Limfoma Hodgkin: Pedoman Praktik Klinis ESMO untuk diagnosis,

perawatan dan tindak lanjut

D. A. Eichenauer1 , A. Engert1 & M. Dreyling2

Insidensi
Kejadian kasar limfoma Hodgkin (HL) di Uni Eropa adalah 2.2 dan kematian adalah 0.7 kasus /
100.000/tahun.
Diagnosa
Diagnosis patologis harus dibuat sesuai dengan Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
dari spesimen bedah yang cukup besar atau getah bening eksisi biopsi simpul untuk menyediakan
bahan yang cukup untuk beku segar dan sampel formalin-tetap.
Limfoma Hodgkin klasik (cHL) termasuk nodular sclerosing (NS), seluler campuran (MC), kaya
limfosit (LR) dan subtipe limfosit-habis (LD) dan mewakili 95% dari semua kasus HL. Itu
dibedakan dari nodular limfoma Hodgkin yang dominan limfosit (NLPHL) yang menyumbang 5%
dari semua kasus HL.
Pementasan Dan Penilaian Risiko
Sinar-X dada dan pemindaian computed tomography (CT) leher, dada dan perut wajib, serta
sumsum tulang aspirasi dan histologi.
Pemindaian positron emission tomography (PET) tambahan mungkin dipertimbangkan sesuai
dengan kriteria respons yang direvisi [1].
Pementasan laparotomi tidak direkomendasikan [II, A].
Hitung sel darah lengkap, laju sedimentasi eritrosit (ESR) dan kimia darah termasuk glukosa, alkali
fosfatase (AP), lactate dehydrogenase (LDH), enzim hati, albumin dan hormon perangsang tiroid
(TSH) adalah wajib [II– III, A]. Skrining untuk hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV)
dan human immunodeficiency virus (HIV) adalah wajib.
Pementasan dilakukan sesuai dengan sistem Ann Arbor di pertimbangan faktor risiko yang
tercantum dalam Tabel 1. Setelah penyelesaian stadium, pasien dialokasikan dan pengobatan
dipilih sesuai dengan tiga kategori (terbatas, sedang atau tahap lanjut) [II-III, A].
Pemeriksaan Sebelum Perawatan
Untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko tinggi untuk komplikasi akut dan / atau jangka
panjang, tes fungsi jantung dan paru dilakukan wajib sebelum perawatan.
Konsultasi dengan spesialis telinga, hidung dan tenggorokan harus dilakukan dipertimbangkan,
terutama pada pasien dengan keterlibatan daerah kepala dan leher.
Karena kemoterapi dan radioterapi berpotensi menyebabkan kerusakan kesuburan permanen,
konseling reproduksi harus ditawarkan kepada pasien muda dari kedua jenis kelamin sebelum
pengobatan.
Pengobatan Chl
Pasien Tahap Terbatas
Perawatan modalitas kombinasi terdiri dari pengarahan singkat kemoterapi diikuti oleh radioterapi
terbukti hasilnya pada kontrol tumor superior dibandingkan dengan radioterapi saja [I, A] [2, 3].
Saat ini, dua atau tiga siklus adriamycin / bleomycin / vinblastine / dacarbazine (ABVD) (Tabel 2)
diikuti oleh radioterapi lapangan yang terlibat (IF-RT) dianggap standar perawatan untuk HL tahap
terbatas. Baru-baru ini, analisis akhir dari percobaan multicenter besar di mana pasien secara acak
ditugaskan untuk dua atau empat siklus ABVD diikuti oleh baik 20 Gy atau 30 Gy IF-RT
dilakukan. Hasil dari, pasien dari semua kelompok perlakuan memiliki kebebasan serupa tingkat
kegagalan pengobatan (FFTF) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) demikian bahwa
pendekatan paling beracun terdiri dari dua siklus ABVD diikuti oleh 20 Gy IF-RT tampaknya
sudah cukup tahap terbatas HL [I – II, A] [4].
Pertanyaan apakah radioterapi dapat dihilangkan pasien yang dipilih adalah masalah perdebatan
dan tidak dapat dijawab namun. Beberapa percobaan menangani masalah ini sedang berlangsung
dan mengevaluasi apakah pengobatan dapat dikelompokkan berdasarkan [18F] tomografi emisi
fluorodeoxyglucose-positron (FDG-PET). Namun, tak satu pun dari cobaan ini yang akhirnya
dianalisis hingga saat ini.
Pasien Tahap Menengah
HL tahap menengah biasanya diobati dengan kombinasi pendekatan modalitas. Empat siklus
ABVD diikuti oleh 30 Gy IF-RT secara luas dianggap standar untuk tahap menengah HL [I, A]
[5]. Di pasien hingga 60 tahun yang memenuhi syarat untuk lebih intensif
treatment, standar ini saat ini ditantang oleh protokol terdiri dari dua siklus bleomycin / etoposide
/ adriamycin / siklofosfamid / vinkristin / procarbazin / prednison dalam eskalasi dosis
(BEACOPPeningkatan) (Tabel 3) diikuti oleh dua siklus ABVD dan 30 Gy IF-RT. Pada 4 tahun,
FFTF dengan protokol baru ini lebih unggul dibandingkan dengan empat siklus ABVD diikuti oleh
30 Gy IF-RT. Namun, hasil jangka panjang termasuk data tentang kemungkinan toksisitas
terlambat (mis. infertilitas) yang terkait dengan rejimen masih kurang [6].
Serupa dengan HL tahap terbatas, pertanyaan apakah radioterapi tidak dapat dilakukan pada pasien
tertentu belum dijawab. Percobaan yang sedang berlangsung sedang mengevaluasi apakah
pengobatan mungkin dikelompokkan berdasarkan FDG-PET, tetapi tidak ada uji coba yang
akhirnya dianalisis.
Pasien Stadium Lanjut
Stadium lanjut HL biasanya dirawat dengan kemoterapin sendirian. Radioterapi terbatas pada
pasien yang besar sisa massa setelah kemoterapi. Pasien hingga 60 tahun dirawat dengan enam
(pasien) dengan remisi lengkap setelah empat siklus) atau delapan (pasien
dengan remisi parsial setelah empat siklus) siklus ABVD atau
delapan siklus BEACOP Ditingkatkan diikuti oleh yang dilokalkan
radiasi dengan 30 Gy ke limfoma residual> 1,5 cm [I-II, A]
[7, 8]. Namun, analisis terbaru menunjukkan radioterapi itu
mungkin dihilangkan pada pasien dengan sisa limfoma dan
FDG-PET negatif setelah selesai kemoterapi [9].
Dibandingkan dengan ABVD, pengobatan dengan
BEACOP Disebabkan mengarah ke tingkat FFTF dan OS superior tetapi
dikaitkan dengan peningkatan toksisitas yang membutuhkan granulosit
dukungan faktor perangsang koloni (G-CSF).
Pasien yang lebih tua dari 60 tahun harus dirawat dengan 6-8 siklus
(tergantung pada status remisi setelah empat siklus) dari
ABVD diikuti oleh radiasi lokal dengan 30 Gy ke
limfoma residual> 1,5 cm. Regimen BEACOPP harus
tidak digunakan pada pasien usia lanjut karena peningkatan toksisitas
diamati pada kelompok umur ini [I – II, A] [10].
Percobaan yang sedang berlangsung bertujuan untuk mengurangi intensitas pengobatan
tanpa mengurangi kemanjuran. Dalam kebanyakan uji coba, FDGPET sementara digunakan untuk
membedakan antara pasien yang bisa berpotensi disembuhkan dengan terapi berkurang dan
mereka yang memerlukan perawatan standar atau bahkan lebih intensif. Ini Pendekatan ini
tampaknya menjanjikan karena beberapa uji coba menunjukkan hal itu
FDG-PET sementara adalah prediktor yang baik untuk kegagalan pengobatan di
pasien dengan HL lanjut diobati dengan ABVD [11, 12].
Namun, stratifikasi pengobatan atas dasar sementara FDG-PET belum dapat dianggap standar, dan
lebih jauh bukti dari uji acak diperlukan.

Tabel 1.
Kelompok perlakuan EORTC / GELA GHSG
Pasien stadium terbatas CS I-II tanpa faktor risiko
(supradiafragmatik)
CS I – II tanpa faktor risiko
Pasien tahap menengah CS I-II dengan risk 1 faktor risiko
(supradiafragmatik)
CS I, CS IIA dengan ‡ 1 risiko
faktor; CS IIB dengan risiko
faktor C / D, tetapi tidak A / B
Pasien stadium lanjut CS III-IV CS IIB dengan faktor risiko A / B,
CS III / IV
Faktor risiko (A) massa mediastinum besar (A) massa mediastinal besar
(B) usia ‡ 50 tahun (B) penyakit ekstranodal
(C) ESRb tinggi (C) ESR tinggi
(D) ‡ 4 area nodal (D) ‡ 3 area nodal
Sebuah
Massa mediastinum besar: lebih dari sepertiga dari diameter dada horizontal maksimal.
b
Laju sedimentasi eritrosit yang meningkat:> 50 mm / jam tanpa gejala-B,> 30 mm / jam dengan
gejala-B (gejala-B: demam, keringat malam, penurunan berat badan).
CS, tahap klinis; EORTC, Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker; GELA,
Groupe d'Etude des Lymphomes de l’adulte; GHSG, Kelompok Studi Hodgkin Jerman.

Tabel 2. Rejimen ABVD

Adriamycin 25 mg / m2 i.v. Hari 1 + 15
Bleomycin 10 mg / m2 i.v. Hari 1 + 15
Vinblastine 6 mg / m2 i.v. Hari 1 + 15
Dacarbazine 375 mg / m2 i.v. Hari 1 + 15
Daur ulang: hari ke 29.

cHL kambuh
Untuk sebagian besar pasien dengan HL refrakter atau kambuh, dosis tinggi kemoterapi diikuti
oleh sel induk autologous transplantasi (ASCT) dapat dianggap sebagai pengobatan
pilihan [I, A] [13]. Regimen penyelamat seperti deksametason / ara-C dosis tinggi /
cisplatin (DHAP), ifosfamide / gemcitabine / vinorelbine /
deksametason (IGEV) atau ifosfamide / carboplatin / etoposide
(ICE) diberikan untuk mengurangi beban tumor dan memobilisasi
sel induk sebelum kemoterapi dosis tinggi dan ASCT [II-III,
A] [14-16]. Subset dari pasien risiko rendah kambuh setelah primer
pengobatan dengan dua siklus kemoterapi diikuti oleh
radioterapi dapat berhasil diselamatkan dengan sedetik, lebih
kemoterapi konvensional intensif seperti BEACOP Peningkatan [IV, B] [17]. Pada beberapa
pasien dengan kekambuhan terlambat lokal, penyelamatan Tidak ada pengobatan standar untuk
pasien yang kambuh setelahnya kemoterapi dosis tinggi dan ASCT. Keputusan bagaimana
merawat pasien-pasien ini harus dibuat secara individual.
Pengurangan intensitas batang sel alogenik alogenik
transplantasi (RIC-allo) dapat dipertimbangkan pada usia muda,
Pasien dalam kondisi umum yang baik [II-III, B]
[19, 20]. Namun, RIC-allo bukanlah pendekatan standar dalam HL
dan harus dilakukan dalam uji klinis.
Dalam pengaturan paliatif, tingkat remisi yang dapat diterima, memuaskan
kualitas hidup dan kelangsungan hidup yang berkepanjangan dapat dicapai dengan
kemoterapi berbasis gemcitabine dan / atau regional
radioterapi. Pendekatan kemoterapi paliatif klasik semakin ditantang oleh agen novel seperti kecil
molekul, antibodi atau imunotoksin [21]. Obat-obatan ini saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis
baik sebagai tunggal agen atau dalam kombinasi dengan kemoterapi konvensional. Pasien yang
mungkin mendapat manfaat dari perawatan baru tersebut strategi harus dirujuk ke pusat yang
berpartisipasi dalam studi.
Pengobatan NLPHL
Stadium IA Tanpa Faktor Risiko
Dosis 30 Gy IF-RT saja adalah pengobatan standar untuk stadium IA pasien NLPHL tanpa faktor
risiko [III, A] [22]. tahapan lainnya NLPHL diperlakukan identik dengan cHL di semua tahap
kecuali untuk stadium IA tanpa faktor risiko [23]. pasien NLPHL kambuh Bahkan yang lebih
penting daripada di cHL, biopsi yang baru harus dilakukan diperoleh pada pasien dengan dugaan
kekambuhan NLPHL sejak transformasi menjadi limfoma non-Hodgkin yang agresif
(NHL) harus dikecualikan. Seperti yang disarankan oleh analisis terbaru, the
tingkat transformasi tampaknya jauh lebih tinggi daripada dilaporkan sebelumnya [III, B] [24].
Berbeda dengan kebanyakan kasus cHL, sel-sel ganas NLPHL ditandai dengan ekspresi CD20
yang kuat. Karena itu, Kambuh NLPHL yang terlokalisasi dapat diobati dengan efektif rituximab
saja [III, B] [25]. Pasien NLPHL dengan kambuh yang lebih lanjut membutuhkan terapi
penyelamatan yang lebih agresif mungkin dikombinasikan dengan rituximab.
Evaluasi Tanggapan
Evaluasi respons sementara pada tahap awal dan menengah harus dilakukan setelah kemoterapi
selesai / sebelum radioterapi dan setelah empat siklus dalam stadium lanjut, masing-masing.
Pementasan akhir harus dilakukan setelah penyelesaian pengobatan. Pemeriksaan fisik,
laboratorium analisis dan CT scan wajib dilakukan. Dalam studi dengan
stadium lanjut dan pasien yang kambuh, masing-masing, sementara
FDG-PET ditunjukkan untuk mengidentifikasi bagian dari risiko buruk
individu [III, B – D] [26]. Namun, perawatannya stratifikasi berdasarkan PET sementara harus
dicadangkan untuk uji klinis dan tidak dapat dianggap standar. Setelah pengobatan selesai, scan
PET positif dapat mengungkapkan aktivitas penyakit persisten, tetapi pemindaian PET positif
palsu memiliki untuk dikecualikan.
Prognosa
Dengan strategi pengobatan modern, 80–90% pasien mencapai remisi permanen dan dapat
dianggap sembuh.
Mengikuti
Sejarah, pemeriksaan fisik dan analisis laboratorium termasuk jumlah sel darah penuh, LED dan
kimia darah harus dilakukan setiap 3 bulan untuk setengah tahun pertama,
setiap 6 bulan sampai tahun keempat dan setahun sekali sesudahnya [V, D]. Evaluasi tambahan
fungsi tiroid (TSH) setelah iradiasi leher pada 1, 2 dan setidaknya 5 tahun direkomendasikan [III,
A].

Tabel 3. Regimen rumit BEACOP

Bleomycin 10 mg / m2 i.v. Hari ke 8
Etoposide 200 mg / m2 i.v. Hari 1–3
Adriamycin 35 mg / m2 i.v. Hari 1
Cyclophosphamide 1250 mg / m2 i.v. Hari 1
Vincristine 1,4 mg / m2
, maks. 2 mg, mis. Hari ke 8
Procarbazine 100 mg / m2 p.o. Hari 1–7
Prednisone 40 mg / m2 hal. Hari 1–14
G-CSF s.c. Dari hari ke 8
Daur ulang: hari ke 22.

Kadar estrogen harus dipantau, terutama di usia muda pasien yang menerima kemoterapi intensif.
CT scan dan tes radiografi patologis sebelumnya harus dilakukan sekali untuk mengonfirmasi
status remisi. Setelah itu, mereka diindikasikan jika gejala klinis mencurigakan
terjadi.
Pasien harus dimintai gejala yang menunjukkan keberadaannya toksisitas jangka panjang,
terutama jantung dan / atau paru-paru. Skrining kanker (mis. Mamografi pada pasien iradiasi)
harus dilakukan secara teratur karena meningkatnya risiko keganasan sekunder hematologis dan
padat setelah HL pengobatan.

Catatan
Tingkat bukti [I – V] dan nilai rekomendasi [A – D] seperti yang digunakan oleh American Society
of Clinical Oncology diberikan dalam tanda kurung. Pernyataan tanpa penilaian dipertimbangkan
praktek klinis standar yang dibenarkan oleh para ahli (dan Fakultas ESMO).
Literatur
1. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Kriteria respons yang direvisi untuk keganasan limfoma. J Clin Oncol
2007; 25: 579–586.
2. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Dua siklus doxorubicin, bleomycin,
vinblastin, dan dacarbazine plus radioterapi lapangan-luas lebih baik daripada
radioterapi sendirian di limfoma Hodgkin awal yang menguntungkan: hasil akhir dari
Uji coba GHSG HD7. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–3502.
3. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Kemoterapi plus bidang yang terlibat
radiasi pada penyakit Hodgkin tahap awal. N Engl J Med 2007; 357: 1916–1927.
4. Gunakan A, Plutschow A, Eich HT et al. Mengurangi intensitas pengobatan pada pa
Klien dengan limfoma Hodgkin tahap awal. N Engl J Med 2010; 363: 640–652.
5. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al. Kemoterapi intensif dan pengurangan dosis
radioterapi lapangan yang terlibat pada pasien dengan Hodgkin dini yang tidak menguntungkan
limfoma: analisis akhir uji coba Kelompok Studi H11 Hodgkin Jerman. J Clin
Oncol 2010; 28: 4199–4206.
6. Engert A, Borchmann P, Pluetschow A et al. Peningkatan dosis dengan BEACOPP
eskalasi lebih tinggi dari abvd dalam pengobatan modalitas gabungan awal
limfoma Hodgkin yang tidak menguntungkan: analisis akhir dari Studi Hodgkin Jerman
Uji coba grup (GHSG) HD14. Abstrak Pertemuan Tahunan ASH 2010; 116: 765.
7. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Tindak lanjut jangka panjang untuk bertahan hidup di Limfoma Hodgkin.
N Engl J Med 2009; 361: 2390–2391.
8. Engert A, Diehl V, Franklin J et al. Dosis BEACOPP yang ditingkatkan dalam pengobatan
pasien dengan limfoma Hodgkin stadium lanjut: 10 tahun masa tindak lanjut
Studi GHSG HD9. J Clin Oncol 2009; 27: 4548–4554.
9. Engert A, Kobe C, Markova J et al. Penilaian sisa tumor besar menggunakan
FDG-PET pada pasien dengan limfoma hodgkin stadium lanjut setelah selesai
kemoterapi: Laporan Akhir Pengadilan GHSG HD15. Pertemuan Tahunan ASH
Abstrak 2010; 116: 764.
10. Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H et al. Sebuah uji coba prospektif acak dilakukan
oleh Kelompok Studi Hodgkin Jerman (GHSG) untuk pasien usia lanjut
penyakit Hodgkin lanjut yang membandingkan baseline BEACOPP dan COPP-ABVD
(belajar HD9 lebih tua). Ann Oncol 2005; 16: 124–131.
11. Hutchings M, Loteng A, Hansen M et al. FDG-PET setelah dua siklus kemoterapi
memprediksi kegagalan pengobatan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada limfoma Hodgkin.
Darah 2006; 107: 52–59.
12. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Tomografi emisi positron fluoro-2-deoxy-dglucose positron interim 2
dini secara prognostik lebih unggul daripada internasional
skor prognostik pada limfoma Hodgkin stadium lanjut: laporan dari persendian
Studi Italia-Denmark. J Clin Oncol 2007; 25: 3746–3752.
13. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Kemoterapi konvensional yang agresif
dibandingkan dengan kemoterapi dosis tinggi dengan sel induk hemopoietik autologous
transplantasi untuk penyakit Hodgkin kemosensitif yang kambuh: acak
percobaan. Lancet 2002; 359: 2065–2071.
14. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Deksametason yang diintensifkan waktu / cisplatin /
sitarabin: terapi penyelamatan yang efektif dengan toksisitas rendah pada pasien dengan kekambuhan
dan penyakit Hodgkin yang sulit disembuhkan. Ann Oncol 2002; 13: 1628–1635.
15. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, dan vinorelbine:
rejimen induksi baru untuk limfoma Hodgkin yang sulit disembuhkan dan kambuh.
Haematologica 2007; 92: 35-41.
16. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. Dosis komprehensif 2 langkah komprehensif
program kemoradioterapi lini kedua untuk Hodgkin yang kambuh dan refrakter
penyakit: analisis dengan maksud untuk mengobati dan mengembangkan model prognostik. Darah
2001; 97: 616–623.
17. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al. Hasil yang dialami pasien
perkembangan atau kambuh setelah perawatan primer dengan dua siklus kemoterapi
dan radioterapi untuk limfoma Hodgkin tahap awal yang menguntungkan. J Clin Oncol
2007; 25: 2000–2005.
18. Josting A, Nogova L, Franklin J et al. Menyelamatkan radioterapi pada pasien dengan
Limfoma Hodgkin kambuh dan refraktori: analisis retrospektif dari
Kelompok Studi Limfoma Hodgkin Jerman. J Clin Oncol 2005; 23: 1522-1529.
19. Sureda A, Robinson S, Kanal C et al. Pengurangan intensitas intensitas dibandingkan
dengan transplantasi sel induk alogenik konvensional dalam relaps atau refrakter
Limfoma Hodgkin: sebuah analisis dari Lymphoma Working Party of the
Grup Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum. J Clin Oncol 2008; 26:
455–462.
20. Robinson SP, Sureda A, Kanal C et al. Mengurangi intensitas pengkondisian alogenik
transplantasi sel induk untuk limfoma Hodgkin: identifikasi prognostik
faktor-faktor yang memprediksi hasil. Haematologica 2009; 94: 230–238.
21. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) untuk
limfoma positif CD30 yang kambuh. N Engl J Med 2010; 363: 1812–1821.
22. Nogova L, Reineke T, Eich HT dkk. Radioterapi lapangan diperpanjang, dikombinasikan
perawatan modalitas atau radioterapi lapangan yang terlibat untuk pasien dengan stadium IA
limfoma Hodgkin yang dominan limfosit: analisis retrospektif dari
Kelompok Studi Hodgkin Jerman (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683–1687.
23. Nogova L, Reineke T, Brillant C et al. Limfosit-dominan dan klasik
Limfoma Hodgkin: analisis komprehensif dari German Hodgkin Study
Kelompok. J Clin Oncol 2008; 26: 434-439.
24. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformasi menjadi agresif
limfoma pada limfoma Hodgkin yang dominan limfosit nodular. J Clin
Oncol 2010; 28: 793-799.
25. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab pada limfoma Hodgkin limfosit kambuh yang kambuh:
hasil jangka panjang dari percobaan fase 2 oleh
Kelompok Studi Limfoma Hodgkin Jerman (GHSG). Darah 2008; 111: 109–111.
26. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Fungsional pretransplantasi
pencitraan memprediksi hasil setelah transplantasi sel induk autologous untuk
Limfoma Hodgkin kambuh dan refrakter. Darah 2010; 116: 4934–4937. pedoman praktik klinis Annals of Oncology