BAB I

PENDAHULUAN

Arsen (As) merupakan salah satu logam berat yang digunakan dalam kehidupan manusia.

Arsen adalah satu unsur kimia semilogam golongan VA dengan nomor atom 33. Arsen dijumpai

di tanah, air, dan udara. Unsur Arsen (As) ditemukan sebagai hasil sampingan dari peleburan

tembaga, timah, seng, dan logam lainnya, hal ini dapat mengakibatkan lepasnya arsen ke

lingkungan. Arsen juga dapat larut dalam lipid dan diabsorbsi melalui pencernaan, inhalasi, dan

kontak langsung dengan kulit. Sebagian besar Arsen ditubuh disimpan didalam hati, ginjal,

jantung, dan paru1,2.

Senyawa ini dulu disebut “ bubuk warisan” karena digunakan untuk membunuh orang

agar bisa mendapatkan warisannya dan kematiannya biasanya dianggap wajar. Dalam catatan

sejarah, As merupakan racun kuno yang paling banyak memakan korban. Dari 679 kasus

pembunuhan, penggunaan racun As menempati peringkat pertama, yaitu 30,8%, 9%,

menggunakan racun sianida, dan 5,9% menggunakan racun striknin. Penggunaan racun As untuk

pembunuhan dikarenakan As tidak berasa, tidak berwarna, dan tidak berbau sehingga mudah

dicampurkan pada makanan atau minuman tanpa dicurigai oleh korban, gejala keracunan sangat

umum dan tidak spesifik seperti muntaber sehingga korban tidak akan mengenalinya, As mudah

diperoleh dalam berbagai bentuk, seperti pestisida, racun tikus, racun semut, herbisida, dan obat-

obatan homeopati. Logam arsen sebenarnya tidak beracun hanya saja bila dalam jumlah yang

banyak dapat menjadi beracun hal ini dipengaruhi oleh respirasi seluler dengan

mengkombinasikan dengan beberapa sulphydril dari enzim mitokondria, oksidasi piruvat, dan

fosfatase tertentu.2,3

1
 Keracunan arsen merupakan masalah kesehatan global yang mempengaruhi jutaan orang.

Kasus keracunan Arsen secara besar-besaran pernah terjadi di Bangladesh tahun 2000. Kasus ini

menyerang sekitar 97% penduduk Bangladesh. Penduduk tersebut menderita penyakit kanker

paru-paru, kanker perut serta kanker kulit. Menurut penelitian John (2000), Lebih dari 90 persen

air tanah di Bangladesh mengadung hampir 50 ppb arsen. Keracunan dari arsen dapat

menimbulkan gejala muntaber disertai darah, ikterus, perdarahan pada ginjal ,kanker kulit dan

dapat menyebabkan kematian.2,3

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Arsen (As) merupakan bahan kimia yang bersifat beracun yang ada dalam berbagai

bentuk organik dan anorganik di alam. Di alam, bahan kimia ini terdapat di air, sedimen, dan

biota. Arsen berbentuk serbuk atau pelet, berwarna abu-abu metalik, tidak berbau,tidak larut

dalam air. Arsen dalam bentuk organik bersifat kurang toksik sedangkan bentuk anorganik

bersifat toksik.4

2.2 Sumber Arsen

Manusia dapat terpapar oleh arsen dari sumber alami maupun antropogenik. Jauh

sebelum aktivitas manusia berpengaruh terhadap keseimbangan alam, unsur arsen terdistribusi di

seluruh lapisan kerak bumi, tanah, sedimen, air, udara dan organisme hidup Emisi vulkanik

merupakan sumber alami terpenting dari paparan arsen. Sumber anthropogenik arsen dapat

ditemukan dalam produk herbisida, pupuk, pestisida, produk perawatan kulit, kapas, pengawetan

kayu dan obat-obatan Sumber lain pencemaran arsen termasuk proses pembakaran batubara,

menghirup udara dalam ruangan yang mengandung polutan dari pembakaran batu bara dan asap

rokok.5

Sumber paparan terbesar dari arsen dan logam berat lain umumnya berasal dari makanan

seperti seafood, beras, jamur dan produk dari unggas. Kandungan arsen dalam seafood sebagian

besar dalam bentuk organik yang disebut arsenobetain, memiliki daya toksisitas yang rendah

dibandingkan dengan yang lain. Seafood, ikan dan alga merupakan sumber arsen organik.

3
Senyawa organik ini dapat menaikkan level arsenik dalam darah tetapi secara cepat mampu

diekskresikan dalam bentuk tidak berubah di dalam urin(1).

2.3 Paparan Arsen

Paparan arsen terjadi melalui proses inhalasi, absorpsi pada kulit, ingesti atau oral dan

secara parenteral. Sebagian besar manusia di seluruh dunia terkontaminasi arsen secara kronis.

Paparan arsen juga dapat terjadi pada pekerja di perkebunan anggur, pabrik keramik, pembuatan

kaca, peleburan dan penyulingan biji besi, proses produksi untuk produk pertanian seperti

pestisida dan herbisida. Arsen berada di air, tanah ataupun makanan, sehingga arsen yang

tertelan akan dengan cepat masuk ke dalam tubuh manusia. Debu di udara yang mengandung

arsen dengan mudah terhirup dan sebagian besar partikel debu tersebut melekat pada selaput

dalam paru-paru. Paparan arsen ke dalam tubuh melalui kulit sangat jarang terjadi sehingga

risiko keracunan arsen yang ditimbulkan oleh rute ini sangat kecil. Arsen diketahui mampu

menembus plasenta dan hasil penelitian juga menunjukkan bahwa paparan melalui uterus dapat

terjadi baik pada manusia maupun hewan percobaan. Sebuah penelitian menggunakan arsen yang

dilabel arsenat dan arsenit pada mencit bunting, dengan menggunakan autoradiografi dan gamma

counting terlihat bahwa arsen mampu menembus plasenta induk masuk ke sirkulasi darah

fetus.1,2

2.4 Toksisitas Arsen

Penelanan sejumlah 100-300 mg arsenik trivalent dapat berakibat fatal. Batas terendah

toksisitas pada manusia adalah 0,05 mg/kg, dimana dosis ini dihubungkan dengan kejadian

distress saluran cerna pada individu. Pada intoksikasi akut dosis letal minimal arsenic trioksida

pada orang dewasa adalah sebesar 70-200 mg atau 1mg/kg/hari, sementara dosis kurang dari

4
1mg/kg saja sudah dapat menyebabkan penyakit serius pada anak-anak. Pada intoksikasi kronis

dosis arsen yang dapat menyebabkan toksisitas dan dapat menimbulkan manifestasi intoksikasi

kronik adalah sebesar 400 mcg/hari, pajanan air minum yang mengandung arsen sebesar

10mcg/L dapat meningkatkan resiko terkena kanker buli-buli. Gas arsen (arsine) dapat

menyebabkan kematian pada kadar sebesar 150-250 ppm. Kadar pajanan sebesar 25-50 ppm

selama 30 menit atau sebesar 100 ppm dengan lamanya pajanan kurang dari 30 menit dapat

menyebabkan hemolysis dan kematian. Pemberian As dalam dosis besar bisa menimbulkan

gejala hebat setelah 30 menit hingga dua jam. Gejala yang terlihat antara lain mual, muntah,

kerongkongan terasa terbakar, sakit perut, diare dengan kotoran seperti cucian beras (kadang

berdarah), mulut terasa kering dan berasa logam, napas berbau bawang putih, dan keluhan sulit

menelan. Dosis yang tinggi bahkan bisa menimbulkan kematian. Sementara itu, dosis rendah

bisa berpengaruh terhadap berbagai jenis jaringan tubuh dan berbagai sistem tubuh.3,4

Tabel 2.1 Paparan Arsen

5
2.5 Siklus Krebs

Asam piruvat sebagai hasil tiga metabolisme karbohidrat utama, Glikolisis, Jalur

PentosaFosfatdan Jalur Entner-Doudoroff akan dioksidasi lebih lanjut untuk mendapatkan energi

lebihbanyak dari molekul tersebut, tergantung jenis mikroorganisme dan kondisi fisiologi

lingkungan.Siklus krebs atau siklus asam sitrat adalah salah satu cara sel mengoksidasi secara

total asampiruvat dalam kondisi aerobik.6

Dekarboksilasi Oksidatif Asam Piruvat

Sebelum memasuksi siklus Krebs, asam piruvat akan mengalami proses dekarboksilasi

oksidatif oleh piruvat dehidrogenase dengan bantuan NAD+ sebagai reduktor yang akan

mengoksidasi asam piruvat dan koenzim A. Reaksi tersebut, secara kasar terjadi seperti

persamaan dibawah ini.6

Asetil-CoA hasil reaksi ini umumnya dapat menjadi prekursor asam amino dan asam lemak.

Langkah-langkah Proses Siklus Krebs Secara Lengkap

Secara lengkap dan singkat, proses siklus krebs terjadi sebagai berikut 6:

1. Penggabungan molekul asetil-KoA dengan oksaloasetat dan membentuk asam sitrat. Enzim

yang digunakan dalam reaksi ini adalah enzim asam sitrat sintetase.

2. Tahap kedua yang disebut isomerase sitrat dibantu oleh enzim akonitase yang menghasilkan

isositrat.

6
3. Enzim isositrat dehidrogenase mengubah isositrat menjadi alfa-ketoglutarat dengan bantuan

NADH. Setiap satu reaksi melepaskan satu molekul karbon dioksida.

4. Alfa ketoglutarat diubah menjadi suksinil-CoA. Reaksi dikatalisasi oleh enzim alfa-

ketoglutarat dehidrogenase.

5. Suksinil-CoA diubah menjadi suksinat dengan mengubah GDP + Pi menjadi GTP. GTP

digunakan untuk membentuk ATP.

6. Suksinat yang dihasilkan dari proses sebelumnya akan didehidrogenasi menjadi fumarat

dengan bantuan enzim suksinat dehidrogenase.

7. Terjadi hidrasi yaitu penambahan atom hidrogen pada ikatan karbon ganda (C=C) yang ada

pada fumarat sehingga menghasilkan malat.

8. Enzim malat dehidrogenase mengubah malat menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat yang

dihasilkan berfungsi untuk menangkap asetil-CoA, sehingga siklus Krebs akan terus

berlangsung. Pada tahap ini juga dihasilkan NADH ketiga dari NAD+.

Rangkuman Hasil Reaksi dalam Siklus Krebs

Hasil reaksi dari siklus krebs adalah CO2 dan beberapa molekul berenergi tinggi seperti NADH,

NADPH, FADH dan ATP yang dirangkum dalam persamaan reaksi berikut6:

7
Molekul-molekul berenergi tinggi seperti NADH, NADPH dan FADH bukanlah molekul

berenergi yang dapat langsung dipakai oleh sel, kecuali dalam proses biosintesis biomolekul.

Jadi, tiga molekul tersebut harus direduksi dalam rantai transport elektron untuk menggerakkan

proton motion force dan mensintesis ATP.6

2.6 Patomekanisme Toksisitas Arsen

Arsenik mengganggu umur panjang sel dengan menghambat alosterik dari kompleks

enzim piruvat dehidrogenase (PDH) enzim esensial, yang mengkatalisasi oksidasi piruvat

menjadi asetil-KoA oleh NAD+ . Dengan enzim yang dihambat, sistem energi sel terganggu

sehingga menghasilkan episode apoptosis seluler. Secara biokimia, arsenik mencegah

8
penggunaan tiamin yang menghasilkan gambaran klinis menyerupai defisiensi tiamin. Keracunan

dengan arsenik dapat meningkatkan kadar laktat dan menyebabkan asidosis laktat.7

Toksisitas dari arsenik pentavalent

Karena struktur dan sifatnya yang serupa, metabolit arsenik pentavalen mampu

menggantikan gugus fosfat dari banyak jalur metabolisme. Penggantian fosfat oleh arsenat

dimulai ketika arsenate bereaksi dengan glukosa dan glukonat in vitro. Reaksi ini menghasilkan

glukosa-6-arsenate dan 6-arsenogluconate, yang bertindak sebagai analog untuk glukosa-6-fosfat

dan 6-fosfoglukonat. Pada tingkat substrat, selama glikolisis, glukosa-6-arsenate berikatan

sebagai substrat dehidrogenase glukosa-6-fosfat, dan juga menghambat heksokinase melalui

umpan balik negatif. Berbeda dengan pentingnya fosfat dalam glikolisis, keberadaan arsenat

membatasi pembentukan ATP dengan membentuk produk anhidrida yang tidak stabil, melalui

reaksi dengan D-gliseraldehida-3-fosfat. Anhidrida 1-arsenato-3-fosfo-D-gliserat dihasilkan

dengan mudah terhidrolisis karena panjang ikatan As-O yang lebih panjang dibandingkan

dengan PO. Pada tingkat mitokondria, arsenate memisahkan sintesis ATP dengan mengikat ADP

dihadapan suksinat, sehingga membentuk senyawa yang tidak stabil yang pada akhirnya

menghasilkan penurunan produksi ATP.7

Toksisitas arsenik trivalen

Enzim dan reseptor yang mengandung gugus fungsi tiol atau sulfhidril secara aktif

ditargetkan oleh metabolit arsenit. Senyawa yang mengandung sulfur ini biasanya glutathione

dan asam amino sistein. Turunan arsenit umumnya memiliki afinitas pengikatan yang lebih

tinggi dibandingkan dengan metabolit arsenat. Ikatan ini membatasi aktivitas jalur metabolisme

tertentu. Sebagai contoh, piruvat dehidrogenase (PDH) dihambat ketika asam

9
monomethylarsonous (MMA III ) menargetkan kelompok tiol dari kofaktor asam lipoat. PDH

adalah prekursor asetil-KoA , sehingga penghambatan PDH akhirnya membatasi produksi ATP

dalam rantai transpor elektron, serta produksi zat antara glukoneogenesis.7

Stres oksidatif

Arsenik dapat menyebabkan stres oksidatif melalui pembentukan spesies oksigen reaktif

(ROS), dan spesies nitrogen reaktif (RNS). Spesies oksigen reaktif dihasilkan oleh enzim

NADPH oksidase, yang mentransfer elektron dari NADPH ke oksigen, mensintesiskan

superoksida, yang merupakan radikal bebas reaktif. Superoksida ini dapat bereaksi membentuk

hidrogen peroksida dan spesies oksigen reaktif. Enzim NADPH oksidase mampu menghasilkan

spesies oksigen yang lebih reaktif dengan adanya arsenik, karena p22phax subunit, yang

bertanggung jawab untuk transfer elektron, sedang diregulasi oleh arsenik. Spesies oksigen

reaktif mampu menekankan retikulum endoplasma, yang meningkatkan jumlah sinyal respons

protein yang tidak terlipat. Hal ini menyebabkan peradangan, proliferasi sel, dan akhirnya

menyebabkan kematian sel. Mekanisme lain di mana spesies oksigen reaktif menyebabkan

kematian sel adalah melalui penataan ulang sitoskeleton, yang memengaruhi protein kontraktil.8

Spesies nitrogen reaktif muncul setelah spesies oksigen reaktif menghancurkan

mitokondria. Hal ini mengarah pada pembentukan spesies nitrogen reaktif, yang bertanggung

jawab untuk merusak DNA dalam keracunan arsenik. Kerusakan mitokondria diketahui

menyebabkan pelepasan spesies nitrogen reaktif, karena reaksi antara superoksida dan nitrat

oksida (NO). Nitric oxide (NO) adalah bagian dari pengaturan sel, termasuk metabolisme sel,

pertumbuhan, pembelahan, dan kematian. Nitric oxide (NO) bereaksi dengan spesies oksigen

reaktif untuk membentuk peroxynitrite . Dalam kasus paparan arsenik kronis, kadar oksida nitrat

10
berkurang, karena reaksi superoksida. Enzim NO sintase (NOS) menggunakan L-arginin untuk

membentuk nitrat oksida, tetapi enzim ini dihambat oleh senyawa arsen (III) monomethylated

arsenic.8

Penghambatan perbaikan DNA

Penghambatan proses perbaikan DNA dianggap sebagai salah satu mekanisme utama

genotoksisitas arsenik anorganik. Perbaikan eksisi nukleotida (NER) dan perbaikan eksisi dasar

(BER) adalah proses yang terlibat dalam perbaikan kerusakan basis DNA yang disebabkan oleh

ROS setelah paparan arsenik. Secara khusus, mekanisme APM adalah jalur utama untuk

memperbaiki distorsi besar dalam heliks ganda DNA, sedangkan mekanisme BER terutama

terlibat dalam perbaikan kerusakan untai tunggal yang disebabkan oleh ROS, tetapi arsenik

anorganik juga dapat menekan mekanisme BER.9,10

Kerusakan DNA

Arsenik dilaporkan menyebabkan modifikasi DNA seperti aneuploidi , pembentukan

micronuclei , kelainan kromosom , mutasi penghapusan , pertukaran kromatid dan pertukaran

DNA dengan protein. Telah terbukti bahwa arsenik tidak secara langsung berinteraksi dengan

DNA dan dianggap sebagai mutagen yang buruk, tetapi sebaliknya, ia membantu mutagenisitas

karsinogen lain. Sebagai contoh, peningkatan sinergis dalam aktivitas mutagenik arsenik dengan

sinar UV telah diamati pada sel manusia dan mamalia lainnya setelah mengekspos sel yang

diperlakukan dengan UV sebagai arsenik. Serangkaian pengamatan eksperimental menunjukkan

bahwa genotoksisitas arsenik terutama terkait dengan generasi spesies oksigen reaktif (ROS)

selama biotransformasi. Produksi ROS mampu menghasilkan DNA campuran, pemutusan untai

DNA, ikatan silang, dan penyimpangan kromosom. Kerusakan oksidatif disebabkan oleh

11
modifikasi nukleobase DNA, khususnya 8-oksoguanin (8-OHdG) yang mengarah ke mutasi G: C

ke T: A. Arsenik anorganik juga dapat menyebabkan untai DNA pecah bahkan pada konsentrasi

rendah.11

Dimana semua kejadian termasuk penghambatan pembentukan ATP pada proses glikolisi

oleh arsenat, penghambatan pembentukan ATP pada PDH kompleks sehingga asetil Co-A tidak

terbentuk, serta terjadinya stress oksidatif menyebabkan terjadinya kegagalan fungsi sel yang

lama-kelamaan menyebabkan kematian sel, kematian sel menyeluruh pada suatu organ

menyebabkan organ tersebut mengalami kegagalan fungsi, bila proses ini terjadi pada seluruh

tubuh dapat terjadi disfungsi multiorgan dan dapat menyebabkan kematian.

Gangguan Kardiovaskular

Paparan jangka panjang arsen inorganic dapat menyebabkan penyakit cardiovascular

seperti atherosclerosis, hipertensi, penyakit jantung iskemik, dan aritmia ventrikuler. Arsenit

menstimulasi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase yang hadir di

membrane plasma dari sel endotel pembuluh darah dan vascular smooth muscle cells (VSMC)

untuk meningkatkan terbentuknya reactive oxygen species (ROS) seperti superoksida dan

hidrogen peroksida. ROS terbentuk ketika paparan arsenit berikatan dengan nitrit oksida (NO)

untuk membentuk peroksinitrit, oksidan kuat yang dimplikasikan dalam meningkatkanya

keluarnya mediator inflamasi seperti cyclooxygenase-2. ROS yang terbentuk selama paparan

arsenit meningkatkan ekspresi dari gen atherosclerosis seperti heme oxygenase-1 (HO-1),

monocyte chemo-attractant protein (MCP-1), and interleukin-6 (IL-6) dan meningkatkan

perlekatan, penetrasi dan migrasi dari monosit di VSMC. Arsen mengubah adhesi fokal dari

protein di VSMC yang menyebabkan proliferasi dan migrasi dari protein-protein tersebut.

12
Arsenik juga meningkatkan sintesis dari mediator inflamasi seperti leukotriene E4 (LTE4)

prostacyclin, tumor necrosis factor-alpha dan nuclear factor kappa B di sel-sel endotel

pembuluh darah untuk menginduksi proses patogenik dari aterosklerosis. Arsenik juga

menyebabkan inflamasi neurogenic dari pembuluh darah dengan meningkatkan pelepasan

subtansi P dan endothelial neurokinin-1. Arsenik mengaktifasi protein kinase C alpha yang

menyebabkan fosforilasi dari beta-catenin yang memutarbalikan hubungan antara vascular

endothelial cadherin dan betacatenin, bersamaan dengan pembentukan dari serat-serat aktin

yang menyebabkan meningkatnya gap interselullar dan meningkatnya permeabilitas dari

endothelium. Arsen menurunkan aktivitas dari endothelial nitric oxide synthase (eNOS) dan

Akt/protein kinase B, yang menurukan bioavabilitas dari nitrit oksida yang menyebabakna

disfungsi endotel pembuluh darah dan komplikasi kardiovaskular. Arsenit memediasi

vasokonstriksi dari pembuluh darah dengan phosphorylating myosin light chain kinase (MLCK)

dan meningkatkan sensitasi dari kalsium yang menyebabkan hipertensi. Paparan kronis dari

arsen menginduksi stress oksidatif dan menimbulkan pelepasan dari mediator vasoaktif di dalam

pembuluh darah yang menyebabakan meningkatnya tekanan darah. Arsenik trioksida

menyebabkan aritmia ventrikuler dengan menginduksi perpanjangan interval Q-T dan durasi dari

potensial aksi. Arsen menginduksi disfungsi kardiovaskulardengan menginduksi stress oksidatif,

menurunkan aktivasi dari Enos dan meningkatkan fosforilasi dari MLCK, yang ditargetkan

untuk mencegah komplikasi kardiovaskuler yang disebabkan oleh arsen. Baru-baru ini, bberapa

studi dari laboratorium kami mendemonstrasikan pengobatan dari bis-(maltolato) oxovanadium,

inhibitor dari protein tyrosine phosphatase, rosiglitazone, agonis dari peroxisome proliferator

activated receptor-gamma (PPAR-γ) ameliorated sodium arsenite yang menginduksi disfungsi

13
endotel pembuluh darah di tikus dengan meningkatkan interegitas dari endotel pembuluh darah,

meningkatkan relaksasi dependen endotel dan menurunkan stress oksidatif.

Arsen menginduksi terjadinya Diabetes Melitus

Paparan arsen berkepanjangan menyebabkan menurunnya ekspresi dari PPAR-γ, yang

menurunkan sensitivitas dari insulin yang bertanggung jawab pada induksi dari diabetes tipe 2

oleh arsenic. Toksisitas arsenit trioksida juga mengganggu metabolisme glukosa, produksi energi

dan sekresi insulin yang bergantung ATP. Arsenic trioksida mempunyai afinitas tinggi terhadap

grup sulfhidril yang dimana mempunyai ikatan kovalen dengan grup disulfida dari insulin,

reseptor insulin, transporter glukosa dan enzim yang terlibat dalam metabolisme glukosa. Respon

bifasik di metabolisme glukosa dikarenakan paparan arisen ditemukan melalui adanya transkripsi

dari glucocorticoid receptor-mediated dengan efek hiperglikemik pada konsentrasi rendah (<120

ppb) dan hipogikemia pada konsentrasi tinggi (>120 ppb). Paparan kronik dari arsen dapat

menyebabkan hipoglikemik dikarenakan penurunan secara signifikan di aktifitas glucose-6-

phosphatase di hati dan ginjal. Sodium arsenit diperkirakan menurunkan ekspresi dari insulin

mRNA. Paparan jangka panjang dari arsenic inorganic menyebabkan meningkatnya stress

oksidatig yang menyebabkan overekspresi dari NF-κB, c-Jun-N-terminal kinase/stress-activated

protein kinase (JNK/SAPK) dan hexosamine yang menyebabkan resistansi dari insulin dan

disfungsi dari sel beta pancreas. Arsenik trioksida sebagai arsen inorganik [iAs (III)],

dimethylarsinous acid [DMA (III)],dan monomethylarsonous acid [MMA (III)] menekan

fosforilasi dari Aktin/protein kinase B dengan menghambat aktivitas dari 3-phosphoinositide-

dependent kinase-I (PDK-1) yang menyebabkan inhibisi signifikan dari ambilan glukosa yang

bergantung insulin dan menyebabkan hiperglikemia. Bersamaan dengan penelitian ini yang

berasumsi bahwa ekspresi dari PPAR-γ, mengganggu sekresi insulin yang bergantung ATP,

14
mengubah rtraskripsi yang dimediasi reseptor glukokortikoid, dan inhibisi dari PDK-1 yang

melibatkan induksi dari diabetes yang berhubungan denga arsen.

Arsenit menginduksi Neurotoksisitas

Otak adalah salah satu target dari keracunan arsen dikarenakan arsen secara bebas

melewati sawar darah otak. Paparan arsen berhubungan dengan komplikasi neurologis seperti

gangguan ingatan, konsentrasi yanb buruk, penyakit Parkinson, neuropati yang menyerupai

Guillain Barre, gangguan pemahaman bicara, ensefalopati dan neuropati perifer. Mekanismenya

dipostulasikan bahwa neurotoksisitas yang disebabkan keracunan arsen sebagian besar

melibatkan stress oksidatif yang meningkatkan ROS, lipid peroxides, bersamaan dengan

menurunnya superoxide dismutase, dan menurunkan kadar glutathione. Paparan arsen dilaporkan

mengubah metabolisme dari beberapa neurotransmitter seperti monoamines, acetylcholine,

gamma amino butyric acid, dan glutamate. Pada penelitian terbaru terjadinya reduksi dari

monoamine secara signifikan seperti adrenalin, nor-adrenalin, dopamin dan serotonin di corpus

striatum, korteks frontal dan area hipokampus di otak pada paparan arsen yang kronis.

Neurotoksisitas yang dimediasi oleh keracunan arsenit melibatkan induksi apoptosis dari neuron

otak dengan mengaktivasi jalur p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK) dan JNK3.

Paparan arsen menginduksi neurotoksisitas dengan menyebabkan destabilasasi dan gangguan

dari kerangka sitoskeleton yang menyebabkan degenerasi aksonal. Defisiensi tiamin

menginduksi komplikasi neuronal, yang harus diketahui bahwa arsen menyebabkan defisiensi

tiamin dan menginhibisi pyruvate decarboxylase, yang meningkatkan kadar piruvat darah dan

mengakibatkan encephalopati. Arsen menginduksi stress oksidatif didalam otak yang

menyebabkan kerusakan DNA oksidatif dan kematian sel otak dan menginduksi dari degenerasi

dari neuron dopaminergic yang menghasilkan gejala seperti Parkinson. Keracunan akut arsen

15
menurunkan aktifitas acetyl cholinesterase dan menyebabkan krisis kolinergik seperti perubahan

status mental dan kelemahan dan dapat berbungan dengan neuropati perifer, kelainan

neuropsikiatrik dan gangguan ekstrapiramidal. Arsen mempengaruhi system saraf perifer dengan

mengganggu intergritas neuroskeletal dan menurnkan konduksi dari sistem saraf di system saraf

perifer yang menyebabkan terjadinya neuropati perifer. Paparan arsen dan metabolit dari

monomethylarsonic acid dan monomethylarsonous acid menekan reseptor NMDA di

hipokampus, yang memainkan peran penting di plastisitas sinaps, proses pembelajaran, dan

memori yang menyebabkan gangguan neurobehavior dan disfungsi kognitif. Paparan Arsen

secara kronis berhubungan dengan perubahan morfologis dari akson dan serabut saraf dari

striatum yang mengganggu susunan struktur sentral dari saraf. Stress oksidatif menginduksi dari

defisiensi tiamin dan inhibisi piruvat dekarboksilase, acetyl cholinesterase, reduksi biogenic

monoamine yang mempunyai peran penting di neurotoksisitas yang di induksi arsen. Penilitian

di binatang dengan toksisitas arsen berhubungan dengan neurotoksisitas yang tidak konsisten

dikarenakan pengunaan dari dosis yang bervariasi, durasi, dari penggunaan arsen.

Arsenik menginduksi Nefrotosisitas dan Hepatotoksisitas

Arsen terkonsentrasi di ginjal selama proses eliminasi urin uang mempengaruhi fungsi

dari tubuluskontortus proximal ginjal. Arsen menginduksi stress oksidatif yang meningkatkan

ekspresi dari HO-1 dan MAPK dengan meregulasi beberapa factor transkripsi seperti activator

protein-1 (AP-1), activating transcription factor-2 (ATF-2), dan Elk-1 yang menybabkan

toksisitas renal. Disfungsi akut renal dikarenakan paparan arsenic dan dikarakteristikan oleh

nekrosis akut tubular dan pembentukan dari casr dengan meningkatkan blood urea nitrogendan

kadar kreatinin. Toksisitas renal yang disebabkan oleh keracunan arsen dapat dilemahkan oleh

Curcuma aromatica dan Corchorus olitorius. Ginjal dan hati adalah target utama dari toksisitas

16
yang diinduksi oleh arsen, dimana kadar arsen tertinggi di deteksi di hati dan ginjal. Arsenit dan

meningkatkan terbentuknya dari ROS yang meningkatkan peroksidasi dari lemak dan kerusakan

sel di jaringan hati dan ginjal. Stres oksidatif yang dimediasi dari paparan arsen secara kronis

mengaktivasi JNK dan p38 MAPK dan mennginduksi apoptosis di hepatosit. Arsen menginduksi

stress oksidatif yang menyebabkan apoptosis dengan meningkatkan protein yang menginduksi

apoptosis. Studi terbaru menemukan bahwa kecepatan apoptosis yang diinduksi oleh keracunan

arsen diperparah dengan defisiensi folat. Paparan arsen menyebabkan insiden hepatotoksisitas

dan bermanifestasi dengan meningkatkan kadar total bilirubin, alanine aminotransferase,

aspartate aminotransferase, dan malionaldehyde. Stress oksidatif, apoptosis dan peningkatan

dari factor transkripsi seperti AP-1, ATF-2, dan Elk-1 adalah tempat target dari neprotoksisitas

dan hepatotoksistas yang diinduksi oleh arsenit.

Arsen menginduksi Karsinogenik

Bentuk trivalent arsen memiliki efek genotoksik yang lebih berarti dibandingkan bentuk

pentavalen dikarenakan bentuk trivalent dapat dengan mudah diambil sel. Meskipun mekanisme

molecular dari karsinogenik yang diinduksi arsen belum dimengerti secara utuh, arsen memiliki

tumor promoting properties dengan menginduksi sinyal transduksi intraseluler, mengaktivasi

factor transkripsi, dan mengubaha ekspresi gen yang terlibat dalam pertumbuhan sel, proliferasi

dan transformasi maligna. Arsen dapat menginduksi transduksi dari sinyal MAPK yang

mengaktivasi faktor transkripsi seperti AP-1 dan NF-kB yang mengubah beberapa ekspresi gen

yang berhubungan dengan induksi karsinogenik yang disebabkan oleh keracunan arsen. Arsen

menyebabkan aktivasi dari adhesion kinase yang memediasi beberapa jalur seperti integrin, Src,

Rho, Grb2, EGFR, ERK, dan cadherins. Dimana jalur-jalur ini terlibat dalam adhesi sel, migrasi

sel, kemampuan sel untuk bertahabn, siklus sel, karsinogenesis dan nekrosis dari sel tumor.

17
DMA V dan TMAO V menimbulkan stress oksidatif dan menyebabkan meningkatnya kadar dari

8-hydroxydeoxyguanosine, sebagai marker kerusakan DNA oksidatif. Arsen memprofokasi

proliferasi dari epithelial sel dari vesica urinaria dan meningkatkan ekspresi dari protonokogen

seperti c-fos, c-jun, and EGR-1, yang berkontribusi terhadap terjadinya kanker buli-buli.

Merokok juga diketahui meningkatkan potensi dari arsen yang menyebabkan terjadinya kanker

di buli-buli dan paru-paru yang keduanya secara sinergis disebabkan oleh kerusakan DNA.

Arsen menginduksi kanker kulit yang secara sinergis bekerja dengan sinar matahari dengan

menghambat perbaikan DNA, menstimulasi angiogenesis, mengubah metilasi DNA, mengubah

regulasi sel, dan menghabmbat apoptosis secara fisiologis. Stres oksidatif diketahui sebagai

tersangka utama untuk karsinogenesis yang disebabkan oleh keracunan arsen, yang dapat

dicegah dengan antioksidan seperti vitamin, melatonin, dan kurkumin. Jadi pada kesimpulannya

arsen meningkatkan karsinogenesis oleh karena adanya peningkatan stress oksidatif, efek

genotoksiks secara langsung, mengubah ekspresi dari growth factor dan mengubah mekanisme

perbaikan DNA.12

2.7 Toksikokinetik dan Toksikodinamik Arsen

Toksikokinetik Arsen

Keracunan pada manusia biasanya melalui mulut, meskipun dapat juga melalui inhalasi dan

absorpsi kulit. Senyawa arsen diabsorpsi dengan baik dari usus, sedangkan gas arsen diabsorpsi

dengan cepat oleh jaringan paru. Bahan kimia arsen dapat masuk ke dalam tubuh melalui saluran

pencernaan makanan, saluran pernafasan serta melalui kulit walaupun jumlahnya sangat terbatas.

Arsen yang masuk ke dalam peredaran darah dapat ditimbun dalam organ seperti hati, ginjal,

otot, tulang, kulit dan rambut.13

18
 Arsenik trioksid yang dapat disimpan di kuku dan rambut dapat mempengaruhi enzim yang

berperan dalam rantai respirasi, metabolisme glutation ataupun enzim yang berperan dalam

proses perbaikan DNA yang rusak. Didalam tubuh arsenik bervalensi lima dapat berubah

menjadi arsenik bervalensi tiga. Hasil metabolisme dari arsenik bervalensi 3 adalah asam dimetil

arsenik dan asam mono metil arsenik yang keduanya dapat diekskresi melalui urine.13

Gas arsin terbentuk dari reaksi antara hidrogen dan arsen yang merupakan hasil samping dari

proses refining (pemurnian logam) non besi (non ferrous metal). Keracunan gas arsin biasanya

bersifat akut dengan gejala mual, muntah, nafas pendek dan sakit kepala. Jika paparan terus

berlanjut dapat menimbulkan gejala hemoglobinuria dan anemia, gagal ginjal dan ikterus

(gangguan hati).13

Toksikodinamik Arsen

Toksikodinamik adalah reaksi terakhir antara zat toksik dengan reseptor yang spesifik

dalam sistem biologis sampai timbulnya efek ( kerjatoksikan dalam tubuh).13

1. Efek akut

Paparan akut dapat terjadi jika tertelan (ingestion) sejumlah 100 mg As. Gejala yang

dapat timbul akibat paparan akut adalah mual, muntah, nyeri perut, diarrhae, kedinginan, kram

otot serta oedeme dibagian muka (facial) dalam beberapa menit atau beberapa jam setelah

mengisap preparat arsen. Sering kali gejala ini disertai dengan rasa dingin, kulit yang pucat dan

timbulnya oodema di muka, bahkan terkadang timbul kejang-kejang. Hal ini diikuti oleh mati

rasa dan kesemutan yang ekstrim, kram otot dan kematian pada kasus yang ekstrim. Paparan

dengan dosis besar dapat menyebabkan koma dan kolapsnya peredaran darah. Dosis fatal adalah

19
jika sebanyak 120 mg arsenik trioksid masuk ke dalam tubuh. Pada pemeriksaan fisik, sering kali

ditemukan kulit yang bewarna keperakan dan hepatosplenomegali.13

2. Efek kronis

Gejala klinis yang nampak pada paparan kronis dari arsen adalah peripheral neuropathy

(rasa kesemutan atau mati rasa), lelah, hilangnya refleks, anemia, gangguan jantung, gangguan

hati, gangguan ginjal, keratosis telapak tangan maupun kaki, hiperpigmentasi kulit dan

dermatitis. Gejala khusus yang dapat terjadi akibat terpapar debu yang mengandung arsen adalah

nyeri tenggorokan serta batuk yang dapat mengeluarkan darah akibat terjadinya iritasi. Seperti

halnya akibat terpapar asap rokok, terpapar arsen secara menahun dapat menyebabkan terjadinya

kanker paru.13

Banyak laporan yang menyebutkan bahwa paparan kronis terhadap arsenik dalam air

minum dapat membahayakan kesehatan. Bahaya yang ditimbulkan meliputi hiperpigmentasi,

keratosis (pertumbuhan lapisan tanduk), dan kanker kulit. Gas arsen menyebabkan hemolisis dan

nekrosis tubuli ginjal akut sekunder.13

Efek yang dapat terjadi akibat terpajan arsen diantaranya gangguan susunan saraf pusat,

gangguan saraf tepi, sebagai pencetus atau meningkatkan penyakit kardiovaskular, gangguan

sistem saluran kemih beupa syok hipovolemik, gangguan ginjal, hepatotoksin (kholangiolitik

kholestatik).13

2.8 Pertolongan Pertama Keracunan Arsen

Pada keracuna arsen akibat tertelan arsen, tindakan yang terpenting adalah merangsang
refleks muntah. Jika penderita tidak sadar (shock) perlu diberikan infus. Antidote untuk
keracunan arsen adalah injeksi dimerkaprol atau BAL (British Anti Lewisite).Pada keracunan

20
akut, jika dilakukan penanganan dengan baik dan penderita dapat bertahan, maka akan kembali
normal setelah sekitar 1 minggu atau lebih. Pada keracunan kronis akan kembali normal dalam
waktu 6 – 12 bulan.13

2.9 Temuan otopsi

Pada pemeriksaan tubuh bagian luar dapat ditemukan tanda-tanda dehidrasi, pada
pemeriksaan tubuh bagian dalam dapat ditemukan tanda-tanda iritasi lambung, mukosa lambung
dapat berwarna kemerahan terkadang terdapat perdarahan (flea bitten apperenace). Iritasi
lambung dapat menyebabkan produk-produk musin lambung yang menutupi mukosa lambung
dengan partikel-partikel arsenic yang mengendap.14
Pada jantung ditemukan tanda-tanda perdarahan sub-endokard pada septum. Histpatologik
menunjukkan adanya infiltrasi sel-sel radang bulat ke miokard. Sedangkan organ lain dapat
ditemukan edema. Pada korban meninggal perlu diambil organ-organ seperti darah, urin, isi
lambung, rambut, kuku, kulit dan tulang. Sedangkan pada korban hidup perlu diambil bahan-
bahan untuk cek toksikologi adalah muntahan, urin, tinja hasil kumbah lambung, darah, rambut,
dan kuku.14
Korban mati akibat keracunan akut maka didapati ikterus, anemia hemolitik, tanda-tanda
kerusakan ginjal berupa degenerasi lemak, dengan nekrosis fokal dan nekrosis tubuli, bila mati
lambat namun bila mati cepat ditemukan tabda-tanda cardiac arrest. Korban keracunan arsenic
kronis didapati keadaan kurang gizi, kulit hiperpigmentasi dan hyperkeratosis, pada kuku tampak
garis-garis warna putih (mee’s line).14

Pada pemeriksaan laboratorium dicurigai keracunan arsen bila kadar arsen pada bahan
yang diperiksa diatas batas normal :14
 Rambut dalam keadaan normal: 0,5 mg/kg
 Dicurigai bila:0,75 mg/kg
 Keracunan bila: 30 mg/kg
 Kuku dalam keadaan normal: sampai 1 mg/kg
 Dicurigai bila: 1 mg/kg
 Keracunan bila: 80 ug/kg

21
 Pemeriksaan toksikologinya 10 cc darah + 10 cc HCL pekat, kemudian celupkan tembaga
ke dalam larutan tersebut. Jika posotif ada arsen maka akan tampak warna kehitaman hingga
abu-abu pada batang tembaga tersebut.14

Adanya sejumlah besar arsenic dalam organ akan memungkinkan lambatnya pembusukan
mayat. Bukti yang nyata perihal jumlah arsenik dalam organ akan tergantung pada jenis
kasusnya. Meskipun demikian, riwayat penyakit dan penemuan pada otopsi sangat mengarahkan
keracunan karena obat ini, memperhitungkan jumlah tiap menitnya harus hati-hati, banyak
jumlah arsenik yang ada dalam tubuh merupakan akibat pengobatan. Jika analisa kimia hanya
terbatas pada luar tubuh atau hanya ada arsenic dalam lambung, usus, tetapi organ lain seperti
hati, ginjal, dan otak tidak, maka kesimpilan sebab kematian tidak bisa dibuat.14

22
 BAB III

KESIMPULAN

Arsen (As) merupakan bahan kimia yang bersifat beracun yang ada dalam berbagai

bentuk organik dan anorganik di alam. Keracunan arsen merupakan masalah kesehatan global

yang mempengaruhi jutaan orang. .Keracunan dari arsen dapat menimbulkan gejala muntaber

disertai darah, ikterus, perdarahan pada ginjal ,kanker kulit dan dapat menyebabkan kematian.

Mekanisme keracunan arsen didahului dari absorbs arsen kedalam tubuh melalui proses

inhalasi maupun cara lain seperti pencernaan, lalu arsen didistribusikan ke seluruh tubuh

terutama pada hati, kemudian dimetabolisme dalam tubuh, bentuk pentavalen dan trivalent arsen

serta proses stress oksidatif yang ditimbulkannya dapat menyebabkan kematian sel sehingga

terjadi difungsi multiorgan (seperti gangguan kardiovaskular, diabtes mellitus, neurotoksik,

nefrotoksik, hepatotoksik dan karsinogenik) dan bahkan menyebabkan kematian.

23
 DAFTAR PUSTAKA

1. Sulanjari D. Akumulasi Subkronis Arsen Anorganik pada Tikus Sprague Dawley. Thesis

IPB. 2015 Agu. 13-9

2. Endrinaldi E. Logam- Logam Berat Pencemar Lingkungan dan Efek Terhadap Manusia.

Jurnal Kesehatan Masyarakat. 2010 Mar. 4(1): 1-2

3. Budiyanto F. Arsenik dan Senyawa Arsenik: Sumber, Toksisitas dan Sifat di Alam.

Jurnal Oseana. 2011. XXXVI(4): 1-6

4. Adhani R, Husnaini. Logam Berat Sekitar Manusia. 2nd Ed. Kholishotunnisa S, editor.

Banjarmasin: Lambung Mangkurat University Press. 2017. 39-41 p

5. Sukar. Sumber dan Terjadinya Arsen di Lingkungan. Jurnal Ekologi Kesehatan. 2003

Agu. 2(2): 232-38

6. Wahjuni IS. Metabolisme Biokimia. 1st Ed. Atmaja J, editor. Denpasar: Udayana

University Press. 2013. 18-31 p

7. Hughes MF. Arsenic Toxicity and Potential Mechanisms of Action. Toxicology Letters.

2002. 133(1):1-16

8. Hunt KM, Srivastava RK, Elmets CA, Athar M. The Mechanistic Basis of Arsenicosis:

Pathogenesis of Skin Cancer. 2014. 354 (1): 211-219

9. Pierce BL, Kibriya MG, Tong L, Jasmine F, Argos F, Roy S, et al. Genome-Wide

Association Study Identifies Chromosome 10q24.32 Variants Associated with Arsenic

Metabolism and Toxicity Phenotypes in Bangladesh. Jurnal Plos Genetics. 2012 Feb.

8(2): 1-5

10. Ebele OB. Mechanisms of Arsenic Toxicity and Carcinogenesis. African Journal of

Biochemistry Research. 2009 May. 3(5): 232-237

24
11. Ebert F, Weiss A, Bültemeyer M, Hamman I, Hartwig A, Schwerdtle T. Arsenicals

Affect Base Excision Repair by Several Mechanisms. Mutation Research. 2011. 715(1):

32-41

12. Singh AP, Goel RK, Kaur T. Mechanism Pertaining to Arsenic Toxicity.Toxicology

International. 2011 Jul-Dec.18(2):2-5

13. Febriani D. Toksisitas Arsen. Makalah Toksikologi Industri dan Lingkungan Universitas

Andalas Padang.2016.6-7

14. Rukman IA, Utari NF, Armadi I. Intoksikasi Arsenik. Referat Universitas Tadulako.2018

Agu.19-20

25