HIPERLEUKOSITOSIS

Bambang Permono, IDG Ugrasena, Mia Ratwita A.

BATASAN
Hiperleukositosis adalah jumlah leukosit, darah tepi yang melebihi 100.000/.

EPIDEMIOLOGI
Keadaan ini ditemukan pada 9-13% anak dengan leukemia limfoblastik akut
(LLA), pada 5-22% anak dengan leukemia non limfoblastik akut (LNLA) dan pada
hampir semua anak dengan leukemia mieloitik kronik (LMK) fase kronik.
Jumlah leukosit darah tepi pada awal diagnosis leukemia akut merupakan faktor yang
sangat penting dalam menentukan prognosis. Jumlah leukosit yang tinggi merupakan
salah satu penyebab tingginya angka relaps, baik relaps di sumsum tulang maupun di
luar sumsum tulang dan rendahnya angka kesintasan (survival) penderita leukemia
akut. Di samping merupakan faktor penyebab terjadinya relaps keadaan
hiperleukositosis dapat menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi yang
mengancam jiwa penderita yang memerlukan tindakan segera sehingga keadaan ini
dikategorikan sebagai keadaan kedaruratan onkologi (oncology emergency) yaitu :
Sindrom lisis tumor
Sindrom Lisis Tumor merupakan kondisi kelainan metabolik sebagai akibat nekrosis
sel-sel tumor atau apoptosis fulminan, baik yang terjadi secara spontan maupun
setelah terapi. Kelainan yang terjadi meliputi : hiperkalemia, hiperurisemia,
hiperfosfatemia, dan hipokalsemia.

EPIDEMIOLOGI
Insiden sindrom lisis tumor tidak diketahui secara pasti. Prevalensinya
bervariasi pada berbagai jenis keganasan. Penelitian terhadap pasien dengan limfoma
non Hodgkin oleh Hande dan Garrow (1993) didapatkan sebanyak 42% pasien
mengalami sindrom lisis tumor pada hasil pemeriksaan laboratoriumnya
(asimptomatik) dan hanya sebanyak 6% pasien menunjukkan gejala tumor lisis tumor
secara klinis. Penelitian pada anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut yang
sedang dalam fase induksi kemoterapi didapatkan sebanyak 70% penderita tanpa
menunjukkan gejala klinis namun hasil laboratoriumnya menunjukkan telah terjadi
sindrom lisis tumor dan hanya 3% yang menunjukkan gejala klinis. Tidak didapatkan
PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 85
 perbedaan predileksi insiden sindrom lisis tumor pada laki-laki dan perempuan, ras,
atau usia. Beberapa penulis melaporkan terjadinya gangguan fungsi ginjal lebih sering
pada usia yang lebih.

PATOFISIOLOGI
Kerusakan sel yang cepat sebagai akibat terapi sitostatika akan diikuti
keluarnya materi intraseluler ke sistem sirkulasi. Keluarnya materi intraseluler ini
melebihi kemampuan mekanisme buffer seluler dan kemampuan eksresi ginjal,
sehingga timbul kekacauan metabolisme. Secara klinis sindrom lisis tumor dapat
terjadi secara spontan, namun paling sering terjadi 48-72 jam sesudah dimulainya
terapi keganasan. Lisis sel yang terjadi dengan cepat secara langsung akan
menyebabkan pengeluaran ion kalium dan fosfat intrasel sehingga terjadi
hiperkalemia dan hiperfosfatemia. Asam nukleat purin yang dikeluarkan pada saat
kerusakan sel, oleh enzim xhantin oksidase hepar akan dimetabolisme menjadi asam
urat yang dapat menyebabkan terjadinya hiperurisemia. Hiperfosfatemia akut akan
mengakibatkan terjadinya hipokalsemia dan presipitasi kalsium fosfat di jaringan
lunak.
Fosfat merupakan anion intraseluler yang pada saat lisis sel-sel tumor sejumlah
besar fosfat akan keluar sel dan menimbulkan hiper fosfatemia. Hipokalsemia bisa
menyertai hiperfosfatemia karena fosfat akan berikatan dengan kalsium dan
mengendap di jaringan dalam bentuk kalsium fosfat, termasuk di jaringan ginjal.
Menurut Jones DP pengobatan hipokalsemia pada keadaan hiperfosfatemia akan
meningkatkan resiko kalsifikasi, nefrokalsinosis/nefrolitiasis. Hipokalsemia juga bisa
timbul karena menurunnya aktivitas enzim 1-hidroksilase di tubulus proksimal dan
menurunnya kadar 1.25 dihidroksi vitamin D3. Pada sindrom lisis tumor terjadi
penurunan reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal menyebabkan peningkatan eksresi
fosfat dalam urine. Hal ini meningkatkan resiko nefrokalsinosis dan obstruksi tubulus
karena presipitasi kalsium fosfat.
Asidosis metabolik dapat meningkatkan perpindahan fosfat dari intraseluler ke
ekstraseluler sehingga konsentrasi fosfat dalam plasma meningkat dan beban filtrasi
glomerulus juga ikut meningkat. Pemberian natrium bikarbonat untuk alkalinisasi
urine akan menurunkan kelarutan kalsium fosfat intravaskuler sehingga resiko
presipitasi kalsium fosfat meningkat. Gagal ginjal akut dan pelepasan asam-asam
intraseluler dalam jumlah besar akan menimbulkan asidemia; menurunnya konsentrasi
PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 86
 bikarbonat dan kesenjangan anion yang melebar. Kondisi asidemia akan memperberat
ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi pada sindrom lisis tumor.

MANIFESTASI KLINIS
Tidak didapatkan keluhan atau manifestasi klinis yang khas dan spesifik. Keluhan dan
kelainan klinis yang timbul merupakan perwujudan kelainan metabolik yang
mendasari.

TERAPI
Tujuan pengelolaan sindrom lisis tumor adalah mencegah gagal ginjal dan ke
tidak seimbangan. Dengan hidrasi yang adekuat melalui cairan intravena D5 ¼ NS 3
liter/m2 luas permukaan tubuh perhari akan memperbaiki gangguan elektrolit,
meningkatkan volume intravaskuler, meningkatkan aliran darah ke ginjal,
meningkatkan GFR dan volume urine dan mengurangi kemungkinan dialisis.
Elektrolit yang berat, untuk itu biasanya dilakukan dengan meningkatkan produksi
urine, menurunkan konsentrasi asam urat, dan meningkatkan kelarutan asam urat
dalam urine.
Hidrasi
Hidrasi intravena dilakukan 24-48 jam sebelum kemoterapi dan dilanjutkan
sampai 48-72 jam sesudahnya akan menurunkan kecepatan pengendapan urat di
ginjal dan meningkatkan klirens ura. Hidrasi dilakukan dengan cairan D5 ¼ NS 2-4
kali kebutuhan rumatan, dengan demikian GFR dan produksi urine akan meningkat.
Produksi urine dipertahankan tidak kurang dari 3 ml/kg/jam untuk anak < 9 tahun atau
90-100 ml/m2 luas permukaan tubuh/jam untuk anak yang lebih tua dengan BJ urine
tidak lebih dari 1,010. Kalium dan kalsium harus dihindari dalam cairan intravena.
Diuretik bisa diberikan pada pasien dengan produksi urine yang tidak adekuat.
Jika produksi urine 60 ml/m2/jam, manitol dapat diberikan dengan dosis 0,5 mg/kbBB
selama 15 menit kemudian diikuti dengan pemberian furosemid 1-2 mg/kg berat
badan. Penggunaan diuretik, khususnya furosemid bisa dipertimbangkan pada
penderita yang sudah terhidrasi dengan baik tapi produksi urine belum adekuat, pada
penderita normovolemik dengan hiperkalemia, dan pada penderita yang terbukti
mengalami overload cairan.

Alkalinisasi Urine

PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 87

 Penggunaan natrium bikarbonat isotonis secara intravena untuk mendorong
diuresis alkali mempunyai efek meningkatkan kelarutan asam urat dan mengurangi
pengendapan asam urat intratubuler. Penambahan natrium bikarbonat 40-80
mEq/liter, 100-125 mEq/m2 atau 75-100 mEq/liter cairan hidrasi akan membuat pH
urine berkisar antara 7,0-7,5 dan BJ urine tidak lebih dari 1,010 sehingga eksresi asam
urat menjadi lebih efisien.

Pengobatan Hiperurisemia
Beri alopurinol dosis 10 mg/kk bb/hari

DAFTAR PUSTAKA
1. Bunin NJ, Pin CH. Differing Complication of Hyperleukocytosis in Children
With Acute Limphoblastic or Acute Nonymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol
1985 ; 3 : 1590-5. Dikutip dari Lange B, D’Angio G, Ross III AJ, O’neill, Jr. JA,
Packer RJ. Oncology Emergencies. Dalam : Pizzo PA, Poplack DG, Penyunting :
Principles and Practice of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott
Company, 1993; 964-8.
2. Coccia PF, Bleyer WA, Siegel SE, dkk. Development and Preliminary Findings
of Children’s Cancer Study Group Protocols (161, 162 and 163) for Low, Average
and High-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. Dalam : Murphy SB,
Gilbert, JR, Penyunting. Leukemia Research : Advances in Cell Biology and
Treatment. New York : Elsevier Science Publishing, 1983; 241-50. Dikutip dari
Lange B, D’Angio G, Ross II AJ, O’Neill, JR. JA, Packer RJ. Oncology
Emergencies. Dalam : Pizzo PA, Poplack DG, Penyunting. Principles and Practice
of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.
3. Cuttner J, Holland JF, Norton L, dkk. Therapetuic Leukopheresis for
Hyperleukocytosis in Acute Myelocytic Leukemia. Med Pediatric Ocology 1983;
11 : 76. Dikutip dari Baer MR. Management of Unusual Presentations of Acute
Leukemia. Dalam : Bloomfield CD, Herzig GP, Penyunting. Hematology-
Oncology Clin Nort Am 1993; 7 : 275-92.
4. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, dkk. Acute Tumor Lysis Syndrome. A
Review of 37 Patient With Burkitt’s Lymphoma. Am J Med 1980 ; 68 : 486.
Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I.

PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 88

 Metabolic and Space-Occupying Consequences of Cancer Treatment. Dalam :
Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin North Am. 1985; 32 : 601-11.
5. De Fronco RA, Bia M, Smith D. Clinical Disorders of Hyperkalemia. Ann Rev.
Med 1982 ; 33 : 521. Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ.
Oncologic Emergencies I : Metabolic and Space-Occupying Consequences of
Cancer and Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin
North Am. 1985; 32 : 601-11.
6. Equiguren JM, Schel MJ, Crist WM, Kunkel K, Rivera GK. Complications
and Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia With
Hyperleukocytosis. Blood 1992; 79 : 871-75.
7. Grund FM, Armitage JO, Burns CP. Hydroxiurea in The Prevention of The
Effects of Leukostasis in Acute Leukemia. Arch Intern Med 1977; 137 : 1246.
Dikutip dari Bear MR. Management of Unusual Presentations of Acute Leukemia.
Dalam : Bloomfield CD, Herziq GP, Penyunting . Hematology-Oncology Clin
North Am 1993; 7 : 275-92.
8. Harris AI. Leukostasis Associated With Blood Transfusion in Acute Myeloid
Leukemia. Br Med J 1978; 1 : 1169.
9. Jones DP, Mahmoud H, Chesney RW. Tumor Lysis Syndromes : Pathogenesis
and Management. Pediatric Nephrol 1995; 9 : 206-12.
10. Kjellstrand CM, Campbell DC, Von Hartitzsch B, dkk. Hyperuricemic Acute
Renal Failure. Arch Intern Med 1974; 133 : 349. Dikutip dari Allegretta GJ,
Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I : Metabolic and Space-
occupying Consequences of Cancer and Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ,
Penyunting. Pediatric Clin of North Am. 1985; 32 : 601-11.
11. Lange B, D’Angio G, Ross III AJ, O’Neil, Jr. JA, Packer RJ. Oncologic
Emergencies. Dalam : Pizzo PA, poplack DG, Penyunting. Principles and practise
of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.
12. Lichtman MA, Rowe JM. Hyperleukocytic Leukemias. Rheological, Clinical and
Therapeutic Consideration. Blood 1982; 60 : 279-83. Dikutip dari Lange B,
D’Angio G, Ross III AJ, O’Neil, Jr. JA, Packer RJ. Oncology Emergencies.
Dalam : pizzo PA, Poplack DG, Penyunting. Principles and Practice of Pediatric
Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.
13. Martin G, Barragan E, Bolufer P, Chillon C, Garcia-Sanz R, Gomes T, dkk.
Relevance of Presenting White Blood Cell Count and Kinetics of Molecular
PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 89
 Remission in The Prognosis of Acute Myeloid Leukemia With CBFbeta/MYH 11
Rearrangement. Haemotologica 2000. 85 (7) : 699-703. Abstrak.
14. Mc Kee C, Collins RD. Intravascular Leukocyte Thrombi and Agregates as a
Cause of Morbidity and Mortality in Leukemia. Medicine 1974; 53 : 463. Dikutip
dari Baer MR. Management of Unusual Presentations of Acute Leukemia. Dalam
Bloomfield CD, Herzig GP, Penyunting. Hematology-Oncology Clin North Am
1993; 7 : 275-92.
15. Stoffel TJ, Nesbit ME, Levitt SH. Extramedularry Involvement of The Testes In
Childhood Leukemia. Cancer 1975; 35 : 1203-11. Dikutip dari Harousseau JL,
Tobelem G, Schaison G, dkk. High Risk Acute Lymphocytic Leukemia : A Study
of 141 Cases With Initial White Blood Cell Counts Over 100,000/cu mm. Cancer
1980; 1 : 1996-2003.
16. Schaison G, Jacquillat C, Weil M, Auclerc MF, Desprez-Curely JP, Bernard
J. Rechute a Localisation Gonadique Au Csours Des Leucemies Aiques. Nouv
Presse Med 1977; 6 : 1029-32. Dikutip dari Harousseau JL, Tobelem G, Schaison
G, dkk. High Risk Acute Lymphocytic Leukemia : A Study of 141 Cases With
Initial White Blood Cell Counts Over 100,000/cu mm. Cancer 1980; 1 : 1996-
2003.
17. Stapleton FB, Strother DR, roy S, dkk. Acute Renal Failure at Onset of Therapy
for Advanced Stage Burkitt Lymphoma and B Cell Acute Lymphoblastic
Lymphoma. Pediatrics 1988; 82 : 863-9. Dikutip dari Andreoli SP. Management
of Acute Renal Failure. Dalam : Barrat TM, Avner ED, Harmon WE. Pediatric
Nefrology. Ed 4. Baltimore : Lippincott Williams & Wilkins 1999; 1119-33.
18. Whang R. Hyperkalemia : Diagnosis and Treatment. Am J Sci 1976; 272 : 19.
Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I :
Metabolic and Space-occupying Consequences of Cancer and Cancer Treatment.
Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin North am. 1985; 32 : 601-11.

PDT – Bag../SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya 90