tetapi gugus ujungnya berupa gugus amidin atau nitrogen kuarterner.
Pada umumnya senyawa pemblok saraf adrenergik digunakan sebagai antihipertensi.
Efek samping yang ditimbulkan antara lain hipotensi ortostatik, retensi Na, diare dan
bradikardia.
Contoh : bretilium tosilat, debrisokuin sulfat, guanetidin monosulfat dan guanfasin
HCL
Mekanisme kerja
Senyawa pemblok saraf adrenergik bekerja dengan melepaskan norepinefrin dari
tempat penyimpanan perifer. Golongan ini memblok aktivitas adrenergik yang
diperantarai oleh norepinefrin pada adrenoseptor dalam buluh darah, pada
penghubung postsinaptik.