Gagal Ginjal Terkait dengan Kanker dan Pengobatan Kemoterapi

Penyakit ginjal sering menjadi penyulit bagi penyakit keganasan dan pengobatannya.
Jenis abnormalitas penyakit ginjal yang dapat terjadi mencakup gagal ginjal akut
(GGA), gagal ginjal kronis, dan gangguan tubuler. Dengan tatalaksana pencegahan
sedini mungkin, komplikasi ini sering dapat dicegah.1

1. Gagal Ginjal pada Pasien Kanker

Pada pasien kanker lebih sering terjadi gagal ginjal akut dengan etiologi post
renal. Obstruksi dapat terjadi pada setiap tingkat saluran urogenital (Tabel 1), dan
tumor juga dapat menjadi penyumbat di saluran prostat, kandung kemih, rahim, dan
serviks uterus2.

Tabel 1. Penyebab Gagal Ginjal Pada Pasien Keganasan

Prerenal

extracellular fluid depletion (poor intake, vomiting, diarrhea, hypercalcemia)

hepatorenal syndrome (veno-occlusive disease, hepatic resection)

drugs (calcineurin inhibitors, nonsteroidals)

Intrinsic

glomerular

membranous nephropathy

amyloidosis (multiple myeloma)

pamidronate-associated collapsing glomerulopathy (incidence unknown)

light-chain deposition disease

tubulointerstitial

acute tubular necrosis (toxic/ischemic)

lymphomatous infiltration of the kidney

light-chain deposition disease

drugs (cisplatin, ifosfamide)

intravenous contrast

cast nephropathy (multiple myeloma)

vascular

thrombotic-thrombocytopenic purpura/hemolytic- uremic syndrome (post-HCT,

1
gemcitabine, mitomycin C)

tumor infiltration (renal cell carcinoma with renal vein thrombosis)

Postrenal

intratubular obstruction

uric acid nephropathy

methotrexate

cast nephropathy (multiple myeloma)

extrarenal obstruction

bladder outlet, ureteral (primary disease, retroperitoneal lymphadenopathy,

retroperitoneal fibrosis)

Uropati obstruktif tetap dapat terjadi meskipun tanpa disertai hidronefrosis

karena adanya fibrosis retroperitoneal dapat mencegah terjadinya pelebaran saluran
ureteropelvis. Fibrosis retroperitoneal jarang terjadi dan merupakan proses idiopatik,
tetapi biasanya terkait dengan iradiasi panggul sebelumnya atau keganasan seperti
limfoma dan berbagai tumor padat 6,7

2. Invasi Sel Ganas Pada Parenkim Ginjal

Meskipun terdapat banyak keganasan solid maupun non solid yang mungkin
melibatkan parenkim ginjal, gejala sisa yang terjadi secara klinis biasanya tidak
menonjol. Limfoma dan leukemia adalah kanker yang paling umum terjadi, dengan 6-
60% kejadian pada pasien dengan limfoma dengan konfirmasi dari otopsi.8-10 Invasi
ke kelenjar limfe ginjal kadang-kadang dapat menjadi penyerta pada kasus gagal
ginjal, di samping proteinuria dan hematuria. Pemeriksaan radiologi ginjal
menunjukan adanya hipertrofi bilateral pada sebagian besar kasus ini. Proses
perbaikan pada pasien dengan gagal ginjal akut melalui terapi antikanker adalah bukti
terkuat bahwa infiltrasi limfomatous ginjal adalah penyebab yang mendasari.8

3. Tumor Lisis Sindrome

Tumor lisis sindrom diduga merupakan komplikasi metabolik yang terjadi
akibat mutasi sel tumor yang cepat dan berlanjut lisisnya sel tumor tersebut setelah
induksi kemoterapi. Sindrom ini ditandai dengan hiperurisemia, hiperfosfatemia,
hipokalsemia, hiperkalemia, dan gagal ginjal akut .15.16 Gagal ginjal akut dapat terjadi

2
akibat dua proses terkait yaitu akumulasi berlebih asam urat plasma atau akumulasi
fosfat berlebih dalam plasma. Patofisiologi nefropati asam urat menuju saluran
intratubular ginjal dapat menyebabkan obstruksi mekanik, toksisitas epitel dan sel
endotel, dan berpotensi mengaktivasi sistem imun humoral.17-19 Patofisiologi
hiperfosfatemia terkait gagal ginjal diduga melibatkan presipitasi kalsium fosfat
intrarenal dan toksisitas tubular secara langsung akibat fosfat.20,21
Tumor lisis sindrom dapat diakibatkan oleh berbagai macam jenis tumor tetapi
paling sering terkait dengan limfoma Burkitt dan leukemia terutama leukemia
limfoblastik akut.22 Terkadang tumor lisis sindrom dapat terjadi secra spontan, tetapi
sebagian besar kasus berhubungan dengan kemoterapi.23 Sebelum adanya terapi
profilaksis, sebagian besar kasus gagal ginjal akut pada tumor lisis sindrom adalah
karena nefropati asam urat.24 Standar untuk terapi profilaksis biasanya dengan
pemberian allopurinol oral atau intravena untuk memblokir pembentukan asam urat
dikombinasi dengan hidrasi intravena dengan atau tanpa alkalinisasi urin. Alkalinisasi
urin secara empiris telah direkomendasikan, namun penggunaannya masih
kontroversial.25 Dalam sebuah penelitian dari 41 pasien yang menderita leukemia akut
dan keseluruhan mendapat terapi allopurinol profilaksis sebelum kemoterapi, 22
pasien menunjukan manifestasi gangguan ringan, dua pasien sedang, dan satu pasien
terkena tumor lisis sindrom yang berat, meskipun belum direkomendasikan untuk
terapi pengganti ginjal.26 Allopurinol memiliki beberapa keterbatasan, termasuk
diantaranya reaksi hipersensitivitas, interaksi obat, penyesuaian dosis pada gagal
ginjal, dan waktu respon dari efektivitas obat di dalam tubuh.
Komplikasi yang jarang terjadi akibat terapi allopurinol adalah xanthine
nefropati akibat kristalisasi intratubular xanthine. Penghambatan xanthine oxidase
oleh allopurinol menyebabkan akumulasi xanthine (Gambar 1) dan
hyperxanthinuria.27

3
 Gambar 1. Mekanisme toksisitas ginjal pada tumor lisis sindrom.

Kemoradioterapi menginduksi lisisnya sel tumor disertai pelepasan konstituen

intraseluler, termasuk potasium, fosfat, dan asam nukleat. Degradasi purin
menciptakan xanthine, yang dimetabolisme menjadi asam urat dan biasanya
diekskresikan oleh ginjal. Dalam tumor lisis syndrome, asam urat dapat terakumulasi
sangat berlebih, menyebabkan kristalisasi intratubular dan gagal ginjal. Allopurinol
dapat menghambat metabolisme xanthine pada asam urat, sehingga mencegah
nefropati asam urat. Ekspansi plasma dan urin alkali juga dapat menghambat
terjadinya kristal nefropati.
Pengobatan yang dapat diberikan pada tumor lisis sindrom yaitu hidrasi kuat
dan tatalaksana imbalance elektrolit. Tumor lisis sindrom yang terkait dengan gagal

4
ginjal akut dapat berespon baik dengan terapi hemodialisis intermiten agresif atau
terus menerus yang bertujuan untuk pembersihan asam urat dan asam fosfat dalam
ginjal. Pada kasus tersebut gagal ginjal akut yang terjadi umumnya reversibel.
Sebuah pendekatan baru terhadap pencegahan dan pengobatan nefropati asam
urat adalah dengan pemberian enzim urikase, yang mengkatalisis oksidasi asam urat
dengan lebih larut dalam cairan allantoin (Gambar 1).30 The Food and Drug
Administration baru-baru ini telah menyetujui rasburicase, persiapan uricase
rekombinan polietilen glikol-yang dimodifikasi, untuk mencegah sindrom lisis tumor
pada pasien anak. Formulasi nonrecombinant dari urat oksidase telah digunakan di
Eropa sejak tahun 1975 namun sebanyak 5% dilaporkan dapat menimbulkan reaksi
alergi.31 Rasburicase diketahui lebih efektif dan ditoleransi dengan baik dengan reaksi
alergi lebih sedikit.32
Pada sebuah laporan kasus juga menyimpulkan bahwa terapi Rasburicase
mungkin tetap bermanfaat walaupun telah terjadi nefropati asam urat dan gagal ginjal
akut.35,36 Urat oksidase dapat melarutkan kristal asam urat yang mengendap, sehingga
apabila disaring di glomerulus dapat merekonstruksi obstruksi intratubular.35
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi peran Rasburicase dalam
proses ini. Rasburicase tidak secara langsung mengontrol kadar fosfor plasma pada
sindrom lisis tumor, tetapi pada gagal ginjal akut pengaturan hiperfosfatemia dan
hipokalsemia telah dilaporkan.37

4. Penyakit glomerular
Meskipun frekuensi keseluruhan penyakit glomerular pada keganasan
cenderung rendah, penyakit glomerular paraneoplastic beberapa kali telah dijabarkan
dan dijelaskan dengan baik.38-40 Laporan yang diterbitkan mengutip bahwa nefropati
membranosa merupakan manifestasi paling umum yang terjadi akibat keganasan
terkait glomerulopati, yang terjadi pada beberapa karsinoma diantaranya leukemia
dan limfoma, tetapi hubungan antara kedua hal tersebut masih dipertanyakan41 dan
data dari penelitian yang ada tidak konsisten mendukung hal tersebut.42-44 Burstein et
al. melaporkan bahwa kanker yang mendasari dalam sembilan (8,4%) dari 107 pasien
dengan biopsi terbukti mengalami nefropati membranosa, dan dalam laporan
sebelumnya, hasil yang didapat hampir memiliki kesamaan yaitu pada prosentase
5,8-10,6%.45-47 Atas dasar hubungan yang kuat tersebut, beberapa ahli menyarankan
diperlukannya skrining tumor spesifik pada pasien yang terdiagnosis nefropati

5
membranosa idiopatik.44,45 Mekanisme yang menginduksi penyakit keganasan tetap
tidak terbukti tetapi diduga melibatkan deposisi antigen tumor dalam ruang subepitel
in situ yang menginduksi kekebalan dengan pembentukan kompleks dan aktivasi
komplemen berikutnya.48,49 Pengobatan keganasan yang mendasari dapat
menyebabkan resolusi sindrom nefrotik, memberikan dukungan langsung untuk teori
ini.48,50

5. Trombotik Mikroangiopati
Istilah mikroangiopati trombotik (TMA) menggambarkan satu set perubahan
patologis yang bermanifestasi dalam berbagai sindrom klinis, termasuk trombotik
thrombocytopenic purpura, sindrom uremik hemolitik, skleroderma, preeklamsia,
sindrom antifosfolipid antibodi, dan nefropati radiasi.54,55 Ciri-ciri patologis yang
didapat diantaranya adalah manifestasi intrarenal atau sistemik mikrovaskuler
trombus dengan pembengkakan endotel dan obstruksi mikrovaskuler.54 Untuk tujuan
review ini, akan digunakan istilah sindrom TMA untuk mencakup berbagai sindrom
klinis dengan kelainan patologis ini. Tidak ada konsensus pada kriteria diagnostik
yang diperlukan untuk mendiagnosis sindrom TMA, tapi tetap memperhatikan profil
laboratorium dan klinis termasuk diantaranya anemia hemolitik mikroangiopati,
trombositopenia, gagal ginjal, kelainan neurologis, dan gejala gastrointestinal yang
umum.54,56,57
Sindrom TMA dikenal sebagai komplikasi kedua dari primer tumor itu sendiri
dan dari rejimen pengobatan pada keganasan tertentu.58 TMA paling sering dikaitkan
dengan karsinoma. Sebuah studi prospektif awal menetapkan bahwa 5,7% pasien
dengan karsinoma metastatik terkena anemia hemolitik mikroangiopati.59 Gagal ginjal
adalah fitur umum dari kanker terkait sindrom TMA tanpa adanya tatalaksana
kemoterapi.

6. Kemoterapi yang Berhubungan dengan Trombotik Mikroangiopati

Obat antineoplastik diduga memiliki keterkaitan erat dengan sindrom TMA.
Mitomycin C adalah agen prototipe, dengan risiko 2 sampai 10% yang meningkatkan
secara signifikan setelah dosis kumulatif 40 mg / m2. 61-63 Bleomycin, cisplatin, dan 5-
fluorouracil biasanya jarang terkait. Hipertensi pada beberapa kasus dikaitkan dengan
sindrom TMA dan dalam beberapa penelitian tingkat keparahan hipertensi berkorelasi
dengan manifestasi yang lebih buruk.61,68 Mekanisme TMA yang menginduksi

6
hipertensi kemungkinan akibat kondisi glomerulus yang mengalami iskemia karena
obstruksi kapiler mikrovaskuler.69

7. Bifosfonat yang Menginduksi Penyakit Ginjal

Bifosfonat adalah agen antiresorbtif yang banyak diresepkan untuk mengobati
metastasis osteolitik dan hiperkalsemia pada keganasan. Pamidronate terbukti
mengurangi komplikasi kelainan tulang pada pasien dengan baik pada kasus multiple
myeloma.70,71 Melalui kebijakan memperluas indikasi untuk digunakan pada semua
pasien kanker juga berimbas pada meningkatnya kejadian toksisitas ginjal terkait
dengan obat golongan ini. Bifosfonat diekskresikan secara utuh oleh ginjal, dan
elevasi kreatinin plasma telah dilaporkan pada hewan dan manusia sejak penggunaan
obat golongan ini pertama kali disosialisasikan..72 Bifosfonat generasi kedua yang
lebih kuat namun dengan dosis yang lebih rendah diduga memiliki pengaruh
nefrotoksisitas yang lebih rendah. Markowitz dan kawan-kawan pertama kali
melaporkan tujuh pasien yang mengalami sindrom nefrotik yang menjalani
pengobatan dengan pamidronat.73,74
Karakteristik histopatologi dari abnormalitas ini termasuk diantaranya adalah
glomerulosklerosis fokal yang ditandai dengan adanya kerutan dan retraksi dari
membran basal glomerulus. Pada podosit menunjukkan hilangnya difus
cytoarchitecture, termasuk proses penipisan lebih dari 84% (kisaran 60 sampai 100%)
pada daerah kapiler glomerulus.73 Kerusakan tubulus proksimal juga dapat terlihat,
dan pada beberapa kasus nekrosis tubular akut yang disebabkan bifosfonat telah
dilaporkan.75-79
Contoh penting lain dari pemberian terapi sitostatika termasuk diantaranya
adalah methotrexate yang pada dosis tinggi dapat menyebabkan obstruksi sekunder
terhadap laju aliran intratubular, dan cisplatin yang dapat menyebabkan kerusakan
tubulus proksimal. Berbagai obat kemoterapi seperti cisplatin dan ifosfamide juga
menyebabkan gangguan elektrolit ginjal dan air.80

Kesimpulan
Gagal ginjal tetap merupakan komplikasi yang penting dari kanker dan
pengobatannya. Spektrum penyakit ginjal terkait kanker telah berubah dalam 20 tahun
terakhir, sebagian besar merupakan akibat dari penggunaan rejimen kemoradioterapi
baru. Namun demikian, pendekatan yang sederhana dan sistematis untuk menilai dan

7
mengobati potensi penyebab prerenal, intrarenal, dan postrenal patut diindikasikan
pada semua pasien. Diagnosis dan pengobatan gagal ginjal dini sangat penting-baik
untuk meningkatkan proteksi pada ginjal dan untuk memastikan bahwa pasien benar-
benar siap untuk perawatan onkologi tahap lanjut. Kerja sama yang erat dengan
rekan-rekan onkologi sangat penting untuk meningkatkan keberhasilan terapi pada
pasien dengan permasalahan yang kompleks.