JUDUL : Efek Beracun dari Logam

CAKUPAN MATERI : Pendahuluan Apa itu Logam? Logam sebagai Toxicants. Gerakan Logam di Lingkungan.
Mekanisme Kimia dari Toksikologi Logam. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Toksisitas Logam. Biomarker dari
Paparan Logam. Respon Molekul terhadap Paparan Logam. Protein yang Mengikat Logam dan Transporter Logam.
Farmakologi Logam.

Logam Beracun Utama Toksikokinetik Arsenik Toksisitas Pengobatan Karsinogenisitas Pengobatan Berilium
Toksikokinetik Toksisitas Karsinogenisitas Kadmium Paparan Toksikokinetik Pengobatan Karsinogenik

Bersepeda Global dan Ekotoksikologi, Paparan Toksikokinetik, Toksisitas Subpopulasi Sensitif, Perawatan Nikel,
Toksikokinetik, Toksisitas Karsinogenisitas, Pengobatan Toksisitas Nikel

Logam Esensial dengan Potensi Keracunan Kobal Toxicokinetics Esensialitas Keracunan Tembaga Toksikokinetik
Esensialitas Keracunan Penyakit Turunan dari Pengobatan Metabolisme Tembaga Iron Toxicokinetics Esensi dan
Kekurangan Pengobatan Keracunan Magnesium

Selenium Toxicokinetics Esensi dan Defisiensi Toksisitas Trivalent Chromium Essentiality Zinc Toxicokinetics
Essentiality dan Defisiensi Toksisitas

Logam Terkait dengan Terapi Medis Aluminium Toxicokinetics Pengobatan Keracunan Bismuth Toxicokinetics
Pengobatan Keracunan Gallium Toxicokinetics Keracunan Emas Toxicokinetics Keracunan Lithium Toxicokinetics
Toksisitas Platinum Toksikokinetik Toksisitas

ISI : Logam Beracun Kecil Antimon Toksisitas Barium Toksisitas Cesium Toksisitas Fluorine Toksisitas
GermaniumApa itu Logam? Dengan mendefinisikan "logam" tidak selalu jelas dan perbedaan antara elemen logam
dan nonlogam mungkin halus (Vouk, 1986). Logam biasanya ditentukan oleh sifat fisik elemen dalam keadaan
padat, tetapi dapat sangat bervariasi dengan elemen logam. Sifat logam umum termasuk reflektifitas tinggi (kilau),
konduktivitas listrik yang tinggi, konduktivitas termal yang tinggi, dan daktilitas dan kekuatan mekanik.
Karakteristik logam yang penting secara toksikologis adalah bahwa mereka mungkin sering bereaksi dalam sistem
biologis dengan kehilangan satu atau lebih elektron untuk membentuk kation (Vouk, 1986). Dalam tabel periodik,
dalam suatu kelompok sering kali terdapat transisi bertahap dari sifat bukan logam ke logam yang beralih dari atom
yang lebih ringan ke atom yang lebih berat (misalnya, transisi Grup IVa dari karbon ke timah). Logam sering
menunjukkan keadaan oksidasi variabel. Berbagai nama diterapkan pada himpunan bagian elemen logam termasuk
logam alkali (misalnya, lithium dan natrium), logam alkali tanah (misalnya, berilium dan magnesium), logam
transisi (atau "berat") (misalnya, kadmium), dan metaloid. (misalnya, arsenik dan antimon), yang terakhir
menunjukkan karakteristik logam dan bukan logam. Lebih dari 75% elemen dalam tabel periodik dianggap sebagai
logam dan beberapa dianggap metaloid. Bab ini membahas logam, dan kompleks atau molekul logam tertentu, yang
telah dilaporkan menghasilkan toksisitas yang signifikan pada manusia. Diskusi tersebut mencakup logam-logam
beracun utama (mis., Timah, kadmium), logam-logam penting (misalnya, seng, tembaga), logam-logam obat
(misalnya, platinum, bismut), dan logam-logam beracun kecil termasuk logam-logam yang memiliki signifikansi
teknologi (misalnya, indium, uranium ). Bab ini juga akan membahas metaloid beracun (mis. Arsenik, antimon) dan
racun unsur bukan logam tertentu (mis., Selenium, fluoride). Gambaran umum efek toksik logam ditunjukkan pada
Gambar 23-1

Logam sebagai Toksik I tidak dapat cukup ditekankan bahwa penggunaan logam sangat penting bagi kemajuan dan
keberhasilan peradaban manusia. Sulit membayangkan peradaban maju tanpa menggunakan logam dan senyawa
logam secara ekstensif. Namun, logam adalah unik di antara racun-racun pencemar karena mereka semua terjadi
secara alami dan, dalam banyak kasus, sudah ada di mana-mana pada tingkat tertentu dalam lingkungan manusia.
Jadi, terlepas dari seberapa aman logam digunakan dalam proses industri atau produk akhir konsumen, beberapa
tingkat paparan manusia tidak bisa dihindari. Lebih jauh, kehidupan berevolusi dengan adanya logam dan organisme
telah dipaksa untuk berurusan dengan unsur-unsur yang berpotensi beracun, namun ada di mana-mana ini. Mungkin
sebagai tanggapan

untuk, atau paling tidak secara kebetulan, banyak logam telah menjadi penting untuk berbagai proses biologis.
Dengan esensialitas ada bioakumulasi yang disengaja yang melibatkan transportasi dan penyimpanan yang aman.
Meskipun demikian, bahkan logam-logam esensial dapat menjadi racun dengan meningkatnya paparan, karena
mereka membanjiri sistem biologis dan mengikat ke situs yang tidak diinginkan. Berulang kali terlihat bahwa logam
beracun yang tidak penting meniru logam esensial dan dengan demikian memperoleh akses ke, dan berpotensi
mengganggu, fungsi seluler utama. Ini juga dapat menjelaskan bioakumulasi logam beracun tanpa fungsi biologis
yang diketahui. Logam berbeda dari zat beracun lainnya karena, sebagai unsur, mereka tidak diciptakan atau
dihancurkan oleh usaha manusia. Apa yang biasanya dicapai oleh industri dan peradaban manusia adalah
memusatkan logam di biosfer. Kontribusi antropogenik terhadap tingkat logam di udara, air, tanah, dan makanan
diakui dengan baik (Beijer dan Jernelov, 1986). Penggunaan logam oleh manusia juga dapat mengubah bentuk kimia
atau spesiasi suatu elemen dan dengan demikian berdampak pada potensi racun. Dengan beberapa pengecualian
yang sangat menonjol, sebagian besar logam hanya didaur ulang sekali pakai. Faktor-faktor ini bergabung bersama
dan cenderung membuat logam persisten di lingkungan manusia, sering mengakibatkan paparan yang berlarut-larut.
Karena penggunaannya yang sangat awal, logam adalah salah satu racun tertua yang diketahui manusia. Misalnya,
penggunaan timah oleh manusia mungkin dimulai sebelum tahun 2000 SM, ketika pasokan berlimpah diperoleh dari
bijih sebagai produk sampingan dari peleburan perak. Deskripsi pertama tentang kolik perut pada pria yang
mengekstraksi logam dikreditkan ke Hippocrates pada 370 SM. Arsenik dan merkuri dibahas oleh Theophrastus dari
Erebus (370–287 sM), dan Pliny the Elder (23–79 M). Arsenik digunakan sejak awal untuk dekorasi di makam-
makam Mesir dan sebagai "racun rahasia," sedangkan merkuri dianggap memiliki status mistis dalam sains awal dan
merupakan fokus besar alkimia. Namun, sebagian besar penggunaan logam telah terjadi sejak awal revolusi industri.
Dalam hal ini, banyak logam yang menjadi perhatian toksikologis saat ini hanya ditemukan secara relatif baru-baru
ini. Sebagai contoh, kadmium pertama kali dikenali pada awal 1800-an, dan itu jauh setelah logam digunakan secara
luas. Pentingnya toksikologis dari beberapa logam yang lebih jarang atau lebih jarang digunakan telah meningkat
dengan aplikasi baru, seperti kemoterapi dan mikroelektronika, atau teknologi baru lainnya. Secara historis,
toksikologi logam biasanya berkaitan dengan efek dosis tinggi akut atau terbuka, seperti kolik perut dari timbal atau
diare berdarah dan uropenia setelah paparan merkuri. Karena kemajuan dalam pemahaman kita tentang potensi
toksik logam, dan peningkatan yang menyertainya dalam kebersihan industri dan standar lingkungan yang lebih
ketat, efek akut dosis tinggi dari logam sekarang sangat jarang di dunia Barat. Toksikologi logam telah mengalihkan
fokus ke efek yang lebih halus, kronis, dosis rendah, di mana hubungan sebab-akibat mungkin tidak segera jelas. Ini
mungkin termasuk tingkat efek yang menyebabkan perubahan dalam indeks kinerja individu yang penting, tetapi
sangat kompleks, seperti IQ yang lebih rendah dari yang diharapkan karena paparan timbal pada masa kanak-kanak.
Efek toksik kronis penting lainnya termasuk karsinogenesis, dan beberapa logam telah muncul sebagai karsinogen
manusia (Straif et al., 2009). Pada manusia, mendefinisikan agen yang bertanggung jawab untuk efek toksikologis
seperti itu seringkali sulit, terutama ketika penyakit endpoint mungkin memiliki etiologi kompleks yang disebabkan
oleh sejumlah bahan kimia yang berbeda atau bahkan kombinasi bahan kimia. Selain itu, manusia tidak pernah
terpapar pada satu logam saja, melainkan pada campuran yang kompleks. Model hewan pengerat atau seluler /
molekul sangat membantu tetapi logam sebagai kelas toksikan jelas menghadirkan banyak tantangan dalam
penelitian toksikologis.

Sifat unsur logam berdampak pada biotransformasi dan toksisitasnya, karena detoksikasi oleh metabolisme yang
merusak pada subkomponen dari toksisitas yang lebih rendah tidak dapat terjadi pada spesies atom ini. Pada
dasarnya, di luar spesies logam unsur tidak dapat didegradasi. Tingkat indestructibility ini dikombinasikan dengan
bioakumulasi yang sering terjadi berkontribusi pada tingginya kepedulian terhadap logam sebagai racun. Sebagian
besar logam unsur cenderung membentuk ikatan ionik. Namun, konjugasi biologis untuk membentuk senyawa
organologam dapat terjadi untuk berbagai logam (Dopp et al., 2004; Drobna et al., 2010), terutama dengan metaloid,
seperti arsenik, yang menunjukkan kualitas campuran karbon dan logam. Kapasitas redoks dari senyawa logam atau
logam tertentu juga harus dipertimbangkan sebagai bagian dari metabolismenya. Metabolisme logam rumit dan
halus tetapi secara langsung berdampak pada potensi toksik.

Pergerakan Logam di Lingkungan Etika didistribusikan kembali secara alami di lingkungan melalui siklus geologis
dan biologis. Air hujan melarutkan batu dan bijih dan mengangkut bahan, termasuk logam, ke sungai dan air bawah
tanah (misalnya, arsenik), menyimpan dan membuang bahan dari tanah yang berdekatan dan akhirnya mengangkut
zat-zat ini ke laut untuk diendapkan sebagai sedimen atau dibawa ke dalam membentuk air hujan untuk dipindahkan
di tempat lain. Siklus biologis yang menggerakkan logam termasuk biomagnifikasi oleh tanaman dan hewan yang
menghasilkan penggabungan ke dalam siklus makanan. Sebagai perbandingan, aktivitas manusia sering sengaja
mempersingkat waktu tinggal logam dalam endapan bijih, dan dapat mengakibatkan pembentukan senyawa logam
baru yang tidak terjadi secara alami. Misalnya, distribusi kadmium terutama berasal dari aktivitas manusia. Industri
manusia sangat meningkatkan distribusi logam di lingkungan global dengan melepaskan ke tanah, air, dan udara,
sebagaimana dicontohkan oleh peningkatan 200 kali lipat dalam kandungan timbal es Greenland sejak awal revolusi
industri. Merkurius mengalami siklus global dengan tingkat ketinggian yang ditemukan jauh dari titik pembuangan,
seperti, misalnya, dengan merkuri di Samudra Arktik. Merkuri juga mengalami biometilasi dan biomagnifikasi oleh
organisme akuatik (lihat Gambar 23-5). Meningkatnya distribusi logam dan senyawa logam di lingkungan, terutama
melalui aktivitas antropogenik, meningkatkan kekhawatiran terhadap efek ekotoksikologis. Laporan keracunan
logam umum terjadi pada tanaman, organisme akuatik, invertebrata, ikan, mamalia laut, burung, dan hewan
peliharaan. Ekotoksisitas berbagai logam dibahas di bawah masing-masing bagian. Keracunan merkuri dari
konsumsi ikan yang mengandung tingkat tinggi methylmercury dan keracunan kadmium dari konsumsi beras yang
ditanam di tanah yang terkontaminasi dengan kadmium dari pembuangan industri adalah contoh konsekuensi
manusia dari pencemaran lingkungan. Tidak semua toksisitas manusia terjadi dari logam yang tersimpan di biosfer
oleh aktivitas manusia. Sebagai contoh, keracunan arsenik kronis dari tingkat tinggi arsenik anorganik yang terjadi
secara alami dalam air minum adalah masalah kesehatan utama di banyak bagian dunia. Intoksikasi endemik dari
kelebihan fluor, selenium, atau talium semuanya dapat terjadi dari tingkat lingkungan yang tinggi secara alami.

Mekanisme Kimia dari Toksikologi Logam Dasar kimia yang tepat dari toksikologi logam tidak cukup dipahami
tetapi mekanisme yang seragam untuk semua logam beracun tidak masuk akal karena variasi besar dalam sifat kimia
dan titik akhir beracun. Secara kimia, logam dalam bentuk ioniknya bisa sangat reaktif dan dapat berinteraksi
dengan sistem biologis dalam berbagai cara. Dalam hal ini, sebuah sel menghadirkan banyak ligan pengikat logam
potensial. Sebagai contoh, logam seperti kadmium dan merkuri siap menempel pada sulfur dalam protein sebagai
bioligand yang disukai. Pengikatan adventif seperti ini merupakan mekanisme kimia penting dimana logam eksogen
mengerahkan efek toksik yang dapat mengakibatkan penataan ulang sterik yang merusak fungsi biomolekul
(Kasprzak, 2002). Contohnya adalah penghambatan aktivitas enzim oleh interaksi logam di situs selain pusat aktif,
seperti penghambatan enzim sintesis heme oleh timbal. Penghambatan enzim kritis biologis adalah mekanisme
molekuler penting toksikologi logam. Logam dapat menunjukkan bentuk serangan kimia yang lebih spesifik melalui
mimikri. Dalam hal ini, logam beracun dapat bertindak sebagai tiruan dari logam esensial, mengikat ke situs
fisiologis yang biasanya dicadangkan untuk elemen penting. Karena kimianya yang kaya, logam-logam esensial
mengendalikan, atau terlibat dalam, berbagai fungsi metabolisme dan pensinyalan utama (Kasprzak, 2002; Cousins
et al., 2006). Melalui mimikri, logam beracun dapat mengakses, dan berpotensi mengganggu, berbagai fungsi seluler
yang dimediasi logam yang penting atau bahkan kritis. Misalnya, mimikri untuk, dan penggantian, seng adalah
mekanisme toksisitas untuk kadmium, tembaga, dan nikel. Thallium meniru kalium dan mangan meniru besi sebagai
faktor penting dalam toksisitasnya. Mimikri arsenat dan vanadat untuk fosfat memungkinkan pengangkutan seluler
unsur-unsur beracun ini, sedangkan selenat, molibdat, dan kromat mimik sulfat dan dapat bersaing untuk pembawa
sulfat dan dalam reaksi sulfasi kimia (Bridges and Zalpus, 2005). Senyawa organologam juga dapat bertindak
sebagai tiruan bahan kimia biologis, seperti, misalnya, dengan metilmerkuri, yang diangkut oleh pengangkut asam
amino atau anion organik (Bridges and Zalpus, 2005). Memang, mimikri molekuler atau ionik pada tingkat
transportasi sering merupakan peristiwa penting dalam toksisitas logam. Reaksi kimia kunci lainnya dalam
toksikologi logam adalah kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh logam. Banyak logam dapat langsung bertindak
sebagai pusat katalitik untuk reaksi redoks dengan oksigen molekuler atau oksidan endogen lainnya, menghasilkan
modifikasi oksidatif biomolekul seperti protein atau DNA. Ini mungkin merupakan langkah kunci dalam
karsinogenisitas logam tertentu (Kasprzak, 2002). Selain radikal berbasis oksigen, radikal berbasis karbon dan sulfur
juga dapat terjadi. Nikel dan kromium adalah dua contoh logam yang bertindak, setidaknya sebagian, oleh generasi
spesies oksigen reaktif (ROS) atau zat antara reaktif lainnya (Kasprzak, 2002). Sebagai alternatif, logam dapat
memindahkan unsur-unsur esensial redoks aktif dari ligan seluler normalnya, yang, pada gilirannya, dapat
mengakibatkan kerusakan sel oksidatif. Misalnya, kadmium, yang tidak aktif redoks, dapat menyebabkan stres
oksidatif melalui pelepasan besi endogen, suatu elemen dengan aktivitas redoks tinggi (Valko et al., 2006). Etal
dalam bentuk ioniknya bisa sangat reaktif dan membentuk tambahan DNA dan protein dalam sistem biologis.
Sebagai contoh, ketika kromium heksavalen memasuki sel, ia dikurangi oleh berbagai reduktor intraseluler untuk
memberikan spesies kromium trivalen reaktif yang membentuk adisi DNA atau ikatan silang protein-DNA,
peristiwa yang mungkin penting dalam genotoksisitas kromium (Zhitkovich, 2005). Logam juga dapat menginduksi
susunan ekspresi gen menyimpang, yang, pada gilirannya, menghasilkan efek buruk. Sebagai contoh, nikel dapat
menginduksi ekspresi Cap43 / NDRG1, di bawah kendali faktor transkripsi hypoxiainducible (HIF-1), yang
dianggap memainkan peran kunci dalam karsinogenesis nikel (Costa et al., 2005). Berbagai ekspresi gen hepatik
menyimpang terjadi pada tikus dewasa setelah paparan arsenik utero, yang bisa menjadi peristiwa molekuler penting
dalam arsenik hepatokarsinogenesis (Liu et al., 2006).

Faktor-Faktor yang Memengaruhi Keracunan Logam Faktor standar yang mempengaruhi potensi toksik semua
bahan kimia juga berlaku untuk logam. Faktor yang berhubungan dengan paparan termasuk dosis, rute paparan,
durasi, dan frekuensi paparan. Karena logam bisa sangat reaktif, pintu masuk seringkali awalnya merupakan organ
yang paling terpengaruh, seperti halnya paru-paru setelah terhirup. Faktor berbasis inang yang dapat memengaruhi
toksisitas logam termasuk usia saat terpapar, jenis kelamin, dan kapasitas untuk biotransformasi. Misalnya, cukup
jelas bahwa subjek yang lebih muda sering lebih sensitif terhadap keracunan logam, seperti, misalnya, dengan
neurotoksisitas timbal pada anak-anak. Jalur utama paparan banyak logam beracun pada anak-anak adalah makanan,
dan anak-anak mengonsumsi lebih banyak kalori per pon berat badan daripada orang dewasa. Selain itu, anak-anak
memiliki penyerapan logam pencernaan yang lebih tinggi, terutama timbal. Pertumbuhan dan proliferasi yang cepat
dalam perinate merupakan peluang untuk efek toksik, termasuk berpotensi karsinogenesis, agen logam, dan
beberapa logam (misalnya, arsenik, nikel, timah, dan kromium) adalah karsinogen transplasenta pada tikus.
Toksisitas logam tahap janin didokumentasikan dengan baik, seperti halnya methylmercury, dan banyak logam
bersifat teratogenik. Bagi banyak anorganik tidak ada hambatan untuk transplasental, seperti dengan timbal atau
arsenik, dan kadar timbal darah janin manusia (BLL) serupa dengan tingkat ibu. Orang lanjut usia juga diyakini
lebih rentan terhadap toksisitas logam dibandingkan orang dewasa yang lebih muda. Pengenalan faktor-faktor yang
memengaruhi toksisitas suatu logam penting dalam menentukan risiko, terutama pada subpopulasi yang rentan.
Faktor-faktor yang berhubungan dengan kimia langsung berdampak pada potensi toksik logam. Ini akan mencakup
senyawa logam yang tepat dan keadaan valensi atau spesiasinya. Misalnya, methylmercury adalah neurotoxin yang
kuat, sedangkan mercurial anorganik terutama menyerang ginjal. Demikian pula, keadaan oksidasi kromium dapat
membedakan yang penting (kromium trivalen yang terjadi secara alami) dari spesies beracun (hexavalent
chromium). Faktor gaya hidup seperti merokok atau konsumsi alkohol dapat berdampak langsung atau tidak
langsung pada tingkat keracunan logam. Misalnya, asap rokok dengan sendirinya mengandung banyak logam
beracun, seperti kadmium, dan diperkirakan bahwa merokok akan melipatgandakan beban kadmium seumur hidup
pada individu yang tidak terpajan. Komponen lain dari asap rokok juga dapat memengaruhi efek paru, seperti,
misalnya, dengan logam yang merupakan karsinogen paru-paru. Konsumsi alkohol dapat memengaruhi toksisitas
dengan mengubah pola makan, mengurangi asupan mineral esensial, dan mengubah pengendapan zat besi hati.
Komposisi diet dapat secara signifikan mengubah penyerapan gastrointestinal dari berbagai logam makanan. Esensi
dari logam memiliki pengaruh langsung pada potensi toksik suatu logam. Logam ionik "bebas" apa pun berpotensi
beracun karena potensial reaktif. Kebutuhan untuk mengakumulasi logam esensial menentukan evolusi sistem untuk
transportasi, penyimpanan, dan pemanfaatan yang aman serta, dalam batas tertentu, penghapusan kelebihan.
Misalnya, metallothionein (MT) adalah protein pengikat logam yang dapat berfungsi dalam kontrol homeostatik
seng (Cousins et al., 2006), dan dapat mewakili bentuk penyimpanan atau transportasi logam ini. Faktor-faktor
seperti itu menyiratkan bahwa ambang batas akan ada untuk toksisitas karena paparan logam esensial. Dalam hal ini,
unsur-unsur logam esensial akan diharapkan untuk menunjukkan kurva dosis-respons berbentuk-U dalam hal itu,
pada tingkat paparan yang sangat rendah, efek samping toksik akan terjadi dari defisiensi, tetapi pada tingkat
paparan yang tinggi toksisitas juga terjadi. Logam beracun yang tidak penting dapat meniru unsur-unsur penting dan
mengganggu homeostasis, seperti halnya dengan kadmium yang berpotensi akan menggantikan seng untuk mengikat
faktor transkripsi dan enzim yang bergantung pada seng (Waalkes, 2003). Mekanisme daptive dapat menjadi penting
untuk efek toksik logam, dan organisme memiliki berbagai cara di mana mereka dapat beradaptasi dengan
penghinaan logam beracun. Biasanya, adaptasi diperoleh setelah beberapa eksposur pertama dan bisa tahan lama
atau sementara setelah eksposur berhenti. Adaptasi dapat pada tingkat serapan atau ekskresi, atau, dengan beberapa
logam, melalui penyimpanan jangka panjang dalam bentuk lembam secara toksik. Sebagai contoh, tampaknya
peningkatan arsenik efluks terlibat dalam toleransi yang didapat terhadap metaloid pada tingkat sel (Liu et al., 2001).
Sebaliknya, penyerapan logam-logam beracun yang disengaja adalah taktik adaptif lain dan contoh penyimpanan
jangka panjang tersebut termasuk badan inklusi timbal, yang terbentuk di berbagai organ dan mengandung timbal
yang digerakkan protein dalam aggresome seluler yang berbeda. Tubuh-tubuh ini dianggap protektif dengan
membatasi tingkat bebas, dan karenanya beracun, timbal dalam sel, dan ketidakmampuan untuk membentuk tubuh-
tubuh tersebut jelas meningkatkan efek toksik kronis timbal, termasuk karsinogenesis (Waalkes et al., 2004).
Demikian pula, paparan kadmium menyebabkan overekspresi MT yang akan menyita kadmium dan mengurangi
toksisitasnya sebagai mekanisme adaptif (Klaassen dan Liu, 1998). Paparan logam juga dapat menginduksi kaskade
respon molekuler / genetik yang dapat, pada gilirannya, mengurangi toksisitas, seperti dengan respons stres oksidatif
yang diinduksi oleh logam (Valko et al., 2006). Jelas bahwa adaptasi logam yang diperoleh, meskipun
memungkinkan kelangsungan hidup seluler segera, sebenarnya bisa menjadi faktor yang berkontribusi potensial
dalam toksisitas jangka panjang (Waalkes et al., 2000). Sebagai contoh, toleransi diri yang didapat terhadap
apoptosis yang diinduksi kadmium atau arsenik sebenarnya dapat berkontribusi pada karsinogenesis akhirnya
dengan memungkinkan kelangsungan hidup sel-sel yang rusak yang seharusnya telah dihilangkan (Hart et al., 2001;
Pi et al., 2005).

Biomarker Paparan Logam B Biomarker paparan, toksisitas, dan kerentanan penting dalam menilai tingkat
kekhawatiran dengan keracunan logam. Biomarker paparan, seperti konsentrasi dalam darah atau urin, telah lama
digunakan dengan logam. Teknik-teknik dalam toksikologi molekuler telah memperluas kemungkinan untuk
biomarker. Dengan demikian, dalam kasus kromium, kompleks DNA-protein dapat berfungsi sebagai biomarker
dari paparan dan potensi karsinogenik. Kapasitas untuk ekspresi gen yang berpotensi memainkan peran
perlindungan terhadap toksisitas logam, seperti, misalnya, dengan MT dan heme oksigenase, menunjukkan harapan
sebagai penanda efek dan kerentanan. Penggunaan biomarker tersebut memungkinkan identifikasi subpopulasi yang
sensitif. E yang merangsang hubungan tingkat paparan terhadap efek toksik untuk logam tertentu dalam banyak hal
merupakan ukuran hubungan dosis-respons yang dibahas dengan sangat rinci sebelumnya dalam buku ini. Dosis
logam adalah konsep multidimensi dan merupakan fungsi waktu serta konsentrasi. Definisi dosis yang paling
relevan secara toksikologis adalah jumlah logam aktif dalam sel-sel organ target. Bentuk aktif sering dianggap
sebagai logam bebas, tetapi secara teknis sulit atau tidak mungkin untuk ditentukan secara tepat. Indikator penting
dari retensi logam adalah waktu paruh biologisnya, atau waktu yang dibutuhkan tubuh atau organ untuk
mengeluarkan setengah dari jumlah yang terakumulasi. Waktu paruh biologis bervariasi sesuai dengan logam serta
organ atau jaringan. Sebagai contoh, paruh biologis kadmium di ginjal dan timbal dalam tulang adalah 20 hingga 30
tahun, sedangkan untuk beberapa logam, seperti arsenik atau lithium, mereka hanya beberapa jam hingga berhari-
hari. Untuk banyak logam, lebih dari satu paruh diperlukan untuk sepenuhnya menggambarkan retensi. Waktu paruh
dalam darah hanya beberapa minggu, dibandingkan dengan waktu paruh yang jauh lebih lama di tulang. Setelah
menghirup uap merkuri, setidaknya dua paruh menggambarkan retensi di otak, satu pada urutan beberapa minggu
dan yang lain diukur dalam tahun. Paparan logam yang berkelanjutan jelas mempersulit kinetika retensi. Darah, urin,
dan rambut adalah jaringan yang paling mudah diakses untuk mengukur paparan logam. Hasil dari pengukuran
tunggal dapat mencerminkan paparan terbaru atau paparan jangka panjang atau masa lalu, tergantung pada waktu
retensi dalam jaringan tertentu. Konsentrasi darah dan urin biasanya, tetapi tidak selalu, mencerminkan paparan
yang lebih baru dan berkorelasi dengan efek samping akut. Pengecualian adalah kadmium urin, yang dapat
mencerminkan kerusakan ginjal terkait dengan akumulasi kadmium ginjal selama beberapa dekade. Rambut dapat
berguna dalam menilai variasi paparan logam selama periode pertumbuhannya. Analisis dapat dilakukan pada
segmen rambut, sehingga kandungan logam dari pertumbuhan terbaru dapat dibandingkan dengan paparan
sebelumnya. Tingkat merkuri rambut telah ditemukan sebagai ukuran keterpaparan metilmerkuri yang andal.
Namun, untuk sebagian besar logam lainnya, rambut bukanlah jaringan yang dapat diandalkan untuk mengukur
paparan karena endapan logam dari kontaminasi eksternal yang mempersulit analisis.

Respons Molekuler terhadap Paparan Logam. Eksposur pada kadar logam esensial dan esensial yang tinggi dapat
menyebabkan kerusakan intraseluler. Kerusakan ini termasuk stres oksidatif, yang dapat menyebabkan peroksidasi
lipid, denaturasi protein, kerusakan DNA, dan disfungsi organel. Selain itu, logam dapat mengganggu fungsi /
aktivitas biologis protein dengan mengikat langsung ke protein atau memindahkan logam di dalam metalloprotein.
Kemampuan logam untuk mempengaruhi ekspresi gen didokumentasikan dengan baik. Namun, peran perubahan
yang diinduksi logam dalam ekspresi gen dalam etiologi penyakit manusia baru-baru ini mulai dijelaskan. Teknologi
genomik modern telah mengidentifikasi ratusan hingga ribuan gen yang tingkat ekspresinya terpengaruh setelah
terpapar logam-logam penting dan tidak penting. Ekspresi gen dapat berubah sebagai respons langsung terhadap
paparan logam, atau terhadap stres intraseluler yang diinduksi logam, seperti stres oksidatif, kerusakan DNA, atau
denaturasi protein. Konsekuensi yang dimaksudkan dari aktivasi logam dari ekspresi gen adalah untuk melindungi
organisme dari kerusakan yang disebabkan logam. Paparan logam dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen yang
mengkode protein yang: (1) menghilangkan logam dari sel melalui khelasi atau peningkatan ekspor; (2) mengurangi
tingkat stres oksidatif; dan (3) memperbaiki kerusakan intrasel yang diinduksi logam. Namun, aktivasi yang tidak
tepat dari ekspresi gen setelah paparan logam dapat menjadi faktor yang berkontribusi terhadap berbagai patologi
manusia (Waisberg et al., 2003). Analisis informasi genomik telah mengidentifikasi lusinan faktor transkripsi dan
jalur transduksi sinyal intraseluler serumpun yang diaktifkan sebagai respons terhadap beragam logam. Beberapa
faktor transkripsi yang lebih sering diidentifikasi dan jalur pensinyalan meliputi mitogen-activated protein kinase
(MAPK), faktor nuklir kappa-light-enhancer rantai sel B teraktifasi (NF-κB), protein faktor kejutan panas (HFS-1) ),
faktor terinduksi hipoksia-1α dan -2α (HIF-1α, -2α), phosphoinositide 3′-kinase (PI3K) / kaskade pensinyalan Akt,
dan faktor transkripsi pengaturan logam 1 (MTF-1). Meskipun faktor-faktor transkripsi dan jalur pensinyalan ini
mempengaruhi ekspresi protein yang melindungi sel dari toksisitas logam, mereka tidak secara eksklusif mengontrol
ekspresi pertahanan dan perbaikan protein. Sebagai contoh, MAPK memfosforilasi dan mengaktifkan kumpulan
faktor transkripsi untuk mengatur ekspresi gen. MAPK adalah bagian dari jaringan regulasi yang mengontrol
berbagai proses seluler termasuk pertumbuhan sel, diferensiasi, ketahanan hidup sel, dan respons stres (Pearson et
al., 2001). Jadi, setiap logam yang mengaktifkan kaskade pensinyalan MAPK dapat menghasilkan efek yang tidak
disengaja pada proses seluler dasar ini. Telah diusulkan bahwa aktivasi jalur MAPK oleh logam berkontribusi pada
apoptosis yang diinduksi logam (Waisberg et al., 2003). M setiap jalur pensinyalan responsif logam dan faktor
transkripsi serumpun telah diidentifikasi. Namun, mekanisme di mana logam pada awalnya mengaktifkan jalur ini
belum sepenuhnya diselesaikan. Logam dapat memengaruhi tingkat mapan messenger kedua intraseluler seperti
kalsium, cAMP,

Penyimpanan cGMP, nitric oxide, dan phospholipid. Kadmium dan seng mempengaruhi kadar cAMP dan cGMP
dengan menghambat nukleotida fosfodiesterase siklik yang bertanggung jawab untuk degradasi nukleotida siklik
(Merali et al., 1975; Watjen et al., 2001). ROS dapat mengaktifkan faktor transkripsi peka-redoks seperti NF-κB,
AP-1, dan p53 (Valko et al., 2005). Perlu dicatat bahwa logam tunggal dapat memengaruhi banyak jalur
pensinyalan, faktor transkripsi, dan pengirim pesan kedua. Demikian juga, aktivitas faktor transkripsi tunggal dapat
dipengaruhi oleh berbagai logam. Misalnya aktivitas NF-κB dipengaruhi oleh tembaga, arsenik, vanadium,
kromium, kadmium, merkuri, timbal, atau logam lain yang dapat menginduksi stres oksidatif intraseluler (Chen dan
Shi, 2002; Korashy dan El-Kadi, 2008; Thevenod, 2009). Selain mempengaruhi ekspresi gen melalui faktor
transkripsi, logam dapat menginduksi perubahan epigenetik. Perubahan epigenetik meliputi modifikasi
posttranslasional histone dan metilasi DNA untuk mengubah sitosin menjadi 5-metilsitosin (Esteller, 2009).
Kemampuan nikel, kadmium, arsenik, dan kromium untuk menginduksi kanker telah dikaitkan dengan perubahan
epigenetik yang diinduksi logam (Arita dan Costa, 2009).

Pengikat Logam dan Pengangkut Logam Pengikatan protein pada logam merupakan aspek penting dari metabolisme
logam yang penting dan beracun (Zalpus dan Koropatnick, 2000). Berbagai jenis protein berperan dalam disposisi
logam di dalam tubuh. Ikatan yang tidak spesifik dengan protein seperti serum albumin atau hemoglobin berperan
dalam transportasi logam dan distribusi jaringan. Logam bervariasi dalam situs pengikatan proteinnya, dan dapat
menyerang berbagai residu asam amino. Misalnya, sistein sulfur lebih disukai oleh kadmium dan merkuri, dan
residu ini umumnya terlibat dengan struktur protein keseluruhan, sementara tembaga dan nikel lebih memilih
histidin imidazol. Selain itu, protein dengan sifat pengikat logam tertentu memainkan peran khusus dalam trafik
logam esensial tertentu, dan logam beracun dapat berinteraksi dengan protein ini melalui mimikri. Protein pengikat
logam adalah masalah penting yang muncul dalam fisiologi dan toksikologi logam dan hanya beberapa contoh yang
disorot di sini. MTs adalah kelas penting dari protein pengikat logam intraseluler yang berfungsi dalam homeostasis
logam esensial dan detoksikasi logam (Carpeneet al., 2007). Mereka kecil (6000 Da), larut, dan kaya ligan tiol yang
berorientasi internal. Ligan tiol ini memberikan dasar untuk pengikatan beberapa logam penting dan beracun berizin
tinggi termasuk seng, kadmium, tembaga, dan merkuri. MTs sangat diinduksi oleh berbagai logam atau stimulan
lainnya termasuk stres oksidatif, sengatan panas, dan paparan agen kemoterapi. MTs jelas memainkan peran penting
dalam toksisitas logam, seperti yang diilustrasikan dalam diskusi tentang kadmium di bawah ini. Transferrin adalah
glikoprotein yang mengikat sebagian besar besi besi dalam plasma dan membantu mengangkut zat besi melintasi
membran sel. Protein juga mengangkut aluminium dan mangan. Feritin terutama merupakan protein penyimpanan
untuk zat besi. Telah disarankan bahwa transferrin dapat berfungsi sebagai protein detoksikan logam umum, karena
mengikat berbagai logam beracun termasuk kadmium, seng, berilium, dan aluminium. Ceruloplasmin adalah
glikoprotein oksidase yang mengandung tembaga dalam plasma yang mengubah besi besi menjadi besi besi, yang
kemudian berikatan dengan transferin. Protein ini juga merangsang penyerapan zat besi oleh mekanisme
transferinindependen. Di semua sel ada mekanisme untuk homeostasis ion logam yang sering melibatkan
keseimbangan antara sistem penyerapan dan efisiensi. Sejumlah besar protein transport logam yang terikat membran
telah ditemukan yang mengangkut logam melintasi membran sel dan organel di dalam sel. Transporter logam
penting untuk resistensi seluler terhadap logam atau metaloid (Rosen, 2002). Sebagai contoh, peningkatan fluks
melalui pompa protein resistansi multiobat terlibat dalam toleransi yang didapat terhadap arsenik (Liu et al., 2001),
sementara penurunan fluks melalui penurunan kalsium tipe-G terlibat dalam toleransi yang didapat terhadap
kadmium (Leslie et al. , 2006). Lebih dari 10 transporter seng dan empat protein keluarga Zip terlibat dalam transpor
seluler zinc, trafik, dan pensinyalan (Cousins et al., 2006). Pentingnya pengangkut logam dalam penyakit manusia
diilustrasikan dengan baik oleh penyakit Menkes dan penyakit Wilson, yang disebabkan oleh mutasi genetik pada
gen protein transportasi tembaga ATP7A, yang mengakibatkan defisiensi tembaga (Menkes), atau ATP7B, yang
mengakibatkan kelebihan muatan tembaga ( Wilson) (lihat Gambar 23-7). Pendamping logam adalah kelas protein
dan molekul kecil yang memindahkan logam ke dalam sel. Molekul-molekul ini mencegah ion logam bebas
berkeliaran dalam bentuk reaktif dalam sitoplasma. Mereka juga bertanggung jawab untuk mengirimkan logam ke
metaloprotein. Tembaga dan chaperone mangan telah dipelajari secara luas; Namun, pendamping logam lain (besi,
seng, molibdenum) telah dilaporkan dalam sistem mikroba dan mungkin ada pada manusia (Culotta, 2006).

Farmakologi Logam Logam dan senyawa logam memiliki sejarah panjang dalam penggunaan farmakologis. Agen
logam, sebagian besar karena potensi toksisitasnya, telah sering digunakan dalam pengaturan kemoterapi. Misalnya,
merkuri digunakan dalam pengobatan sifilis pada abad ke-16. Demikian pula, peluru ajaib Ehrlich (arsphenamine)
adalah organoarsenikal. Saat ini, banyak bahan kimia logam tetap menjadi alat farmakologis yang berharga dalam
pengobatan penyakit manusia, sebagaimana dicontohkan oleh penggunaan senyawa platinum yang sangat efektif
dalam kemoterapi kanker. Selain itu, arsenik anorganik telah kembali sebagai kemoterapi dan agen pilihan yang
sangat efektif terhadap kanker hematologi tertentu. Contoh lain dari logam obat yang digunakan saat ini termasuk
aluminium (antasida dan analgesik buffered), bismut (ulkus peptikum), lithium (mania dan gangguan bipolar), dan
emas (radang sendi). Senyawa logam menemukan jalan mereka ke berbagai sediaan farmakologis sebagai bahan
aktif atau tidak aktif. Obat-obatan Cina tradisional, biasanya campuran kompleks, dapat dibuat dengan logam
beracun, seperti merkuri, sebagai bahan yang disengaja (Liu et al., 2008). Reatment keracunan logam kadang-
kadang digunakan untuk mencegah, atau bahkan upaya untuk membalikkan, toksisitas. Strategi terapeutik adalah
memberikan chelator logam yang akan mengomplekskan logam dan meningkatkan ekskresi (Klaassen, 2006).
Kebanyakan chelator tidak spesifik dan akan berinteraksi dengan sejumlah logam, menghilangkan lebih dari logam
yang menjadi perhatian. Selain itu, sejumlah besar ligan logam biologis merupakan penghalang yang kuat untuk
khasiat chelator seperti kelarutan air / lemak chelator (Klaassen, 2006). Terapi kelasi logam harus dianggap sebagai
alternatif sekunder untuk pengurangan paparan logam beracun atau bahkan pencegahan. Terapi chelator dapat
digunakan untuk berbagai jenis logam termasuk timbal, merkuri, besi, dan arsenik. Untuk diskusi terperinci tentang
farmakologi terapi khelasi, lihat Klaassen (2006).

LOGAM TOKSIK UTAMA Arsenik A rsenik (As) adalah metaloid toksik dan karsinogenik. Kata arsenik berasal
dari kata Persia Zarnikh, yang diterjemahkan ke arsenikon Yunani, yang berarti “orpiment kuning.” Arsenik telah
dikenal dan digunakan sejak zaman kuno sebagai racun raja dan raja racun. Unsur ini pertama kali diisolasi pada
sekitar 1250. Arsenikal telah digunakan sejak zaman kuno sebagai obat dan bahkan saat ini sangat efektif terhadap
leukemia promyelositik akut (Sanz dan Lo-Coco, 2011). Arsenik ada dalam bentuk trivalen dan pentavalen dan
tersebar luas di alam. Senyawa arsen trivalen anorganik yang paling umum adalah arsenik trioksida dan natrium
arsenit, sedangkan senyawa anorganik pentavalen yang umum adalah natrium arsenat, arsenat pentoksida, dan asam
arsenik. Organoarsenikal penting termasuk asam arsanilat, arsenosugar, dan beberapa bentuk metilasi yang
dihasilkan sebagai akibat dari biotransformasi arsenik anorganik dalam berbagai organisme, termasuk manusia.
Arsine (AsH 3) adalah arsenik gas yang penting. Pajanan arsenik secara global terjadi pada pembuatan pestisida,
herbisida, dan produk pertanian lainnya. Paparan asap dan debu arsenik dapat terjadi pada industri peleburan
(ATSDR, 2005a; IARC, 2011a). Paparan arsenik lingkungan terutama terjadi dari air minum yang terkontaminasi
arsenik, yang bisa sangat tinggi tergantung pada geologi bawah permukaan (IARC, 2011a). Arsenik dalam air
minum umumnya dari sumber alami. Meskipun sebagian besar air minum AS mengandung arsenik pada tingkat
lebih rendah dari 5 μg / L (ppb), telah diperkirakan bahwa sekitar 25 juta orang di Bangladesh minum air dengan
kadar arsenik di atas 50 ppb (IARC, 2004). Makanan, terutama makanan laut, dapat berkontribusi secara signifikan
terhadap asupan arsenik harian. Arsenik dalam makanan laut sebagian besar dalam bentuk organik yang disebut
arsenobetaine yang jauh lebih beracun daripada bentuk anorganik (ATSDR, 2005a). Toxicokinetics I arsenik
nonorganik diserap dengan baik (80% -90%) dari saluran pencernaan, didistribusikan ke seluruh tubuh, sering
dimetabolisme oleh metilasi, dan kemudian diekskresikan terutama dalam urin (NRC, 2001; IARC, 2011a; Drobna
et al., 2010 ). Senyawa arsenik dengan kelarutan rendah (misalnya, arsenik trioksida, arsenik selenida, arsenide
timbal, dan gallium arsenide) diserap lebih efisien setelah paparan oral. Kulit adalah rute potensial paparan arsenik,
dan toksisitas sistemik telah dilaporkan pada orang yang memiliki kontak kulit dengan solusi arsenik anorganik
(Hostynek et al., 1993), tetapi relevansi ini dengan paradigma paparan saat ini terbatas. Arsenik yang terbawa udara
sebagian besar adalah arsenik trivalen oksida. Endapan dalam saluran udara dan penyerapan arsenik dari paru-paru
tergantung pada ukuran partikel dan bentuk kimia. Ekskresi arsenik yang terserap terutama melalui urin. Waktu
paruh biologis seluruh tubuh dari arsenik yang tertelan adalah sekitar 10 jam, dan 50% hingga 80% diekskresikan
selama tiga hari. Paruh biologis arsenik yang dimetilasi adalah dalam kisaran 30 jam. Arsenik memiliki
kecenderungan untuk kulit dan diekskresikan oleh deskuamasi kulit dan keringat, terutama selama periode
berkeringat banyak. Itu juga berkonsentrasi dalam membentuk kuku dan rambut. Paparan arsenik menghasilkan pita
putih transversal yang khas pada kuku jari (garis Mees), yang muncul sekitar enam minggu setelah timbulnya gejala
toksisitas arsenik. Arsenik pada kuku dan rambut telah digunakan sebagai biomarker untuk pajanan, termasuk
pajanan saat ini dan sebelumnya, sedangkan arsenik urin merupakan indikator yang baik untuk pajanan saat ini.
Etilasi spesies arsenik anorganik tidak lagi dianggap sebagai proses detoksikasi, karena penelitian terbaru telah
mengidentifikasi arsenik termetilasi trivalen yang sangat beracun (Drobna et al., 2010). Beberapa spesies hewan
bahkan kekurangan kapasitas metilasi arsenik, mungkin sebagai mekanisme adaptasi. Fig. 23-2 menggambarkan
biotransformasi arsenik. Arsenat (As 5+) dengan cepat direduksi menjadi arsenit (As3 +) oleh arsenate reductase
(mungkin purin nucleoside phosphorylase). Arsenit kemudian secara beretilasi dimetilasi untuk membentuk asam
monomethylarsonic dan asam dimethylarsinic (DMA 5+) oleh arsenic methyltransferase (AS3MT) atau arsenite
methyltransferase menggunakan S-adenosylmethionine (SAM) sebagai donor kelompok metil. Metabolit antara,
asam monometilarson dan asam dimetilarsinat (DMA 3+), dihasilkan selama proses ini, dan arsenik termetilasi
trivalen ini sekarang dianggap lebih toksik daripada bahkan spesies arsenik anorganik (Aposhian dan Aposhian,
2006; Thomas et al. , 2007; Drobna et al., 2010). Pada manusia, arsenik urin terdiri dari 10% hingga 30% arsenik
anorganik, 10% hingga 20% MMA, dan DMA 55% hingga 76% (NRC, 2001; IARC, 2011a). Namun, variasi besar
dalam metilasi arsenik terjadi karena faktor-faktor seperti usia dan jenis kelamin. Polimorfisme genetik yang
memengaruhi metabolisme arsenik memang ada (misalnya, Engström et al., 2011) dan perannya dalam keadaan
penyakit sekarang sedang ditentukan. Metabolisme arsenik juga berubah selama kehamilan, tercermin pada ekskresi
DMA urin yang lebih tinggi dan kadar arsenik anorganik dan MMA urin yang lebih rendah, yang mungkin memiliki
dampak toksikologis pada janin yang sedang berkembang (Hopenhayn et al., 2003).

Toksisitas Keracunan Akut Konsumsi arsenik anorganik dosis besar (70-180 mg) dapat berakibat fatal. Gejala
keracunan akut termasuk demam, anoreksia, hepatomegali, melanosis, aritmia jantung, dan pada kasus fatal, gagal
jantung terminal. Penelanan arsenik akut dapat merusak selaput lendir saluran pencernaan, menyebabkan iritasi,
pembentukan vesikel, dan bahkan mengelupas. Kehilangan sensorik dalam sistem saraf tepi adalah efek neurologis
yang paling umum, muncul pada satu hingga dua minggu setelah dosis besar dan terdiri dari degenerasi akson
Wallerian, suatu kondisi yang dapat dibalik jika paparan dihentikan. Anemia dan leukopenia, terutama
granulositopenia, terjadi beberapa hari setelah paparan arsenik dosis tinggi dan bersifat reversibel. Infus arsenik
intravena pada dosis klinis dalam pengobatan leukemia promyelocytic akut dapat secara signifikan atau bahkan
toksik fatal pada pasien yang rentan, dan beberapa kematian mendadak telah dilaporkan (Westervelt et al., 2001).
Paparan akut pada dosis tinggi tunggal dapat menghasilkan ensefalopati, dengan tanda dan gejala sakit kepala, lesu,
kebingungan mental, halusinasi, kejang, dan bahkan koma (ATSDR, 2005a). Gas rsine, yang dihasilkan oleh reduksi
arsenik secara elektrolitik atau logam dalam produksi logam nonferrous, adalah agen hemolitik yang kuat,
menghasilkan gejala akut mual, muntah, sesak napas, dan sakit kepala yang menyertai reaksi hemolitik. Paparan
terhadap arsine berakibat fatal hingga 25% dari kasus manusia yang dilaporkan dan dapat disertai dengan
hemoglobinuria, gagal ginjal, ikterus, dan anemia pada kasus nonfatal ketika pajanan berlanjut (ATSDR, 2005a).

Toksisitas Kronis Kulit adalah organ target utama pada paparan arsenik anorganik kronis. Pada manusia, paparan
arsenik kronis menginduksi serangkaian perubahan karakteristik pada epitel kulit. Hiperpigmentasi difus atau
berbintik dan, sebagai alternatif, hipopigmentasi pertama kali dapat muncul antara enam bulan dan tiga tahun
dengan paparan kronis arsenik anorganik. Palmar-plantar hyperkeratosis biasanya mengikuti penampilan awal dari
perubahan pigmentasi yang diinduksi arsenik dalam periode tahun (NRC, 2001; IARC, 2011a). Kanker kulit adalah
umum dengan paparan arsenik tingkat tinggi yang berkepanjangan (lihat di bawah). Cedera parah, karakteristik
paparan arsenik jangka panjang atau kronis, memanifestasikan dirinya pada awalnya sebagai penyakit kuning, sakit
perut, dan hepatomegali (NRC, 2001; Mazumder, 2005). Cedera hati dapat berkembang menjadi sirosis dan asites,
bahkan ke karsinoma hepatoseluler (Liu dan Waalkes, 2008; Straif et al., 2009; IARC, 2011a). Paparan berulang
pada kadar rendah arsenik anorganik dapat menghasilkan neuropati perifer. Neuropati ini biasanya dimulai dengan
perubahan sensorik, seperti mati rasa di tangan dan kaki, tetapi kemudian dapat berkembang menjadi sensasi "pin
dan jarum" yang menyakitkan. Baik saraf sensorik maupun motorik dapat dipengaruhi, dan nyeri otot sering terjadi,
diikuti oleh kelemahan, berkembang dari kelompok otot proksimal ke distal. Pemeriksaan histologis menunjukkan
axonopathy dyingback dengan demielinisasi, dan efeknya berhubungan dengan dosis (ATSDR, 2005a). Hubungan
antara konsumsi arsenik anorganik dalam air minum dan penyakit kardiovaskular telah ditunjukkan (NRC, 2001;
Chen et al., 2005; Navas-Acien et al., 2005). Penyakit pembuluh darah perifer telah diamati pada orang dengan
paparan kronis arsenik anorganik dalam air minum di Taiwan. Ini dimanifestasikan oleh akrosianosis dan fenomena
Raynaud dan dapat berkembang menjadi endarteritis dan gangren pada ekstremitas bawah (penyakit kaki hitam).
Efek vaskular yang diinduksi arsenik telah dilaporkan di Chili, Meksiko, India, dan Cina, tetapi efek ini tidak
membandingkan dalam besarnya atau keparahan dengan penyakit kaki hitam pada populasi Taiwan, menunjukkan
faktor lingkungan atau diet lain yang mungkin terlibat (Yu et al. , 2002). Model aterosklerotik telah dikembangkan
pada tikus dengan paparan arsenik (Srivastava et al., 2009). Studi telah menunjukkan hubungan antara paparan
arsenik yang tinggi di Taiwan dan Bangladesh dan peningkatan risiko diabetes mellitus (Navas-Acien et al., 2006;
Tseng, 2008). Efek imunotoksik dari arsenik telah disarankan (ATSDR, 2005a). Konsekuensi hematologis dari
paparan arsenik kronis dapat mencakup gangguan dengan sintesis heme, dengan peningkatan ekskresi porfirin urin,
yang telah diusulkan sebagai biomarker untuk paparan arsenik (Ng et al., 2005). Mekanisme Toksisitas Senyawa
trivalen dari arsenik adalah tiol reaktif, dan karenanya menghambat enzim atau mengubah protein dengan bereaksi
dengan gugus tiol yang mengandung protein. Arsenat Pentavalent adalah pelepas dari fosforilasi oksidatif
mitokondria, dengan mekanisme yang kemungkinan terkait dengan substitusi kompetitif (mimikri) arsenat untuk
fosfat anorganik dalam pembentukan adenosin trifosfat. Gas arsine dibentuk oleh reaksi hidrogen dengan arsenik,
dan merupakan agen hemolitik yang kuat (NRC, 2001). Selain mode aksi dasar ini, beberapa mekanisme telah
diusulkan untuk toksisitas arsenik dan karsinogenisitas. Arsenik dan metabolitnya telah terbukti menghasilkan
oksidan dan kerusakan DNA oksidatif, perubahan status metilasi DNA dan ketidakstabilan genom, gangguan
perbaikan kerusakan DNA, dan peningkatan proliferasi sel (NRC, 2001; Rossman, 2003). Tampaknya metilasi
arsenik diperlukan untuk kerusakan DNA oksidatif oleh arsenik anorganik, tetapi sel-sel masih dapat memperoleh
fenotip ganas tanpa metabolisme seperti itu (Kojima et al., 2009). Ini menunjukkan beberapa mekanisme mungkin
berperan dalam karsinogenesis. Tidak seperti banyak karsinogen, arsenik bukanlah mutagen pada bakteri dan
bertindak lemah dalam sel mamalia, tetapi dapat menginduksi kelainan kromosom, aneuploidi, dan pembentukan
mikronuklei. Arsenik juga dapat bertindak sebagai komutagen dan / atau cocarcinogen (Rossman, 2003; Chen et al.,
2005). Mekanisme ini tidak saling eksklusif dan beberapa mekanisme kemungkinan bertanggung jawab atas
toksisitas arsenik dan karsinogenesis (Kojima et al., 2009). Namun, beberapa mekanisme mungkin spesifik organ.
Ada bukti yang muncul bahwa arsenik dapat berdampak pada sel punca jaringan target dalam berbagai cara untuk
memfasilitasi perubahan onkogenik (Tokar et al., 2011). Karsinogenisitas Potensi karsinogenik arsenik telah diakui
lebih dari 110 tahun yang lalu oleh Hutchinson (lihat IARC, 2011a), yang mengamati jumlah kanker kulit yang tidak
biasa yang terjadi pada pasien yang dirawat untuk berbagai penyakit dengan arsenik obat. IARC (2011a) dan NTP
(2011a) telah lama diklasifikasikan arsenik sebagai karsinogen manusia yang dikenal, sebagian besar terkait dengan
berbagai tumor termasuk kulit, paru-paru, dan kandung kemih, dan mungkin ginjal, hati, dan prostat (Straif et al. ,
2009; IARC, 2011a). Kanker kulit yang diinduksi rsenik termasuk karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa,
keduanya timbul di area hiperkeratosis yang diinduksi arsenik. Kanker sel basal biasanya hanya invasif lokal, tetapi
karsinoma sel skuamosa mungkin memiliki metastasis jauh. Pada manusia, kanker kulit sering terjadi, tetapi tidak
secara eksklusif, terjadi pada area tubuh yang tidak terpapar sinar matahari (misalnya pada telapak tangan dan
telapak kaki). Mereka juga sering terjadi sebagai lesi ganas primer multipel. Hewan model telah menunjukkan
bahwa arsenik bertindak sebagai copromoter tumor kulit binatang pengerat dengan 12-O -teradecanoyl phorbol13-
asetat dalam v-Ha-ras mutan Tg.AC tikus (Germolec et al., 1998) atau sebagai cocarcinogen dengan radiasi UV
pada rambut tikus (Rossman et al., 2004). Asosiasi tumor internal pada manusia dengan paparan arsenik telah
dikenal dengan baik (NRC, 2001; Straif et al., 2009; IARC, 2011a; NTP, 2011a). Ini termasuk tumor yang diinduksi
arsenik dari kandung kemih manusia, dan paru-paru, dan berpotensi hati, ginjal, dan prostat (Straif et al., 2009;
IARC, 2011a). Pada tikus, spesies arsenik yang teretilasi, DMA 5+, adalah karsinogen dan promotor tumor kandung
kemih dan menghasilkan sitotoksisitas urothelial dan regenerasi proliferatif dengan paparan terus menerus (lihat
Tokar et al., 2010a untuk ulasan). Telah disarankan bahwa relevansi temuan ini dengan karsinogenesis arsenik
anorganik harus diekstrapolasi secara hati-hati, karena memerlukan DMA dosis tinggi untuk menghasilkan
perubahan regeneratif pada tikus ini (NRC, 2001). Berbeda dengan kebanyakan karsinogen manusia lainnya, sulit
untuk mengkonfirmasi karsinogenisitas arsenik anorganik pada hewan percobaan (Tokar et al., 2010a). Baru-baru
ini, model karsinogenesis arsenik transplasenta telah dibuat pada tikus. Paparan jangka pendek dari tikus hamil dari
hari kehamilan delapan sampai 18, periode sensitivitas umum terhadap karsinogenesis kimia, menghasilkan tumor di
berbagai jaringan pada keturunan saat dewasa (Tokar et al., 2010a, 2011), termasuk situs yang diidentifikasi pada
manusia, seperti hati dan paru-paru (Straif et al., 2009; IARC, 2011a). Paparan arsenik prenatal pada tikus juga
dapat meningkatkan sensitivitas terhadap perkembangan tumor yang disebabkan oleh paparan agen lain setelah
lahir, dan dapat meningkatkan pembentukan kanker kulit dan kandung kemih (Tokar et al., 2010a, 2011), yang lagi
penting sebagai situs target manusia yang penting dari arsenik karsinogenesis (Straif et al., 2009; IARC, 2011a).
Data yang muncul menunjukkan bahwa manusia yang terpapar selama periode awal perkembangan arsen anorganik
menunjukkan kecenderungan terhadap perkembangan kanker di kemudian hari (Smith et al., 2006; Tokar et al.,
2011), menunjukkan bahwa tahap perkembangan kehidupan tampaknya sangat sensitif terhadap karsinogenesis
arsenik pada tikus dan manusia (Tokar et al., 2011). Pengobatan F atau keracunan arsenik akut, pengobatannya
simtomatik, dengan perhatian khusus pada penggantian volume cairan dan dukungan tekanan darah. Oral chelator
penicillamine atau succimer (2,3-dimercaptosucinic acid [DMSA]) efektif dalam menghilangkan arsenik dari tubuh.
Dimercaptopropanesulfonic acid (DMPS) juga telah digunakan untuk keracunan arsenik akut dengan efek samping
yang lebih sedikit (Aposhian dan Aposhain, 2006). Namun, untuk keracunan kronis, terapi chelator belum terbukti
efektif dalam menghilangkan gejala (Rahman et al., 2001; Liu et al., 2002) kecuali untuk percobaan pendahuluan
terbatas dengan DMPS (Mazumder, 2005). Strategi terbaik untuk mencegah keracunan arsenik kronis adalah dengan
mengurangi paparan.

Berilium B eryllium (Be), logam alkali tanah, ditemukan pada tahun 1798. Nama berilium berasal dari bahasa
Yunani berili, istilah yang digunakan untuk mineral beryl. Senyawa berilium adalah divalen. Paduan berilium
digunakan dalam mobil, komputer, peralatan olahraga, dan jembatan gigi. Logam berilium murni digunakan dalam
senjata nuklir, pesawat terbang, mesin x-ray, dan cermin. Paparan manusia terhadap berilium dan senyawanya
terjadi terutama di industri pembuatan, pembuatan, atau reklamasi berilium. Individu juga dapat terpapar berilium
dari protesa gigi implan. Populasi umum terpapar jejak sejumlah berilium melalui udara, makanan, dan air, serta dari
asap rokok (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2002). Toksikokinetik Rute utama paparan senyawa berilium adalah melalui
paru-paru. Setelah disimpan di paru-paru, berilium perlahan-lahan diserap ke dalam darah. Pada pasien yang secara
tidak sengaja terpapar debu berilium, kadar serum berilium memuncak sekitar 10 hari setelah paparan dengan waktu
paruh biologis dua hingga delapan minggu (ATSDR, 2002). Penyerapan gastrointestinal dan dermal dari berilium
rendah (<1%), tetapi paparan oral insidentil terhadap senyawa berilium yang dapat larut atau paparan melalui kulit
yang rusak dapat secara signifikan berkontribusi terhadap total beban tubuh (Deubner et al., 2001). Sebagian besar
berilium yang bersirkulasi dalam darah terikat dengan protein serum, seperti prealbumin dan globulin. Bagian
penting dari berilium inhalasi disimpan di tulang dan paru-paru. Senyawa berilium yang lebih larut didistribusikan
ke hati, kelenjar getah bening, limpa, jantung, otot, kulit, dan ginjal. Eliminasi berilium terserap terjadi terutama
dalam urin dan hanya pada derajat kecil dalam tinja. Karena waktu tinggal yang lama dari berilium dalam kerangka
dan paru-paru, waktu paruh biologisnya lebih dari satu tahun (ATSDR, 2002; WHO, 1990a, b).

Toksisitas Efek Kulit Eksposur terhadap senyawa berilium terlarut dapat menyebabkan konjungtivitis dan dermatitis
papulovesikular pada kulit, yang kemungkinan merupakan respons inflamasi terhadap berilium. Paparan berilium
juga dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas tipe lambat pada kulit, yang merupakan respons imun yang
dimediasi sel. Jika bahan yang mengandung berilium tidak larut menjadi tertanam di bawah kulit, lesi granulomatosa
kronis berkembang, yang mungkin berupa nekrotikan dan ulseratif. Kulit adalah rute paparan berilium dan
sensitisasi, dan uji kulit berilium sulfat dan uji proliferasi limfosit berilium telah digunakan untuk mengidentifikasi
individu yang sensitif terhadap berilium (Fontenot et al., 2002; Tinkle et al., 2003). Tes patch berilium fluoride
dengan sendirinya mungkin menjadi sensitisasi, yang telah digantikan oleh penggunaan 1% berilium sulfat
(ATSDR, 2002; Fontenot et al., 2002). Pneumonitis Kimia Akut Menghirup berilium dapat menyebabkan reaksi
peradangan fulminasi seluruh saluran pernapasan, yang melibatkan saluran hidung, faring, saluran udara
trakeobronkial, dan alveoli. Dalam kasus yang paling parah, ini menghasilkan pneumonitis fulminasi akut. Ini terjadi
hampir segera setelah menghirup aerosol dari senyawa berilium terlarut, terutama fluoride, selama proses ekstraksi
bijih. Kematian telah terjadi, meskipun pemulihan umumnya selesai setelah periode beberapa minggu atau bahkan
beberapa bulan. Penyakit Granulomatosa Kronis B erylliosis, atau penyakit berilium kronis (CBD), pertama kali
dijelaskan di antara pekerja lampu fluoresen yang terpapar senyawa berilium yang tidak larut, khususnya berilium
oksida. Peradangan paru-paru granulomatosa, bersama dengan dispnea saat aktivitas, batuk, nyeri dada, penurunan
berat badan, kelelahan, dan kelemahan umum, adalah gambaran yang paling khas. Gangguan fungsi paru-paru dan
hipertrofi jantung kanan juga sering terjadi. Sinar-X dada menunjukkan bintik-bintik militer. Secara histologis,
alveoli mengandung granuloma interstitial kecil menyerupai yang terlihat pada sarkoidosis. Dalam kasus yang parah
CBD dapat disertai dengan sianosis dan osteoartropati hipertrofik (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2002). Sensitisasi
berilium setelah paparan awal dapat berlanjut ke CBD (Newman et al., 2005). Seiring perkembangan lesi, fibrosis
interstisial meningkat, dengan hilangnya alveoli yang berfungsi, gangguan pertukaran gas kapiler udara yang efektif,
dan peningkatan disfungsi pernapasan. CBD melibatkan respon imun yang dimediasi-antigen, yang dimediasi sel.
Antigen leukosit manusia, sel T, dan sitokin proinflamatori (TNF-α dan IL-6) diyakini terlibat dalam patogenesis
CBD (Fontenot et al., 2002; Day et al., 2006). Karsinogenisitas Sejumlah studi epidemiologi pada pekerja berilium
di AS menemukan bahwa kematian akibat kanker paru-paru meningkat, seiring dengan meningkatnya insiden
penyakit pernapasan. Peningkatan kanker paru-paru terkait dengan tingkat paparan tinggi yang terjadi sebelum
peraturan paparan yang lebih ketat diperkenalkan pada 1950-an. Kemungkinan kanker paru-paru lebih besar pada
pekerja dengan penyakit berilium akut dibandingkan pada mereka dengan CBD (ATSDR, 2002; Gordon dan
Bowser, 2003). Berilium telah diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia (IARC, 1993; NTP, 2011b). Studi
eksperimental mengkonfirmasi potensi karsinogenik senyawa berilium melalui penghirupan. Sebagai contoh,
paparan tunggal, pendek (<48 menit) ke 410 hingga 980 mg / m 3 logam aerilol berilium diinduksi tumor paru-paru
pada tikus 14 bulan setelah paparan. Inhalasi berilium sulfat kronis (13 bulan, 0,034 mg Be / m 3) menghasilkan
100% insiden tumor paru-paru pada tikus (Gordon dan Bowser, 2003). Injeksi senyawa berilium juga menginduksi
osteosarkoma pada kelinci (WHO, 1990a, b). Senyawa berilium negatif dalam uji mutasi bakteri. Dalam sel
mamalia, senyawa berilium terlarut menunjukkan potensi mutagenik yang lemah, tetapi dapat menginduksi
transformasi ganas. Kemampuan senyawa berilium untuk menghasilkan penyimpangan kromosom masih
kontroversial, dan tampaknya tergantung pada senyawa, dosis, dan kondisi eksperimental (Gordon dan Bowser,
2003). Mekanisme karsinogenik berilium belum jelas. Beberapa peristiwa molekuler dapat terjadi termasuk aktivasi
onkogen (K-ras, c-myc, c-fos, c-jun, dan c-sis), dan disregulasi gen penekan tumor (p53, p16), tetapi mutasi pada
p53 atau K-ras tidak jelas. Tumor paru yang diinduksi berilium menunjukkan hipermetilasi p16 yang menyebabkan
hilangnya ekspresi, dan mengalami penurunan ekspresi gen yang terkait dengan perbaikan DNA (Gordon dan
Bowser, 2003).

Cadmium C admium (Cd) adalah logam transisi beracun yang ditemukan pada tahun 1817 sebagai pengotor
"calamine" (seng karbonat) yang namanya (dari bahasa Latin cadmia). Sampai saat ini penggunaan industri
kadmium cukup terbatas, tetapi sekarang telah menjadi logam penting dengan banyak kegunaan. Sekitar 75%
kadmium yang diproduksi digunakan dalam baterai, terutama baterai nikel-kadmium. Karena sifat non-korosifnya,
kadmium telah digunakan dalam pelapisan logam atau paduan galvanis untuk ketahanan terhadap korosi. Ini juga
digunakan sebagai pigmen warna untuk cat dan plastik, di solder, sebagai penghalang untuk mengontrol fusi nuklir,
sebagai penstabil plastik, dan dalam beberapa aplikasi paduan khusus. Logam ini biasanya ditemukan dalam bijih
dengan logam lain, dan diproduksi secara komersial sebagai produk sampingan dari seng dan peleburan timah, yang
merupakan sumber kadmium lingkungan. Cadmium berada di peringkat dekat dengan timbal dan merkuri sebagai
salah satu zat toksik teratas (Nordberg et al., 2007; ATSDR, 2008). Paparan Fod adalah sumber utama cadmium
untuk populasi umum. Banyak tanaman siap mengakumulasi kadmium dari tanah. Sumber kontaminasi kadmium
alami dan antropogenik terjadi pada tanah, termasuk jatuhnya emisi industri, beberapa pupuk, amandemen tanah,
dan penggunaan air yang mengandung kadmium untuk irigasi, yang semuanya menghasilkan peningkatan lambat
dalam kandungan kadmium pada sayuran di atas sayuran. tahun (Järup et al., 1998). Ikan kerang mengakumulasi
kadar kadmium yang relatif tinggi (1-2 mg / kg), dan hati hewan dan ginjal dapat memiliki kadar lebih tinggi dari 50
ug Cd / kg. Biji-bijian sereal seperti beras dan gandum, dan kadmium konsentrat tembakau ke tingkat 10 hingga 150
ug Cd / kg. Dengan emisi industri di dekatnya, udara dapat menjadi sumber paparan langsung atau kontaminasi
lingkungan yang signifikan. Total asupan kadmium harian dari semua sumber di Amerika Utara dan Eropa berkisar
antara 10 hingga 30 ug Cd per hari. Dari jumlah ini sekitar 10% atau kurang dipertahankan (Järup et al., 1998).
Merokok merupakan sumber utama paparan kadmium, karena kadmium dalam tembakau. Merokok diperkirakan
kira-kira dua kali lipat dari beban tubuh seumur hidup dari kadmium (Satarug dan Moore, 2004). Secara resmi,
kadar kadmium di tempat kerja telah meningkat secara dramatis dengan apresiasi potensi toksisitasnya pada
manusia, pengembangan pembatasan keselamatan, dan peningkatan kebersihan industri. Penghirupan adalah rute
paparan yang dominan di lingkungan kerja. Kadmium di udara di lingkungan tempat kerja saat ini umumnya 5 μg /
m3 atau kurang dan standar pekerjaan berkisar dari 2 hingga 50 μg / m3. Pekerjaan yang berpotensi berisiko dari
paparan kadmium termasuk mereka yang terlibat dengan memperbaiki seng dan bijih timah, produksi besi,
pembuatan semen, dan industri yang melibatkan pembakaran bahan bakar fosil, yang semuanya dapat melepaskan
kadmium di udara. Pekerjaan lain termasuk pembuatan pigmen cat, baterai c -ium-nikel, dan elektroplating (WHO,
1990a, b; ATSDR, 2008). Toksikokinetik G penyerapan astrointestinal cadmium terbatas pada 5% hingga 10% dari
dosis yang diberikan. Penyerapan kadmium dapat ditingkatkan dengan kekurangan kalsium atau zat besi dan diet
rendah protein. Dalam populasi umum, wanita memiliki kadar kadmium darah yang lebih tinggi daripada pria,
kemungkinan karena peningkatan penyerapan kadmium oral karena simpanan zat besi yang relatif rendah pada
wanita usia subur. Memang, wanita yang menunjukkan kadar feritin serum rendah memiliki dua kali laju normal
penyerapan kadmium oral (Nordberg et al., 2007). Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa tikus dengan diet yang
kekurangan zat besi memiliki peningkatan penyerapan kadmium, yang berkorelasi dengan peningkatan regulasi
transporter besi, DMT, yang mengangkut besi dan kadmium (Ryu et al., 2004). Penyerapan kadmium setelah
inhalasi umumnya lebih besar, mulai dari 10% hingga 60%, tergantung pada senyawa spesifik, situs pengendapan,
dan ukuran partikel (Nordberg et al., 2007; Prozialeck dan Edwards, 2010). Misalnya, 50% asap kadmium, seperti
yang dihasilkan dalam asap rokok, dapat diserap. Diperkirakan bahwa sebanyak 100% kadmium akhirnya mencapai
alveoli dapat ditransfer ke darah (Satarug dan Moore, 2004). Setelah diserap, kadmium diekskresikan dengan sangat
buruk dan hanya sekitar 0,001% dari beban tubuh yang diekskresikan per hari. Rute ekskresi urinaria dan feses
bersifat operatif (Satarug dan Moore, 2004; ATSDR, 2008). Transport kadmium ke dalam sel dimediasi melalui
saluran kalsium (Leslie et al., 2006) dan melalui mimikri molekuler (Zalpus dan Ahmad, 2003). Ekskresi
gastrointestinal terjadi melalui empedu sebagai kompleks glutathione. Ekskresi kadmium dalam urin meningkat
relatif terhadap beban tubuh (Nordberg et al., 2007; ATSDR, 2008). Kadmium adalah nefrotoksik, dan ketika
terdapat patologi ginjal, ekskresi kadmium dalam urin meningkat karena menurunnya penyerapan ginjal pada
kadmium yang disaring (Zalpus dan Ahmad, 2003). Hubungan metabolisme kadmium dan toksisitas ditunjukkan
pada Gambar. 23-3. Kadmium diangkut dalam darah dengan mengikat albumin dan protein lain dengan berat
molekul lebih tinggi. Itu cepat diambil oleh jaringan dan terutama disimpan di hati dan pada tingkat lebih rendah di
ginjal. Di hati, ginjal, dan jaringan lain, kadmium menginduksi sintesis MT, protein pengikat logam dengan berat
molekul rendah dan berefisiensi tinggi (Klaassen et al., 1999). Kadmium disimpan di hati terutama sebagai
cadmium-MT. Kadmium-MT dapat dilepaskan dari hati dan diangkut melalui darah ke ginjal, di mana ia diserap
kembali dan didegradasi dalam lisosom tubulus ginjal. Ini melepaskan kadmium untuk menginduksi lebih banyak
kadmium-MT kompleks atau menyebabkan toksisitas ginjal. Kadar kadmium darah pada orang yang tidak terpajan
terbuka, bukan perokok, biasanya kurang dari 1 μg / L. Kadmium tidak mudah melewati plasenta. ASI bukanlah
sumber utama paparan awal kehidupan. Sekitar 50% hingga 75% dari sisa cadmium ditemukan di hati dan ginjal.
Waktu paruh kadmium secara biologis pada manusia tidak diketahui secara pasti, tetapi mungkin dalam kisaran 10
hingga 30 tahun (Nordberg et al., 2007). Toksisitas Akut, toksisitas kadmium dosis tinggi pada manusia sekarang
jarang terjadi. Toksisitas kadmium akut dari konsumsi konsentrasi tinggi kadmium dalam bentuk minuman atau
makanan yang sangat terkontaminasi menyebabkan iritasi parah pada epitel gastrointestinal. Gejalanya meliputi
mual, muntah, dan sakit perut. Menghirup asap kadmium atau bahan yang mengandung kadmium lain yang
dipanaskan dapat menghasilkan pneumonitis akut dengan edema paru. Menghirup kadmium dosis besar bisa
mematikan bagi manusia (ATSDR, 2008). Toksisitas kadmium akut tergantung pada kelarutan senyawa kadmium
(ATSDR, 2008). Sebagai contoh, dengan paparan inhalasi akut, kadmium klorida yang lebih mudah larut, asap
oksida, dan karbonat lebih toksik daripada sulfida yang relatif kurang larut (Klimisch, 1993). Efek toksik jangka
panjang utama dari paparan kadmium tingkat rendah adalah cedera ginjal, penyakit paru obstruktif, osteoporosis,
dan penyakit kardiovaskular. Kanker terutama menjadi perhatian pada kelompok yang terpajan pekerjaan. Efek
toksik kronis dari kadmium jelas merupakan keprihatinan yang jauh lebih besar daripada paparan toksik akut yang
langka. Nefrotoksisitas Cadmium adalah racun bagi sel-sel tubular dan glomeruli, yang secara nyata merusak fungsi
ginjal. Secara patologis, lesi ini terdiri dari nekrosis dan degenerasi sel tubular awal, berkembang menjadi
peradangan interstitial dan fibrosis. Tampaknya ada konsentrasi kritis kadmium di korteks ginjal yang, setelah
terlampaui, dikaitkan dengan disfungsi tubular. Konsentrasi ini tergantung pada individu, dan nefropati kadmium
kronis terlihat pada sekitar 10% populasi pada konsentrasi ginjal.∼200 ug / g dan sekitar 50% dari populasi sekitar
300 ug / g. Karena potensi toksisitas ginjal, ada kekhawatiran yang cukup besar tentang tingkat asupan kadmium
makanan untuk populasi umum. Bahkan, diperkirakan bahwa lebih dari 7% dari populasi umum mungkin memiliki
perubahan ginjal yang diinduksi kadmium yang signifikan karena paparan kronis dengan tingkat kadmium ginjal
serendah 50 ug / g (Järup et al., 1998). Toksisitas ginjal yang diinduksi C admium direfleksikan oleh proteinuria
akibat disfungsi tubulus ginjal. Protein yang dominan termasuk β2-mikroglobulin, N-asetil-β-d-glukosaminidase
(NAG), dan MT, serta protein pengikat retinol, lisozim, ribonuklease, α1-mikroglobulin, dan rantai cahaya
imunoglobulin (Chen et al., 2006; Prozialeck dan Edwards, 2010). Kehadiran protein yang lebih besar, seperti
albumin dan transferrin, dalam urin setelah paparan kadmium pekerjaan menunjukkan efek glomerulus juga.
Patogenesis lesi glomerulus pada nefropati kadmium tidak dipahami dengan baik (Prozialeck dan Edwards, 2010).
Ekskresi protein dan kadmium urin telah digunakan sebagai biomarker untuk paparan kadmium.

• Induksi MT oleh kadmium dan sekuestrasi kadmium selanjutnya sebagai kompleks kadmium-MT kemungkinan
melindungi jaringan dari toksisitas kadmium. Namun, jika kompleks cadmium-MT disuntikkan, maka nefrotoksik
akut (Nordberg, 2004). Hal ini menyebabkan hipotesis bahwa kompleks cadmium-MT bertanggung jawab atas
nefropati kadmium kronis. Dalam skenario ini, kadmium-MT yang dilepaskan dari hati akan disaring oleh ginjal dan
diserap kembali dalam sel tubulus proksimal, di mana ia terdegradasi melepaskan kadmium "bebas" tingkat tinggi
secara lokal (Gambar 23-3). Nefrotoksisitas pada tikus normal setelah transplantasi hati dari tikus yang terkena
kadmium mendukung hipotesis ini (Chan et al., 1993). Namun, tikus MT-null, yang tidak dapat menghasilkan
bentuk utama MT, hipersensitif terhadap nefropati kadmium kronis (Liu et al., 1998a), menunjukkan bahwa
kadmium nefropati tidak perlu dimediasi melalui kompleks kadmium-MT. Patologi ginjal dari injeksi tunggal
cadmium-MT juga sangat berbeda dari yang disebabkan oleh paparan kadmium anorganik oral kronis (Liu et al.,
1998b). Cadmium anorganik dapat diambil ke dalam ginjal dari membran basolateral, dan lebih toksik daripada
cadmium-MT pada sel-sel ginjal yang dikultur (Prozialeck et al., 1993; Liu et al., 1994; Zalpus dan Ahmad, 2003).
Sangat mungkin bahwa kadmium anorganik dapat berikatan dengan protein lain dengan berat molekul rendah atau
kompleks lain untuk penyerapan ginjal, dan kompleks ini dapat berkontribusi pada nefropati kadmium kronis
(Zalpus dan Ahmad, 2003). Penyakit Paru Kronis Penghirupan kadmium adalah racun bagi sistem pernapasan
dengan cara yang terkait dengan dosis dan durasi paparan. Penyakit paru obstruktif yang diinduksi kadmium pada
manusia bisa lambat onsetnya, dan hasil dari bronkitis kronis, fibrosis progresif saluran udara bagian bawah, dan
kerusakan alveolar yang menyertai menyebabkan emfisema. Fungsi paru berkurang dengan dispnea, kapasitas vital
berkurang, dan volume residu meningkat. Patogenesis lesi paru-paru ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi dapat
diduplikasi pada tikus (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2008). Efek kronis kadmium pada paru-paru jelas meningkatkan
kematian pekerja kadmium dengan paparan tinggi. • Induksi MT oleh kadmium dan sekuestrasi kadmium
selanjutnya sebagai kompleks kadmium-MT kemungkinan melindungi jaringan dari toksisitas kadmium. Namun,
jika kompleks cadmium-MT disuntikkan, maka nefrotoksik akut (Nordberg, 2004). Hal ini menyebabkan hipotesis
bahwa kompleks cadmium-MT bertanggung jawab atas nefropati kadmium kronis. Dalam skenario ini, kadmium-
MT yang dilepaskan dari hati akan disaring oleh ginjal dan diserap kembali dalam sel tubulus proksimal, di mana ia
terdegradasi melepaskan kadmium "bebas" tingkat tinggi secara lokal (Gambar 23-3). Nefrotoksisitas pada tikus
normal setelah transplantasi hati dari tikus yang terkena kadmium mendukung hipotesis ini (Chan et al., 1993).
Namun, tikus MT-null, yang tidak dapat menghasilkan bentuk utama MT, hipersensitif terhadap nefropati kadmium
kronis (Liu et al., 1998a), menunjukkan bahwa kadmium nefropati tidak perlu dimediasi melalui kompleks
kadmium-MT. Patologi ginjal dari injeksi tunggal cadmium-MT juga sangat berbeda dari yang disebabkan oleh
paparan kadmium anorganik oral kronis (Liu et al., 1998b). Cadmium anorganik dapat diambil ke dalam ginjal dari
membran basolateral, dan lebih toksik daripada cadmium-MT pada sel-sel ginjal yang dikultur (Prozialeck et al.,
1993; Liu et al., 1994; Zalpus dan Ahmad, 2003). Sangat mungkin bahwa kadmium anorganik dapat berikatan
dengan protein lain dengan berat molekul rendah atau kompleks lain untuk penyerapan ginjal, dan kompleks ini
dapat berkontribusi pada nefropati kadmium kronis (Zalpus dan Ahmad, 2003). Penyakit Paru Kronis Penghirupan
kadmium adalah racun bagi sistem pernapasan dengan cara yang terkait dengan dosis dan durasi paparan. Penyakit
paru obstruktif yang diinduksi kadmium pada manusia bisa lambat onsetnya, dan hasil dari bronkitis kronis, fibrosis
progresif saluran udara bagian bawah, dan kerusakan alveolar yang menyertai menyebabkan emfisema. Fungsi paru
berkurang dengan dispnea, kapasitas vital berkurang, dan volume residu meningkat. Patogenesis lesi paru-paru ini
tidak sepenuhnya dipahami, tetapi dapat diduplikasi pada tikus (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2008). Efek kronis
kadmium pada paru-paru jelas meningkatkan kematian pekerja kadmium dengan paparan tinggi. (Il'yasova dan
Schwartz, 2005) dan kanker pankreas (Schwartz dan Reis, 2000; Kriegel et al., 2006). Banyak penelitian tikus telah
mengkonfirmasi bahwa inhalasi berbagai senyawa kadmium akan menyebabkan kanker paru-paru (Waalkes, 2003;
IARC, 2011b; NTP, 2011c). Tumor paru-paru juga dapat diproduksi oleh paparan kadmium sistemik pada tikus
(Waalkes, 2003). Di luar paru-paru, pada tikus kadmium dapat menghasilkan berbagai tumor, termasuk tumor ganas
di tempat injeksi repositori (subkutan, dll). Senyawa seperti kadmium klorida, oksida, sulfat, sulfida, dan bubuk
kadmium menghasilkan sarkoma lokal pada tikus setelah injeksi subkutan atau intramuskuler. Suntikan tunggal bisa
efektif, tetapi beberapa suntikan kadmium di situs yang sama menyebabkan sarkoma lebih agresif yang
menunjukkan tingkat invasi lokal yang lebih tinggi dan metastasis jauh. Relevansi produksi sarkoma situs injeksi
dengan kanker manusia tidak jelas. Kadmium juga menginduksi tumor testis, tumor sel Leydig yang jinak, tetapi ini
kemungkinan disebabkan oleh mekanisme dosis tinggi yang melibatkan nekrosis testis akut, atrofi testis degeneratif,
dan stimulasi berlebih oleh hormon luteinizing, faktor yang sangat mungkin memiliki relevansi terbatas pada
manusia. (Waalkes, 2003). Studi lain telah menemukan bahwa paparan kadmium dapat menginduksi tumor
pankreas, adrenal, hati, ginjal, hipofisis, dan sistem hematopoietik pada tikus, tikus, atau hamster. Kadmium dapat
bersifat karsinogenik pada hewan setelah inhalasi atau pemberian oral atau dengan berbagai rute injeksi (Waalkes,
2003). Bukti yang muncul menunjukkan bahwa paparan kadmium secara signifikan meningkatkan risiko kanker
payudara dan endometrium (McElroy et al., 2006; Akesson et al., 2008; Gallagher et al., 2010). Berbagai penelitian
menunjukkan pemberian seng secara umum akan memblokir karsinogenesis kadmium, sedangkan defisiensi seng
makanan dapat meningkatkan respons (Waalkes, 2003; IARC, 2011b; NTP, 2011c). Mekanisme kadmium
karsinogenesis kurang dipahami (Waalkes, 2003) dan umumnya dikategorikan menjadi empat kelompok, ekspresi
gen menyimpang, penghambatan perbaikan kerusakan DNA, penghambatan apoptosis, dan induksi stres oksidatif
(Joseph, 2009). Kadmium tampaknya juga bekerja melalui mekanisme estrogenik dan nonestrogenik pada kanker
terkait hormon (Akesson et al., 2008; Benbrahim-Tallaa et al., 2009). Pengobatan Pada saat ini, tidak ada
pengobatan klinis yang efektif untuk keracunan kadmium. Dalam kasus-kasus tertentu (penyakit Itai-Itai,
osteomalacia) vitamin D diresepkan, meskipun efeknya belum memuaskan (Nordberg et al., 2007). Dalam sistem
eksperimental beberapa chelator dapat mengurangi mortalitas yang diinduksi kadmium akut (Klaassen et al., 1984),
tetapi terapi chelation untuk kadmium umumnya menghasilkan efek samping yang signifikan.

Chromium Chromium (Cr) dinamai dari kata Yunani "chroma" yang berarti warna, karena banyak senyawa warna-
warni yang dibuat darinya. Ini adalah bagian dari mineral crocoite (chromate timbal), dan elemen ini pertama kali
diisolasi pada tahun 1798. Kromium yang paling alami ditemukan dalam keadaan trivalen dalam bijih kromit, yang
umumnya dirujuk pada ferrochromium atau chromium logam untuk digunakan dalam industri proses. Karena
trivalent chromium (Cr 3+) adalah nutrisi penting yang penting untuk metabolisme glukosa, itu akan dibahas secara
terpisah di bagian "Logam Penting dengan Potensi untuk Toksisitas." Hexavalent chromium (Cr 6+) jarang
ditemukan di alam dan dibentuk sebagai produk sampingan dari berbagai proses industri. Sebagian besar bijih
kromit diproses menjadi natrium dikromat, senyawa kromium heksavalen, yang digunakan sebagai zat pengoksidasi
dalam produksi dan pengelasan baja stainless, pelapisan kromium, paduan ferrokrom dan produksi pigmen krom,
dan industri penyamakan kulit (Ashley et al., 2003). Kromium heksavalen adalah karsinogen manusia

dan menghasilkan berbagai efek toksik (ATSDR, 2008). Kromium di udara sekitar berasal terutama dari sumber
industri, khususnya produksi ferrokrom, pemurnian bijih, dan pemrosesan kimia. Kejatuhan Chromium diendapkan
di tanah dan air, dan, pada akhirnya, dalam sedimen. Penggunaan industri yang meluas telah meningkatkan kadar
kromium di lingkungan. Senyawa kromium heksavalen juga beracun bagi ekosistem, dan varian mikroba dan
tanaman terjadi yang beradaptasi dengan tingkat kromium yang tinggi di lingkungan (Cervantes et al., 2001).
Hingga 38% dari pasokan air minum di California memiliki tingkat kromium heksavalen yang terdeteksi, tetapi
sedikit yang diketahui tentang efek kesehatan dari paparan lingkungan (Costa dan Klein, 2006; Sedman et al., 2006).
Penggantian pinggul paduan kobalt-kromium dapat meningkatkan kadar kromium dalam darah (Bhamra dan Case,
2006).

Toksikokinetik Penyerapan senyawa kromium heksavalen lebih tinggi (2% -10%) dibandingkan dengan senyawa
kromium trivalen (0,5% -2%). Senyawa krom inhalasi diserap di paru-paru melalui transfer melintasi membran sel
alveolar. Penyerapan dermal tergantung pada bentuk kimia, kendaraan, dan integritas kulit. Kalium kromat
terkonsentrasi dapat menyebabkan luka bakar kimiawi pada kulit dan memfasilitasi penyerapan. Kromium
heksavalen mudah melintasi membran sel melalui transporter sulfat dan fosfat, sedangkan senyawa kromium
trivalen membentuk kompleks oktahedral membuat masuk ke dalam sel sulit (ATSDR, 2008). Setelah di dalam
darah, kromium heksavalen diambil oleh eritrosit, sedangkan kromium trivalen hanya secara longgar dikaitkan
dengan eritrosit. Senyawa kromium didistribusikan ke semua organ tubuh, dengan kadar tinggi di hati, limpa, dan
ginjal. Partikel yang mengandung kromium dapat disimpan di paru-paru selama bertahun-tahun. Kromium terserap
diekskresikan terutama dalam urin. Waktu paruh untuk ekskresi kalium kromium adalah sekitar 35 hingga 40 jam
(Sedman et al., 2006; ATSDR, 2008). Setelah kromium heksavalen memasuki sel, ia dikurangi secara intraseluler
oleh asam askorbat, glutation, dan / atau sistein, akhirnya menjadi kromium trivalen. Diperkirakan bahwa toksisitas
senyawa kromium heksavalen dihasilkan dari kerusakan komponen seluler selama proses ini, termasuk
pembentukan radikal bebas dan pembentukan aduk DNA (Zhitkovich, 2005).

Toksisitas Efek toksik telah dikaitkan terutama dengan senyawa kromium heksavalen di udara di lingkungan
industri. Kromium heksavalen bersifat korosif dan dapat menyebabkan ulserasi kronis dan perforasi septum hidung,
serta ulserasi kronis pada permukaan kulit lainnya (ATSDR, 2008). Ini menimbulkan dermatitis kontak alergi di
antara individu yang sebelumnya peka, yang merupakan reaksi alergi tipe IV yang memicu eritema kulit, pruritus,
edema, papula, dan bekas luka. Prevalensi sensitivitas kromium kurang dari 1% di antara populasi umum (Proctor et
al., 1998). Paparan kromium akibat pekerjaan dapat menjadi penyebab asma (Bright et al., 1997). Konsumsi
senyawa kromium heksavalen dosis tinggi secara tidak sengaja dapat menyebabkan gagal ginjal akut yang ditandai
dengan proteinuria, hematuria, dan anuria, tetapi kerusakan ginjal akibat paparan kronis tingkat rendah bersifat
samar-samar (ATSDR, 2008).

Karsinogenisitas Senyawa kromium eksavalen H diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia oleh Program
Toksikologi Nasional (NTP, 2011d). Pajanan terhadap senyawa kromium heksavalen, khususnya dalam produksi
krom dan industri pigmen, dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru dan senyawa yang mengandung
kromium heksavalen dianggap sebagai karsinogen manusia (IARC, 1990). Senyawa kromium heksavalen bersifat
genotoksik; review lebih dari 700 set hasil tes genotoksisitas jangka pendek dengan 32 senyawa kromium
mengungkapkan 88% senyawa kromium heksavalen positif, sebagai fungsi kelarutan dan bioavailabilitas untuk sel
target (De Flora, 2000). Senyawa kromium trivalen umumnya nongenotoxic, mungkin karena kromium trivalen
tidak siap diambil oleh sel. Setelah kromium heksavalen memasuki sel, ia dikurangi oleh berbagai reduktor
intraseluler untuk menciptakan spesies kromium reaktif. Selama proses reduksi, berbagai lesi genetik dapat
dihasilkan, termasuk adduksi kromium-DNA, ikatan silang protein-DNA, ikatan silang intrastrand DNA-kromium,
pemutusan untaian DNA, dan basis DNA teroksidasi (O'Brien et al., 2003 ; Zhitkovich, 2005). Senyawa kromium
heksavalen bersifat mutagenik, menyebabkan substitusi basa, penghapusan, dan transversi dalam sistem bakteri, dan
hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, mutasi supF, dll, dalam sistem mutagenesis mamalia (Cohen et al.,
2003). Senyawa kromium eksavalen H juga bereaksi dengan konstituen seluler lainnya selama proses reduksi
intraseluler. Mereka dapat menyebabkan pembentukan radikal oksigen reaktif, menghambat sintesis protein, dan
menahan replikasi DNA. Kromium heksavalen juga dapat menyebabkan gangguan jalur pensinyalan p53,
penangkapan siklus sel, apoptosis, gangguan perbaikan kerusakan DNA, dan transformasi neoplastik. Semua efek
ini dapat memainkan peran terintegrasi dalam kromium karsinogenesis (O'Brien et al., 2003; Costa dan Klein,
2006). Senyawa kromium yang dihirup dapat menembus banyak jaringan dalam tubuh, dan karenanya berpotensi
menyebabkan kanker di tempat lain selain paru-paru. Bukti yang terakumulasi menunjukkan hubungan antara
kanker tulang, prostat, sistem hematopoietik, lambung, ginjal, dan kandung kemih dan paparan hexachromium
chromium (Costa, 1997). Selain itu, paparan senyawa kromium heksavalen melalui air minum meningkatkan kanker
kulit yang diinduksi UV dalam model tikus tidak berbulu (Costa dan Klein, 2006). Hubungan kromium heksavalen
dalam air minum dengan kanker lambung juga telah dilaporkan (Sedman et al., 2006).

Timbal Timbal (Pb) telah digunakan oleh manusia selama setidaknya 7000 tahun, karena mudah diekstraksi dan
bekerja dengan dan tersebar luas. Ini sangat lunak dan ulet serta mudah dicium. Pada Zaman Perunggu awal, timah
digunakan dengan antimon dan arsenik. Simbol unsur timbal, Pb, adalah singkatan dari nama Latin plumbum.
Timbal dalam senyawa timbal terutama ada dalam bentuk divalen. Timbal logam (Pb 0) tahan terhadap korosi dan
dapat menggabungkan logam lain untuk membentuk berbagai paduan. Senyawa organolead didominasi oleh Pb 4+.
Senyawa timbal anorganik digunakan sebagai pigmen dalam cat, pewarna, dan glas keramik. Senyawa organolead
pernah banyak digunakan sebagai aditif bensin. Timbal paduan digunakan dalam baterai, perisai dari radiasi, pipa
air, dan amunisi. Timbal lingkungan terutama berasal dari aktivitas manusia dan terdaftar sebagai zat toksik teratas
(ATSDR, 2005b). Penghapusan bensin bertimbal dan penghilangan timah dari cat, solder, dan pipa pasokan air
secara signifikan telah menurunkan BLL pada populasi umum. Paparan timbal pada anak-anak tetap menjadi
masalah kesehatan utama. Timbal tidak dapat terbiodegradasi dan ekotoksisitas timbal tetap menjadi perhatian.
Sebagai contoh, sinkers ikan pelet atau pelet yang hilang di dasar danau dan tepi sungai dapat disalahartikan sebagai
batu dan dicerna oleh burung yang menyebabkan efek buruk termasuk kematian (De Francisco et al., 2003).
Eksposur Cat yang mengandung timbal di perumahan yang lebih tua adalah sumber utama paparan timbal pada
anak-anak (Levin et al., 2008). Sumber utama timbal lingkungan untuk bayi dan balita hingga usia empat tahun
adalah pemindahan serpihan cat yang mengandung timah atau debu dari lantai ke rumah perumahan yang lebih tua
(Manton dkk., 2000; Levin dkk., 2008 ). Timbal dalam debu rumah tangga juga dapat berasal dari luar rumah dan
mungkin terkait dengan timbal di tanah sekitar (von Lindren et al., 2003). Rute utama paparan bagi populasi umum
adalah dari makanan dan air. Asupan timbal dalam makanan telah menurun secara dramatis dalam beberapa tahun
terakhir, dan untuk bayi, balita, dan anak kecil adalah <5 ug per hari (Manton et al., 2005). Sebuah tinjauan oleh
EPA pada tahun 2004 menemukan kadar timbal dalam 71% dari sistem air di Amerika Serikat menunjukkan <5 μg
Pb / L (ppb). Hanya 3,6% yang melampaui level tindakan 15 ppb. Timbal dalam udara perkotaan umumnya lebih
tinggi dari pada udara pedesaan. Timbal udara di daerah pedesaan Amerika Serikat bagian timur biasanya 6 hingga
10 ng / m 3 (ATSDR, 2005b). Sumber potensial lain dari paparan timbal adalah pemotretan rekreasi, amunisi
pemuatan tangan, penyolderan, pembuatan perhiasan, pembuatan tembikar, pembuatan senjata, pemolesan kaca,
pengecatan, dan kerajinan kaca patri. Paparan di tempat kerja secara bertahap dikurangi. Obat-obatan herbal bisa
menjadi sumber potensial paparan timbal (Levin et al., 2008). Produk herbal Ayurvedic tertentu ditemukan
terkontaminasi dengan timbal berkisar hingga 37 mg / g dan lebih dari 55 kasus keracunan timbal telah dikaitkan
dengan konsumsi obat-obatan herbal (Patrick, 2006). B LL umumnya digunakan untuk memantau paparan manusia
terhadap timbal. Penggunaan biomarker lain untuk paparan timbal telah ditinjau secara kritis (Barbosa et al., 2005).
Toxicokinetics A dults menyerap 5% hingga 15% dari timbal yang tertelan dan biasanya mempertahankan kurang
dari 5% dari apa yang diserap. Anak-anak menyerap 42% dari timah yang tertelan dengan retensi 32% (Ziegler et
al., 1978). Penyerapan timbal dapat ditingkatkan dengan seng diet rendah, mangan, besi, dan kalsium (Mahaffey,
1985; Wu et al., 2011), terutama pada anak-anak (Mahaffey, 1985). Timbal yang terbawa udara adalah komponen
kecil dari paparan. Penyerapan timbal oleh paru-paru tergantung pada bentuk (uap vs partikel), ukuran partikel, dan
konsentrasi. Sekitar 90% partikel timah di udara sekitar yang dihirup cukup kecil untuk dipertahankan. Penyerapan
timbal yang ditahan melalui alveoli relatif efisien. Timbal dalam darah terutama (∼99%) dalam eritrosit yang terikat
dengan hemoglobin; hanya 1% dari timbal dalam serum yang tersedia untuk distribusi jaringan (ATSDR, 2005b).
Timbal awalnya didistribusikan ke jaringan lunak seperti ginjal dan hati, dan kemudian didistribusikan ke tulang dan
rambut. Waktu paruh timbal dalam darah adalah sekitar 30 hari. Fraksi timbal dalam tulang meningkat dengan usia
dari 70% dari beban tubuh di masa kanak-kanak hingga 95% di masa dewasa, dengan waktu paruh sekitar 20 tahun.
Timbal yang dilepaskan dari tulang dapat berkontribusi hingga 50% dari timbal dalam darah, dan dapat menjadi
sumber signifikan paparan endogen. Pelepasan timbal tulang mungkin penting pada orang dewasa dengan akumulasi
paparan dan pada wanita karena resorpsi tulang selama kehamilan, menyusui, dan menopause, dan dari osteoporosis
(Silbergeld et al., 1993; Gulson et al., 2003). Timbal melewati plasenta, sehingga darah tali pusat umumnya
berkorelasi dengan BLL ibu tetapi sering sedikit lebih rendah. Akumulasi timbal dalam jaringan janin, termasuk
otak, sebanding dengan BLL ibu (Goyer, 1996). Rute utama ekskresi timbal yang diserap adalah ginjal. Ekskresi
timbal ginjal biasanya melalui filtrat glomerulus dengan beberapa resorpsi tubulus ginjal. Ekskresi tinja melalui
saluran empedu menyumbang sepertiga dari total ekskresi timbal yang diserap (ATSDR, 2005b). Model
farmakokinetik berbasis hsiologis (PBPK) telah dikembangkan untuk penilaian risiko timbal. Model O'Flaherty
adalah model untuk anak-anak dan orang dewasa. Model serapan pajanan terintegrasi (IEUBK) dikembangkan oleh
EPA untuk memprediksi BLL pada anak-anak. Model Leggett memungkinkan simulasi paparan seumur hidup dan
dapat digunakan untuk memprediksi timbal darah pada anak-anak dan orang dewasa (ATSDR, 2005b). Toksisitas L
ead dapat menyebabkan berbagai efek buruk pada manusia tergantung pada dosis dan lama paparan. Efek toksik
berkisar dari penghambatan enzim hingga produksi patologi parah atau kematian (Goyer, 1990). Anak-anak paling
sensitif terhadap efek dalam sistem saraf pusat, sedangkan pada orang dewasa, neuropati perifer, nefropati kronis,
dan hipertensi menjadi perhatian. Jaringan target lainnya termasuk sistem pencernaan, kekebalan tubuh, kerangka,
dan reproduksi. Efek pada biosintesis heme memberikan indikator biokimia yang sensitif bahkan tanpa adanya efek
lain yang terdeteksi. Efek Neurologis, Neurobehavioral, dan Perkembangan pada Anak C ensefalopati timbal yang
nyata dapat terjadi pada anak-anak dengan paparan timbal yang tinggi, mungkin pada BLL 70 μg / dL atau lebih
tinggi. Gejala-gejala ensefalopati timbal dimulai dengan kelesuan, muntah, lekas marah, kehilangan nafsu makan,
dan pusing, berkembang menjadi ataksia yang jelas, dan tingkat kesadaran yang berkurang, yang dapat berkembang
menjadi koma dan kematian. Temuan patologis pada otopsi adalah edema otak yang parah karena ekstravasasi
cairan dari kapiler di otak. Ini disertai dengan hilangnya sel-sel saraf dan peningkatan sel glial. Pemulihan sering
disertai dengan gejala sisa termasuk epilepsi, retardasi mental, dan, dalam beberapa kasus, neuropati optik dan
kebutaan (Goyer, 1990; Bellinger, 2005; ATSDR, 2005b; Laraque dan Trasande, 2005). Indikator yang paling
sensitif dari hasil neurologis yang merugikan adalah tes psikomotorik atau indeks perkembangan mental, dan ukuran
IQ yang luas. Sebagian besar penelitian melaporkan defisit IQ 2 hingga 4 poin untuk setiap peningkatan μg / dL
pada BLL dalam kisaran 5 hingga 35 μg / dL. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit menetapkan tujuan
menghilangkan ≥10μg / dL BLL pada anak-anak pada tahun 2010 (CDC, 2005). Namun, efek timbal pada IQ dapat
terjadi di bawah level ini (Bellinger, 2005; Murata et al., 2009). Studi terbaru menemukan bahwa defisit dalam
keterampilan kognitif dan akademik dapat terjadi dengan BLL <5.0 μg / dL (Lamphear et al., 2000). Sebuah studi
dari kohort anak-anak dari kehamilan hingga usia 10 tahun menemukan bahwa paparan timbal pada usia kehamilan
28 minggu adalah periode kritis untuk perkembangan intelektual anak selanjutnya, dan efek timbal pada IQ terjadi
dengan beberapa mikrogram BLL pertama (Schnaas et al. ., 2006). Beberapa sekarang menganggap tidak ada tingkat
paparan timbal sebagai "aman" di masa kanak-kanak sehubungan dengan perkembangan saraf (Bellinger, 2008).
Timbal dapat mempengaruhi otak dengan berbagai mekanisme (Goyer, 1996; ATSDR, 2005b). Ini dapat bertindak
sebagai pengganti kalsium dan / atau mengganggu homeostasis kalsium. Stimulasi protein kinase C dapat
mengakibatkan perubahan sawar darah-otak dan penghambatan modulasi kolinergik dari transmisi sinaptik terkait
glutamat. Timbal mempengaruhi hampir setiap sistem neurotransmitter di otak, termasuk sistem glutamatergik,
dopaminergik, dan kolinergik. Semua sistem ini memainkan peran penting dalam plastisitas sinaptik dan mekanisme
seluler untuk fungsi kognitif, pembelajaran, dan memori. Efek Neurotoksik pada Orang Dewasa Sebuah kultus
dengan paparan pekerjaan dapat menunjukkan kelainan pada sejumlah tindakan dalam neurobehavior dengan
eksposur kumulatif yang dihasilkan dari BLL> 40 ug / dL (Lindgren et al., 1996). Neuropati perifer adalah
manifestasi klasik toksisitas timbal pada orang dewasa. Lebih dari setengah abad yang lalu, jatuhan kaki dan
pergelangan tangan menjadi ciri pelukis rumah dan pekerja lain dengan paparan pekerjaan yang berlebihan untuk
memimpin tetapi jarang saat ini. Neuropati perifer ditandai dengan demielinasi segmental dan kemungkinan
degenerasi aksonal. Disfungsi saraf motorik, dinilai secara klinis dengan pengukuran kecepatan konduksi saraf
secara elektrofisiologis, terjadi dengan BLL serendah 40 μg / dL (Goyer, 1990). Efek Hematologis Timbal memiliki
beberapa efek hematologi, mulai dari peningkatan porfirin urin, coproporphyrins, asam δ-aminolevulinat (ALA),
dan seng protoporphyrin hingga anemia. Jalur biosintesis heme dan situs gangguan timbal ditunjukkan pada
Gambar. 23-4. Efek timbal yang paling sensitif adalah penghambatan δ-aminolevulinic acid dehydratase (ALAD)
dan ferrochelatase. ALAD mengkatalisasi kondensasi dua unit ALA untuk membentuk phorphobilinogen (PBG).
Penghambatan hasil ALAD dalam akumulasi ALA. Ferrochelatase mengkatalisasi penyisipan besi ke dalam cincin
protoporphyrin untuk membentuk heme. Penghambatan ferrokelatase menghasilkan akumulasi protophorphyrin IX,
yang menggantikan heme dalam molekul hemoglobin dan, ketika eritrosit yang mengandung protoporphyrin IX
bersirkulasi, seng dikelat di lokasi yang biasanya ditempati oleh besi. Eritrosit yang mengandung seng
protoporphyrin sangat berfluoresensi dan dapat digunakan untuk mendiagnosis paparan timbal. Memberi makan
mengarah pada hewan percobaan juga meningkatkan aktivitas heme oksigenase, menghasilkan peningkatan
pembentukan bilirubin. Anemia hanya terjadi pada kasus toksisitas timbal yang sangat nyata, dan bersifat mikrositik
dan hipokromik, seperti pada defisiensi besi. Perubahan ALAD dalam darah perifer dan ekskresi ALA dalam urin
berkorelasi dengan BLL dan berfungsi sebagai indeks biokimia awal paparan timbal (ATSDR, 2005b).
Polimorfisme genetik telah diidentifikasi untuk alel gen ALAD yang dapat memengaruhi toksikokinetik timbal.
Namun, tidak ada bukti kuat untuk hubungan antara genotipe ALAD dan kerentanan untuk menyebabkan toksisitas
pada paparan latar belakang, dan, dengan demikian, pengujian populasi untuk polimorfisme ALAD tidak dibenarkan
(Kelada et al., 2001).

Toksisitas Ginjal Nefrotoksisitas timbal akut terdiri dari disfungsi tubulus proksimal dan dapat dibalik dengan
pengobatan dengan agen pengkelat. Nefrotoksisitas timbal kronis terdiri dari fibrosis interstitial dan kehilangan
nefron progresif, azotemia, dan gagal ginjal (Goyer, 1989). Perubahan mikroskopis yang khas adalah adanya badan
inklusi intranuklear. Dengan mikroskop cahaya inklusi padat, homogen, dan eosinofilik dengan hematoxylin dan
pewarnaan eosin. Tubuh terdiri dari kompleks timbal-protein. Protein bersifat asam dan mengandung asam aspartat
dan glutamat dalam jumlah besar dengan sedikit sistin. Badan-badan inklusi adalah suatu bentuk aggresome yang
mengakumulasi sejumlah besar timah dalam keadaan yang relatif lembam dan tidak beracun. Tikus MT-null tidak
dapat membentuk badan inklusi setelah pengobatan timbal dan hipersensitif terhadap nefropati dan karsinogenesis
yang diinduksi timbal, menunjukkan bahwa pembentukan tubuh inklusi timbal membutuhkan MT sebagai partisipan
(Qu et al., 2002; Waalkes et al., 2004). Faktanya, MT ditemukan pada permukaan luar dari badan inklusi timbal,
menunjukkan bahwa ia dapat mengangkut logam ke inklusi pembentukan (Waalkes et al., 2004). Nefrotoksisitas
timbal merusak sintesis ginjal dari enzim yang mengandung heme di ginjal, seperti hidroksilase yang mengandung
heme yang terlibat dalam metabolisme vitamin D yang menyebabkan efek tulang (ATSDR, 2005b). Hiperurisemia
dengan asam urat terjadi lebih sering dengan adanya nefropati timbal (Batuman, 1993). Nefropati timbal dapat
menjadi penyebab hipertensi (Gonick dan Behari, 2002).

Efek pada Sistem Kardiovaskular Ada bukti hubungan sebab akibat antara paparan timbal dan hipertensi (Gonick
dan Behari, 2002; ATSDR, 2005b; Navas-Acien et al., 2007). Analisis data dari NHANES II untuk populasi AS,
termasuk BLL dan pengukuran tekanan darah pada populasi umum (5.803 orang berusia 12-74), menemukan
korelasi antara BLL pada tingkat yang relatif rendah dan tekanan darah (Harlan, 1988). Sebuah penilaian ulang
epidemiologi menggunakan meta-analisis 58.518 subjek dari populasi umum dan kelompok yang terpajan pekerjaan
dari 1980 hingga 2001 menunjukkan hubungan yang lemah, tetapi signifikan antara BLL dan tekanan darah (Nawrot
et al., 2002). Tekanan darah tinggi lebih jelas di usia pertengahan daripada di usia muda (ATSDR, 2005b). Tinjauan
sistematis data manusia menunjukkan hubungan sebab akibat antara timbal dan hipertensi (Navas-Acien et al.,
2007). Sebuah tinjauan paparan timbal kronis pada tekanan darah pada hewan percobaan menunjukkan bahwa pada
dosis yang lebih rendah, timbal secara konsisten menghasilkan efek hipertensi, sedangkan pada dosis yang lebih
tinggi hasilnya tidak konsisten (Victery, 1988). Patogenesis hipertensi yang diinduksi timbal bersifat multifaktorial
termasuk: (1) inaktivasi nitrat oksida endogen dan cGMP, kemungkinan melalui ROS yang diinduksi timbal; (2)
perubahan dalam sistem rennin-angiotensin-aldosteron, dan peningkatan aktivitas simpatis, komponen humoral
penting hipertensi; (3) perubahan fungsi sel otot polos pembuluh darah yang teraktivasi oleh kalsium termasuk
kontraktilitas dengan menurunkan Na + / K + - Aktivitas ATPase dan stimulasi pompa penukar Na + / Ca 2+; dan
(4) kemungkinan peningkatan endotelin dan tromboksan (Gonick dan Behari, 2002; Vaziri dan Sica, 2004).
Imunotoksisitas T mengembangkan sistem kekebalan peka terhadap efek toksik timbal (Dietert et al., 2004). Ciri
dari imunotoksisitas yang diinduksi timbal adalah perubahan keseimbangan fungsi sel penolong T ke respon Th2
dengan mengorbankan fungsi Th1, yang menghasilkan peningkatan level IgE. Peningkatan kadar IgE dan sitokin
inflamasi ditemukan pada tikus neonatal yang terpajan timbal, dan ada hubungan antara BLL dan peningkatan kadar
IgE pada anak-anak (Karmaus et al., 2005; Luebke et al., 2006). Dengan demikian, imunotoksisitas timbal mungkin
menjadi faktor risiko asma pada anak (Dietertet al., 2004). Pada hewan percobaan, timbal telah terbukti menargetkan
makrofag dan sel T, terutama sel T CD4 +. Dalam paparan pekerjaan, perubahan terkait timbal meliputi perubahan
subpopulasi sel T, penurunan kadar imunoglobulin, dan penurunan aktivitas kemotaksis leukosit polimorfonuklear
(Dietert et al., 2004; Luebke et al., 2006). Efek Timbal Timbal memiliki waktu paruh yang sangat panjang dalam
tulang, terhitung lebih dari 90% timbal tubuh pada orang dewasa. Ini dapat mempengaruhi tulang dengan
mengganggu mekanisme metabolisme dan homeostasis termasuk hormon paratiroid, kalsitonin, vitamin D, dan
hormon lain yang memengaruhi metabolisme kalsium. Pengganti timbal untuk kalsium dalam tulang (Pounds et al.,
1991). Hal ini diketahui mempengaruhi osteoblas, osteoklas, dan kondrosit dan telah dikaitkan dengan osteoporosis
dan keterlambatan perbaikan fraktur (Carmouche et al., 2005). Pada anak-anak yang terpapar timah hitam,
kepadatan mineral tulang (BMD) yang lebih tinggi diamati. Hal ini mungkin disebabkan oleh percepatan
pematangan tulang melalui penghambatan peptida terkait hormon paratiroid, yang pada akhirnya dapat
menghasilkan BMD puncak yang lebih rendah pada usia dewasa muda, dan mungkin mempengaruhi subjek untuk
osteoporosis di kemudian hari (Campbell et al., 2004). Hubungan positif antara paparan timbal dan karies gigi pada
anak-anak telah ditunjukkan dalam sejumlah penelitian. Timbal diendapkan pada gigi, menghambat mineralisasi
email dan dentin, dan memengaruhi metabolisme sel dalam pulpa gigi (ATSDR, 2005b). Timbal dalam tulang
dikenali sebagai sumber potensial untuk paparan ke jaringan lain ketika tulang dimobilisasi, seperti selama
kehamilan (Silbergeld, 1991). Efek Lain Kolik timbal adalah gejala gastrointestinal utama dari keracunan timbal
yang parah, dan ditandai oleh nyeri perut, mual, muntah, sembelit, dan kram (ATSDR, 2005b). Ini jarang terlihat
hari ini. Efek gametotoksik yang diinduksi oleh timbal telah ditunjukkan pada hewan jantan dan betina (Goyer,
1990). Ada juga bukti bahwa timbal dapat mengganggu poros hipotalamus-hipofisis-gonad. Peningkatan BLL ibu
juga dapat berkontribusi pada kelahiran prematur dan penurunan berat badan saat lahir (ATSDR, 2005b).

Karsinogenisitas Hubungan antara paparan timbal dengan peningkatan risiko kanker manusia diperkuat oleh
penelitian baru-baru ini (ATSDR, 2005c), dan senyawa timbal anorganik baru-baru ini direklasifikasi sebagai
mungkin karsinogen bagi manusia sedangkan senyawa timbal organik dianggap tidak diklasifikasikan sebagai
karsinogenisitas manusia ( IARC, 2006). Sebuah studi terhadap kohort 20.700 pekerja yang terpajan timah hitam
dan knalpot mesin menemukan peningkatan 1,4 kali lipat dalam keseluruhan kejadian kanker dan 1,8 kali lipat
dalam kanker paru di antara mereka yang pernah mengalami peningkatan BLL (Anttila et al., 1995). Studi
epidemiologis lain dari 27.060 kasus kanker otak dan 108.240 kontrol yang meninggal karena penyakit yang tidak
parah di Amerika Serikat dari tahun 1984 hingga 1992 memberikan bukti untuk hubungan potensial antara paparan
pekerjaan terhadap timbal dan kanker otak (Cocco et al., 1998). Sebuah meta-analisis dari data yang diterbitkan
tentang kejadian kanker di antara pekerja di berbagai industri dengan paparan timbal menunjukkan kelebihan yang
signifikan dari kematian akibat kanker dari kanker perut, kanker paru-paru, dan kanker kandung kemih (Fu dan
Boffetta, 1995). Analisis delapan studi utama dengan paparan timbal yang terdokumentasi dengan baik
menunjukkan hubungan paparan timbal dengan peningkatan kanker paru-paru dan lambung (Steenland dan Boffetta,
2000). Namun, pekerja tidak terpapar pada timah saja, dan paparan terhadap karsinogen potensial lainnya seperti
arsenik, kadmium, dan knalpot mesin dapat mengacaukan interpretasi ini. Timbal tampaknya tidak secara langsung
bersifat genotoksik in vivo atau in vitro, dan timbal dapat berinteraksi dengan racun lain untuk memfasilitasi
karsinogenesis kimia (Silbergeld, 2003). L ead adalah nefrokarsinogen pada tikus dewasa (Waalkes et al., 1995,
2004; IARC, 2006). Tumor ginjal yang diinduksi timbal juga terjadi setelah paparan perinatal tanpa adanya nefropati
kronis yang luas (Waalkes et al., 1995). Tikus MT-null, yang tidak membentuk badan inklusi timbal, hipersensitif
terhadap lesi proliferasi ginjal yang diinduksi timbal (Waalkes et al., 2004) dan mengembangkan teratoma testis
(Tokar et al., 2010b) dibandingkan dengan hewan liar yang terpapar sama. ketik tikus. Mekanisme terakhir telah
diusulkan untuk karsinogenesis yang diinduksi timbal, termasuk perbaikan regeneratif, penghambatan sintesis atau
perbaikan DNA, generasi ROS dengan kerusakan oksidatif pada DNA, substitusi timbal untuk seng dalam regulator
transkripsional, interaksi dengan protein pengikat DNA, dan penyimpangan ekspresi gen (Silbergeld et al., 2000; Qu
et al., 2002; Silbergeld, 2003).

Terapi C terapi helasi diperlukan pada pekerja dengan BLL> 60 μg / dL. Untuk anak-anak, kriteria telah ditetapkan
(Laraque dan Trasande, 2005) yang dapat berfungsi sebagai pedoman untuk membantu mengevaluasi kasus individu
dengan efek kesehatan yang potensial. Agen kelat oral DMSA (juga disebut succimer) memiliki kelebihan
dibandingkan EDTA karena dapat diberikan secara oral dan efektif dalam mengurangi BLL sementara. Namun,
DMSA tidak meningkatkan BLL jangka panjang pada anak-anak atau mengurangi kadar timbal otak di luar
penghentian paparan timbal saja (Cremin et al., 1999; O'Connor dan Rich, 1999). Sebuah studi baru-baru ini
menunjukkan bahwa DMSA menurunkan BLL pada anak-anak, tetapi tidak memiliki manfaat terdeteksi pada
pembelajaran dan perilaku (Dietert et al., 2004). Terapi chelation masih dianjurkan untuk anak-anak (Warniment et
al., 2010). Pengobatan keracunan timbal organik bersifat simtomatik.

Merkurius Merkurius (Hg) dinamai sesuai dengan nama dewa Yunani-Romawi yang dikenal karena sigap terbang.
Disebut juga quicksilver, merkuri logam berada dalam kondisi cair pada suhu kamar. Simbol Hg berasal dari bahasa
Yunani Latin Hydrargyrum, yang berarti "air" dan "perak." Merkuri dikenal pada zaman kuno dari sekitar 1500 SM.
Pada 500 SM merkuri digunakan untuk membuat amalgam dengan logam lain. Uap merkuri (Hg 0) jauh lebih
berbahaya daripada bentuk cair. Merkuri berikatan dengan unsur lain (seperti klor, sulfur, atau oksigen) untuk
membentuk garam anorganik (Hg 1+) atau garam merkuri (Hg 2+). Logam ini dapat membentuk sejumlah senyawa
organologam yang stabil dengan menempel pada satu atau dua atom karbon. Methylmercury (CH3H g +, atau
MeHg) adalah bentuk organik yang paling penting secara toksikologis (ATSDR, 1999a, b). Senyawa merkuri
memiliki toksikokinetik karakteristik dan efek kesehatan yang tergantung pada keadaan oksidasi dan spesies organik
terkait.

Bersepeda Global dan Ekotoksikologi M ercury mencontohkan pergerakan logam di lingkungan (Gambar 23-5).
Merkuri atmosfer, dalam bentuk uap merkuri (Hg 0), berasal dari degassing alami kerak bumi dan melalui letusan
gunung berapi serta dari penguapan dari lautan dan tanah. Sumber antropogenik diperkirakan berkontribusi dua
pertiga dari total merkuri atmosfer (Lindberg et al., 2007). Kontribusi ini termasuk emisi dari penambangan dan
peleburan logam (merkuri, emas, tembaga, dan seng), pembakaran batu bara, insinerator kota, dan industri
chloralkali. Uap merkuri adalah gas monatomik yang stabil secara kimia dan waktu tinggalnya di atmosfer sekitar
satu tahun. Dengan demikian, merkuri didistribusikan secara global bahkan dari sumber daya titik. Akhirnya
dioksidasi menjadi bentuk anorganik yang larut dalam air (Hg 2+), dan dikembalikan ke permukaan bumi dalam air
hujan. Logam kemudian dapat direduksi kembali menjadi uap merkuri dan dikembalikan ke atmosfer, atau dapat
dimetilasi oleh mikroorganisme yang ada dalam sedimen tubuh air tawar dan lautan. Reaksi biometilasi alami ini
menghasilkan methylmercury (MeHg). Methylmercury memasuki rantai makanan akuatik dimulai dengan plankton,
kemudian ikan herbivora, dan akhirnya naik ke ikan karnivora dan mamalia laut. Di bagian atas rantai makanan,
merkuri jaringan dapat naik ke level 1800 hingga 80.000 kali lebih tinggi daripada level di air sekitarnya.
Biometilasi dan biokonsentrasi ini menghasilkan paparan metilmerkuri pada manusia melalui konsumsi ikan
(Clarkson, 2002; Risher et al., 2002). Senyawa organomercurial umumnya lebih toksik daripada merkuri anorganik
untuk organisme akuatik, invertebrata air, ikan, tanaman, dan burung. Organisme dalam tahap larva umumnya lebih
sensitif terhadap efek toksik merkuri (Boening, 2000).

Paparan Paparan Paparan Konsumsi ikan adalah rute utama paparan metilmerkuri. Berbeda dengan kasus bifenil
poliklorinasi, yang juga disimpan dalam lemak, memasak ikan tidak menurunkan kandungan metilmerkuri. Senyawa
merkuri anorganik juga ditemukan dalam makanan. Sumber merkuri anorganik tidak diketahui tetapi jumlah yang
tertelan jauh di bawah tingkat racun yang diketahui. Merkuri di atmosfer dan air minum pada umumnya sangat
rendah sehingga mereka tidak merupakan sumber paparan penting bagi populasi umum (ATSDR, 1999a, b;
Clarkson, 2002). Paparan Okupasi Penghirupan uap merkuri dapat terjadi dari lingkungan kerja, seperti pada industri
chloralkali, di mana merkuri digunakan sebagai katoda dalam elektrolisis air garam. Paparan pekerjaan juga dapat
terjadi selama pembuatan berbagai instrumen ilmiah dan perangkat kontrol listrik, dan dalam kedokteran gigi tempat
amalgam merkuri digunakan dalam restorasi gigi. Dalam pemrosesan dan ekstraksi emas, terutama di negara-negara
berkembang, merkuri logam dalam jumlah besar digunakan untuk membentuk amalgam dengan emas. Amalgam
kemudian dipanaskan untuk mengusir merkuri, menghasilkan pelepasan atmosfer yang substansial (ATSDR, 1999a,
b; Eisler, 2003). Paparan Obat Merkuri merupakan unsur penting obat selama berabad-abad dan digunakan sebagai
bahan diuretik, antiseptik, salep kulit, dan obat pencahar. Penggunaan ini sebagian besar telah digantikan oleh obat
yang lebih aman. Thimerosal mengandung radikal etilmerkuri yang melekat pada kelompok sulfur tiosalisilat
(49,6% merkuri berat sebagai etilmerkuri), dan telah digunakan sebagai pengawet dalam banyak vaksin sejak 1930-
an, meskipun penggunaannya dalam vaksin anak-anak dihentikan pada tahun 2001 karena kekhawatiran bahwa
anak-anak mungkin terkena tingkat merkuri yang berlebihan. Penggunaan amalgam merkuri dalam restorasi gigi
melepaskan uap merkuri di rongga mulut dan dapat menyebabkan peningkatan beban tubuh merkuri. Meskipun efek
kesehatan potensial dari amalgam telah diperdebatkan dengan baik (Clarkson dan Magos, 2006; Mutter et al., 2007),
jumlahnya rendah dibandingkan dengan paparan pekerjaan (Clarkson et al., 2003). Paparan Tidak Sengaja
Keracunan merkuri terutama berasal dari paparan yang tidak disengaja. Tumpahan merkuri unsur dapat terjadi
dalam banyak cara, seperti dari wadah merkuri unsur yang rusak, peralatan medis, barometer, dan peleburan gigi
peleburan untuk memulihkan perak. Menghirup uap merkuri dalam jumlah besar dapat mematikan (Baughman,
2006). Menelan oral dalam jumlah besar merkuri klorida anorganik juga mematikan dalam kasus bunuh diri
(ATSDR, 1999a, b). Episode keracunan organomercurial yang terkenal adalah dari konsumsi ikan yang
terkontaminasi dengan methylmercury dari limbah industri di Minamata, Jepang. Konsumsi biji-bijian dan beras
yang diperlakukan dengan methylmercury atau ethylmercury sebagai fungisida untuk mencegah penyakit akar
tanaman di Irak dan Cina juga menyebabkan sejumlah besar keracunan (Clarkson, 2002; Risher et al., 2002). Kontak
dengan dimethylmercury (CH 3C H 3H g) dalam jumlah kecil dapat menembus sarung tangan laboratorium yang
menghasilkan penyerapan transdermal yang cepat, kerusakan serebella yang tertunda, dan kematian (Nierenberg et
al., 1998).

Toksikokinetik Uap Merkuri Uap merkuri mudah diserap (sekitar 80%) di paru-paru, cepat berdifusi melintasi
membran alveolar ke dalam darah, dan mendistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh karena kelarutan lemaknya
yang tinggi. Setelah uap memasuki sel, ia dioksidasi menjadi merkuri anorganik divalen oleh jaringan dan katalase
eritrosit. Sebagian besar uap merkuri melintasi sawar darah-otak dan plasenta sebelum dioksidasi oleh eritrosit, dan
dengan demikian menunjukkan lebih banyak neurotoksisitas dan toksisitas perkembangan dibandingkan dengan
pemberian garam merkuri anorganik yang melintasi membran lebih cepat. Setelah uap merkuri mengalami oksidasi,
deposisinya menyerupai merkuri anorganik. Sekitar 10% uap merkuri dihembuskan dalam waktu satu minggu
setelah paparan, dan yang dikonversi menjadi merkuri anorganik diekskresikan terutama dalam urin dan feses,
dengan waktu paruh satu hingga dua bulan (Clarkson et al., 2003; ATSDR, 1999a, b). Merkuri logam cair, seperti
yang tertelan dari termometer yang rusak, hanya sedikit terserap oleh saluran pencernaan (0,01%), tidak reaktif
secara biologis, dan umumnya dianggap sedikit atau tidak ada konsekuensi toksikologis. Merkuri anorganik Merkuri
anorganik kurang diserap dari saluran pencernaan. Penyerapan berkisar 7% hingga 15% dari dosis yang dicerna,
tergantung pada senyawa anorganik. Sebagian kecil dari merkuri anorganik yang terserap dibentuk oleh
pengurangan jaringan dan dihembuskan sebagai uap merkuri. Konsentrasi merkuri anorganik tertinggi ditemukan di
ginjal, target utama. Penyerapan garam merkuri oleh ginjal terjadi melalui dua rute: dari membran luminal dalam
tubulus proksimal ginjal dalam bentuk konjugat sistein S (Cys-SHg-S-Cys) atau dari membran basolateral melalui
transporter anion organik (Bridges dan Zalpus, 2005) ). Garam merkuri anorganik tidak siap melewati sawar darah-
otak atau plasenta dan sebagian besar diekskresikan dalam urin dan feses, dengan waktu paruh sekitar dua bulan.
Methylmercury M ethylmercury diserap dengan baik dari saluran pencernaan. Sekitar 95% metilmerkuri yang
tertelan dari ikan diserap. Ini didistribusikan ke semua jaringan dalam waktu sekitar 30 jam. Sekitar 10% dari
methylmercury yang diserap didistribusikan ke otak dan 5% tersisa dalam darah. Konsentrasi dalam eritrosit adalah
20 kali lipat dalam plasma. Methylmercury terikat pada molekul yang mengandung tiol seperti sistein (CH 3H gS-
Cys), yang meniru metionin untuk melintasi penghalang darah-otak dan plasenta melalui pembawa asam amino
netral. Methylmercury mudah terakumulasi di rambut, dan meskipun konsentrasinya proporsional dengan darah,
mereka sekitar 250 kali lebih tinggi. Dengan demikian, merkuri rambut sering digunakan sebagai indikator pajanan.
Methylmercury mengalami daur ulang enterohepatik yang luas, yang dapat diinterupsi untuk meningkatkan ekskresi
tinja. Methylmercury secara perlahan dimetabolisme menjadi merkuri anorganik oleh mikroorganisme di usus
(sekitar 1% dari beban tubuh per hari). Berbeda dengan merkuri anorganik, 90% dari metilmerkuri dieliminasi dari
tubuh dalam tinja, dan kurang dari 10% ada dalam urin, dengan paruh 45 hingga 70 hari (Clarkson, 2002; Risher et
al., 2002; Bridges and Zalpus, 2005). Disposisi etilmerkuri mirip dengan metilmerkuri. Perbedaan utama termasuk
bahwa konversi ke merkuri anorganik dalam tubuh jauh lebih cepat untuk etilmerkuri, yang dapat mengakibatkan
cedera ginjal. Tingkat merkuri di otak lebih rendah untuk etilmerkuri daripada untuk metilmerkuri. Waktu paruh
untuk ethylmercury hanya 15% sampai 20% dari yang untuk methylmercury (Clarkson et al., 2003).

Toksisitas uap air raksa Saya menghirup uap air raksa pada konsentrasi yang sangat tinggi dapat menghasilkan
bronkitis akut, korosif, dan pneumonitis interstitial dan, jika tidak berakibat fatal, dapat dikaitkan dengan efek sistem
saraf pusat seperti tremor atau peningkatan rangsangan. Dengan paparan kronis terhadap uap merkuri, efek
utamanya adalah pada sistem saraf pusat. Tanda-tanda awal tidak spesifik, dan kondisi ini disebut sindrom asthenic-
vegetative atau mikromercurialisme. Identifikasi sindrom ini memerlukan gejala neurasthenik dan tiga atau lebih
dari temuan klinis berikut: tremor, pembesaran tiroid, peningkatan penyerapan radioiodine pada tiroid, denyut nadi
labil, takikardia, dermografi, gingivitis, perubahan hematologis, atau peningkatan ekskresi dari merkuri dalam urin.
Triad tremor, gingivitis, dan eretisme (kehilangan ingatan, peningkatan rangsangan, insomnia, depresi, dan rasa
malu) telah diakui secara historis sebagai manifestasi utama keracunan merkuri dari penghirupan uap merkuri.
Contoh sporadis proteinuria dan bahkan sindrom nefrotik dapat terjadi pada orang yang terpapar uap merkuri,
terutama dengan paparan pekerjaan kronis. Patogenesis mungkin secara imunologis mirip dengan yang terjadi
setelah paparan merkuri anorganik (Clarkson, 2002; ATSDR, 1999a, b). Pelepasan uap merkuri dari amalgam secara
umum terlalu rendah untuk menyebabkan toksisitas yang signifikan (Clarkson et al., 2003; Factor-Litvak et al.,
2003; HorstedBindslev, 2004). Merkuri Anorganik Ginjal adalah organ target utama untuk merkuri anorganik
(ATSDR, 1999a, b). Meskipun dosis tinggi merkuri klorida secara langsung bersifat racun bagi sel tubular ginjal,
paparan kronis dosis rendah terhadap garam merkuri dapat menyebabkan penyakit glomerulus imunologis (Bigazzi,
1999). Orang yang terpapar dapat mengembangkan proteinuria yang reversibel setelah dikeluarkan dari pajanan.
Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa patogenesis memiliki dua fase termasuk fase awal yang ditandai oleh
glomerulonefritis membran anti-basement, diikuti oleh glomerulonefritis kompleks imun yang ditumpangkan
dengan konsentrasi peningkatan kompleks imun yang beredar (Henry et al., 1988). Patogenesis nefropati pada
manusia tampak serupa, walaupun antigen belum dikarakterisasi. Pada manusia, nefritis glomerulus awal dapat
berkembang menjadi nefritis kompleks imun interstitial (Pelletier dan Druet, 1995; Bigazzi, 1999).

Methylmercury. Efek kesehatan utama manusia dari paparan metilmerkuri adalah neurotoksisitas. Manifestasi klinis
neurotoksisitas termasuk paresthesia (mati rasa dan kesemutan di sekitar mulut, bibir) dan ataksia, bermanifestasi
sebagai gaya berjalan yang canggung, tersandung, dan kesulitan menelan dan mengartikulasikan kata-kata. Tanda-
tanda lain termasuk neurasthenia (sensasi kelemahan umum), gangguan penglihatan dan pendengaran, dan
kelenturan dan tremor. Ini mungkin akhirnya berkembang menjadi koma dan mati. Pengamatan neuropatologis telah
menunjukkan bahwa korteks serebrum dan serebelum secara selektif terlibat dengan nekrosis fokus neuron, lisis dan
fagositosis, dan penggantian oleh sel glial. Perubahan-perubahan ini paling menonjol pada ukuran yang lebih dalam
(sulci), seperti pada korteks visual dan insula. Efek akut keseluruhan adalah edema serebral, tetapi dengan destruksi
yang lama dari materi abu-abu dan gliosis berikutnya, hasil atrofi serebral (Takeuchi, 1977). Sebuah studi epidemi
paparan metilmerkuri Irak (Bakir et al., 1973) telah memberikan perkiraan dosis-respons dari beban tubuh merkuri
yang diperlukan untuk onset dan frekuensi gejala (Gbr. 23-6). Mekanisme Toksisitas Pengikatan merkuri divalen
yang tinggi terhadap gugus protein sulfhidril dalam sel merupakan mekanisme penting untuk menghasilkan cedera
sel nonspesifik atau bahkan kematian sel. Sejumlah mekanisme umum toksisitas telah diamati setelah paparan
merkuri. Meskipun merkuri tidak berpartisipasi dalam reaksi seperti Fenton, stres oksidatif memainkan peran
penting dalam toksisitas merkuri. Mengurangi kadar glutathione dan enzim antioksidan telah dilaporkan pada tikus
yang terpapar metilmerkuri (Stringari et al., 2008; Franco et al., 2009). Gen yang terkait dengan stres oksidatif telah
ditemukan diregulasi oleh paparan merkuri anorganik menggunakan studi microarray dalam ragi dan sel manusia
(Kawata et al., 2007; Jin et al., 2008). Eksposur in vitro ke anorganik atau metilmerkuri juga memengaruhi jalur
pensinyalan MAPK (Kim et al., 2002; Hao et al., 2009). Methylmercury juga telah terbukti mengganggu
mikrotubulus pada neurit dan pada tikus neonatal (Ferraro et al., 2009; Fukushima et al., 2009). Baik anorganik dan
metilmerkuri merusak mitokondria dan mengganggu homeostasis kalsium intraseluler (Freitas et al., 1996;
Konigsberg et al., 2001; Cambier et al., 2009).

Subpopulasi Sensitif Setiap tahap kehidupan sangat rentan terhadap keracunan merkuri (Counter dan Buchanan,
2004). Di Minamata, Jepang, wanita hamil yang mengkonsumsi ikan yang terkontaminasi dengan methylmercury
memanifestasikan gejala ringan atau minimal tetapi melahirkan bayi dengan cacat perkembangan yang parah,
meningkatkan kekhawatiran awal terhadap merkuri sebagai bahan beracun perkembangan. Methylmercury melintasi
plasenta dan mencapai janin, dan terkonsentrasi ke tingkat di otak janin setidaknya lima hingga tujuh kali lipat dari
darah ibu (Clarkson, 2002). Paparan metilmerkuri prenatal pada tingkat tinggi dapat menyebabkan kerusakan luas
pada otak janin. Namun, efek yang diamati dari paparan tingkat rendah tidak konsisten (Counter dan Buchanan,
2004; Davidson et al., 2004). Dalam Seychelles Children Development Study, sebuah kelompok dengan paparan
metilmerkuri yang signifikan dari makanan yang sebagian besar ikan dipelajari untuk efek perkembangan yang
merugikan. Anak-anak ini diperiksa enam kali selama 11 tahun dengan menggunakan baterai ekstensif dari titik
akhir perkembangan sesuai usia, tetapi tidak ada hubungan yang meyakinkan yang ditemukan kecuali untuk
keterlambatan berjalan (Davidson et al., 2006). Dewan Riset Nasional mengkaji studi epidemiologis yang berkaitan
dengan paparan utero metilmerkuri dan perkembangan neurologis janin. Disimpulkan bahwa dosis referensi EPA
(RfD) saat ini untuk metilmerkuri 0,1 μg / kg per hari atau 5,8 μg / L darah tali pusat secara ilmiah dapat dibenarkan
untuk perlindungan kesehatan manusia (NRC, 2000). RfD setara dengan metilmerkuri 12 ppm pada rambut ibu.
Keamanan thimerosal (ethylmercury) yang digunakan dalam vaksin anak-anak juga telah mendapat perhatian luas.
Sebuah tinjauan baru-baru ini menunjukkan bahwa thimerosal aman pada dosis yang digunakan dalam vaksin,
kecuali untuk potensi hipersensitivitas lokal (Clarkson et al., 2003). Namun, beberapa bayi mungkin terpapar pada
tingkat merkuri kumulatif selama enam bulan pertama kehidupan yang mungkin melebihi rekomendasi EPA (Ball et
al., 2001). Langkah-langkah telah diambil dengan cepat untuk menghilangkan thimerosal dari vaksin di Amerika
Serikat dengan beralih ke botol tunggal yang tidak memerlukan bahan pengawet. Meskipun demikian, Organisasi
Kesehatan Dunia menyimpulkan bahwa aman untuk terus menggunakan thimerosal dalam vaksin, yang penting bagi
negara-negara berkembang di mana sangat penting untuk menggunakan botol multidosis (Clarkson et al., 2003).
Meskipun penggunaan amalgam merkuri pada anak-anak dapat berkontribusi terhadap paparan merkuri, tingkat
paparannya terlalu rendah untuk menyebabkan efek toksikologis yang signifikan (DeRouen et al., 2006). Acrodynia
telah terjadi pada anak-anak yang secara kronis terpapar senyawa merkuri anorganik dalam bubuk gigi dan
disinfektan popok, serta pada organomercurial. Ini ditandai dengan tangan dan kaki merah muda (juga disebut
penyakit merah muda). Subjek-subjek ini adalah fotofobik dan menderita nyeri sendi (Clarkson, 2002). Pengobatan
T herapy untuk keracunan merkuri harus diarahkan untuk menurunkan konsentrasi merkuri di organ kritis atau
tempat cedera. Untuk kasus yang paling parah, terutama dengan gagal ginjal akut, hemodialisis mungkin merupakan
tindakan pertama, bersama dengan pemberian agen chelating untuk merkuri, seperti sistein, EDTA, BAL, atau
penicillamine. Perhatian harus diambil untuk menghindari penggunaan agen pengkelat yang tidak tepat pada pasien
keracunan merkuri putatif (Risher dan Amler, 2005). Terapi C helation tidak terlalu membantu untuk paparan alkil
merkuri. Ekskresi empedu dan reabsorpsi oleh usus dapat terganggu oleh pemberian oral dari tiol resin yang tidak
dapat diserap, yang dapat mengikat merkuri dan meningkatkan ekskresi fecal (Clarkson, 2002).

Nikel N ickel (Ni) telah digunakan sejak zaman kuno. Namun, karena bijih nikel mudah disalahartikan sebagai bijih
perak, pemahaman yang lebih lengkap tentang nikel dan penggunaan spesifiknya datang dengan zaman yang lebih
kontemporer. Pada 1751, nikel pertama kali diisolasi dari bijih kupfernickel (niccolite) yang menjadi asal namanya.
Nikel digunakan dalam berbagai paduan logam, termasuk baja tahan karat, dalam elektroplating, baterai, pigmen,
katalis, dan keramik. Sifat utama dari paduan nikel termasuk kekuatan, ketahanan korosi, dan konduktivitas listrik
dan termal yang baik. Paparan kerja terhadap nikel terjadi karena menghirup aerosol yang mengandung nikel, debu,
atau asap, atau kontak kulit pada pekerja yang terlibat dalam produksi nikel (penambangan, penggilingan, kilang
penyulingan, dll.) Dan operasi penggunaan nikel (peleburan, pelapisan baja, pengelasan, nikel, –Cadmium batteries,
dll) (ATSDR, 2005c; NTP, 2011e). Nikel, seperti banyak logam lainnya, bersifat alami di mana-mana, dan populasi
umum terpapar dengan kadar nikel yang rendah di udara, asap rokok, air, dan makanan. Paparan ini umumnya
terlalu rendah untuk menjadi perhatian toksikologi nyata (Kasprzak et al., 2003). Nikel memiliki berbagai bilangan
oksidasi tetapi bilangan oksidasi 2+ adalah bentuk paling umum dalam biosistem. Senyawa nikel terlarut utama
adalah nikel asetat, nikel klorida, nikel sulfat, dan nikel nitrat. Senyawa nikel yang tidak larut dalam air yang
penting meliputi nikel sulf, nikel subulf, oksida nikel, karbonil nikel, dan nikel karbonat (ATSDR, 2005c).

Toksikokinetik Menghirup nikel adalah rute yang paling penting secara toksikologis. Partikel nikel yang dihirup
disimpan di saluran pernapasan dan, seperti halnya dengan semua partikel yang dihirup, lokasi pengendapan
tergantung pada ukuran partikel. Partikel besar (5–30 μm) mengendap di daerah nasofaring melalui impaksi, partikel
yang lebih kecil (1-5 μm) memasuki trakea dan daerah bronkiolar melalui sedimentasi, dan partikel yang lebih kecil
dari 1 µm memasuki ruang alveolar. Sekitar 25% hingga 35% dari nikel inhalasi yang disimpan di paru-paru diserap
ke dalam darah. Partikel nikel yang tidak larut dapat diambil ke dalam sel melalui fagositosis. Ketika diaplikasikan
atau kontak dengan kulit, laju penyerapan tergantung pada laju penetrasi ke dalam epidermis, yang berbeda untuk
berbagai bentuk kimia nikel. Pada manusia, sekitar 27% dari dosis oral tunggal nikel dalam air minum diserap,
tergantung pada senyawanya, sedangkan hanya sekitar 1% yang diserap ketika nikel diberikan bersama makanan.
Penyerapan nikel dalam usus terjadi melalui saluran kalsium atau besi, atau oleh protein transpor logam-1 divalen
(ATSDR, 2005c). Protein transpor utama nikel dalam darah adalah albumin, histidin, dan α2- mikroglobulin.
Nickelplasmin dan MT juga dapat mengikat dan mengangkut nikel. Setelah paparan inhalasi, nikel didistribusikan
ke paru-paru, kulit, ginjal, hati, hipofisis, dan adrenal. Waktu paruh nikel adalah satu hingga tiga hari untuk nikel
sulfat, lima hari untuk subskala nikel, dan lebih dari 100 hari untuk nikel oksida (ATSDR, 2005c). Nikel yang
terserap diekskresikan ke dalam urin. Nikel berkemih berkorelasi erat dengan kadar senyawa nikel yang tidak larut
di udara. Dengan demikian, nikel urin dapat berfungsi sebagai ukuran yang sesuai untuk paparan nikel saat ini.
Perbedaan yang mencolok dalam aktivitas karsinogenik dari berbagai senyawa nikel mungkin disebabkan oleh
perbedaan dalam pengiriman ion nikel ke sel-sel tertentu dan molekul target subselular. Sebagai contoh, injeksi
hewan dengan subskala nikel kristal atau sulfit nikel kristal menghasilkan insiden tumor yang tinggi di lokasi
injeksi, meskipun tumor umumnya tidak diamati pada hewan yang disuntikkan dengan nikel sulfat terlarut (IARC,
1990). Partikel-partikel nikel kristal dapat difagositisasi secara aktif dan tampaknya mengirimkan ion nikel dalam
jumlah yang lebih besar ke dalam inti sel lokal dibandingkan dengan senyawa nikel yang larut dalam air yang
berdifusi jauh dari lokasi (Kasprzak et al., 2003; Costa et al., 2005) . Beberapa senyawa nikel yang larut dalam air
dapat, bagaimanapun, menghasilkan tumor ganas lokal ketika berulang kali disuntikkan ke dalam rongga peritoneum
tikus, menunjukkan paparan berulang ke sel target mungkin diperlukan (IARC, 1990). Esensi nikel dalam organisme
yang lebih tinggi dipertanyakan, meskipun nikel mungkin penting secara nutrisi bagi beberapa tanaman, bakteri, dan
invertebrata. Sindrom defisiensi nikel belum dilaporkan pada manusia dan enzim atau kofaktor yang bergantung
pada nikel tidak diketahui (Denkhaus dan Salnikow, 2002).

Toksisitas Kontak Dermatitis Dermatitis kontak yang diinduksi ickel adalah efek buruk kesehatan yang paling
umum dari paparan nikel dan ditemukan pada 10% hingga 20% dari populasi umum. Ini dapat terjadi karena
terpapar nikel di udara, larutan nikel cair, atau kontak kulit yang berkepanjangan dengan barang-barang logam yang
mengandung nikel, seperti koin dan perhiasan. Sensitisasi nikel biasanya timbul dari kontak jangka panjang dengan
nikel atau paparan nikel dalam dosis besar. Dermatitis yang dihasilkan adalah reaksi inflamasi yang dimediasi oleh
hipersensitivitas tipe IV tertunda (ATSDR, 2005c). Nikel Carbonyl Poisoning Nikel logam bergabung dengan
karbon monoksida untuk membentuk nikel karbonil (Ni [CO] 4), yang terurai menjadi nikel dan karbon monoksida
pada pemanasan hingga 200 ° C (proses Mond). Reaksi ini memberikan metode yang mudah dan efisien untuk
pemurnian nikel. Namun, karbonil nikel sangat beracun, dan dapat menyebabkan toksisitas akut. Intoksikasi dimulai
dengan sakit kepala, mual, muntah, dan nyeri epigastrium atau dada, diikuti oleh batuk, hiperpnea, sianosis, gejala
gastrointestinal, dan kelemahan. Gejalanya bisa disertai demam dan leukositosis. Kasus yang lebih parah dapat
berkembang menjadi pneumonia, kegagalan pernapasan, dan akhirnya menjadi edema serebral dan kematian.
Karsinogenisitas Nikel adalah karsinogen saluran pernapasan pada pekerja industri pemurnian nikel (IARC, 1990;
Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Risiko paling tinggi untuk kanker paru-paru dan hidung di antara pekerja yang
terpapar nikel. Karena penyempurnaan nikel di beberapa pabrik yang dipelajari melibatkan pembentukan karbonil
nikel, diyakini untuk sementara waktu bahwa nikel karbonil adalah karsinogen utama. Namun, beberapa studi
epidemiologi tambahan pekerja di kilang lain menunjukkan bahwa sumber peningkatan risiko adalah campuran
senyawa nikel (IARC, 1990; Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Studi sering melibatkan campuran logam yang
kompleks dan beberapa senyawanya yang membuat penilaian karsinogenik yang terpisah menjadi menantang (Straif
et al., 2009; NTP, 2011e). Nikel sulfat dan kombinasi dari nikel sulfida dan oksida yang ditemukan dalam
pemurnian nikel dianggap menyebabkan kanker pada manusia (IARC, 1990; NTP, 2011e). Penelitian pada manusia
juga menunjukkan hubungan yang kuat antara paparan utama senyawa nikel yang larut dalam air dalam industri
penyulingan nikel dan peningkatan risiko kanker (Grimsrud dan Andersen, 2010; NTP, 2011e). Meskipun demikian,
kontroversi tetap tentang peran senyawa nikel terlarut dalam penyebab kanker manusia berdasarkan pada hipotesis
biokinetik bahwa mereka tidak dapat memberikan nikel yang cukup untuk target lokal yang kritis karena mereka
larut (Goodman et al., 2011). Nikel logam dianggap cukup diantisipasi sebagai karsinogen manusia berdasarkan
beberapa studi tikus positif (NTP, 2011e). Studi dengan tikus dan beberapa dengan tikus menunjukkan bahwa
inhaled atau intratracheal menanamkan subsulikel nikel atau oksida nikel menghasilkan tumor paru-paru, termasuk
karsinoma, dengan cara yang berhubungan dengan dosis dan menyebabkan tumor kelenjar adrenal (IARC, 1990;
NTP, 2011e). Injeksi berbagai senyawa nikel (umumnya tidak larut dalam air) di berbagai lokasi (subkutan,
intramuskuler, intrarenal, dll.) Menyebabkan tumor lokal (terutama sarkoma) pada hewan laboratorium sering
dengan cara doserelated (IARC, 1990; NTP, 2011e). Relevansi rute ke situasi paparan manusia masih bisa
diperdebatkan, tetapi data tersebut digunakan untuk menilai potensi karsinogenik. Nikel monoksida, hidroksida, dan
sulingan kristal juga dianggap bersifat karsinogenik pada hewan berdasarkan penelitian yang menemukan tumor di
tempat injeksi dan / atau tumor paru-paru setelah penanaman dengan intratrakeal (IARC, 1990; NTP, 2011e). Nikel
logam menghasilkan tumor di tempat injeksi dan tumor paru-paru setelah berangsur-angsur intratrakeal (IARC,
1990; NTP, 2011e). Studi karsinogenesis hewan pengerat dari senyawa nikel terlarut juga telah menghasilkan hasil
positif pada tikus (Kasprzak et al., 2003). Sebagai contoh, asetat nikel yang larut dalam air adalah karsinogen
transplasenta lengkap untuk hipofisis tikus dan pemrakarsa tumor ginjal pada tikus (Diwan et al., 1992). Senyawa
nikel yang larut dalam air, nikel klorida, nikel sulfat, dan nikel asetat, menghasilkan mesothelioma atau sarkoma
lokal ketika diberikan dengan injeksi intraperitoneal berulang pada tikus (IARC, 1990), yang menyarankan paparan
berulang terhadap garam larut diperlukan (IARC, 1990). Dalam dua studi tikus A strain, beberapa suntikan
intraperitoneal nikel asetat meningkatkan kejadian adenokarsinoma paru (satu studi) dan multiplisitas tumor paru-
paru (kedua studi; IARC, 1990). Namun, banyak penelitian tikus menggunakan senyawa nikel terlarut yang negatif
(Sivulka, 2005). Mekanisme untuk Karsinogenesis Nikel Karsinogenisitas nikel diduga disebabkan oleh
pembentukan nikel ionik dalam sel target di lokasi yang merupakan kunci untuk karsinogenesis (NTP, 2011e). Ini
telah memungkinkan pertimbangan senyawa ini sebagai kelompok tunggal (Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Nikel
ion dianggap sebagai bentuk aktif dan genotoksik logam, dan tidak ada alasan untuk mencurigai bahwa mekanisme
yang menyebabkan nikel pada kanker pada hewan percobaan akan berbeda dari manusia (NTP, 2011e). Partikel
nikel karsinogenik yang difagositisasi dan mengantarkan ion nikel dalam jumlah besar ke dalam nukleus umumnya
tidak bersifat mutagenik tetapi bersifat klastogenik (Costa et al., 2005). Dengan cara ini, senyawa nikel yang tidak
larut dapat menghasilkan kerusakan kromosom spesifik, yang terkenal pada lengan panjang heterokromatik
kromosom X yang menderita dekondensasi regional, penghapusan yang sering, dan penyimpangan lainnya (Costaet
al., 2005). Senyawa nikel juga menghasilkan kelainan kromosom seperti pertukaran kromatid saudara, terutama
dalam hetrokromatin, pembentukan mikronukleat dalam limfosit manusia, mutasi mikrosatelit dalam sel kanker
paru-paru manusia, dan mutasi pada sel ginjal (Kasprzak et al., 2003). Banyak penelitian in vitro dan in vivo
menunjukkan berbagai bentuk nikel yang larut dan tidak dapat larut menyebabkan kerusakan genetik, termasuk
kerusakan DNA, transformasi sel, dan gangguan perbaikan DNA (NTP, 2011e). Aktivitas redoks nikel dapat
menghasilkan ROS yang dapat menyerang DNA secara langsung (NTP, 2011e).
Efek Epigenetik Spektrum luas efek epigenetik terjadi dengan nikel dan termasuk perubahan dalam ekspresi gen
yang dihasilkan dari metilasi DNA yang terganggu dan modifikasi histone posttranslasional (Arita dan Costa, 2009).
Gen yang diinduksi-nikel yang terkenal adalah Cap43 / NDRG1, di bawah kendali HIF-1. Selama perkembangan
tumor, HIF-1 memfasilitasi angiogenesis dan mengatur banyak gen termasuk transportasi glukosa dan glikolisis,
yang penting untuk pertumbuhan tumor. Korelasi ekspresi berlebih Cap43 dengan keadaan neoplastik sel dicatat
(Costa et al., 2005). Amplifikasi gen lain yang diinduksi nikel adalah gen Ect2. Protein Ect2 diekspresikan berlebih
dalam sel yang ditransformasikan nikel, yang dapat menyebabkan pembongkaran mikrotubulus dan sitokinesis, dan
dapat berkontribusi pada perubahan morfologis sel (Clemens et al., 2005). Nikel menghasilkan ROS yang rendah
namun terukur dalam sel dan menghabiskan glutathione seluler. Kerusakan DNA oksidatif, kerusakan protein
oksidatif, dan peroksidasi lipid, serta penghambatan enzim perbaikan DNA, dapat diamati setelah paparan nikel
(Kasprzak et al., 2003; Valko et al., 2005).

Perawatan Toksisitas Nikel Sodium diethylcarbodithioate (DDTC) adalah obat yang lebih disukai untuk pengobatan
nikel. Pemusnahan, agen pengkelat nikel lainnya, telah digunakan dalam dermatitis nikel dan keracunan karbonil
nikel. Agen chelating lain, seperti d -penicillamine dan DMPS, memberikan beberapa tingkat perlindungan dari efek
klinis (Blanusa et al., 2005).

LOGAM PENTING DENGAN POTENSI UNTUK TOKSISITAS Cobalt Cobalt (Co) adalah logam transisi
feromagnetik yang relatif jarang pertama kali diisolasi pada tahun 1730-an. Nama kobalt berasal dari kata Jerman
kobalt, yang berasal dari kobold yang berarti "goblin," sebuah nama yang diterapkan oleh para penambang saat itu
untuk bijih kobalt, yang dianggap tidak berharga dan beracun. Cobalt biasanya tidak ditambang sendiri dan
cenderung diproduksi terutama sebagai produk sampingan dari penambangan tembaga dan nikel. Berguna dalam
berbagai paduan, di mana memberikan korosi dan ketahanan aus, dan dalam karbida semen (logam "keras"). Ini
digunakan dalam magnet permanen, sebagai cat atau pengering pernis, dalam katalis, dan dalam produksi pigmen
(ATSDR, 2004a).

Toksikokinetik Toksikokinetik dan kemungkinan efek kesehatan yang merugikan dari senyawa kobal anorganik
telah ditinjau (De Boeck et al., 2003; ATSDR, 2004a; Lison, 2007). Penyerapan kobalt tergantung pada senyawa.
Kurang dari 5% dosis oral kobalt oksida diserap, sedangkan sekitar 30% dosis oral kobalt klorida diserap dalam
tikus. Penyerapan oral kobalt sangat bervariasi pada manusia, dan diperkirakan antara 5% dan 45%. Peningkatan
dosis kobalt menghasilkan penurunan penyerapan proporsional, sehingga peningkatan kadar kobalt tidak
menyebabkan akumulasi yang signifikan. Penyerapan senyawa kobalt inhalasi tampaknya relatif efektif pada
manusia dan hewan. Sekitar 80% kobalt yang terserap diekskresikan dalam urin, dan sekitar 15% diekskresikan
dalam tinja. Hati, ginjal, adrenal, dan tiroid memiliki konsentrasi yang relatif tinggi. Level normal dalam urin dan
darah manusia masing-masing adalah <2,0 dan 0,2 hingga 0,5 μg / L. Kobalt dalam darah sebagian besar terkait
dengan sel darah merah.

Essentiality C obalt adalah nutrisi penting, dalam jumlah kecil, untuk mamalia, termasuk manusia. Bentuk esensial
dari kobalt adalah cobalamin, sebuah cincin tetrapyrrolic yang mengandung kobalt dan komponen penting vitamin B
12. Vitamin B12 diperlukan untuk produksi sel darah merah dan dalam pencegahan anemia pernisiosa. Tingkat
kobalt alami yang tidak mencukupi dalam makanan domba dan sapi menyebabkan penyakit defisiensi kobalt,
ditandai dengan anemia dan penurunan berat badan atau pertumbuhan yang terhambat. Jika persyaratan lain untuk
kobalt ada, mereka tidak terdefinisi dengan baik (Herbert, 1996).

Toksisitas Penghirupan berlebihan dari debu yang mengandung kobalt di lingkungan industri dapat menyebabkan
iritasi pernapasan pada konsentrasi udara antara 0,002 dan 0,01 mg / m 3. Konsentrasi yang lebih tinggi dapat
menjadi penyebab pneumoconiosis "logam keras", suatu bentuk progresif fibrosis paru. Penyakit ini diamati pada
pekerja yang terpapar kobalt-tungsten karbida tetapi tidak diamati dengan paparan kobal saja (ATSDR, 2004a; NTP,
2011f). Paparan kulit akibat pekerjaan kadang-kadang dikaitkan dengan dermatitis alergi. Kobalt bisa bersifat
eritropoietik ketika jumlah berlebihan dikonsumsi oleh sebagian besar mamalia, termasuk manusia. Pemberian
kobalt oral tingkat tinggi secara kronis untuk pengobatan anemia dapat menyebabkan gondok, dan studi
epidemiologis menunjukkan bahwa kejadian gondok lebih tinggi di daerah yang mengandung peningkatan kadar
kobalt di air dan tanah. Efek goitrogenik telah ditimbulkan oleh pemberian oral 3 sampai 4 mg / kg pada anak-anak
dalam perjalanan pengobatan anemia sel sabit. Paparan kobalt intravena dapat menyebabkan peningkatan tekanan
darah, pernapasan lambat, tinitus, dan tuli karena kerusakan saraf. Kardiomiopati dengan tanda-tanda gagal jantung
kongestif telah dikaitkan dengan asupan kobalt yang berlebihan (> 10 mg per hari), terutama dari minum bir yang
ditambahkan kobalt sebagai agen pembusa. Temuan otopsi dalam kasus tersebut telah menemukan peningkatan 10
kali lipat dalam tingkat jantung kobalt. Pada hewan, degenerasi miokard dapat diproduksi dengan injeksi kobalt.
Pada tikus injeksi kobalt akan menghasilkan hiperglikemia akibat kerusakan sel β pankreas (Lison, 2007).
Berdasarkan studi eksperimental pada hewan, kobalt sulfat telah diklasifikasikan sebagai cukup diantisipasi sebagai
karsinogenik pada manusia (NTP, 2011f). Pada tikus, penghirupan kobalt sulfat menginduksi tumor paru-paru,
termasuk karsinoma, pada tikus dan tikus (Bucher et al., 1999). Suntikan repositori atau implantasi berbagai
senyawa kobalt dapat menghasilkan sarkoma lokal pada tikus (IARC, 1991). Insiden tumor kelenjar adrenal juga
meningkat pada tikus betina yang terpapar kobalt sulfat (NTP, 2011f). Mekanisme kobalt menghasilkan kanker tidak
sepenuhnya didefinisikan tetapi berpotensi termasuk penghambatan perbaikan DNA dan pembentukan ROS yang
merusak DNA, dan melalui perubahan fungsi seluler yang penting dengan mengganti ion logam esensial lainnya
(ATSDR, 2004a; NTP, 2011f). Serbuk kobalt-tungsten karbida dan logam keras secara wajar diantisipasi sebagai
karsinogen manusia berdasarkan bukti terbatas karsinogenisitas dari penelitian manusia dan bukti pendukung dari
studi tentang mekanisme karsinogenesis (NTP, 2011f). Tidak ada penelitian yang meneliti karsinogenisitas serbuk
kobalt-tungsten karbida atau logam keras pada hewan yang telah diidentifikasi. Mekanisme karsinogenik potensial
termasuk pelepasan ion kobalt, peningkatan produksi ROS dengan respons stres oksidatif yang dihasilkan, dan
dengan menyebabkan sitotoksisitas, genotoksisitas, peradangan, dan apoptosis (NTP, 2011f).

Tembaga Tembaga (Cu) telah digunakan selama berabad-abad. Pada tahun 2000 SM, "perunggu" atau paduan
tembaga-timah digunakan secara luas di Eropa. Pada zaman Romawi, tembaga dikenal sebagai cerium karena begitu
banyak yang ditambang di Siprus, dan akhirnya Anglicized menjadi tembaga. Tembaga adalah elemen penting yang
didistribusikan secara luas di alam. Makanan, minuman, dan air minum adalah sumber utama paparan pada populasi
umum. Recommended Dietary Allowance (RDA) tembaga bervariasi tergantung usia, kehamilan, dan menyusui.
Asupan harian tembaga pada orang dewasa adalah 0,9 mg per hari, pada anak-anak antara 0,2 dan 0,9 mg per hari,
dan pada wanita hamil atau menyusui 1,0 hingga 1,3 mg per hari (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001).
Asupan tembaga rata-rata harian dari makanan adalah∼1,2 hingga 1,7 mg per hari (Chambers et al., 2010). Paparan
C opper dalam industri terutama dari partikulat yang dihirup dalam penambangan atau uap logam dalam operasi
peleburan, pengelasan, atau kegiatan terkait. Dalam populasi umum, paparan terhadap kadar tembaga yang tinggi
dapat terjadi melalui pencucian logam dari pipa tembaga atau peralatan masak berlapis tembaga (ATSDR, 2004b).
Kelebihan tembaga dalam air merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap lingkungan akuatik, menghasilkan
gangguan endokrin dan efek toksik lainnya dalam ikan (Handy, 2003). Toksikokinetik Sekitar 55% hingga 75% dari
dosis oral tembaga diserap dari saluran pencernaan, terutama di duodenum. Penyerapan tembaga usus dapat
dikurangi dengan seng, besi, molibdat, dan fruktosa (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001). Setelah penyerapan
usus, tembaga diangkut ke dalam serum di mana ia mengikat serangkaian protein pengikat tembaga dan peptida
kecil, seperti albumin, dan asam amino. Meskipun semua jaringan dan sel mengandung tembaga, situs utama untuk
penyimpanan tembaga termasuk hati, yang menyumbang> 80% dari tembaga yang disimpan, dan otak. Di dalam sel,
mayoritas tembaga dikomplekskan oleh glutathione, MT, dan chaperon tembaga sitosolik, yang bekerja bersama
dengan tembaga-ATPase untuk mempertahankan homeostasis tembaga (Harris, 2000; Mercer, 2001). Sisa tembaga
kompleks oleh protein yang mengandung tembaga, di mana logam berfungsi sebagai kofaktor dalam reaksi
enzimatik (Stern, 2010). Jumlah tembaga dalam tubuh dipertahankan pada tingkat homeostatis terutama melalui
kontrol ekskresi, meskipun pengikatan tembaga ke MT hati dapat bertindak sebagai bentuk penyimpanan
intraseluler. Pada mamalia, rute utama ekskresi untuk tembaga berlebih adalah melalui tinja, dengan tembaga yang
sangat sedikit diekskresikan ke dalam urin. Empedu adalah rute utama ekskresi dari hati. Sekresi empedu, resirkulasi
enterohepatik, dan reabsorpsi usus semua membantu mempertahankan homeostasis tembaga. Essentiality Copper
adalah komponen penting dari beberapa metalloenzymes, termasuk oksidasi tipe A dan monoamine tipe B. Dari tipe
oksidase B, sitokrom c oksidase mungkin yang paling penting karena mengkatalisasi reaksi kunci dalam
metabolisme energi, dan cacat mutasi yang diwariskan dapat mengakibatkan patologi parah pada manusia (Hamza
dan Gitlin, 2002). Dari oksidase tipe A, lisil oksidase memainkan peran utama dalam pembentukan dan perbaikan
matriks ekstraseluler dengan mengoksidasi residu lisin dalam elastin dan kolagen, sehingga memulai ikatan silang
kovalen (Kagan dan Li, 2003). Tembaga / seng superoksida dismutase (SOD) hadir di sebagian besar sel, terutama
otak, tiroid, hati, paru-paru, dan darah, dan membantu melindungi dari keracunan oksigen dengan mengurangi
radikal superoksida menjadi hidrogen peroksida (Valko et al., 2005). Defisiensi C opper jarang terjadi pada manusia,
tetapi dapat terjadi akibat malnutrisi, overdosis molibdenum, atau konsumsi seng yang berlebihan (Maret dan
Standstead, 2006). Defisiensi tembaga bermanifestasi secara klinis oleh hipokromik, anemia mikrositik yang
refrakter terhadap suplementasi zat besi dan merupakan predisposisi infeksi. Baru-baru ini, serangkaian laporan
kasus telah berimplikasi pada defisiensi tembaga yang didapat dalam etiologi myeloneuropathy progresif onset
dewasa dan dalam perkembangan gangguan darah yang parah termasuk sindrom myelodysplastic (Kumar et al.,
2005; Goodman et al., 2009). Defisiensi ini kadang disertai dengan kelainan tulang. Manifestasi yang kurang sering
adalah hipopigmentasi rambut dan hipotonia. Biomarker dari defisiensi tembaga meliputi kadar tembaga serum dan
urin yang rendah, konsentrasi ceruloplasmin, dan aktivitas enzim yang bergantung pada tembaga (IOM and Food
and Nutrition Board, 2001). Toksisitas Batas aman atas untuk konsumsi tembaga harian diperkirakan 10 mg Cu per
hari. Efek kesehatan yang merugikan yang paling umum dilaporkan dari asupan tembaga oral berlebih adalah
gangguan pencernaan. Mual, muntah, dan nyeri perut telah dilaporkan tidak lama setelah minum larutan tembaga
sulfat atau minuman yang disimpan dalam wadah yang siap melepaskan tembaga (Pizarro et al., 1999). Menelan air
minum dengan> 3 mg Cu / L akan menghasilkan gejala gastrointestinal. Menelan sejumlah besar garam tembaga,
paling sering tembaga sulfat, dapat menghasilkan nekrosis hati dan kematian. Studi epidemiologis pada hewan dan
manusia belum menemukan hubungan antara paparan tembaga dan kanker (ATSDR, 2004b).

Penyakit Turunan Metabolisme Tembaga Penyakit Menkes Ini adalah kelainan genetik terkait-jenis kelamin yang
jarang terjadi dalam metabolisme tembaga yang mengakibatkan defisiensi tembaga pada bayi laki-laki. Ini ditandai
dengan rambut yang khas, gagal tumbuh, retardasi mental yang parah, gangguan neurologis, disfungsi jaringan ikat,
dan kematian biasanya pada usia tiga hingga lima tahun. Mayoritas patologi yang terkait dengan penyakit Menkes
dapat dikaitkan dengan kekurangan protein yang mengandung tembaga (Tümer dan Møller, 2010). Tulang adalah
osteoporosis dengan metafase dari tulang panjang dan tulang tengkorak. Ada degenerasi luas korteks serebral dan
materi putih. Gen yang bertanggung jawab untuk penyakit Menkes, ATP7A, milik keluarga ATPases dan diangkut
dan diangkut melintasi membran basolateral enterosit ke dalam sirkulasi portal. Proses terakhir rusak pada pasien
penyakit Menkes dan menghasilkan akumulasi tembaga dalam enterosit dan defisiensi tembaga keseluruhan dalam
tubuh. Sebagian besar tembaga yang baru diserap biasanya diambil oleh hati. Dalam kasus kelebihan tembaga,
kelebihan tembaga diekskresikan dalam empedu dan proses ini diblokir pada penyakit Wilson, seperti pengiriman
tembaga ke ceruloplasmin, pembawa tembaga utama dalam darah. Protein dengan berat molekul rendah lain seperti
Cu-metallothionein dan Cu-histidin juga diusulkan sebagai sumber penting tembaga untuk jaringan. Pengangkutan
tembaga ke otak diblokir pada pasien dengan penyakit Menkes, yang mengarah ke kelainan neurologis yang parah.
(Diadaptasi dari Mercer, 2001, dengan izin dari Elsevier.)

transporter tembaga (Gbr. 23-7). Kekurangan pada transporter tembaga ini dalam penyakit Menkes memblok
transportasi tembaga melintasi membran basolateral sel-sel usus ke dalam sirkulasi portal, menghasilkan akumulasi
tembaga dalam enterosit dan defisiensi tembaga sistemik dalam tubuh. Pengangkutan tembaga ke otak juga
terhalang, menyebabkan kelainan neurologis yang parah. Model hewan untuk defisiensi tembaga mendukung
pentingnya asupan tembaga yang memadai selama embriogenesis dan pengembangan awal (Shim dan Harris, 2003).
Suplementasi dengan tembaga-histidin telah terbukti menunda perkembangan penyakit dan berhasil meningkatkan
masa hidup (Kodama et al., 2011).
Wilson Disease T adalah kelainan genetik resesif autosomal metabolisme tembaga yang ditandai dengan akumulasi
tembaga yang berlebihan di hati, otak, ginjal, dan kornea (Huster, 2010). Seruloplasmin serum rendah dan serum
tembaga yang tidak terikat pada seruloplasmin meningkat. Ekskresi urin tembaga tinggi. Kelainan klinis sistem
saraf, hati, ginjal, dan kornea berhubungan dengan akumulasi tembaga. Pasien dengan penyakit Wilson telah
mengganggu ekskresi empedu tembaga, yang diyakini menjadi penyebab mendasar dari kelebihan tembaga hati.
Penyakit Wilson dikaitkan dengan penyakit hati mulai dari hepatitis ringan hingga gagal hati akut. Ada juga
peningkatan insiden hepatocarcinoma pada paten dengan penyakit Wilson (Wang et al., 2002). Gejala neurologis
yang terkait dengan penyakit Wilson termasuk distonia, tremor, disartria, dan gangguan kejiwaan. Studi genetik
telah mengidentifikasi cacat dalam transportasi tembaga sebagai mutasi dari lokus penyakit Wilson (WND) pada
kromosom 13, pengkodean ATPase tipe-P (ATP7B) (Huster, 2010). Tampaknya ada beberapa polimorfisme cacat,
yang dapat menjelaskan variabilitas klinis pada gangguan tersebut. Diagnosis dapat dicurigai dengan peningkatan
serum tembaga tetapi harus dikonfirmasi dengan biopsi hati dan peningkatan tembaga hati (biasanya 15-55 μg / g
vs> 250μg / g pada penyakit Wilson). Aceruloplasminemia herediter adalah kelainan genetik resesif autosomal dari
protein pengikat tembaga ceruloplasmin, terkait dengan sindrom kelebihan zat besi. Tanda dan gejala klinis, yang
diakibatkan oleh kelebihan zat besi di otak, termasuk kebingungan mental, kehilangan memori, demensia, ataksia
serebelar, perubahan fungsi motorik, degenerasi retina, dan diabetes (Xu et al., 2004). Tikus seruloplasmin-null
mengakumulasi besi terutama pada organ sistem retikuloendotelial. Pada tikus-tikus ini, indeks hematologi dan
serum besi abnormal pada usia 10 minggu, dengan kelebihan zat besi yang berlebihan di limpa dan hati. Endapan
tembaga hati juga sekitar dua kali lipat pada tikus ini. Namun, neurodegenerasi dan diabetes tidak diamati pada tikus
ini (Shim dan Harris, 2003). Indian Childhood Cirrhosis (ICC) Ini adalah kelainan yang terjadi pada anak-anak yang
ditandai oleh penyakit kuning karena penyakit hati yang berbahaya dan progresif. Dua fitur yang membedakan
adalah pewarnaan orcein coklat luas (menunjukkan tembaga) dan fibrosis hati intralobular yang berkembang
menjadi sirosis portal dan peradangan kronis. Etiologinya tidak diketahui tetapi diduga bahwa pemberian susu botol
yang terkontaminasi dengan tembaga dari penyimpanan di kapal kuningan mungkin penting. Namun, studi
epidemiologi juga menyarankan komponen genetik resesif autosomal karena kejadian keluarga yang kuat dan
kerabat yang tinggi di antara anak-anak yang terkena dampak (WHO, 1998a, b).

Toksikosis Tembaga Idiopatik atau Sirosis Anak Non-India adalah kelainan langka pada anak yang mirip dengan
ICC yang terjadi di beberapa negara Barat. Serangkaian kasus terbesar dilaporkan dari wilayah Tyrol Austria.
Populasi ini juga menggunakan pembuluh tembaga untuk menyimpan susu, dan kejadian gangguan telah menurun
sejak penggantian pembuluh tembaga. Sejumlah kasus lain telah dilaporkan dari bagian lain dunia, beberapa dari
peningkatan jumlah tembaga dalam air minum (WHO, 1998a, b).

Perawatan Perawatan untuk penyakit Wilson dan penyakit lain dari kelebihan tembaga termasuk chelators tembaga
dan suplementasi dengan garam seng. Perbaikan klinis dapat dicapai dengan chelation tembaga dengan d
-penicillamine, Trien (triethylenetetramine 2HCl), zinc acetate, dan tetrathiomolybdate. Kombinasi
tetrathiomolybdate dan zinc acetate lebih efektif (Brewer, 2005). N-Acetylcysteine amide dapat melewati sawar
darah-otak dan dikembangkan untuk membantu mencegah gangguan neurodegeneratif (Cai et al., 2005).

Iron I ron (Fe) adalah logam transisi yang sangat melimpah yang mulai digunakan sekitar 4000 bc. Sumber awal
besi berasal dari meteorit yang jatuh dan namanya mungkin berasal dari kata Etruscan aisar yang berarti "para
dewa." Besi adalah logam esensial untuk erythropoiesis dan komponen kunci dari hemoglobin, mioglobin, enzim
heme, enzim metallofloprotein, dan enzim mitokondria. Secara fisiologis, besi terutama ada sebagai bentuk besi (2+)
dan besi (3+). Pertimbangan toksikologis penting dalam hal defisiensi besi, paparan akut yang tidak disengaja, dan
kelebihan zat besi kronis karena hemochromatosis idiopatik atau sebagai konsekuensi dari kelebihan zat besi atau
transfusi darah yang sering terjadi (Papanikolaou dan Pantopoulos, 2005; Weinberg, 2010).

Toksikokinetik Metabolisme besi diatur oleh serangkaian peristiwa kompleks yang mempertahankan homeostasis,
terutama yang melibatkan penyerapan, penyimpanan, dan ekskresi (Wang dan Pantopoulos, 2011; Theil, 2011). Zat
besi dari daging, unggas, dan ikan sangat tersedia secara hayati. Penyerapan zat besi nonheme dipengaruhi oleh
kelarutannya dan oleh faktor-faktor makanan lainnya, seperti asam askorbat yang meningkatkan penyerapan.
Penyerapan melibatkan pergerakan ion besi dari lumen usus ke sel mukosa melalui protein transporter logam divalen
1 (DMT1) di antara beberapa transporter lainnya (Theil, 2011). Logam kemudian ditransfer dari sel mukosa ke
plasma, di mana besi terikat untuk transferin untuk transportasi dan distribusi. Β1 -globulin yang diproduksi di hati,
transferrin, mengantarkan zat besi ke jaringan dengan cara mengikat reseptor transferrin-1 pada membran sel, diikuti
oleh endositosis. Homeostasis besi intraseluler diatur oleh koordinasi kompleks trafik besi dan penyimpanan besi
yang melibatkan elemen respons besi / sistem protein regulasi besi dan elemen respons antioksidan (Wang dan
Pantopoulos, 2011; Theil, 2011). Tubuh manusia mengandung∼3 hingga 5 g besi. Sekitar dua pertiga zat besi dalam
hemoglobin, 10% dalam mioglobin dan enzim yang mengandung zat besi, dan sisanya terikat dengan protein
penyimpanan zat besi seperti ferritin dan hemosiderin, disimpan dalam sel hati dan retikuloendotelial di limpa dan
sumsum tulang. Toko besi berfungsi sebagai reservoir untuk memasok kebutuhan besi seluler, terutama untuk
produksi hemoglobin. Penghancuran dan produksi eritrosit bertanggung jawab atas sebagian besar pergantian besi.
Hepcidin, peptida kecil yang berasal dari hati, memodulasi penyerapan zat besi sebagai respons terhadap
erythropoiesis (Papanikolaou dan Pantopoulos, 2005). Rute utama ekskresi zat besi adalah ke saluran pencernaan
dan akhirnya feses.

Esensi dan Defisiensi Defisiensi adalah defisiensi nutrisi yang paling umum di seluruh dunia, mempengaruhi bayi,
anak kecil, dan wanita usia subur dan dianggap sebagai masalah kesehatan masyarakat utama (Theil, 2011). Periode
kritis untuk defisiensi besi pada anak-anak adalah antara usia enam bulan dan dua tahun. Manifestasi utama dari
defisiensi besi adalah anemia dengan sel darah merah hipokromik mikrositik. Efek lain dari defisiensi besi termasuk
gangguan perkembangan psikomotorik dan kinerja intelektual, penurunan resistensi terhadap infeksi, hasil
kehamilan yang merugikan, dan kemungkinan peningkatan kerentanan terhadap timbal dan toksisitas kadmium.
Ferro sulfat oral adalah pengobatan pilihan untuk defisiensi besi.

Toksisitas Keracunan besi akut akibat konsumsi suplemen zat besi yang mengandung zat besi secara tidak sengaja
adalah penyebab paling umum dari toksisitas akut. Ini paling sering terjadi pada anak-anak. Keracunan jenis ini
menurun setelah diperkenalkannya tutup pengaman pada obat-obatan resep dan suplemen vitamin. Toksisitas parah
terjadi setelah konsumsi lebih dari 0,5 g besi atau 2,5 g besi sulfat. Toksisitas terjadi sekitar satu hingga enam jam
setelah konsumsi. Gejalanya meliputi sakit perut, diare, dan muntah. Yang menjadi perhatian khusus adalah pucat
atau sianosis, asidosis metabolik, kerusakan hati, dan kolapsnya jantung. Kematian dapat terjadi pada anak-anak
yang keracunan parah dalam waktu 24 jam. Terapi suportif dan chelation besi dengan deferoxamine (juga dikenal
sebagai desferrioxamine) harus digunakan sesegera mungkin. Menghirup uap atau debu besi dapat menyebabkan
pneumoconiosis dalam pengaturan pekerjaan (Doherty et al., 2004). Toksisitas besi kronis akibat kelebihan zat besi
pada orang dewasa adalah masalah yang relatif umum. Ada tiga cara dasar di mana jumlah zat besi yang berlebihan
dapat menumpuk di dalam tubuh. Yang pertama adalah hemochromatosis herediter karena penyerapan zat besi yang
tidak normal dari saluran usus. Hemochromatosis herediter adalah gangguan resesif autosom yang dikaitkan dengan
mutasi pada gen hemochromatosis. Penyebab kedua kemungkinan kelebihan zat besi adalah asupan berlebih melalui
diet atau dari persiapan zat besi oral. Keadaan ketiga di mana kelebihan zat besi dapat terjadi adalah transfusi darah
berulang untuk beberapa bentuk anemia refrakter dan disebut sebagai siderosis transfusional. Konsekuensi patologis
dari kelebihan zat besi adalah sama terlepas dari dasarnya. Hemosiderosis mengacu pada peningkatan cadangan zat
besi dalam bentuk hemosiderin. Kandungan zat besi tubuh dapat meningkat 20 hingga 40 g, hingga 10 kali lebih
tinggi dari kadar normal. Hemochromatosis mengacu pada endapan besi yang berlebihan yang menyebabkan
kerusakan organ, sering kali menyebabkan fibrosis. Menghirup asap besi oksida atau debu oleh pekerja di tambang
hematik (terutama Fe 2 O 3), pekerja baja, dan tukang las dapat menghasilkan siderosis (nonfibrotik), dan dalam
beberapa kasus silikosis (serat) di paru-paru, dengan peningkatan total tubuh besi (Doherty et al., 2006). Kelebihan
zat besi hati dari hemochromatosis herediter tampaknya terkait dengan peningkatan risiko karsinoma hepatoseluler,
serta dengan keganasan lainnya (Papanikolaou dan Pantopoulos, 2005). Stres oksidan akan menjadi mode aksi
karsinogenik yang mungkin terjadi. Peningkatan besi tubuh dapat berperan dalam perkembangan penyakit
kardiovaskular, termasuk kardiomiopati (Gujja et al., 2010). Diperkirakan bahwa zat besi dapat menghasilkan
kerusakan radikal bebas yang mengakibatkan artherosclerosis dan penyakit jantung iskemik (Alpert, 2004). Jelas
bahwa kematian akibat penyakit kardiovaskular berkorelasi dengan kelebihan zat besi hati (Yuan dan Li, 2003;
Gujja et al., 2010). Beberapa gangguan neurodegeneratif dikaitkan dengan metabolisme besi yang menyimpang di
otak, seperti neuroferritinopathy, aceruloplasminemia, dan manganisme (Aschner et al., 2005; Papanikolaou dan
Pantopoulos, 2005).

Pengobatan Desferrioxamine adalah chelator pilihan untuk pengobatan keracunan zat besi akut dan kelebihan zat
besi kronis. Iron chelators juga telah diusulkan untuk pengobatan kanker dengan kelebihan zat besi (Buss et al.,
2004).

Magnesium M agnesium (Mg) diakui sebagai unsur pada tahun 1755. Nama ini berasal dari kata Yunani untuk
sebuah distrik di Thessaly yang disebut Magnesia. Magnesium adalah logam penting yang bergizi yang memainkan
peran penting dalam berbagai reaksi seluler fundamental yang penting (Herroeder et al., 2011). Kacang-kacangan,
sereal, makanan laut, dan daging adalah sumber makanan magnesium yang baik. Kadar magnesium air minum
meningkat seiring dengan kesadahan air. Magnesium sitrat, oksida, sulfat, hidroksida, dan karbonat banyak
digunakan sebagai antasida atau katartik. Magnesium hidroksida, atau susu magnesium, adalah salah satu penangkal
universal untuk keracunan. Secara topikal, sulfat juga digunakan untuk meredakan peradangan. Pemberian
magnesium sulfat parenteral telah digunakan dalam pengobatan kejang yang terkait dengan eklampsia kehamilan
dan nefritis akut.

Toksikokinetik Magnesium oral diserap terutama di usus kecil. Usus besar juga menyerap beberapa magnesium.
Kalsium dan magnesium bersifat kompetitif dalam hal penyerapan, dan kelebihan kalsium akan menghambat
sebagian penyerapan magnesium. Kadar magnesium serum sangat konstan. Magnesium diekskresikan ke saluran
pencernaan oleh empedu dan jus pankreas dan usus. Sekitar 60% hingga 65% dari total magnesium tubuh ada di
tulang, 27% di otot, 6% hingga 7% di organ lain, dan hanya 1% di cairan ekstraseluler. Dari magnesium yang
disaring oleh glomeruli, sekitar 95% diserap kembali, faktor penting dalam mempertahankan homeostasis.

Esensi dan Kekurangan Magnesium adalah kofaktor banyak enzim. Dalam siklus glikolitik, ada tujuh enzim kunci
yang membutuhkan magnesium divalen. Enzim yang mengandung magnesium juga terlibat dalam siklus asam sitrat
dan dalam β-oksidasi asam lemak. Defisiensi dapat terjadi sebagai komplikasi dari berbagai keadaan penyakit
seperti sindrom malabsorpsi, disfungsi ginjal, dan gangguan endokrin. Kekurangan magnesium pada manusia
menyebabkan iritabilitas neuromuskuler, tetani yang terus terang, dan bahkan kejang-kejang. Defisiensi magnesium
menginduksi sindrom inflamasi (Mazur et al., 2007), dan merupakan faktor risiko diabetes mellitus, hipertensi,
hiperlipidemia, dan penyakit jantung iskemik (Ueshima, 2005). Suplementasi magnesium, baik melalui pemberian
intravena atau oral, bermanfaat. Toksisitas Dalam paparan industri, tidak ada efek buruk yang dihasilkan dengan
peningkatan dua kali lipat dalam serum magnesium, meskipun peningkatan bersamaan terjadi pada kalsium serum.
Magnesium oksida yang baru dihirup dapat menyebabkan demam asap logam, mirip dengan yang disebabkan oleh
seng oksida. Pada orang yang tidak terpajan, toksisitas dapat terjadi ketika obat yang mengandung magnesium,
biasanya antasid, ditelan secara kronis oleh orang dengan gagal ginjal yang serius. Efek toksik dapat berkembang
dari mual dan muntah menjadi hipotensi, kelainan elektrokardiograf, efek sistem saraf pusat, koma, dan henti
jantung sistolik (Herroeder et al., 2011). Toksisitas magnesium terkadang dapat diatasi dengan infus kalsium.

Mangan Mangan (Mn) digunakan pada zaman prasejarah. Cat yang berpigmen dengan mangan dioksida dapat
ditelusuri kembali 17.000 tahun. Elemen murni diisolasi pada tahun 1774 dan dinamai sesuai dengan kata-kata Latin
magnes, yang berarti "magnet." Mangan adalah logam esensial yang dibutuhkan untuk banyak fungsi metabolisme
dan seluler. Metaloenzim mangan termasuk arginase, glutamin sintetase, phosphoenolpyruvate decarboxylase, dan
SOD mangan (Aschner dan Aschner, 2005). Mangan juga merupakan kofaktor untuk sejumlah reaksi enzimatik. Itu
ada di banyak valensi tetapi kation divalen sejauh ini merupakan spesies dominan dalam sel. Mangan divalen dapat
dioksidasi menjadi bentuk trivalen yang lebih reaktif dan beracun. Sumber utama asupan mangan adalah dari
makanan. Sayuran, biji-bijian, buah-buahan, kacang-kacangan, dan teh kaya akan mangan. Asupan mangan harian
berkisar 2 hingga 9 mg (ATSDR, 2008). Asupan yang cukup adalah 2,3 dan 1,8 mg per hari untuk pria dan wanita
dewasa, masing-masing (IOM, 2002). Paparan pekerjaan terhadap konsentrasi tinggi mangan dapat terjadi di
sejumlah pengaturan, termasuk ranjau dan peleburan mangan dioksida. Paparan yang signifikan juga dapat terjadi di
pabrik yang membuat baja paduan mangan, gulungan listrik, baterai, kaca, dan batang las, dan selama produksi
kalium permanganat (KMnO4). Penggunaan industri mangan telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir
sebagai ferroalloy di industri besi dan sebagai komponen paduan yang digunakan dalam pengelasan (Crossgrove dan
Zheng, 2004). Eksposur lingkungan sering dikaitkan dengan pestisida organologam, maneb dan mancozeb berbasis
mangan. Keracunan mangan juga telah dilaporkan setelah konsumsi air yang terkontaminasi (Crossgrove dan Zheng,
2004; ATSDR, 2008). Saat ini ada minat dalam toksikologi metilklopentadienil mangan tricarbonyl (MMT) aditif
bahan bakar yang mengandung bahan bakar. Selain itu, senyawa mangan, seperti mangafodipir, semakin banyak
digunakan sebagai peningkat MRI dalam teknik pencitraan klinis. Toksikokinetik Sekitar 1% hingga 5% dari
mangan yang tertelan biasanya diserap. Interaksi antara mangan dan besi, serta unsur-unsur divalen lainnya, terjadi
dan berdampak pada toksikokinetik mangan terutama setelah paparan oral (Roth dan Garrick, 2003). Besi dan
mangan dapat bersaing untuk protein pengikat yang sama dalam serum (transferrin) dan sistem transportasi yang
sama (DMT1). Menghirup partikulat mangan dapat mengakibatkan transfer langsung ke jaringan otak melalui
sistem penciuman (Tjalve dan Henriksson, 1999). Dalam plasma, mangan sebagian besar terikat pada γ-globulin dan
albumin, dengan sebagian kecil terikat pada transferin. Konsentrat mangan dalam mitokondria, sehingga jaringan
yang kaya akan organel ini, seperti pankreas, hati, ginjal, dan usus, memiliki konsentrasi mangan tertinggi. Ini
mudah melintasi sawar darah-otak dan terakumulasi di daerah otak tertentu (Crossgrove dan Zheng, 2004). Mangan
dieliminasi dalam empedu dan diserap kembali di usus. Rute utama ekskresi mangan adalah dengan kotorannya.
Ekskresi bilier kurang berkembang pada neonatus dan paparan selama periode ini dapat mengakibatkan peningkatan
pengiriman mangan ke otak dan jaringan lain (Aschner dan Aschner, 2005). Esensi dan Defisiensi Defisiensi
Mangan telah dihasilkan pada banyak spesies hewan, tetapi masih ada pertanyaan tentang apakah defisiensi
sebenarnya telah ditunjukkan pada manusia (WHO, 1996). Defisiensi pada hewan menyebabkan gangguan
pertumbuhan, kelainan kerangka, dan fungsi reproduksi yang terganggu. Toksisitas C neurotoksisitas yang diinduksi
mangan mangan (manganisme) sangat memprihatinkan dan otak dianggap sebagai organ yang paling sensitif
terhadap mangan. Manganisme mempengaruhi pelepasan dopamin dari neuron dopaminergik, neuron yang sama
yang dipengaruhi oleh penyakit Parkinson. Sementara kedua kondisi mengarah pada beberapa efek neurologis yang
serupa, efek pada neuron dopaminergik tidak sama, juga menyebabkan efek perilaku yang berbeda (Guilarte, 2010).
Neurotoksisitas akibat menghirup mangan di udara mulai dari 0,027 hingga 1 mg Mn / m 3 telah dilaporkan dalam
sejumlah pengaturan pekerjaan. Manganisme berlebihan terjadi pada pekerja yang terpapar aerosol yang
mengandung kadar mangan yang sangat tinggi (> 1-5 mg Mn / m 3). Neurotoksisitas juga terjadi setelah konsumsi
air yang terkontaminasi mangan (1,8-14 ppm; Aschner et al., 2005). Manganisme dikaitkan dengan peningkatan
kadar mangan otak, terutama di daerah-daerah yang diketahui mengandung besi nonheme konsentrasi tinggi, seperti
substantia nigra, basal ganglia, caudate-putamen, globus pallidus, dan nukleus subthalamic (Aschner et al., 2007) .
Manifestasi awal neurotoksisitas mangan termasuk sakit kepala, insomnia, kehilangan memori, kram otot, dan
ketidakstabilan emosional. Gejala luar awal berkembang secara bertahap dan terutama psikiatris. Ketika pajanan
berlanjut dan penyakit berlanjut, pasien dapat mengalami kontraksi otot yang berkepanjangan (distonia), penurunan
pergerakan otot (hipokinesia), kekakuan, getaran tangan, gangguan bicara, dan gaya berjalan “berjalan-jalan” yang
menyenangkan. Tanda-tanda ini berhubungan dengan kerusakan neuron dopaminergik yang mengontrol pergerakan
otot (Crossgrove dan Zheng, 2004; Aschner et al., 2005). Pencitraan otak resonansi magnetik T1-weighted khusus
pasien manganisme menunjukkan tingkat tinggi di ganglia basal dan terutama di globus pallidus. Menghirup debu
yang mengandung mangan dalam pengaturan pekerjaan tertentu dapat menyebabkan respons peradangan di paru-
paru. Gejala iritasi dan cedera paru-paru mungkin termasuk batuk, bronkitis, pneumonitis, dan, kadang-kadang,
pneumonia (ATSDR, 2008). Pria yang bekerja di pabrik dengan konsentrasi debu mangan yang tinggi menunjukkan
insiden penyakit pernapasan yang 30 kali lebih besar dari biasanya. Paparan mangan juga mengubah fungsi
kardiovaskular pada hewan dan manusia, yang dibuktikan dengan elektrokardiogram abnormal dan penghambatan
kontraksi miokard. Mangan melebarkan pembuluh darah dan menyebabkan hipotensi (Jiang dan Zheng, 2005).
Ketika mangan dikombinasikan dengan bilirubin, ia menghasilkan kolestasis intrahepatik dengan bekerja pada
sintesis dan degradasi kolesterol dan penghambatan pompa transportasi Mrp2 (Akoume et al., 2004). Sirosis hati
adalah faktor utama untuk ensefalopati hati, sering dikaitkan dengan peningkatan kadar mangan di otak (Mas, 2006).
Interaksi antara mangan dan besi berperan dalam toksisitas mangan. Koakumulasi zat besi dengan mangan di globus
pallidus menimbulkan kekhawatiran bahwa zat besi mungkin merupakan faktor yang berkontribusi dalam hilangnya
sel saraf selama keracunan mangan. Paparan kronis mangan mengubah konsentrasi besi dalam darah dan cairan
serebrospinal, mungkin karena interaksi mangan-besi pada protein yang mengandung besi-sulfur, yang mengatur
homeostasis besi. Keracunan mangan pada monyet menyebabkan peningkatan endapan besi di globus pallidus dan
substantia nigra. Kelebihan zat besi dapat menghasilkan stres oksidatif melalui reaksi Fenton, yang menyebabkan
kerusakan saraf. Metabolisme besi disfungsional juga telah terlihat pada pasien manganisme. Parameter serum yang
terkait dengan metabolisme besi, seperti ferritin, transferrin, dan kapasitas pengikatan totalir, secara signifikan
diubah (Roth dan Garrick, 2003; Crossgrove dan Zheng, 2004). Tingginya kadar total zat besi dan stres oksidatif
terkait besi, penurunan feritin, dan kompleks mitokondria-1 yang abnormal telah berulang kali dilaporkan dalam
sampel postmortem dari substantia nigra dari pasien manganisme. Data yang tersedia menunjukkan bahwa mangan
anorganik tidak bersifat karsinogenik pada manusia atau hewan pengerat, dan negatif dalam uji Ames, tetapi dapat
menyebabkan kerusakan DNA dan penyimpangan kromosom in vitro dalam sel mamalia (Gerber et al., 2002).

Molybdenum M olybdenum (Mo) pertama kali dipisahkan dari timbal dan grafit pada tahun 1778. Nama
"molybdenum" berasal dari bahasa Yunani molybdos yang berarti "seperti timah." Sebagai elemen penting,
molibdenum bertindak sebagai kofaktor untuk empat enzim pada manusia: sulfid oksidase, oksidase xantin, oksidase
aldehida, dan mitokondria dioksida reduktase (Mendel dan Bittner, 2006). Molibdenum ada dalam lima tingkat
oksidasi tetapi spesies yang dominan adalah Mo 4+ dan Mo 6+. Konsentrasi molibdenum dalam makanan sangat
bervariasi tergantung pada lingkungan setempat. Molibdenum ditambahkan dalam jumlah sedikit ke pupuk untuk
merangsang pertumbuhan tanaman. Kebutuhan manusia akan molibdenum rendah dan mudah disediakan oleh
makanan umum AS. RDA untuk molibdenum adalah 45 μg per hari (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001).
Sumber mineral terpenting molibdenum adalah molibdenit (MoS 2). Kegunaan industri dari logam ini termasuk
pembuatan paduan baja tahan suhu tinggi untuk turbin gas dan mesin pesawat jet dan dalam produksi katalis,
pelumas, dan pewarna. Ammonium tetrathiomolybdate digunakan sebagai chelator tembaga molibdenumdonasi
dalam pengobatan penyakit Wilson (Brewer, 2003). Toksikokinetik Senyawa molibdenum yang larut dalam air siap
diserap ketika dikonsumsi. Pada hewan, penyerapan gastrointestinal bervariasi antara 75% dan 95%. Pada manusia,
penyerapan molibdenum setelah asupan oral bervariasi dari 28% hingga 77% (Vyskocil dan Viau, 1999). Setelah
diserap, molibdenum dengan cepat muncul dalam darah dan sebagian besar jaringan. Konsentrasi molibdenum
tertinggi ditemukan di ginjal, hati, dan tulang. Molibdenum yang sangat sedikit tampaknya melintasi plasenta.
Ketika paparan tinggi dihentikan, konsentrasi jaringan dengan cepat kembali ke tingkat normal. Metabolisme
molibdenum berhubungan dengan tembaga dan belerang. Paparan molibdenum menurunkan penyerapan usus
tembaga dan sulfat, dan merusak sulfasi bahan kimia (Boles dan Klaassen, 2000). Ekskresi, terutama melalui urin,
cepat dan 36% hingga 90% dari dosis molibdenum diekskresikan dalam urin pada hewan percobaan. Pada manusia,
ekskresi urin berkisar dari 17% hingga 80% dari total dosis. Sangat sedikit (<1%) dari ekskresi molibdenum adalah
melalui empedu (Vyskocil dan Viau, 1999). Ketika mengkonsumsi diet rendah molibdenum, penyerapan
molibdenum usus dan penyerapan jaringan meningkat, sementara ekskresi urin menurun untuk mengurangi
kehilangan molibdenum. Dengan asupan makanan yang tinggi, ekskresi urin dapat meningkat secara dramatis untuk
membantu menghilangkan kelebihan molibdenum (Novotny dan Turnlund, 2006). Esensi dan Defisiensi Defisiensi
olybdenum telah dideskripsikan dalam berbagai spesies hewan dan terdiri dari gangguan metabolisme asam urat dan
metabolisme sulfat. Defisiensi Molybdenum cofactor (Moco) adalah kelainan genetik pleiotropik yang ditandai
dengan hilangnya enzim sulphase sulfase molybdenum-dependent oksidase, xanthine oxidoreductase, dan aldehyde
oxidase, karena mutasi pada gen yang terlibat dengan biosintesis Moco. Gangguan metabolisme genetik manusia
yang langka ini ditandai dengan degenerasi saraf yang parah yang mengakibatkan kematian anak usia dini (Schwarz,
2005). Toksisitas M olybdenum memiliki toksisitas rendah. Paparan kronis kelebihan molibdenum pada manusia
ditandai dengan tingginya kadar asam urat dalam serum dan urin. Sebuah sindrom mirip gout telah diamati pada
penduduk yang terpapar pada tingkat tinggi molibdenum lingkungan atau di antara pekerja yang terpapar
molibdenum di pabrik tembaga-molibdenum (Vyskocil dan Viau, 1999). Ketika dihirup, baik molibdenum metalik
dan molibdenum trioksida yang sedikit larut telah dilaporkan menyebabkan pneumokoniosis. Pekerjaan terbaru
dalam model hewan menunjukkan bahwa kombinasi molibdenum dan tembaga dapat secara signifikan
mempengaruhi reproduksi pria (Wirth dan Mijal, 2010). Molibdenosis (teart) adalah bentuk keracunan molibdenum
yang menghasilkan penyakit pada ruminansia yang mirip dengan defisiensi tembaga (Barceloux, 1999a, b).
Umumnya, senyawa molibdenum larut lebih toksik daripada senyawa tidak larut. Dalam banyak hal, toksisitas
molibdenum menyerupai defisiensi tembaga. Pengobatan dengan tembaga tambahan seringkali dapat membalikkan
efek buruk dari kelebihan molibdenum (Vyskocil dan Viau, 1999). Sebaliknya, pengobatan penyakit Wilson dengan
senyawa molibdenum digunakan untuk mengurangi beban tembaga. Pengobatan molibdenum juga dapat bermanfaat
untuk angiogenesis, peradangan, dan gangguan lain yang terkait dengan kelebihan tembaga (Brewer, 2003).

Selenium Selenium (Se) ditemukan pada tahun 1817, dan dinamai setelah kata Yunani selene yang berarti bulan.
Meskipun secara teknis bukan logam, bentuk-bentuk tertentu memiliki sifat seperti logam. Selenium adalah elemen
penting yang ditemukan dalam selenoprotein dan defisiensi diakui pada manusia dan hewan (Högberg dan
Alexander, 2007). Ini juga beracun dan dosis tinggi menyebabkan keracunan selenium terbuka (selenosis).
Ketersediaan dan potensi toksik dari senyawa selenium terkait dengan bentuk kimianya dan, yang paling penting,
untuk kelarutan. Selenium terjadi di alam dan sistem biologis sebagai selenate (Se6 +), selenite (Se 4+), selenide (Se
2+), dan elemental selenium (Se 0) (Fairweather-Tait et al., 2010). Fod adalah sumber selenium yang baik. Makanan
laut (terutama udang), daging, produk susu, dan biji-bijian menyediakan jumlah terbesar dalam makanan. Tingkat
selenium dalam air sungai bervariasi tergantung pada faktor lingkungan dan geologis. Pembakaran batubara dan
bahan bakar fosil lainnya adalah sumber utama senyawa selenium di udara. Paparan pekerjaan berasal dari operasi
pemurnian selenium, peleburan logam, dan operasi penggilingan, pembakaran ban karet, dan limbah kota. Batuan
dan tanah, tanaman, dan tembakau adalah sumber paparan selenium lainnya (Högberg dan Alexander, 2007;
Fairweather-Tait et al., 2010).

Toksikokinetik Selenite, selenate, dan selenomethione yang diberikan secara oral mudah diserap, seringkali lebih
besar dari 80%, sedangkan unsur selenium dan selenida hampir tidak larut dan diserap dengan buruk. Karena tidak
dapat dipecahkan, bentuk-bentuk ini dapat dianggap sebagai sink selenium lembam. Hewan monogastrik memiliki
penyerapan usus yang lebih tinggi daripada ruminansia, mungkin karena selenit direduksi menjadi bentuk yang tidak
larut dalam rumen. Selenium terakumulasi di banyak jaringan, dengan akumulasi tertinggi di hati dan ginjal.
Ditransfer melalui plasenta ke janin, dan juga muncul dalam ASI. Kadar susu tergantung pada asupan makanan.
Selenium dalam sel darah merah dikaitkan dengan glutathione peroksidase dan sekitar tiga kali lebih terkonsentrasi
daripada dalam plasma. Selenium terutama dihilangkan dalam urin dan feses. Dalam kasus paparan akut konsentrasi
toksik selenium, jumlah yang signifikan dihilangkan di udara kadaluarsa, menyebabkan karakteristik "napas bawang
putih" (Högberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al., 2010). Metabolisme selenium diatur dengan baik
untuk memenuhi beberapa kebutuhan metabolisme (Gambar 23-8). Selenium dan selenosistein anorganik
mengalami reduksi bertahap ke selenida hidrogen antara kunci, yang diubah menjadi selenofosfat untuk sintesis
selenoprotein atau diekskresikan ke dalam napas atau urin setelah diubah menjadi metabolit selenide yang dimetilasi
(Högberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al. , 2010). Selenophosphate terlibat dalam sintesis
selenocystein tRNA sesuai dengan kode UGA untuk residu selenocysteine. Penerjemahan selenoprotein mRNA
membutuhkan sekuens cis-acting dalam mRNA dan faktor-faktor transaksi yang didedikasikan untuk penggabungan
selenocysteine (Högberg dan Alexander, 2007). Sintesis selenoprotein sangat tergantung pada ketersediaan
selenium.

Esensi dan Defisiensi Elenium terkenal karena aksinya dalam sistem antioksidan melalui keterlibatan dalam lebih
dari 20 selenoprotein (Högberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al., 2010). Sebagai contoh, glutathione
peroxidase adalah enzim yang bergantung pada selenium yang mengurangi peroksida menggunakan glutathione, dan
dengan demikian melindungi lipid membran, protein, dan asam nukleat dari kerusakan oleh oksidan atau radikal
bebas. Enzim tioredoksin reduktase adalah enzim lain yang bergantung pada selenium yang memiliki peran penting
dalam pertahanan tubuh terhadap kerusakan oksidatif. Selenoprotein P adalah selenoprotein plasma utama, dan
berfungsi sebagai antioksidan dalam ruang ekstraseluler dan mengangkut selenium dari hati ke jaringan lain.
Selenium W adalah selenoprotein berat molekul rendah dan mungkin memiliki fungsi redoks. Iodothreonine
deiodinases adalah selenoprotein yang berkontribusi terhadap homeostasis hormon tiroid sistemik atau lokal.
Kandungan selenium dalam jaringan endokrin (tiroid, adrenal, hipofisis, testis, dan ovarium) lebih tinggi daripada di
banyak organ lainnya. Hormon dan faktor pertumbuhan juga mengatur ekspresi selenoprotein (Kohrle et al., 2005).
Defisiensi selenium yang paling banyak didokumentasikan pada manusia adalah penyakit Keshan. Ini adalah
kardiomiopati endemik yang pertama kali ditemukan di Kabupaten Keshan di Cina di mana terdapat konsentrasi
selenium yang sangat rendah dalam tanah dan makanan. Pasien penyakit Keshan menunjukkan kadar selenium
plasma yang sangat rendah. Defisiensi ini paling sering terjadi pada anak di bawah 15 tahun dan pada wanita usia
subur dan ditandai oleh berbagai derajat kardiomegali dan dekompensasi jantung. Kekurangan selenium juga terjadi
pada hewan peliharaan dan tikus. Suplementasi selenium mengurangi efek samping ini (Fairweather-Tait et al.,
2010). Penyakit Kashin-Beck adalah osteoartropati yang ditemukan di daerah di mana defisiensi selenium dan
yodium terjadi dengan peningkatan paparan mikotoksin dan asam fulvat (Fairweather-Tait et al., 2010). Kekurangan
selenium adalah faktor utama dalam penyakit ini. Efek potensial lain dari defisiensi selenium termasuk disfungsi
kekebalan tubuh, dan kerentanan terhadap kanker atau penyakit infeksi / peradangan (Högberg dan Alexander, 2007;
FairweatherTait et al., 2010). Batas asupan selenium atas yang dapat ditoleransi pada orang dewasa adalah 200
hingga 300 μg per hari (Duffield-Lillico et al., 2002; Högberg dan Alexander, 2007). Studi keseimbangan metabolik
pada orang dewasa menunjukkan sekitar 50 hingga 70 μg per hari diperlukan untuk mempertahankan keseimbangan
selenium dan mungkin untuk memenuhi kebutuhan selenium (Högberg dan Alexander, 2007). Data menunjukkan
bahwa asupan harian kurang dari 20 μg dapat menyebabkan penyakit Keshan.

Toksisitas Toksisitas selenium akut pada manusia jarang terjadi. Konsumsi natrium selenate atau sodium selenite
dalam jumlah besar secara tidak disengaja atau tidak disengaja dapat mengancam jiwa. Gejala keracunan selenium
yang fatal termasuk mual dan muntah, diikuti oleh edema paru dan kolaps kardiovaskular yang cepat (Fairweather-
Tait et al., 2010). Toksisitas selenium kronis (selenosis) dapat terjadi dengan paparan lingkungan ketika asupan
melebihi kapasitas ekskresi. Efeknya terutama kulit dan neurologis termasuk rambut dan rambut rontok, perubahan
warna gigi, mati rasa, kelumpuhan, dan hemiplegia sesekali. Selenosis terjadi di beberapa desa di Cina di mana
orang terpapar selenium sangat tinggi dalam makanan (Fairweather-Tait et al., 2010). Keracunan dari selenium
lingkungan juga telah dicatat pada orang yang tinggal di Venezuela dan South Dakota. Toksisitas selenium pada
hewan diakui di South Dakota ketika ternak yang telah digembalakan di daerah dengan selenium tanah tinggi
mengembangkan penyakit alkali dan rusa buta. Dalam sebuah studi tentang orang yang tinggal di daerah ini, gigi
yang buruk, perubahan warna kekuningan pada kulit, erupsi kulit, dan kuku jari tangan dan kuku yang sakit
ditemukan (Fairweather-Tait et al., 2010). P lants bervariasi dalam kemampuannya untuk mengakumulasi selenium.
Rumput, biji-bijian, dan sebagian besar gulma tidak menumpuk selenium bahkan ketika ditanam di daerah selenium
tinggi, sehingga tanaman ini menambah sedikit kandungan selenium dari pakan ternak. Tetapi ada beberapa spesies
tanaman yang diklasifikasikan sebagai "akumulator selenium" dan mereka mungkin mengandung selenium pada
konsentrasi yang sangat tinggi (100-10.000 mg / kg). Tanaman ini biasanya tumbuh di daerah nonpertanian dan
ketika dikonsumsi oleh ternak dapat menyebabkan keracunan selenium. Selenium telah menghasilkan hilangnya
kesuburan dan cacat bawaan dan dianggap embriotoksik dan teratogenik pada hewan (ATSDR, 2003a, b; Högberg
dan Alexander, 2007). S elenium memiliki berbagai interaksi bioinorganik, yang dapat mempengaruhi toksisitas
selenium atau logam lainnya. Ini membentuk kompleks yang tidak larut dengan berbagai logam, seperti, misalnya,
dengan arsenik. Kompleksasi selenium dapat meningkatkan ekskresi empedu dari berbagai logam. Selenium
membentuk kompleks dengan tembaga, dan toksisitas selenium atau tembaga dipengaruhi oleh asupan unsur-unsur
lainnya. Metilasi selenium dapat memengaruhi reaksi metilasi lainnya, dan dapat mengubah metabolisme arsenik
dan toksisitas (Zeng et al., 2005). Selenium mencegah efek racun kadmium dan dapat mengurangi efek racun dari
metilmerkuri. Mekanisme untuk interaksi ini hanya dipahami sebagian, tetapi kemunculannya memengaruhi
penentuan tingkat selenium yang aman dan beracun bagi populasi umum (WHO, 1996). Beberapa data
epidemiologis telah menghubungkan kadar selenium darah yang rendah dan peningkatan risiko kanker pada
berbagai populasi (ATSDR, 2003a, b). Suplemen selenium tampaknya menurunkan tingkat kanker manusia,
terutama untuk kanker prostat (Duffeld-Lillico et al., 2002; Fairweather-Tait et al., 2010). Peningkatan kandungan
selenium dari tanaman hijauan telah terbukti bermanfaat dalam mengurangi risiko kanker. Beberapa bukti
eksperimental mendukung peran selenium dalam pengurangan tumor spontan atau tumor yang dibentuk oleh
karsinogen organik pada tikus dan tikus. Di sisi lain, selenium sulfida dianggap cukup diantisipasi sebagai
karsinogen manusia berdasarkan beberapa studi tikus positif di mana tumor paru-paru atau hati diproduksi setelah
paparan melalui tabung perut (NTP, 2011g).

Trivalent Chromium Essentiality Trivalent chromium (Cr 3+) adalah zat gizi esensial yang terjadi secara alami dan
berperan penting dalam metabolisme glukosa dengan meningkatkan pensinyalan insulin (IOM dan Food and
Nutrition Board, 2001). Faktor toleransi glukosa adalah kompleks kromium trivalen, asam nikotinat, dan asam
amino, dan secara fisiologis mempotensiasi kerja insulin dalam metabolisme glukosa, lipid, dan protein (IOM dan
Food and Nutrition Board, 2001). Efek lain dari kromium trivalen termasuk peran manfaat dalam pertumbuhan
respon imun, dan stres. Tingkat jaringan kromium berkurang di antara individu diabetes, tetapi efek suplementasi
kromium pada diabetes tipe 2 masih kontroversial (Cefalu dan Hu, 2004). Asupan kromium yang memadai sekarang
diusulkan sebagai 35 dan 25 ug / kg per hari untuk pria dan wanita, masing-masing, yang lebih rendah dari
sebelumnya 50 hingga 200 ug per hari. Chromium picolinate mengandung Cr 3+ dan merupakan suplemen nutrisi
terlaris. Itu dianggap memiliki efek buruk dan mungkin berpotensi menyebabkan kanker (Vincent, 2004), tetapi
penelitian mendalam tentang pemberian kromium pikolinat kronis sekarang tidak menunjukkan bukti karsinogenesis
pada tikus jantan atau betina atau tikus betina saja dan bukti samar-samar saja dari respon (tumor kelenjar preputial)
pada tikus jantan (Stoutet al., 2010).

Seng Z inc (Zn) dinamai dari zink Jerman yang berarti timah. Ini telah digunakan sejak zaman kuno dalam paduan
dan obat-obatan. Kekurangan zat besi, logam esensial mengakibatkan konsekuensi kesehatan yang parah.
Sebaliknya, toksisitas seng relatif jarang terjadi dan hanya terjadi pada tingkat paparan yang sangat tinggi. Seng ada
di mana-mana di lingkungan dan ada di sebagian besar bahan makanan, air, dan udara. Rute utama asupan seng
adalah melalui diet, yang isinya bervariasi dari 5,2 hingga 16,2 mg Zn per hari (ATSDR, 2005d). AKG untuk seng
pada anak-anak kurang dari tiga tahun adalah 3 mg per hari; nilai ini meningkat menjadi 8 mg per hari untuk anak-
anak antara empat dan 13 tahun. Untuk pria> 14 tahun RDA adalah 11 mg per hari, sedangkan untuk wanita adalah
8 hingga 9 mg per hari, yang meningkat menjadi 12 hingga 13 mg per hari selama kehamilan (Yates et al., 2001).
Pajanan debu dan logam seng yang sangat besar terjadi pada penambangan dan peleburan seng. Kandungan seng zat
yang kontak dengan tembaga galvanis atau pipa plastik mungkin tinggi. Banyak negara mengatur kadar uap dan
debu seng oksida di tempat kerja antara 5 dan 10 mg / m 3 (WHO, 1998a, b). Toksikokinetik Penyerapan seng dari
saluran pencernaan diatur secara homeostatistik. Sekitar 20% hingga 30% seng yang dikonsumsi diserap.
Penyerapan seng dari lumen usus melibatkan difusi pasif dan proses yang dimediasi oleh pembawa melalui
transporter transmembran spesifik-seng seperti ZnT-1. Penyerapan seng oleh usus dapat dikurangi dengan serat
makanan, fitat, kalsium, dan fosfor, sementara asam amino, asam pikolinat, dan prostaglandin E2 dapat
meningkatkan penyerapan seng. Setelah diserap, seng didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Kandungan seng
total tubuh manusia berada dalam kisaran 1,5 hingga 3 g, yang sebagian besar ditemukan pada otot (60%), tulang
(30%), kulit / rambut (8%), hati (5%), dan pankreas (3%). Konsentrasi seng tertinggi ditemukan di prostat, pankreas,
hati, dan ginjal. Dalam plasma, konsentrasi seng sekitar 1 mg / L, dan terikat pada albumin (60% -80%), yang
mewakili kumpulan seng yang aktif secara metabolik. Sisanya terikat dengan α2- makroglobulin dan transferrin.
Seng diekskresikan dalam urin dan feses. Konsentrasi seng dalam plasma bukanlah indikator sensitif status seng dan
tidak mencerminkan hubungan dosis-respons antara kadar seng dalam tubuh dan efek di berbagai lokasi target. Ion
seng terlibat sebagai pembawa pesan antar sel dan intraseluler, dan homeostasis seng harus dikontrol dengan ketat.
Indeks status seng yang paling dapat diandalkan adalah penentuan keseimbangan seng, menggunakan model
homeostatis berbentuk U untuk menganalisis hubungan antara asupan dan ekskresi (WHO, 1998a, b). Seng adalah
penginduksi yang efektif dari sintesis MT dan, ketika MT jenuh dalam sel-sel usus, penyerapan seng menurun. MT
juga merupakan gudang penyimpanan penting untuk seng seluler. Konsentrasi MT hati dipengaruhi oleh faktor
hormon, termasuk hormon adrenokortikotropik dan hormon paratiroid, dan berbagai rangsangan yang memengaruhi
metabolisme seng. Tingginya konsentrasi seng dalam prostat mungkin terkait dengan kandungan kaya asam
fosfatase enzim yang mengandung seng.

Esensi dan Defisiensi Lebih dari 300 metalloenzym seng aktif secara katalis dan 2000 faktor transkripsi yang
bergantung pada seng ada (Ziegler dan Filer, 1996; Cai et al., 2005). Seng berpartisipasi dalam berbagai proses
metabolisme, mendukung sistem kekebalan tubuh yang sehat, dan sangat penting untuk pertumbuhan dan
perkembangan normal selama kehamilan, masa kanak-kanak, dan remaja. Defisiensi seng berhubungan dengan
asupan seng yang buruk, asupan makanan phytate (inositol hexakisphosphate), penyakit kronis, atau suplementasi
berlebihan dengan besi atau tembaga (Prasad, 2004). Gejala defisiensi zinc termasuk retardasi pertumbuhan,
kehilangan nafsu makan, alopesia, diare, gangguan fungsi kekebalan tubuh, gangguan kognitif, dermatitis,
keterlambatan penyembuhan luka, kelainan rasa, dan gangguan fungsi seksual (Prasad, 2004; Cai et al., 2005;
Sepupu et al., 2006). Acrodermatitis enteropathica adalah kelainan autosom resesif yang jarang terjadi yang
melibatkan defisiensi seng yang dapat mulai muncul setelah disapih dari menyusui atau pemberian susu formula.
Kekurangan ini disebabkan oleh mutasi pada transporter spesifik-seng yang sangat diekspresikan dalam usus.
Penyakit ini ditandai oleh dermatitis perifer dan akral, alopesia, dan diare (Maverakis et al., 2007). Suplementasi
seng, sendirian atau dengan zat gizi mikro lainnya, direkomendasikan untuk anak-anak yang kekurangan zinc,
terutama di negara-negara berkembang. Penggunaan terapi seng termasuk pengobatan diare akut pada bayi dengan
defisiensi seng parah, pengobatan flu biasa dengan efek antivirus dan imunomodulatornya, terapi untuk penyakit
Wilson untuk membantu mengurangi beban tembaga dan menginduksi MT, dan dalam pencegahan kebutaan. dalam
degenerasi makula terkait usia (Prasad, 2004).

Toksisitas Toksisitas seng akut akibat konsumsi berlebihan jarang terjadi, tetapi gangguan pencernaan dan diare
telah dilaporkan terjadi setelah konsumsi minuman yang berada dalam kaleng galvanis. Setelah menghirup seng
oksida, dan pada tingkat yang lebih rendah senyawa seng lainnya, efek paling umum adalah "demam asap logam"
yang ditandai oleh demam, nyeri dada, kedinginan, batuk, dispnea, mual, nyeri otot, kelelahan, dan leukositosis.
Menghirup seng klorida dalam kadar tinggi seperti dalam penggunaan militer "bom asap" menghasilkan kerusakan
yang lebih nyata pada selaput lendir termasuk edema interstitial, fibrosis, pneumonitis, edema mukosa bronkus, dan
ulserasi. Asupan seng kronis (150-450 mg per hari) telah dikaitkan dengan status tembaga rendah, fungsi besi
berubah, dan penurunan fungsi kekebalan tubuh. Baru-baru ini, penggunaan berlebihan krim perekat gigitiruan telah
diakui sebagai sumber potensial untuk toksisitas seng. Orang-orang ini mengonsumsi 350 hingga 1.200 mg seng per
hari (Hedera et al., 2009). Setelah terpapar dalam jangka panjang dengan dosis seng yang lebih rendah (60 mg per
hari), gejala umumnya terjadi akibat penurunan penyerapan tembaga makanan, yang mengarah ke gejala awal
defisiensi tembaga, seperti penurunan jumlah eritrosit atau penurunan hematokrit (Yates et al., 2001). Toksisitas
Neuronal Z inc memiliki efek ganda di otak. Sebagai kofaktor penting untuk berbagai enzim dan protein, defisiensi
zinc dapat mengubah aktivitas enzim antioksidan Cu-Zn SOD, menghasilkan radikal bebas berlebih yang merusak
membran sel (Valko et al., 2005). Kelainan genetik Cu-Zn SOD mungkin menjadi dasar dari bentuk familial dari
amyotrophic lateral sclerosis (Selverstone Valentine et al., 2005). Seng juga dapat bertindak sebagai
neurotransmitter untuk fungsi otak normal (Frederickson et al., 2005; Cousins et al., 2006). Ini memodulasi
kelarutan β-amiloid di otak dan melindungi terhadap toksisitas β-amiloid, tetapi kelebihan seng dapat memicu
kematian neuron yang independen atau sinergis dengan efek toksik β-amiloid (Valko et al., 2005). Sebaliknya,
kelebihan seng yang dilepaskan oleh oksidan dapat bertindak sebagai neurotoksin kuat (Frederickson et al., 2005).
Seng yang dilepaskan secara sinaptik mungkin berkontribusi pada cedera otak eksitotoksik, dan pelepasan kelebihan
seng bebas toksik ke dalam otak yang terjadi selama cedera otak eksitotoksik dapat menjadi faktor yang menentukan
tahap perkembangan penyakit Alzheimer di kemudian hari. Toksisitas Pankreas Karena sejumlah besar seng
berakumulasi dalam butiran sekretorik sel pankreas pulau β, seng yang dilepaskan dalam kondisi tertentu dapat
mempengaruhi fungsi atau kelangsungan hidup sel pulau dan menyebabkan kematian sel-β. Seng diet yang
berlebihan dikaitkan dengan kerusakan pankreas eksokrin. Injeksi seng dosis tinggi tunggal meningkatkan aktivitas
α-amilase plasma dan dapat menghasilkan fibrosis dan nekrosis sel eksokrin pankreas, tetapi tidak mempengaruhi
pulau sel Langerhans (Cai et al., 2005). Seng dan Karsinogenisitas Studi epidemiologis terhadap pekerja di industri
seng elektrolitik dan tembaga belum menemukan peningkatan insiden kanker yang terkait dengan inhalasi seng di
tempat kerja. Suplementasi seng oral tampaknya tidak memiliki efek yang signifikan pada kejadian kanker (ATSDR,
2005d). Sebaliknya, defisiensi seng dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker pada manusia (Prasad dan
Kucuk, 2002). Suplementasi seng dapat mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan fungsi kekebalan tubuh, yang
mungkin merupakan mekanisme yang mungkin untuk aktivitas pencegahan kankernya (Prasad dan Kucuk, 2002).
Pada hewan percobaan, seng mencegah kanker testis yang diinduksi cadmium, tetapi memfasilitasi tumor prostat
yang diinduksi cadmium (Waalkes, 2003).

LOGAM YANG BERHUBUNGAN DENGAN TERAPI MEDIS Aluminium Aluminium (Al) adalah unsur paling
melimpah ketiga di kerak bumi setelah oksigen dan silikon. Aluminium unsur pertama kali diidentifikasi pada tahun
1827. Karena reaktivitasnya yang tinggi, aluminium tidak ditemukan dalam keadaan bebas di alam. Senyawa kimia
dari aluminium terjadi biasanya dalam keadaan trivalen (Al 3+). Sebagai ion trivalen keras, aluminium berikatan
kuat dengan ligan donor oksigen seperti sitrat dan fosfat. Kimia senyawa aluminium diperumit dengan
kecenderungan menghidrolisis dan membentuk spesies polinuklear, yang banyak di antaranya sangat larut (Harris et
al., 1996). Luminum memiliki banyak kegunaan, terutama dalam bentuk paduan, dan menemukan penggunaan
dalam pengemasan, konstruksi, transportasi, aplikasi listrik, dan kaleng minuman. Senyawa aluminium juga
digunakan sebagai bahan tambahan makanan. Paparan manusia terhadap aluminium terutama berasal dari makanan
dan kedua dari air minum. Jumlah aluminium dalam pasokan makanan kecil dibandingkan dengan penggunaan
farmasi aluminium dalam antasida dan analgesik buffered (Soni et al., 2001). Paparan pekerjaan terhadap aluminium
terjadi selama penambangan dan pemrosesan, serta dalam pengelasan aluminium. Tingkat paparan dapat sangat
bervariasi sesuai dengan jenis industri dan kondisi kebersihan. Menghirup partikel debu yang mengandung
aluminium menjadi perhatian kesehatan (Sjögren et al., 2007). Aluminium ada terutama dalam bentuk yang tidak
berbahaya bagi manusia dan sebagian besar spesies. Namun, kondisi asam, seperti hujan asam atau endapan asam
kering, dapat secara dramatis meningkatkan jumlah aluminium di ekosistem, sehingga menghasilkan efek destruktif
yang dijelaskan dengan baik pada tanaman, ikan, dan satwa liar lainnya. Namun, aluminium tidak terakumulasi
secara biologis sampai batas tertentu kecuali di pabrik teh (Sparling dan Lowe, 1996). Toxicokinetics Aluminium
kurang diserap setelah paparan oral atau inhalasi dan pada dasarnya tidak diserap secara kulit. Menghirup
aluminium partikulat dapat mengakibatkan transfer langsung ke jaringan otak melalui sistem penciuman (Tjalve dan
Henriksson, 1999). Kurang dari 1% aluminium dalam makanan diserap. Penyerapan dari usus sangat tergantung
pada pH dan keberadaan ligan kompleks, terutama asam karboksilat, yang melaluinya aluminium dapat diserap.
Sebagai contoh, penyerapan usus ditingkatkan di hadapan sitrat. Spesiasi biologis juga sangat penting dalam
distribusi dan ekskresi aluminium pada mamalia (Sjögren et al., 2007). Dalam plasma, 80% hingga 90% aluminium
berikatan dengan transferrin, protein pengangkut zat besi dengan reseptor di banyak jaringan. Jalur transferrin juga
dianggap sebagai mekanisme untuk transportasi aluminium melintasi sawar darah-otak (Yokel, 2006). Paru-paru,
hati, dan tulang memiliki konsentrasi aluminium tertinggi (Sjögren et al., 2007). Aluminium dikeluarkan dari darah
oleh ginjal dan diekskresikan dalam urin. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, konsentrasi aluminium
jaringan dapat meningkat dan berhubungan dengan ensefalopati dan osteomalacia. Senyawa aluminium dapat
mengubah penyerapan unsur-unsur lain dalam saluran pencernaan. Misalnya, aluminium menghambat penyerapan
fluoride dan dapat menurunkan penyerapan kalsium dan senyawa besi dan asam salisilat, yang, pada gilirannya,
dapat mempengaruhi penyerapan aluminium (Exley et al., 1996). Ikatan fosfor oleh aluminium di saluran usus dapat
menyebabkan penipisan fosfat dan, berpotensi, osteomalacia. Aluminium berinteraksi dengan kalsium dalam tulang
dan ginjal, menghasilkan osteodistrofi aluminium (Goyer, 1997). Aluminium juga dapat mengubah motilitas saluran
pencernaan dengan menghambat kontraksi yang diinduksi asetilkolin, yang mungkin mengapa antasida yang
mengandung aluminium sering menyebabkan sembelit.

Toksisitas Toksisitas aluminium akut jarang terjadi. Sebagian besar kasus keracunan aluminium pada manusia
diamati pada pasien dengan gagal ginjal kronis, atau pada orang yang terpapar aluminium di tempat kerja, dengan
paru-paru, tulang, dan sistem saraf pusat sebagai organ target utama. Aluminium mempengaruhi organ target yang
sama pada hewan dan dapat menghasilkan efek perkembangan. Toksisitas Paru-Paru dan Tulang Paparan kerja
terhadap debu aluminium dapat menghasilkan fibrosis paru-paru pada manusia, tetapi efek ini mungkin disebabkan
oleh kelebihan paru-paru yang disebabkan oleh pengendapan debu yang berlebihan (Sjögren et al., 2007).
Osteomalacia telah dikaitkan dengan asupan berlebihan antasid yang mengandung aluminium pada orang yang
sehat. Ini diasumsikan karena gangguan pada penyerapan fosfat usus. Osteomalacia juga dapat terjadi pada pasien
uremik yang terpapar aluminium pada cairan dialisis. Pada pasien ini, osteomalacia mungkin merupakan efek
langsung dari aluminium pada mineralisasi tulang karena kadar tulangnya tinggi (Soni et al., 2001). Neurotoxicity
Aluminium adalah neurotoxic untuk hewan percobaan, dengan spesies yang luas dan variasi umur. Pada hewan yang
rentan, seperti kelinci dan kucing, toksisitas aluminium ditandai oleh gangguan neurologis progresif yang
mengakibatkan kematian terkait dengan status epilepticus (WHO, 1997). Perubahan patologis awal yang paling
menonjol adalah akumulasi kusut neuro fi brillary (NFTs) dalam neuron besar, akson proksimal, dan dentrites
neuron dari banyak daerah otak. Ini terkait dengan hilangnya sinapsis dan atrofi dari pohon dendritik. Tidak semua
spesies menunjukkan reaksi ini terhadap aluminium. Sebagai contoh, tikus gagal mengembangkan NFT atau
ensefalopati dan monyet mengembangkan NFT hanya setelah lebih dari setahun infus aluminium. Gangguan fungsi
kognitif dan motorik dan kelainan perilaku sering diamati. Sementara penelitian pada hewan telah memberikan
beberapa wawasan tentang mekanisme neurotoksisitas aluminium dalam model eksperimental, hubungan dengan
penyakit manusia masih belum pasti. Dialisis Demensia adalah sindrom neurologis progresif yang dilaporkan pada
pasien hemodialisis intermiten jangka panjang untuk gagal ginjal kronis (Sjögren et al., 2007). Gejala pertama pada
pasien ini adalah gangguan bicara diikuti oleh demensia, kejang, dan mioklonus. Gangguan ini, yang biasanya
timbul setelah tiga hingga tujuh tahun perawatan dialisis, mungkin disebabkan oleh keracunan aluminium.
Kandungan aluminium otak, otot, dan tulang meningkat pada pasien ini. Sumber kelebihan aluminium mungkin dari
aluminium oral hidroksida yang biasa diberikan kepada pasien-pasien ini atau dari aluminium dalam cairan dialisis
yang berasal dari air keran yang digunakan untuk menyiapkan cairan dialisat. Konsentrasi aluminium serum yang
tinggi mungkin terkait dengan peningkatan kadar hormon paratiroid yang disebabkan oleh kalsium darah rendah dan
osteodistrofi yang umum pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Sindrom dapat dicegah dengan menghindari
penggunaan pengikat fosfat oral yang mengandung aluminium dan dengan memantau aluminium dalam dialisat.
Orang Chamorro di Kepulauan Marina di Samudra Pasifik Barat, khususnya Guam dan Rota, memiliki insiden
neurodegenerasi tipe Alzheimer yang sangat tinggi. Garruto et al. (1984, 1985) mencatat bahwa tanah vulkanik di
wilayah Guam dengan insiden tinggi amyotrophic lateral sclerosis dan sindrom parkinsonism-demensia (ALS-PD)
mengandung konsentrasi tinggi aluminium dan mangan dan rendah kalsium dan magnesium. Mereka mendalilkan
bahwa asupan kalsium dan magnesium yang rendah menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder, yang
mengakibatkan peningkatan endapan kalsium, aluminium, dan logam beracun lainnya, dan akhirnya pada cedera dan
kematian neuron. Bagaimana dan mengapa aluminium masuk ke otak orang-orang ini tidak jelas. Insiden kelainan
ini secara dramatis menurun atau menghilang selama 60 tahun terakhir, mungkin sebagai akibat dari perubahan
sosial ekonomi, etnografi, dan ekologi yang radikal yang disebabkan oleh westernisasi yang cepat di Guam,
daripada faktor genetik (Garruto et al., 1985; Plato et al., 2003). Penyakit Alzheimer Hubungan yang mungkin
antara aluminium dan penyakit Alzheimer telah menjadi spekulasi selama beberapa dekade (Sjögren et al., 2007;
Bondy, 2010). Dasar untuk hubungan ini adalah menemukan peningkatan kadar aluminium pada otak Alzheimer
dan lesi neurofillary pada hewan percobaan, dan fakta bahwa aluminium berhubungan dengan berbagai komponen
lesi patologis pada jaringan otak Alzheimer. Namun, peningkatan kadar aluminium pada otak Alzheimer mungkin
merupakan konsekuensi dan bukan penyebab penyakit. Berkurangnya efektifitas sawar darah-otak pada Alzheimer
mungkin memungkinkan lebih banyak aluminium masuk ke otak. Juga, penelitian terbaru telah meningkatkan
kemungkinan bahwa metode pewarnaan dalam penelitian sebelumnya mungkin telah menyebabkan kontaminasi
aluminium (Makjanic et al., 1998; Bondy, 2010). Selanjutnya, NFT yang terlihat pada aluminium encephalopathy
berbeda secara struktural dan kimia dari pada yang di Alzheimer (WHO, 1997). Studi epidemiologis yang meneliti
peran paparan aluminium pada penyakit Alzheimer sampai pada kesimpulan yang bertentangan. Pemeriksaan 20
studi epidemiologi menyimpulkan bahwa tidak ada cukup bukti untuk mendukung peran kausatif utama aluminium
pada penyakit Alzheimer, dan aluminium tidak menginduksi patologi Alzheimer in vivo pada spesies apa pun,
termasuk manusia (WHO, 1997). Namun, ada banyak bukti yang menunjukkan adanya hubungan antara aluminium
di otak dan penyakit neurodegeneratif lainnya (Kawahara, 2005; Bondy, 2010).

Terapi Terapi khasiat untuk aluminium, sebagian besar pada pasien yang didialisis dan / atau uremik, mirip dengan
yang kelebihan zat besi, dengan deferoxamine dan deferiprone (Blanusa et al., 2005).

Bismuth B ismuth (Bi) adalah logam dengan valensi stabil 3+. Nama bisemutum berasal dari bahasa Jerman
Wismuth, mungkin dari istilah weiβe Masse, untuk “massa putih.” Itu bingung pada masa awal dengan timah dan
timah karena kemiripannya dengan elemen-elemen itu. Bismut terbukti berbeda dari timbal pada 1753. Kelarutan
sebagian besar garam bismut rendah tetapi dapat dipengaruhi oleh pH dan adanya ligan yang mengandung sulfhidril
atau hidroksi. Signifikansi paparan bismut lingkungan dan pekerjaan tidak jelas. Paparan manusia terhadap bismut
umumnya disebabkan oleh penggunaan obat. Garam bismut tidak larut trivalen seperti bisnut subnitrate,
subcarbonate, dan subgallate digunakan untuk berbagai gangguan pencernaan termasuk diare, fluoresensi,
konstipasi, kram, dan dispepsia. Substrat bismut koloid, bismut subsalisilat, dan ranitidin bismut sitrat banyak
digunakan untuk mengobati tukak peptik dan gastritis terkait Helicobacter pylori. Aplikasi obat yang sudah
ketinggalan zaman termasuk penggunaan garam bismut untuk pengobatan sifilis, malaria, kutil, stomatitis, dan
infeksi pada saluran pernapasan bagian atas (Slikkerveer dan de Wolff, 1996). Aplikasi potensial termasuk
penggunaan bisnuth subnitrate untuk mencegah nefrotoksisitas cisplatin, mungkin karena induksi spesifik MT ginjal
(Kondo et al., 2004), meskipun ini tampaknya tidak diterapkan dalam praktik. Penggunaan senyawa bismut yang
memancarkan partikel α sebagai agen radioterapi dan sebagai agen antitumor menunjukkan beberapa harapan (Wild
et al., 2011).

Toksikokinetik Senyawa bismut paling tidak larut dan kurang diserap dari saluran pencernaan atau bila diterapkan
pada kulit. Tiga senyawa yang banyak digunakan, koloid tripotassium dicitrato bismutat, bismut subsalisilat, dan
ranitidin bismut sitrat, semuanya diserap dengan buruk (<1%) (Tillman et al., 1996). Konsentrasi bismut tertinggi
ditemukan di ginjal, dan pada tingkat lebih rendah di otak, hati, dan tulang (Slikkerveer dan de Wolff, 1996; Larsen
et al., 2005). Bagian bismut ke dalam cairan ketuban dan janin telah dibuktikan. Bismuth dibersihkan dari tubuh
melalui urin dan feses (Gregus dan Klaassen, 1986). Jejak bismut dapat ditemukan dalam susu dan air liur. Waktu
paruh eliminasi dilaporkan sekitar 21 hari, tergantung pada senyawa bismut.

Toksisitas Obat yang mengandung bismuth dikonsumsi di seluruh dunia dan risiko toksisitas terkait bismut pada
populasi umum relatif rendah. Organ target utama untuk toksisitas bismut adalah ginjal, otak, dan tulang
(Slikkerveer dan de Wolff, 1996; Tillman et al., 1996; Larsen et al., 2005). Cidera ginjal akut berhubungan dengan
dosis bismut yang sangat tinggi, atau asupan oral senyawa bismut organik seperti bismut natrium trigllikolamat atau
tioglikolat, terutama pada anak-anak. Epitel tubular adalah situs utama toksisitas, di mana bismut menghasilkan
degenerasi sel tubular ginjal dan badan inklusi nuklir yang terdiri dari kompleks protein bismut yang analog dengan
yang ditemukan dengan paparan timbal (Fowler dan Goyer, 1975). Dosis tunggal tunggal besar dari koloid bismut
subtitata merusak tabung proksimal, tetapi kerusakannya dapat dibalik baik pada manusia maupun hewan (Leussink
et al., 2001). Sebuah episode dari ensefalopati terkait bismut di Perancis pada tahun 1970 mengungkapkan potensi
efek neurotoksik bismut, meskipun tidak dapat secara eksklusif dikaitkan dengan bismut saja (Slikkerveer dan de
Wolff, 1996). Sejumlah besar bismut ditemukan di nukleus retikularis dan hipotalamus, di nuklei oculomotor dan
hypoglossal, dan dalam sel Purkinje setelah delapan bulan terpapar bismut. Transportasi aksonal tampaknya
memengaruhi distribusi bismut. Secara ultrastruktural, akumulasi bismut terlihat pada lisosom (Larsen et al., 2005).

Pengobatan Pengobatan yang paling efektif untuk toksisitas bismut adalah dengan menghentikan asupan bismut.
Terapi chelation menggunakan dimercaprol (BAL), DMSA, dan DMPS mengurangi konsentrasi bismut di sebagian
besar organ (terutama ginjal dan hati) dan meningkatkan eliminasi bismut dalam urin. BAL adalah satu-satunya
chelator yang efektif dalam menurunkan konsentrasi bismut otak (Slikkerveer dan de Wolff, 1996).
Gallium G allium (Ga) memiliki titik leleh yang sangat rendah dengan keadaan valensi utama 3+ (gallic), walaupun
bentuk 2+ (gallous) juga dapat membentuk senyawa gallium yang stabil. Gallium, berasal dari Gallia yang berarti
Gaul atau Perancis, diperkirakan ada sebelum ditemukan pada tahun 1875 oleh spektrum karakteristiknya. Gallium
menarik karena penggunaan radiogallium sebagai alat diagnostik untuk lokalisasi lesi tulang. Gallium nitrat
nonradioaktif telah digunakan sebagai agen antitumor dan dalam pengobatan hiperkalsemia. Gallium diperoleh
sebagai produk sampingan dari tembaga, seng, timah, dan aluminium, dan digunakan dalam termometer suhu tinggi,
sebagai pengganti merkuri dalam lampu busur, sebagai komponen paduan logam, dan sebagai segel untuk vakum
peralatan. Gallium arsenide adalah bahan semikonduktor yang banyak digunakan. Gallium adalah satu-satunya
logam selain merkuri yang cair pada atau di dekat suhu kamar. Garam Tiumikokinetik G allium diserap sedikit dari
saluran pencernaan, tetapi akumulasi dalam jaringan dapat diamati setelah pemberian berulang. Ketersediaan hayati
oral ditingkatkan dengan kompleks gallium seperti gallium maltolate. Gallium terakumulasi terutama di tulang, lesi
peradangan, dan tumor, serta di hati, limpa, dan ginjal. Ini mengikat transferin plasma dan memasuki sel dengan
mekanisme transportasi besi. Urin adalah rute utama ekskresi gallium dengan jumlah yang lebih sedikit di dalam
tinja (Fowler dan Sexton, 2007; Chitambar, 2010). Toksisitas Kation gallium trivalen secara biologis menyerupai
besi ferri. Ini mempengaruhi akuisisi seluler besi dengan mengikat transferin dan berinteraksi dengan enzim
ribonukleotida reduktase yang bergantung pada besi, menghasilkan penurunan kolam dNTP dan penghambatan
sintesis DNA (Chitambar, 2010). Kelimpahan reseptor transferin dan reduktase ribonukleotida membuat sel tumor
rentan terhadap sitotoksisitas galium. Penggunaan injeksi bolus nitrat intravena intravena dalam pengobatan
limfoma dan kanker kandung kemih dibatasi oleh nefrotoksisitas potensial, yang dapat dikurangi dengan infus
kontinu lambat selama beberapa hari (Chitambar, 2010). Gallium nitrat adalah pengobatan yang efektif untuk
hiperkalsemia terkait kanker dan penyakit yang berhubungan dengan percepatan kehilangan tulang termasuk
mieloma, metastasis tulang, penyakit Paget, dan osteoporosis. Ini terakumulasi di daerah tulang yang aktif secara
metabolik dan mengubah sifat mineral untuk meningkatkan kristalisasi hidroksiapatit dan mengurangi kelarutan
mineral. Gallium menghambat resorpsi tulang osteoklastik tanpa meracuni sel-sel osteoklas, menghasilkan sistem
kerangka dengan peningkatan kandungan kalsium dan fosfat dan peningkatan kekuatan (Chitambar, 2010). Efek
samping dapat mencakup mual, muntah, dan anemia. Yang lebih jarang adalah efek neurologis, paru, dan
dermatologis yang diinduksi oleh galium. Toksisitas lucu dan kronis pada paru-paru (termasuk tumor alveolar dan
bronchioalveolar), testis, dan ginjal berhubungan dengan paparan gallium arsenide pada hewan, meskipun peran
logam individu dalam respon ini tidak jelas (Tanaka, 2004; Chitambar, 2010) . Ada sedikit informasi mengenai efek
samping dari senyawa gallium setelah paparan di tempat kerja, tetapi toksisitas ginjal adalah efek samping utama
dari perawatan gallium nitrat dalam uji klinis manusia (Fowler dan Sexton, 2007).

Emas Emas (Au) terkenal dan sangat dihargai sejak zaman prasejarah. Ini didistribusikan secara luas tetapi biasanya
dalam jumlah kecil. Logam ini memiliki sejumlah kegunaan industri karena konduktivitas listrik dan termalnya.
Garam organogold monovalen (misalnya, aurano, aurothioglucose, natrium thiomalate emas) digunakan untuk
pengobatan rheumatoid arthritis. Kompleks emas terkoordinasi monovalen dan trivalen memiliki potensi antitumor
(Kostova, 2006). Emas koloid atau nanopartikel emas digunakan untuk memberi label struktur subseluler untuk
mikroskop elektron, pembawa obat, dan agen fototermal (Khlebtsov dan Dykman, 2011). Garam tua toksikokinetik
G tidak terserap dengan baik dari saluran pencernaan. Senyawa emas terapeutik yang lebih larut dalam air diserap
setelah injeksi intramuskuler, dan konsentrasi puncak dalam darah dicapai dalam dua hingga enam jam. Emas pada
awalnya terikat pada albumin serum, dan kemudian didistribusikan ke berbagai jaringan. Dengan terapi lanjutan,
konsentrasi emas dalam sinovium sendi yang terkena adalah 10 kali lipat dari otot, tulang, atau lemak. Deposit emas
juga ditemukan di makrofag, ginjal, hati, testis, dan kulit. Sekitar 60% hingga 90% emas diekskresikan melalui
ginjal, sedangkan 10% hingga 40% terjadi melalui ekskresi empedu menjadi feses. Chelator seperti dimercaprol
dapat meningkatkan ekskresi emas. Emas memiliki waktu paruh biologis yang lama, dan kadar jaringan serta darah
yang tinggi dapat ditunjukkan selama berbulan-bulan setelah penghentian pengobatan. Toksisitas C ontact dermatitis
adalah reaksi toksik yang paling sering dilaporkan terhadap emas dan kadang-kadang disertai dengan stomatitis,
mungkin melibatkan mekanisme alergi. Respons alergi yang diinduksi emas termasuk hipersensitivitas yang
tertunda, pembentukan nodul intrakutan dan granuloma imunogenik, serta terjadinya eksim (Hostynek, 1997).
Penggunaan emas dalam bentuk garam organik untuk mengobati rheumatoid arthritis mungkin dipersulit oleh
perkembangan proteinuria dan sindrom nefrotik, yang secara morfologis terdiri dari glomerulonefritis kompleks
imun, dengan deposit granular di sepanjang membran basal glomerulus dan di mesangium (Bigazzi). , 1999;
Hostynek, 1997). Patogenesis penyakit kompleks imun tidak pasti, tetapi emas dapat berperilaku sebagai hapten dan
menghasilkan produksi kompleks antibodi untuk deposit glomerulus (Viol et al., 1977). Risiko kesehatan yang
terkait dengan penambangan emas, terutama penambang yang menggunakan unsur raksa untuk menyatukan dan
mengekstraksi emas, telah ditinjau (Eisler, 2003). Penambang emas telah meningkatkan frekuensi penyakit paru-
paru, termasuk tumor, dan peningkatan prevalensi penyakit menular. Intoksikasi merkuri yang terkait dengan
kegiatan penambangan emas didokumentasikan dengan baik (Eisler, 2003). Ada data terbatas pada toksisitas
manusia terkait dengan paparan nanopartikel emas. Studi in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa toksisitas terkait
dengan bentuk nanomaterial (Tarantola et al., 2011). Injeksi nanopartikel emas intravena dikaitkan dengan respon
inflamasi (Khlebtsov dan Dykman, 2011).

Lithium L ithium (Li) adalah salah satu elemen logam paling ringan. Ditemukan pada tahun 1817, dan nama itu
berasal dari batu Yunani untuk batu. Pada tabel periodik unsur-unsur, lithium berbagi kelompoknya dengan natrium
dan kalium, dan didistribusikan secara luas di alam. Lithium digunakan dalam baterai, paduan, katalis, bahan
fotografi, dan industri dirgantara. Lithium hidrida menghasilkan hidrogen jika bersentuhan dengan air dan
digunakan dalam pembuatan tabung elektronik, keramik, dan analisis kimia. Kontaminasi air tanah dari pembuangan
limbah buatan bisa menjadi faktor risiko bagi lingkungan perairan (Kszos dan Stewart, 2003). Lithium carbonate
dan lithium citrate banyak digunakan untuk gangguan mania dan bipolar. Dalam hal ini, litium aktif mungkin
melalui pengaruhnya terhadap transduksi sinyal, seperti hidrolisis fosfoinositida. glikogen sintase kinase-3, dan
kaskade neurotropik (Lenox dan Hahn, 2000; Quiroz et al., 2004). Aplikasi topikal lithium suksinat masih
digunakan dalam pengobatan dermatitis seboroik (Sparsa dan Bonnetblanc, 2004). Toksikokinetik Lithium mudah
diserap dari saluran pencernaan, dengan tingkat terapi puncak pada 30 menit hingga tiga jam setelah pemeriksaan.
Ini tidak terikat dengan protein plasma, tetapi berhubungan dengan sel darah merah. Lithium didistribusikan ke total
air tubuh dengan kadar yang lebih tinggi di ginjal, tiroid, dan tulang, dibandingkan dengan jaringan lain. Ekskresi
mengalir melalui ginjal dengan 80% lithium yang diserap diserap kembali. Waktu paruh eliminasi yang biasa adalah
12 hingga 27 jam, tetapi bisa meningkat menjadi hampir 60 jam jika fungsi ginjal terganggu. Lithium dapat
menggantikan natrium atau kalium pada beberapa protein transport yang terikat membran. Ini memasuki sel melalui
saluran natrium amilorida-sensitif atau penukar Na / H +. Sebagian besar lithium disimpan dalam sel, mungkin
dengan mengorbankan kalium. Secara umum, mungkin bersaing dengan natrium di situs tertentu, seperti dalam
reabsorpsi tubular ginjal (Timmer dan Sands, 1999). Toksisitas Dari sudut pandang industri, kecuali untuk lithium
hidrida, tidak ada garam lain yang dianggap berbahaya juga logam itu sendiri sangat beracun. Lithium hidrida sangat
korosif dan dapat menghasilkan luka bakar pada kulit karena pembentukan hidroksida (Cox dan Singer, 1981).
Intoksikasi terkait dengan paparan lithium terutama terkait dengan penggunaan obatnya (Timmer dan Sands, 1999),
karena indeks terapi lithium sangat sempit. Dalam hal ini, 0,7 hingga 1,2 mmol / L dianggap sebagai tingkat terapi
darah yang memadai, sementara tingkat darah hanya tiga kali lipat lebih tinggi biasanya menghasilkan gejala berat
seperti kejang dan koma. Respons toksik terhadap litium meliputi perubahan neuromuskuler (tremor,
hiperirritabilitas otot, dan ataksia), gangguan sistem saraf pusat (mantra pingsan, kejang epilepsi, bicara cadel,
koma, retardasi psikosomatis, dan peningkatan rasa haus), gangguan kardiovaskular (aritmia jantung, hipertensi, dan
kolaps sirkulasi), gejala gastrointestinal (anoreksia, mual, dan muntah), dan kerusakan ginjal (albuminuria dan
glikosuria). Lesi ginjal diyakini disebabkan oleh nefritis hipokalemik sementara. Sekuele jangka panjang dari
keracunan lithium akut termasuk kerugian kognitif seperti gangguan memori, perhatian dan fungsi eksekutif, dan
defisit visuospatial (Brumm et al., 1998). C nefrotoksisitas litium kronis dan nefritis interstitial dapat terjadi dengan
pajanan jangka panjang bahkan ketika kadar litium tetap dalam kisaran terapeutik. Lithium nephrotoxicity terutama
menargetkan tabung distal dan pengumpul, dengan insiden proteinuria yang lebih tinggi dan patologi glomerular
yang terkait (Markowitz et al., 2000). Neurotoksisitas yang diinduksi lithium kronis, nefritis, dan disfungsi tiroid
dapat terjadi, terutama pada pasien yang rentan dengan faktor risiko klinis yang dapat diidentifikasi seperti diabetes
insipidus nefrogenik, usia yang lebih tua, fungsi tiroid abnormal, dan gangguan fungsi ginjal (Oakley et al., 2001).
Overdosis lithium yang lucu menghasilkan gejala sisa neurologis dan toksisitas jantung, yang bisa berakibat fatal
(Offerman et al., 2010). Toksisitas dapat diobati dengan pemberian diuretik (amilorida) dan menurunkan kadar
darah melalui hemodialisis. Pengobatan dengan diuretik harus disertai dengan penggantian air dan elektrolit
(Timmer dan Sands, 1999).

Platinum P latinum (Pt) adalah logam mulia yang lunak, lentur, putih keperakan. Paduan platinum dan kaya
platinum yang terjadi secara alami telah dikenal sejak lama. Referensi Eropa pertama untuk platinum muncul pada
1557 dan elemen itu diisolasi pada 1741. Dalam senyawa platinum, keadaan oksidasi maksimum adalah 6+,
sedangkan valensi 2+ dan 4+ paling stabil. Platinum ditemukan di alam baik dalam bentuk logam atau dalam
sejumlah bentuk mineral di berbagai bijih. Tingkat platinum lingkungan sangat rendah. Senyawa platinum
digunakan sebagai katalis mobil, perhiasan, elektronik, dan paduan gigi. Kompleks koordinasi platina adalah agen
antitumor yang sangat penting. Paparan kerja dapat lebih tinggi dari batas paparan 2 μg / m3 di beberapa pengaturan
(WHO, 1991). Toksikokinetik Setelah paparan inhalasi tunggal, sebagian besar platinum yang dihirup dengan cepat
dibersihkan dari paru-paru dengan tindakan mukosiliar, ditelan, dan diekskresikan dalam tinja, dengan waktu paruh
sekitar 24 jam. Sebagian kecil terdeteksi dalam urin, menunjukkan sangat sedikit platinum yang diserap. Setelah
pemberian dosis klinis intravena, obat memiliki paruh eliminasi awal dalam plasma 25 hingga 50 menit. Lebih dari
90% platinum dalam darah terikat secara kovalen dengan protein plasma. Setelah pemberian bentuk
metallochemotherapeutic utama, cis- dichlorodiammine platinum (II) (cisplatin), konsentrasi tinggi ditemukan di
ginjal, hati, usus, limpa, dan testis, tetapi ada penetrasi yang buruk ke otak. Hanya sebagian kecil dari obat yang
diekskresikan oleh ginjal selama enam jam pertama. Dengan 24 jam hingga 25% diekskresikan, sementara oleh lima
hari hingga 43% dari dosis yang diberikan pulih dalam urin (WHO, 1991; Hardman et al., 2001).

Toksisitas Platinum dapat menghasilkan reaksi hipersensitivitas mendalam pada individu yang rentan (WHO, 1991).
Tanda-tanda hipersensitivitas meliputi urtikaria, dermatitis kontak kulit, dan gangguan pernapasan, mulai dari iritasi
hingga sindrom asma, setelah terpapar debu platinum. Perubahan kulit dan pernapasan disebut platinosis. Mereka
terutama terbatas pada orang-orang dengan riwayat paparan industri terhadap senyawa larut seperti natrium
kloroplatinat, meskipun kasus-kasus akibat pemakaian perhiasan platinum telah dilaporkan (WHO, 1991). Garam
kompleks dari platinum dapat bertindak sebagai alergen yang kuat, terutama amonium heksakloroplatinat dan asam
heksakloroplatinat. Sensitisasi garam platinum dapat bertahan selama bertahun-tahun setelah penghentian paparan
(Brooks et al., 1990). Garam kompleks halogeno dari platinum adalah alergen yang berpotensi memicu gejala alergi
tipe I pada pekerja yang menemukan platinum. Tes tusukan kulit dapat mendeteksi sensitisasi pada tahap awal dan
merupakan andalan program pengawasan (WHO, 1991; Linnett, 2005). Efek Antitumor dari Kompleks Platinum
Kompleks platinum yang dikoordinasikan adalah agen antitumor penting, termasuk cisplatin, carboplatin, dan
oxaliplatin (Hardman et al., 2001; Wang, 2010). Mereka diberikan secara rutin, sering dalam kombinasi dengan obat
antikanker lainnya, dalam pengobatan spektrum keganasan yang luas, terutama kanker epitel. Kompleks Platinum
bersifat netral dan memiliki sepasang kelompok cis-daun. Konsentrasi klorida intraseluler yang rendah mendukung
hidrolisis gugus yang meninggalkan klorida dalam cisplatin untuk menghasilkan molekul bermuatan positif, yang
kemudian bereaksi dengan DNA dan protein, membentuk ikatan intrastrand dan interstrand DNA dengan guanin dan
/ atau adenin. Pada sel tumor, replikasi DNA terganggu karena ikatan silang DNA yang diinduksi cisplatin,
sedangkan pada sel normal, guanin diperbaiki sebelum replikasi. Pembentukan aduk DNA dengan platinum juga
bertanggung jawab atas sitotoksisitas (WHO, 1991; Hardman et al., 2001; Wang, 2010). Efek Karsinogenik dari
Kompleks Platinum. Meskipun cisplatin memiliki aktivitas antitumor pada manusia, itu dianggap cukup diantisipasi
sebagai karsinogen manusia (NTP, 2011h) atau kemungkinan karsinogen manusia (IARC, 1987). Cisplatin jelas
karsinogenik pada tikus (NTP, 2011h). Bahkan, pada tikus yang kekurangan MT, cisplatin dapat menginduksi
karsinoma hati pada dosis yang relevan secara klinis (Waalkes et al., 2006). Ada beberapa penelitian tikus positif
lainnya dengan titik akhir kanker setelah perawatan dengan metallochemotherapeutic (NTP, 2011h). Cisplatin
adalah mutagen yang kuat dalam sistem bakteri dan menyebabkan penyimpangan kromosom dalam sel hamster
yang dikultur dan peningkatan dosis yang bergantung pada pertukaran kromatid saudara. Toksisitas Kompleks
Platinum Antitumor C isplatin adalah nefrotoksin, yang sering kali mengkompromikan kegunaannya sebagai agen
terapi. Senyawa Platinum dengan aktivitas antitumor menghasilkan cedera sel tubulus proksimal dan distal, terutama
di wilayah kortikomedula, di mana konsentrasi platinum tertinggi. Terkait dengan nefrotoksisitas cisplatin adalah
risiko kelainan elektrolit. Sebagai perbandingan, carboplatinum dan oxaliplatinum, diberikan pada dosis kemoterapi
standar, tidak dianggap sebagai sangat nefrotoksik (Markman, 2003). N eurotoksisitas adalah faktor pembatas dosis
lain, khususnya ketika kompleks platinum dikombinasikan dengan obat neurotoksik potensial lainnya seperti
paclitaxel. Kehilangan pendengaran dapat terjadi dan bisa unilateral atau bilateral tetapi cenderung lebih sering dan
parah dengan dosis berulang. Mual dan muntah yang nyata terjadi pada sebagian besar pasien yang menerima
kompleks platinum tetapi dapat dikontrol dengan ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Supresi sumsum
tulang, bermanifestasi sebagai anemia, neutropenia, dan trombositopenia, relatif umum terjadi selama pengobatan
dengan kompleks platinum, terutama bila diberikan dalam kombinasi dengan flourourouril. Perawatan carboplatin
memiliki risiko myelotoxic lebih tinggi daripada cisplatin dan oxaliplatin (Hardman et al., 2001; Markman, 2003).

LOGAM TOKSIK MINOR Antimony Antimony (Sb) adalah metalloid yang termasuk dalam kelompok periodik
yang sama dengan arsenik. Itu diakui pada zaman kuno (3000 SM atau lebih awal) dalam berbagai senyawa untuk
kualitas casting yang halus, dan deskripsi isolasi muncul pada 1540. Nama antimony mungkin berasal dari kata
Yunani "anti" dan "mono," yang berarti "menentang kesendirian" karena dianggap tidak pernah ada dalam
bentuknya yang murni. Sebagian besar senyawa antimon adalah dari trivalen dan pentavalen. Antimony memiliki
banyak kegunaan termasuk dalam paduan, dan dalam produksi serat kimia, keramik, barang pecah belah, dan
pigmen. Ini digunakan secara medis dalam pengobatan penyakit parasit, schistosomiasis dan leishmaniasis (De
Boeck et al., 2003; Sundar dan Chakravarty, 2010). Paparan antinomi kerja berasal dari emisi industri. Makanan
adalah rute utama untuk paparan lingkungan, tetapi tingkat paparan umumnya rendah. Asupan harian rata-rata dari
makanan dan air diperkirakan sekitar 5 μg (ATSDR, 1992; Sundar dan Chakravarty, 2010). Disposisi antimon di
dalam tubuh menyerupai arsenik. Sebagian besar senyawa antimon diserap dari paru-paru dan saluran pencernaan.
Situs utama akumulasi antimon adalah hati, ginjal, paru-paru, limpa, dan darah. Akumulasi antimon dalam darah
mungkin karena afinitas trivalen antimon yang tinggi untuk eritrosit (ATSDR, 1992). Pada manusia dan hewan
pengerat, antimon pentavalen hanya sedikit berkurang menjadi bentuk trivalen, dan bukti metilasi antimon pada
mamalia rendah (Ogra, 2009). Bentuk pentavalen sebagian besar diekskresikan dalam urin, sedangkan antimon
trivalen dikonjugasikan ke GSH dan diekskresikan melalui empedu dan ditemukan terutama dalam tinja. Toksisitas
Informasi pertama tentang toksisitas antimony telah diperoleh dari pengalaman industri (Sundar dan Chakravarty,
2010). Pajanan akibat pekerjaan biasanya dengan menghirup debu yang mengandung senyawa antimon, seperti
pentaklorida, triklorida, trioksida, dan trisulfat (Sundar dan Chakravarty, 2010). Toksisitas akut dari pajanan
pentaklorida dan triklorida termasuk rhinitis dan, pada pajanan berat, bahkan edema paru akut. Paparan kronis
dengan menghirup senyawa antimon lainnya menghasilkan rhinitis, faringitis, trakitis, dan, dalam jangka panjang,
bronkitis dan akhirnya pneumokoniosis dengan penyakit paru obstruktif dan emfisema. Erupsi kulit sementara
(bintik antimon) dapat terjadi pada pekerja dengan paparan kronis (Sundar dan Chakravarty, 2010). Bentuk antimon
trivalen tampak lebih toksik dan dapat menghasilkan kardiotoksisitas yang melibatkan aritmia dan kerusakan
miokard, meskipun bukti penyakit jantung dari paparan industri terhadap antimon tidak kuat (Sundar dan
Chakravarty, 2010). Dalam studi subkronik / kronis tikus dengan antimon kalium tartrat, toksisitas yang relatif
rendah dilaporkan (Lynch et al., 1999). Kesamaan kemikotoksikologis antara arsenik dan antimon telah mendorong
penelitian tentang potensi mutagenik dan karsinogenik senyawa antimon. Antimon trioksida dianggap sebagai
karsinogen hewan (IARC, 1987; Sundar dan Chakravarty, 2010), tetapi data manusia tentang antimon sulit untuk
dievaluasi dengan seringnya paparan arsenik (Leonard dan Gerber, 1996; De Boeck et al., 2003) . Senyawa antimon
umumnya negatif dalam tes genotoksisitas nonmamalia, sedangkan tes mamalia biasanya memberikan hasil positif
untuk trivalen tetapi hasil negatif untuk senyawa antimon pentavalen. Potensi antimon in vivo untuk menginduksi
aberasi kromosom nampak tidak konsisten (Leonard dan Gerber, 1996; De Boeck et al., 2003). Hidrida logam dari
antimon, stibine (SbH 3), adalah gas yang sangat beracun yang dapat dihasilkan ketika antimon terpapar pada asam
pereduksi atau ketika baterai tertentu ditagih berlebihan. Stibine kemurnian tinggi juga digunakan dalam produksi
semikonduktor dan, seperti arsine (AsH 3), menyebabkan hemolisis.
Barium Barium (Ba) adalah logam alkali tanah yang ditemukan di lingkungan dalam keadaan oksidasi 2+. Itu
pertama kali diidentifikasi pada tahun 1774, dan dinamai dari kata Yunani barys yang berarti “berat.” Senyawa
barium dan barium (barium karbonat, sulfat, klorida, dan hidroksida) digunakan dalam keramik, elektronik,
insektisida, rodentisida, pigmen, dan sebagai media kontras x-ray. Barium relatif berlimpah di alam dan ditemukan
pada tumbuhan dan jaringan hewan. Beberapa makanan, seperti kacang Brazil, kacang pecan, dan makanan laut,
mungkin mengandung barium dalam jumlah tinggi. Barium dari sumber alami dapat melebihi standar pemerintah
Federal di beberapa air tawar, meskipun jumlah yang ditemukan dalam makanan dan air biasanya tidak cukup tinggi
untuk menjadi masalah kesehatan. Paparan pekerjaan terhadap barium terutama terjadi pada pekerja yang menghirup
barium sulfat dari bekerja dengan bijih, barit, dan debu barium karbonat selama penambangan dan manufaktur
(ATSDR, 2007). Barium sulfat tidak larut tidak diserap dari saluran pencernaan, dan tidak beracun bagi manusia.
Senyawa terlarut yang dicerna diserap, tetapi sangat bervariasi dan dipengaruhi oleh banyak faktor seperti usia,
durasi, dosis, dan jumlah elemen lain dalam usus. Aerosol senyawa barium terlarut diserap dengan baik di paru-
paru. Tulang dan gigi adalah situs utama dari deposisi barium, mengandung hingga 90% dari beban tubuh. Sisa
barium dalam tubuh ditemukan di jaringan lunak, seperti paru-paru, aorta, otak, jantung, limpa, hati, dan pankreas
(Dallas dan Williams, 2001). Setelah disaring oleh glomeruli, barium diserap kembali oleh tubulus ginjal dengan
hanya sejumlah kecil yang muncul dalam urin. Rute utama ekskresi barium adalah feses. Waktu paruh eliminasi
adalah sekitar satu hingga dua minggu. Toksisitas Keracunan kerja oleh barium jarang terjadi, tetapi
pneumokoniosis jinak (baritosis) dapat terjadi akibat menghirup debu barium sulfat (barit) atau barium karbonat. Ini
bukan melumpuhkan dan biasanya reversibel dengan penghentian paparan. Keracunan disengaja atau tidak disengaja
dari menelan dosis toksik akut (lebih dari 200 mg) garam barium terlarut menghasilkan muntah yang tidak dapat
diatasi, diare berat, dan pendarahan gastrointestinal. Henti jantung sering menjadi penyebab kematian (ATSDR,
2007). Hipokalemia mendalam dan kelemahan otot yang berkembang menjadi kelumpuhan cairan adalah ciri khas
keracunan barium (Johnson dan VanTassell, 1991). Mekanisme toksisitas mungkin melibatkan penyumbatan saluran
kalium yang diaktifkan-kalsium yang bertanggung jawab atas peningkatan seluler kalium. Akibatnya, kalium
intraseluler naik dan kadar ekstraselular turun yang menyebabkan hipokalemia. Kelemahan otot progresif yang
terlihat pada keracunan barium pada manusia dapat disebabkan oleh hipokalemia yang diinduksi barium daripada
efek langsung pada otot, yang tidak diamati pada hewan percobaan. Pengobatan dengan kalium intravena tampaknya
bermanfaat. Setelah paparan barium dalam jangka panjang, nefrotoksisitas telah diamati pada tikus dan tikus.
Penelitian pada hewan yang dirancang untuk menilai fungsi kardiovaskular belum menemukan perubahan yang
signifikan. Senyawa Barium tidak dianggap karsinogenik pada tikus dan tidak ada bukti pada manusia (Dallas dan
Williams, 2001; ATSDR, 2007).

Cesium C esium (Cs) adalah logam alkali emas perak lembut yang ditemukan pada tahun 1860, dan dinamai dari
kata Latin Caesius yang berarti "langit biru." Mirip dengan merkuri dan galium, cesium logam ada dalam keadaan
cair pada sedikit di atas suhu kamar, dan digunakan dalam tabung vakum dan jam atom. Senyawa cesium hanya
memiliki tingkat oksidasi 1+, dan digunakan sebagai katalis dalam kimia anorganik, dalam obat-obatan, serta dalam
penghitung kilau. 137Cesium adalah produk sampingan dari reaksi nuklir dan digunakan dalam terapi radiasi
(ATSDR, 2004c). Kecelakaan pabrik nuklir Chernobyl pada tahun 1986 menghasilkan pelepasan besar cesium ke
atmosfer, yang kemudian menyebar sebagai kejatuhan radioaktif ke dalam tanah, sungai, dan danau, menyebabkan
masalah ekologis yang serius di Eropa Utara. Pemindahan radiokesium ke rantai makanan dan menjadi domba dan
rusa dapat berkontribusi terhadap paparan sesium manusia (Howard dan Howard, 1997). Masalah-masalah ekologis
ini tetap di beberapa daerah bahkan beberapa dekade setelah kecelakaan asli (Bell dan Shaw, 2005). Sebagian besar
senyawa cesium larut dalam air dan diserap dengan baik melalui inhalasi, tertelan, atau kontak kulit. Begitu masuk
dalam darah, sesium didistribusikan dengan cepat ke seluruh tubuh, dengan konsentrasi yang lebih tinggi pada
ginjal, otot rangka, hati, dan sel darah merah (Leggett et al., 2003). Cesium dapat melewati plasenta dan muncul
dalam susu. Ini meniru kalium untuk transportasi seluler. Ekskresi urin adalah rute utama eliminasi sesium dari
tubuh. Waktu paruh biologis cesium bervariasi, mulai dari 50 hingga 150 hari (ATSDR, 2004c). Model kinetik
berbasis fisiologis telah dikembangkan untuk menggambarkan distribusi dan retensi sesium pada manusia (Leggett
et al., 2003).
Toksisitas Radioaktif Cesium Paparan radioaktif cesium (134Cs dan 137Cs) merupakan masalah kesehatan manusia
yang jauh lebih besar daripada paparan terhadap sesium nonradioaktif. Gejala awal setelah paparan cesium
radioaktif termasuk mual, muntah, dan diare. Lepuh kulit lokal sering terjadi ketika ada kontak kulit yang signifikan.
Dengan paparan radioaktif sesium yang berkelanjutan, efek neurologis dan perkembangan yang merugikan dapat
diamati. Gejala akhirnya dapat berkembang menjadi penekanan tulang, infeksi, pendarahan, dan bahkan kematian
(ATSDR, 2004c).

Senyawa Cesium Nonradioaktif Senyawa cesium stabil (133Cs) relatif kurang toksik. Paparan dosis tinggi dapat
menyebabkan iritasi pada saluran pencernaan dan mata (ATSDR, 2004c). Aritmia jantung dan perpanjangan
gelombang QT telah diamati dalam beberapa laporan kasus setelah konsumsi garam cesium sebagai obat homeopati
untuk pengobatan kanker (ATSDR, 2004c; Dalal et al., 2004). Efek perkembangan yang buruk dari sesium klorida
telah diamati pada tikus (Messiha, 1994). Biru Prusia telah disetujui dalam pengobatan keracunan cesium
(Thompson dan Callen, 2004).

Fluorine F luorine (F) diisolasi pada tahun 1886 oleh Henri Moissan, dan ia dianugerahi Hadiah Nobel 1906 dalam
bidang kimia. Fluorida adalah senyawa organik dan anorganik yang mengandung unsur fluor non logam. Fluoride
adalah komponen penting untuk mineralisasi normal tulang dan email gigi, dan telah banyak digunakan untuk
mengurangi prevalensi dan keparahan karies gigi pada anak-anak dan orang dewasa. Asam flurosilikat dan natrium
fluorosilikat telah digunakan dalam fluoridasi air sejak 1940-an. Tingkat asupan yang memadai adalah sekitar 0,05
mg / kg per hari pada orang dewasa tetapi jauh lebih rendah untuk bayi (ATSDR, 2003a, b). Senyawa fluoride yang
secara toksikologis penting adalah hidrogen fluoride dan natrium fluoride. Sumber utama asupan fluoride pada
populasi umum adalah air, makanan, dan produk gigi yang mengandung fluoride. Namun, asupan fluoride yang
berlebihan telah diamati dari sumber lingkungan, termasuk dari air minum dengan fluoride tinggi secara alami
(Meenakshi dan Maheshwari, 2006), atau dari paparan polusi udara fluoride dalam ruangan dari penggunaan
batubara yang mengandung fluorideide tinggi. (Liu et al., 2002). Fluorida mudah diserap (75% -90%) dari saluran
pencernaan. Setelah diserap, fluoride didistribusikan dengan cepat ke seluruh tubuh. Sekitar 99% fluoride dalam
tubuh ditemukan pada tulang dan gigi. Fluorida dimasukkan ke dalam tulang dengan mengganti ion hidroksil dalam
hidroksiapatit untuk membentuk hidroksi fluorit. Fluoride dalam tulang dapat dimobilisasi secara lambat sebagai
akibat dari proses remodeling tulang yang sedang berlangsung, terutama pada anak-anak kecil. Fluoride mudah
ditransfer melintasi plasenta tetapi kurang ditransfer ke ASI. Fluorida umumnya diekskresikan dalam urin. Level
plasma dan urin fluoride berhubungan dengan asupan fluoride dan merupakan biomarker untuk paparan berlebihan,
sementara rambut, kuku, dan email gigi adalah indikator respons jangka panjang (ATSDR, 2003a, b).

Toksisitas Fluorosis Gigi Konsumsi fluoride berlebihan dari air selama periode pembentukan enamel pada anak-
anak dapat menyebabkan fluorosis gigi. Dalam bentuknya yang ringan, fluorosis gigi ditandai oleh area putih dan
buram pada permukaan gigi. Dalam bentuknya yang parah, ia dimanifestasikan sebagai coklat kekuningan sampai
noda hitam dan lubang gigi yang parah. Insidensi dan keparahan fluorosis gigi dalam beberapa kasus dapat
dikurangi dengan penghentian floridasi air (Clark et al., 2006). Penggunaan pasta gigi florida dan suplemen fluoride
yang tidak tepat pada anak-anak kecil merupakan faktor risiko untuk fluorosis gigi (Browne et al., 2005). Fluorosis
gigi lebih umum dan parah di area fluorosis lingkungan endemik (Meenakshi dan Maheshwari, 2006).

Skeletal Fluorosis Pemaparan jangka panjang terhadap dosis fluoride oral yang sangat tinggi atau paparan pekerjaan
terhadap debu cryolite dapat menyebabkan fluorosis tulang. Kasus-kasus fluorosis tulang sebagian besar ditemukan
di negara-negara berkembang dan dikaitkan dengan asupan fluoride yang tinggi ditambah dengan malnutrisi
(ATSDR, 2003a, b; Meenakshi dan Maheshwari, 2006). Fluorosis skeletal biasanya tidak bermanifestasi secara
simptomatis sampai penyakit mencapai stadium lanjut. Fluoride terutama disimpan di leher, lutut, panggul, dan
sendi bahu dan / atau tulang, yang membuatnya sulit untuk bergerak atau berjalan. Gejala-gejala flororosis tulang
mirip dengan artritis, dan pada awalnya termasuk nyeri sporadis, kekakuan punggung, sensasi seperti terbakar,
menusuk dan kesemutan pada anggota badan, kelemahan otot, dan kelelahan kronis. Gejala-gejala ini berhubungan
dengan simpanan kalsium yang abnormal pada tulang dan ligamen. Pada stadium lanjut, gejalanya meliputi
osteoporosis pada tulang panjang, dan pertumbuhan tulang. Vertebra dapat menyatu bersama dan akhirnya korban
bisa lumpuh (flororosis tulang melumpuhkan), kecacatan yang sering disertai dengan kyphosis (humpbacked) atau
lordosis (melengkung ke belakang). Ini adalah data yang bertentangan mengenai hubungan antara paparan fluoride
dan kejadian osteosarkoma, tumor tulang yang langka (ATSDR, 2003a, b). Sebuah studi kasus-kontrol di Amerika
Serikat menemukan hubungan antara paparan fluoride dalam air minum selama masa kanak-kanak dan kejadian
osteosarkoma di antara laki-laki tetapi tidak di antara perempuan (Bassin et al., 2006). Program Toksikologi
Nasional dalam penelitian tikus tidak menemukan bukti aktivitas karsinogenik pada tikus jantan atau betina atau
tikus betina yang terpapar natrium fluorida dalam air minum (NTP, 1990), meskipun bukti samar-samar dari respon
diamati pada tikus jantan berdasarkan beberapa osteosarkoma yang terjadi dengan tren dosis-respons yang lemah
(NTP, 1990). Perhatian harus diambil sebelum kesimpulan dibuat dari data tersebut dan studi lebih lanjut diperlukan
(Douglass dan Joshipura, 2006). Efek kesehatan lainnya termasuk saluran pernapasan, kulit, dan iritasi mata setelah
paparan inhalasi terhadap hidrogen fluor atau gas fluor. Gejala gastrointestinal terjadi dengan konsumsi fluoride
yang berlebihan (ATSDR, 2003a, b). Fluorosis endemik kronis juga dapat menyebabkan degenerasi serat otot, kadar
hemoglobin yang rendah, ruam kulit, manifestasi neurologis, kekebalan yang terganggu, dan efek endokrin
(Meenakshi dan Maheshwari, 2006). Fluorosis endemik akibat pembakaran batu bara di Tiongkok sering terjadi
bersamaan dengan arsenikosis (Liu et al., 2002).

Germanium Germanium (Ge) dianggap sebagai metaloid seperti antimon dan arsenik, dan dinamai untuk
menghormati tanah air penemu Jerman. Penemuan germanium sebagai analog silikon yang diprediksi pada tahun
1880-an adalah konfirmasi utama dari teori pengembangan periodisitas unsur. Secara kimiawi mirip dengan timah,
germanium dapat membentuk sejumlah besar senyawa organologam seperti dimetil germanium dan germanium
tetrahydride. Keadaan oksidasi yang stabil meliputi germanium divalen dan tetravalen. Dalam industri
semikonduktor, transistor germanium menemukan kegunaan yang tak terhitung jumlahnya dalam elektronik keadaan
padat hingga pertengahan 1970-an, tetapi kemudian sebagian besar digantikan oleh silikon. Saat ini digunakan
dalam sistem penglihatan malam inframerah, optik serat, elektronik, sel surya, sebagai katalis polimerisasi, dan
dalam paduan dengan logam lain. Silicon germanide (SiGe) dengan cepat menjadi logam semikonduktor penting
untuk digunakan dalam sirkuit terintegrasi berkecepatan tinggi. Germanium secara komersial berasal dari
pengolahan bijih seng atau sebagai hasil samping pembakaran dari batubara tertentu. Ultrapure germanium dapat
diperoleh dari logam lain dengan distilasi fraksional dari germanium tetrachloride yang mudah menguap. Makanan
adalah sumber dominan paparan germanium pada populasi umum sementara paparan pekerjaan didominasi oleh
inhalasi. Konsentrasi Germanium di sebagian besar makanan mirip dengan tingkat kelimpahan alami sekitar 0,6
hingga 1,3 ppm di tanah, meskipun tingkat yang lebih tinggi telah dilaporkan di beberapa makanan kaleng (Faroon
et al., 2007). Asupan germanium harian dari makanan pada manusia dilaporkan sekitar 1,5 mg, dimana 96% diserap
(Faroon et al., 2007). Asupan germanium dari air minum tampaknya dapat diabaikan. Sejumlah besar germanium
dikeluarkan ke udara melalui pembakaran batu bara, meskipun paparan dari udara terbatas pada populasi umum.
Tidak ada bukti fungsi esensial germanium. Senyawa germanium norganik cepat dan efektif diserap setelah paparan
oral. Partikel germanium unsur juga cepat dibersihkan dari paru-paru dan segera muncul di jaringan yang jauh
(Faroon et al., 2007). Germanium yang diserap tersebar luas ke seluruh tubuh dengan konsentrasi tertinggi yang
terjadi di banyak jaringan termasuk hati, ginjal, dan limpa. Penyerapan dan distribusi tampaknya sebagian besar
tidak tergantung pada senyawa germanium, karena natrium germanat dan tetraethylgermanium didistribusikan
secara luas tanpa bukti retensi selektif atau penyimpanan setelah paparan oral pada tikus. Baik pada manusia
maupun hewan laboratorium, germanium diekskresikan terutama melalui ginjal dengan waktu paruh seluruh tubuh
satu hingga empat hari. Rambut dan kuku dapat menjadi media yang berguna untuk pemantauan biologis (Faroon et
al., 2007). Tampaknya tidak ada laporan tentang toksisitas sistemik germanium setelah paparan di tempat kerja.
Namun demikian, setidaknya 31 laporan kasus gagal ginjal pada manusia setelah menelan senyawa germanium
anorganik atau organologam terutama melalui konsumsi suplemen makanan yang mengandung germanium atau
elixir untuk berbagai penyakit (Takeuchi et al., 1992; Tao dan Bolger, 1997 ). Di antara kasus-kasus ini sembilan
kematian dilaporkan (Tao dan Bolger, 1997). Tingkat germanium yang dikonsumsi adalah∼15 hingga 300 g dan
dicerna selama dua hingga 36 bulan (Tao dan Bolger, 1997). Konsumsi germanium berlebihan dari sumber tersebut
menginduksi berbagai gejala termasuk disfungsi ginjal yang melibatkan degenerasi tubular, anemia, kelemahan otot,
dan neuropati perifer. Pemulihan fungsi ginjal lambat dan tidak lengkap (Tao dan Bolger, 1997). Meskipun laporan
tentang efektivitas suplementasi germanium terhadap penyakit seperti kanker dan AIDS tetap ada, suplementasi
germanium belum jelas terbukti bernilai dan USFDA menganggap produk germanium tersebut untuk menghadirkan
potensi risiko kesehatan manusia (Tao dan Bolger, 1997) . S pirogermanium (2-aza-8-germanspiro [4,5] decane2-
propamine-8,8-diethyl-N, N-dimethyl dichloride) adalah neurotoksik bagi manusia setelah injeksi intravena untuk
pengobatan kanker. Efeknya reversibel dan termasuk ataksia dan kejang. Efek neurotoksik juga diamati pada anjing
(Faroon et al., 2007). Tidak ada bukti karsinogenisitas germanium pada manusia. Pada tikus, pengujian terbatas
menunjukkan germanium tidak bersifat karsinogenik pada tikus dan tidak memiliki aktivitas mutagenik (Faroon et
al., 2007). Dimethyl germanium oxide dapat menghasilkan resorpsi embrionik dan malformasi janin pada hewan
(Faroon et al., 2007).

Indium Indium (In) adalah logam pasca-transisi, dinamai garis nila dalam spektrum atomnya, yang ditemukan dan
diisolasi pada tahun 1860-an. Ini adalah logam langka dengan keadaan valensi utama 3+ dan pulih sebagai produk
sampingan dari peleburan seng. Dalam bentuk logamnya, indium digunakan dalam tampilan cair, semikonduktor,
paduan, solder, dan sebagai agen pengerasan untuk bantalan. Indium arsenide dan indium phosphide adalah bentuk
kimia yang biasa digunakan dalam semikonduktor (Tanaka, 2004). Isotop indium yang paling umum adalah sedikit
radioaktif, suatu karakteristik yang dieksploitasi dalam pencitraan medis dan kedokteran nuklir. Indium dianggap
sebagai logam yang tidak penting. Asupan harian manusia dalam indium diperkirakan berkisar antara 8 hingga 10
ug. Rute paparan yang paling umum untuk populasi umum adalah inhalasi dan konsumsi sedangkan dalam paparan
inhalasi pekerjaan dominan dan penyerapan kulit dimungkinkan dengan penggunaan indium untuk nanoteknologi.
Senyawa indium diserap dengan buruk ketika dicerna atau setelah pemberian intratrakeal tetapi dapat menunjukkan
penyerapan sedang setelah inhalasi (Zheng et al., 1994; Fowler, 2007). Indium yang berasal dari penanaman oral
atau intratrakeal indium phosphide didistribusikan secara seragam antara organ-organ utama dan diekskresikan
dalam urin dan feses (Zheng et al., 1994). Ionic indium diangkut terikat ke transferrin dan dibersihkan dari darah
dalam waktu tiga hari setelah injeksi intravena pada tikus (Fowler, 2007). Toksisitas T di sini tampaknya tidak ada
laporan bermakna toksisitas indium lokal atau sistemik pada manusia setelah paparan oral atau inhalasi. Data hewan
pada indium menunjukkan bahwa toksisitas terkait dengan bentuk kimia dan rute paparan (NTP, 2001). Toksisitas
akut pada hewan umumnya terbesar setelah inhalasi atau injeksi intravena, dan terbatas setelah paparan oral (NTP,
2001). Dalam hal ini, injeksi intium klorida secara intravena pada tikus atau tikus menghasilkan nekrosis ginjal dan
hati yang luas (Fowler, 2007). Berangsur-angsur intratrakeal indium klorida menghasilkan peradangan parah dan
kerusakan paru dengan fibrosis pada tikus (Blazka et al., 1994). Berangsur-angsur paru-paru indium phosphide dapat
menghasilkan hiperplasia sel alveolar atau bronkiolar pada hamster (Tanaka et al., 1996). Berangsur-angsur
intratrakeal indium phosphide menghasilkan sedikit toksisitas sistemik (Oda, 1997). Menghirup oksida timah indium
adalah risiko potensial untuk penyakit paru-paru pada manusia (Nagano et al., 2011). Toksisitas perkembangan
indium baru-baru ini diulas oleh Nakajima et al. (2008). Indium triklorida tidak menunjukkan bukti toksisitas
reproduksi pada tikus, meskipun hal itu mempengaruhi kelangsungan hidup janin. Efek teratogenik telah diamati
dengan senyawa indium yang disuntikkan secara intravena pada tikus dan hamster, tetapi tidak pada tikus. Indium
oral bersifat teratogenik hanya pada dosis yang menyebabkan toksisitas ibu. Menghirup indium phosphide atau
paparan oral untuk indium chloride oleh tikus hamil menghasilkan konsentrasi indium janin yang mirip dengan
tingkat darah ibu (NTP, 2001; Nakajima et al., 2008) menunjukkan plasenta tidak mengganggu indium. Karena
penggunaannya dalam industri mikroelektronika, indium phosphide baru-baru ini diuji oleh Program Toksikologi
Nasional (NTP, 2001). Setelah menghirup indium phosphide hingga dua tahun ada bukti yang jelas tentang aktivitas
karsinogenik paru pada tikus dan tikus jantan dan betina. Ini termasuk produksi adenoma paru-paru dan karsinoma
setelah inhalasi indium phosphide. Pengujian toksisitas genetik secara bersamaan, eritrosit yang secara
mikronukleus spesifik dalam darah tikus perifer, adalah negatif (NTP, 2001). Studi lebih lanjut menunjukkan
partikel indium phosphide inhalasi kemungkinan bertindak melalui peradangan kronis dalam hubungannya dengan
produksi ROS dan proliferasi sel epitel (Gottschling et al., 2001). Menghirup aerosol oksida timah indium selama
dua tahun meningkatkan kejadian tumor paru-paru ganas pada tikus jantan dan betina, tetapi tidak memiliki efek
karsinogenik pada tikus (Nagano et al., 2011).

Palladium Palladium (Pd) milik logam grup platinum. Ditemukan pada tahun 1803, dan dinamai Pallas asteroid.
Paladium terjadi bersama-sama dengan logam kelompok platinum lainnya (platinum, rhodium, ruthenium, iridium,
dan osmium) pada konsentrasi yang sangat rendah di kerak bumi, dan diperoleh kembali sebagai produk samping
dari nikel, platinum, dan logam dasar lainnya. Senyawa palladium umumnya menunjukkan bilangan oksidasi 2+,
meskipun senyawa dengan bilangan oksidasi 4+ diamati. Senyawa organopalladium juga ada. Paladium digunakan
dalam katalis mobil, dalam kedokteran gigi (untuk mahkota dan jembatan), dalam peralatan listrik, dan dalam
perhiasan dan mata uang. Tingkat paladium lingkungan meningkat, tetapi paparan pada populasi umum rendah.
Paduan gigi dan pekerjaan dalam pemurnian logam atau pembuatan katalis dapat menjadi sumber utama paparan
paladium (WHO, 2002; Satoh, 2007). Palladium klorida diserap dengan buruk dari saluran pencernaan atau dari
tempat injeksi subkutan. Setelah pemberian senyawa paladium secara intravena, paladium didistribusikan ke ginjal,
hati, limpa, paru-paru, dan tulang. Dalam sel, senyawa paladium cenderung kompleks dengan asam amino, protein,
DNA, dan makromolekul lainnya. Paladium yang diberikan secara oral kurang diserap dan dihilangkan dalam feses,
sedangkan paladium intravena sebagian besar dihilangkan dalam urin. Waktu paruh berkisar dari lima hingga 12
hari (WHO, 2002; Satoh, 2007). Toksisitas Sensitisasi paladium adalah masalah kesehatan, karena dosis yang sangat
rendah cukup untuk menyebabkan reaksi alergi pada individu yang rentan (Satoh, 2007). Orang dengan alergi nikel
yang diketahui mungkin sangat rentan. Dermatitis kontak adalah manifestasi utama sensitivitas paladium, tidak
seperti pada platinum. Reaksi hipersensitivitas segera (tipe I) terhadap paladium telah dilaporkan pada pekerja
kilang yang peka terhadap platinum (Ravindra et al., 2004). Sensitisasi paladium sering berasal dari paduan atau
perhiasan gigi. Paparan garam paladium dapat menyebabkan iritasi kulit dan mata, dan terkadang asma (WHO,
2002; Satoh, 2007). Ada bukti terbatas bahwa paladium klorida bersifat karsinogenik setelah paparan oral pada
tikus, tetapi validitas penelitian ini telah dipertanyakan berdasarkan peningkatan umur panjang kelompok yang
diobati dan kurangnya situs target spesifik (Ravindra et al., 2004; Satoh, 2007). Senyawa paladium negatif dalam uji
mutagenisitas bakteri dan dalam uji mikronukleus pada limfosit perifer manusia. Tetraammine palladium hydrogen
carbonate menginduksi respons klastogenik terhadap limfosit in vitro tetapi tidak menghasilkan hasil positif dalam
uji mikronukleus (WHO, 2002). Beberapa kompleks organopalladium telah terbukti memiliki potensi antitumor
yang mirip dengan cisplatin (WHO, 2002; Abu-Surrah dan Kettunen, 2006).

Silver Sliver (Ag) adalah elemen langka dan alami yang ditemukan sebagai logam berwarna perak. Itu dikenal sejak
zaman kuno dan dipisahkan dari timbal sedini 4000 SM. Simbol kimia untuk perak, Ag, berasal dari nama latinnya
argentum. Bentuk logam perak dan 1+ oksidasi adalah umum. Logam perak digunakan untuk perhiasan, perak,
peralatan elektronik, dan pengisian gigi. Garam perak yang larut (misalnya, perak nitrat, perak sulphur) telah
digunakan untuk mengobati infeksi bakteri. Perak halida digunakan dalam pembuatan pelat fotografi, sedangkan
perak sulfadiazin digunakan dalam pengobatan luka bakar. Paparan kerja terjadi terutama dari menghirup asap dan
debu perak di sejumlah pengaturan (ATSDR, 1990; Drake dan Hazelwood, 2005). Asupan makanan berada dalam
kisaran 70 hingga 90 μg per hari, yang jauh lebih sedikit daripada asupan perak dari penggunaan obat. Untuk
desinfeksi air minum, tingkat yang diizinkan WHO adalah 0,1 mg perak / L (Pelkonen et al., 2003). Sebagian besar
penggunaan perak baru-baru ini adalah dalam nanopartikel perak (AgNP), bahan dengan ukuran mulai dari 1 hingga
100 nm, mengandung 20 hingga 15.000 atom perak. Karena aktivitas antimikroba mereka, AgNP digunakan dalam
berbagai produk konsumen termasuk perangkat medis, desinfektan, peralatan, tekstil, dan pengolahan air. Rute
utama paparan AgNP termasuk kulit paru-paru dan saluran pencernaan (Chen dan Schluesener, 2008; Ahamed et al.,
2010). Telah dilaporkan bahwa kadar AgNP> 20 mg / kg iv beracun (Shoults-Wilson et al., 2011). Senyawa sliver
dapat diserap secara oral, melalui inhalasi, dan melalui kulit yang rusak. Senyawa perak yang dicerna diserap pada
tingkat kurang dari 10%, dan hanya 2% hingga 4% yang tertahan di jaringan. Senyawa logam perak dan perak yang
tidak larut tidak mudah dikonsumsi oleh tubuh, dan menimbulkan risiko kesehatan yang minimal (Drake dan
Hazelwood, 2005). Pada tikus yang diberi air minum yang mengandung perak nitrat (0,03 mg / L selama dua
minggu), perak didistribusikan secara luas ke sebagian besar jaringan termasuk otot, otak kecil, limpa, duodenum,
jantung, paru-paru, hati, dan ginjal (Pelkonen et al., 2003) . Perak dapat melintasi sawar darah-otak dan
menghasilkan endapan yang tahan lama di banyak struktur sistem saraf (Rungby, 1990) dan terletak hampir secara
eksklusif di lisosom sel-sel neuron (Stoltenberg et al., 1994). Penyerapan perak menjadi lisosom mungkin terjadi
melalui proses yang dimediasi oleh pembawa (Havelaar et al., 1998). Temuan otopsi setelah perawatan perak pada
korban luka bakar menunjukkan tingkat tertinggi terjadi pada kulit, gingiva, kornea, hati, dan ginjal. Analisis sliver
urin sebagai biomarker hanya bermanfaat setelah paparan tingkat tinggi karena sedikit perak yang diekskresikan
dalam urin. Toksisitas Efek kesehatan paling umum yang terkait dengan pemaparan berkepanjangan terhadap
senyawa perak adalah pengembangan pigmentasi kulit (argyria) dan / atau mata (argyrosis) yang bersifat
irreversibel. Area yang terpengaruh menjadi abu-abu kebiruan atau abu-abu. Ini paling menonjol di area tubuh yang
terpapar sinar matahari, karena cahaya bertindak sebagai katalis dengan memicu photoreduksi senyawa-senyawa ini
untuk membentuk logam perak, mirip dengan proses pengembangan negatif foto. Perak logam selanjutnya
dioksidasi oleh jaringan dan diikat sebagai perak sulfida. Kompleks sulfit perak hitam dan perak selenide yang
terikat pada jaringan diidentifikasi sebagai endapan partikel perak. Argyria memiliki dua bentuk, lokal dan umum.
Argyria yang terlokalisasi disebabkan oleh kontak langsung lokal dengan perak seperti melalui perhiasan, dan
melibatkan pembentukan bercak biru keabu-abuan pada kulit atau dapat memanifestasikan dirinya dalam
konjungtiva mata. Pada argyria umum, kulit menunjukkan pigmentasi luas, sering menyebar dari wajah ke bagian
tubuh yang paling terbuka. Terapi penatalaksanaan C dan abrasi kulit tidak efektif dalam menghilangkan simpanan
perak dari tubuh dan tidak ada pengobatan yang efektif untuk argyria. Argyria dapat dianggap sebagai mekanisme
untuk detoksifikasi perak dengan mengasingkannya dalam jaringan sebagai kompleks perak-protein atau sulfat
perak yang tidak beracun (ATSDR, 1990; Drake dan Hazelwood, 2005). Saluran pernapasan dapat terpengaruh pada
kasus keracunan perak yang parah. Bronkitis kronis juga telah dilaporkan sebagai hasil dari penggunaan obat koloid
perak (ATSDR, 1990). Dosis perak nitrat oral yang besar dapat menyebabkan iritasi gastrointestinal yang parah
karena tindakan kaustiknya. Lesi pada ginjal dan paru-paru dan arteriosklerosis telah dikaitkan dengan paparan
industri dan obat-obatan. Eksperimen hewan menunjukkan bahwa perak dapat mengganggu metabolisme tembaga
(Hirasawa et al., 1994) dan bahwa MT dapat melindungi terhadap aksi toksik perak (Shinogi dan Maezumi, 1993).
Relatif sedikit yang diketahui tentang toksisitas manusia AgNP. Paparan AgNP yang berkepanjangan dalam tingkat
tinggi pada tikus dikaitkan dengan peradangan alveolar dan kerusakan hati ringan (Ahamed et al., 2010, Tabel 1).
Selain itu, AgNP menghasilkan kerusakan pada sawar darah-otak, pembengkakan astrosit, dan menyebabkan
degenerasi neuron pada tikus (Tang et al., 2009).

Tellurium Tellurium (Te) adalah metaloid yang secara kimia terkait dengan selenium dan belerang. Ditemukan pada
tahun 1780-an, telurium dinamai dari kata Latin untuk bumi (Tellus). Secara alami ditemukan sebagai telluride emas
atau dikombinasikan dengan berbagai logam lainnya. Diproduksi paling sering sebagai produk sampingan dari
tembaga elektrolitik, telurium digunakan sebagai aditif untuk meningkatkan karakteristik metalurgi tembaga, baja,
dan paduan timah (Gerhardsson, 2007). Uap Tellurium digunakan dalam lampu "siang hari" dan sebagai
semikonduktor dalam kombinasi dengan logam lain. Itu juga digunakan dalam bahan peledak, kaca khusus, dan
perangkat termoelektrik dan elektronik. Telurium dalam makanan mungkin dalam bentuk telur jantan. Asupan
harian manusia yang diperkirakan sekitar 100 ug. Bumbu, produk susu, kacang-kacangan, dan ikan memiliki
konsentrasi telurium yang relatif tinggi. Beberapa tanaman, seperti kaktus, menumpuk telurium dari tanah. Beban
tubuh rata-rata pada manusia adalah sekitar 600 mg, terutama dalam tulang. Biokimia dan toksisitas senyawa
telurium inorganik dan organologam telah ditinjau (Taylor, 1996; Nogueira et al., 2004). Tellurate tetravalen
terlarut, diserap ke dalam tubuh setelah pemberian oral, dikurangi menjadi tellurides, sebagian dimetilasi, dan
kemudian dihembuskan sebagai dimethyl telluride. Bentuk dimetilasi bertanggung jawab untuk bau bawang putih
khas pada orang mabuk oleh senyawa telurium. Makanan adalah sumber utama telurium untuk populasi umum,
sedangkan dalam paparan industri inhalasi akan mendominasi. Beberapa senyawa tellurium organologam diserap
melalui kulit. Data penyerapan pernapasan terbatas, tetapi senyawa telurium yang dihirup kemungkinan diserap
dengan baik. Setelah paparan oral tellurides, 10% hingga 20% dari dosis yang dicerna diserap (Gerhardsson, 2007).
Ginjal, tulang, dan hati menumpuk telurium dan diperkirakan bahwa penyimpanan tulang mungkin memiliki paruh
hingga dua tahun atau lebih (Gerhardsson, 2007). Urin dan empedu adalah rute ekskresi utama. Tellurium melintasi
sawar darah-otak dan plasenta.

Toksisitas Pentingnya toksikologis adalah unsur tellurium, gas hidrogen tellurida, dan tellurium hexa fluoride, dan
natrium atau kalium telurium dan tellurit (Gerhardsson, 2007). Ada banyak bentuk tellurium organologam. Telurium
dan telurium umumnya memiliki toksisitas rendah, tetapi telurium biasanya lebih beracun. Intoksikasi akut akibat
inhalasi menyebabkan keringat, mual, rasa logam, dan bau bawang putih. Faktanya, napas bawang putih merupakan
indikator paparan telurium oleh dermal, inhalasi, atau rute oral. Kasus-kasus keracunan telurium yang dilaporkan
dari paparan industri tampaknya tidak mengancam jiwa. Dua kematian terjadi dalam waktu enam jam dari
keracunan tak disengaja dengan injeksi natrium tellurite yang salah (bukan natrium iodin) ke dalam ureter selama
pielografi retrograde (Gerhardsson, 2007). Para korban menderita napas bawang putih, sakit ginjal, sianosis, muntah,
pingsan, dan kehilangan kesadaran. Jumlah natrium telurium yang disuntikkan sekitar 2 g. Pada tikus, paparan
kronis telurium dosis tinggi menghasilkan cedera ginjal dan hati (Gerhardsson, 2007). Tikus yang diberi makan
tellurium logam pada 1% dari diet mengembangkan demielinasi saraf perifer (Goodrum, 1998), mungkin karena
penghambatan biosintesis kolesterol (Laden dan Porter, 2001). Remielinasi terjadi setelah penghentian paparan
telurium (Morell et al., 1994). Senyawa Tellurium adalah genotoksik dan / atau mutagenik pada hamster fibroblast,
jamur dan bakteri (Degrandi et al., 2010), astrosit tikus (Roy dan Hardej, 2011), sel darah manusia (Santos et al.,
2009), dan promyelositik manusia sel (Sailer et al., 2004). Dalam kebanyakan kasus, paparan senyawa ini
menyebabkan stres oksidatif dan kerusakan DNA, dan apoptosis adalah mekanisme utama kematian sel. Di sini
tidak ada data tentang karsinogenisitas manusia atau hewan pada telurium; Namun, ada penelitian yang
menunjukkan efek antikarsinogenik telurium (Gerhardsson, 2007). Paparan natrium tellurit seumur hidup pada air
minum 2 mg Te / L tidak memiliki efek pada insiden tumor pada tikus. Beberapa senyawa telurium menunjukkan
potensi mutagenik (Gerhardsson, 2007). Senyawa telurium menghasilkan hidrosefalus pada tikus setelah pajanan
kehamilan antara hari ke sembilan dan 15.

Thallium T hallium (Tl) adalah salah satu logam yang paling beracun. Thallium (dari bahasa Yunani thallos yang
berarti "pucuk atau ranting hijau") ditemukan pada tahun 1861. Ion thallium memiliki muatan yang sama dan jari-
jari ion seperti ion kalium, dan efek toksiknya dapat timbul dari gangguan fungsi biologis kalium. Selain itu, talium
mengganggu fungsi mitokondria yang mengarah pada peningkatan stres oksidatif dan apoptosis intraseluler (Hanzel
dan Verstraeten, 2006, 2009). Talium diperoleh sebagai produk sampingan dari pemurnian besi, kadmium, dan seng,
dan digunakan sebagai katalis dalam paduan, dan dalam lensa optik, perhiasan, termometer suhu rendah,
semikonduktor, pewarna, pigmen, dan penghitung kilau. . Ini telah digunakan secara medis sebagai obat
menghilangkan rambut. Senyawa thium, sulfat chally thallous, digunakan sebagai racun tikus dan insektisida.
Setelah sumber keracunan talium manusia yang paling umum, penggunaan talium sebagai rodentisida atau
insektisida sekarang dilarang (WHO, 1996; Peter dan Viraraghavan, 2005). Keracunan industri adalah risiko khusus
dalam pembuatan halida yang menyatu untuk produksi lensa dan jendela. Konsentrasi talium yang tinggi secara
alami di tanah dan akibatnya menjadi tanaman yang dapat dimakan di barat daya Guizhou, Cina, menyebabkan
keracunan talium kronis endemik lokal (Xiao et al., 2004). T hallium diserap melalui kulit dan saluran pencernaan.
Konsentrasi tertinggi setelah keracunan talium ada di ginjal. Setelah paparan awal, sejumlah besar diekskresikan
dalam urin selama 24 jam pertama, tetapi setelah itu ekskresi urin menjadi lambat dan feses menjadi rute penting
ekskresi. Waktu paruh thallium pada manusia telah dilaporkan berkisar antara satu hingga 30 hari dan tergantung
pada dosis awal. Talium mengalami resirkulasi enterohepatik. Biru prusia, penangkal yang paling umum digunakan,
diberikan secara oral untuk memutus daur ulang enterohepatik dengan menjebak talium yang dikeluarkan ke dalam
empedu dan membawanya ke dalam tinja (WHO, 1996). Talium dapat ditransfer melintasi plasenta dan ditemukan
dalam ASI, dan dapat menyebabkan keracunan pada keturunannya (Hoffman, 2000). Toksisitas Trias gastroenteritis,
polineuropati, dan alopesia dianggap sebagai sindrom klasik keracunan talium (WHO, 1996). Tanda dan gejala lain
juga terjadi tergantung pada dosis dan lama paparan. Diperkirakan dosis mematikan akut pada manusia adalah 10
hingga 15 mg / kg. Kematian terutama disebabkan oleh ginjal, sistem saraf pusat, dan gagal jantung dalam beberapa
hari hingga dua minggu (WHO, 1996; Galvan-Arzate dan Santamaria, 1998; Peter dan Viraraghavan, 2005).
Alopecia adalah efek keracunan thallium yang paling terkenal. Pencabutan dimulai sekitar 10 hari setelah konsumsi
dan kerontokan rambut lengkap dapat terjadi dalam waktu sekitar satu bulan. Tanda-tanda kulit lainnya mungkin
termasuk eritema palmar, jerawat, anhidrosis, dan kulit bersisik kering karena efek toksik talium pada keringat dan
kelenjar sebaceous. Setelah menelan oralum, gejala gastrointestinal terjadi, termasuk mual, muntah, gastroenteritis,
sakit perut, dan pendarahan gastrointestinal. Gejala neurologis biasanya muncul dua hingga lima hari setelah
paparan akut, tergantung pada usia dan tingkat paparan. Fitur yang konsisten dan khas dari keracunan talium pada
manusia adalah sensitivitas ekstrem pada kaki, diikuti oleh “sindrom kaki terbakar” dan paresthesia. Toksisitas
sistem saraf pusat dimanifestasikan oleh halusinasi, kelesuan, delirium, kejang, dan koma. Efek kardiovaskular akut
talium pada awalnya dimanifestasikan oleh hipotensi dan bradikardia karena efek langsung talium pada simpul sinus
dan otot jantung. Ini diikuti oleh hipertensi dan takikardia karena degenerasi saraf vagal. Dalam kasus yang parah,
gagal jantung terjadi (Mulkey dan Oehme, 1993). Gejala utama keracunan thallium kronis termasuk anoreksia, sakit
kepala, dan nyeri abnormal. Efek toksik lain dari talium termasuk infiltrasi lemak dan nekrosis hati, nefritis, edema
paru, perubahan degeneratif pada adrenal, dan degenerasi sistem saraf perifer dan sentral. Dalam kasus yang parah,
alopecia, kebutaan, dan bahkan kematian telah dilaporkan sebagai akibat dari asupan talium sistemik jangka
panjang. Sebuah ulasan baru-baru ini tentang keracunan thallium selama kehamilan pada manusia memberikan
berbagai efek janin dari toksisitas parah hingga perkembangan normal. Satu-satunya efek konsisten yang
diidentifikasi adalah tren ke arah prematuritas dan berat badan lahir rendah pada anak-anak yang terpapar thallium
selama awal kehamilan (Hoffman, 2000). Bukti bahwa talium bersifat mutagenik atau karsinogenik sangat sedikit
(Leonard dan Gerber, 1997). Sebaliknya, mungkin teratogenik, terutama yang berkaitan dengan tulang rawan dan
pembentukan tulang, tetapi sebagian besar bukti berasal dari burung dan bukan mamalia. Pengobatan T herapi untuk
keracunan talium menggabungkan diuresis paksa, penggunaan arang aktif, pencegahan reabsorpsi dengan pemberian
biru Prusia, dan pemberian kalium ferric hexacyanoferrate (WHO, 1996). Biru prusia adalah obat yang
direkomendasikan pilihan dalam keracunan talium akut (Hoffman, 2003). Desferrioxamine juga telah diuji dan
terbukti menghilangkan talium dari tubuh (Fatemi et al., 2007).

Tin Tin (Sn) adalah logam perak-putih. Nama timah berasal dari bahasa Inggris-Inggris, timah, melalui bahasa
Latin, stannum. Timah adalah salah satu logam paling awal yang dikenal dan digunakan sebagai komponen
perunggu dari zaman kuno. Karena efek pengerasannya pada tembaga, timah digunakan dalam peralatan perunggu
sedini 3500 bc. Namun, logam murni tidak digunakan sampai 600 b c. Timah logam dapat bergabung dengan
klorida, sulfur, atau oksigen untuk membentuk senyawa timah anorganik (stannous, Sn 2+; dan stannic, Sn 4+).
Timah juga dapat berikatan dengan karbon untuk membentuk sejumlah senyawa organotin yang penting secara
toksikologis termasuk dimetiltin, dibutiltin, dioktilin, trifeniltin, dan tricyclohexyltin (ATSDR, 2005e). Saat ini,
timah digunakan dalam pembuatan berbagai paduan, seperti perunggu dan kuningan, untuk membuat kaca jendela
dan di solder, tetapi sebelumnya banyak digunakan dalam kemasan makanan. Stannic chloride digunakan dalam
pewarnaan tekstil. Senyawa timah organik telah digunakan dalam fungisida, bakterisida, dan slimisida, serta dalam
plastik sebagai penstabil. Asupan harian rata-rata timah dari semua sumber adalah sekitar 4,0 mg, jauh lebih rendah
dari perkiraan 17 mg pada dekade sebelumnya, berkat teknologi pengemasan makanan yang lebih baik (Winship,
1988; Blunden dan Wallace, 2003). Senyawa organotin adalah kontaminan di mana-mana di lingkungan.
Biokonsentrasi pada organisme akuatik dan ekotoksisitas tergantung pada ketersediaan hayati senyawa tertentu.
Beberapa senyawa timah, terutama organotin, menunjukkan ketersediaan hayati yang tinggi dan dapat menimbulkan
efek buruk terhadap ekosistem perairan (Fent, 1996; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Senyawa timah norganik
tidak terserap dengan baik setelah paparan oral, inhalasi, atau kulit. Sebagai contoh, hanya 3% senyawa stannous
dan <1% senyawa stannic yang diserap dari saluran pencernaan (Rudel, 2003). Mayoritas dosis oral timah anorganik
diekskresikan dalam tinja, sementara hanya sebagian kecil dari timah yang terserap dihilangkan melalui urin (Rudel,
2003; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Studi pada hewan mengungkapkan bahwa pemberian senyawa timah
anorganik mengurangi penyerapan tembaga (Yu dan Beynen, 1995). Senyawa organotin, khususnya senyawa
trimetiltin dan trietiltin, lebih baik diserap daripada kaleng anorganik (Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Distribusi
jaringan timah dari senyawa organologam ini menunjukkan konsentrasi tertinggi di tulang, hati, ginjal, dan paru-
paru, dengan jumlah yang lebih kecil di otot, limpa, jantung, atau otak. Tetraethyltin, triethyltin, dan dietethtin
mengalami dealkylation menjadi senyawa ethyltin, sedangkan tributyltin didealkylated menjadi senyawa di- dan
mono-butyltin. Senyawa feniltin menjalani dearilasi, terutama oleh mikrosom monooksigenase dan enzim P450
(Winship, 1988; ATSDR, 2005e). Toksisitas Timah M etalik dan senyawa anorganik relatif tidak beracun. Menelan
makanan yang terkontaminasi dengan kadar tinggi anorganik dapat menyebabkan gastroenteritis akut, sementara
inhalasi kronis dari anorganik (misalnya, debu oksida stannic atau asap) dapat menyebabkan pneumokoniosis
nonfotik yang disebut stannosis (ATSDR, 2005e; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007) ). Beberapa senyawa timah
organik sangat neurotoksik, terutama trietiltin dan trimetiltin, dan menyebabkan ensefalopati dan edema serebral
(Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Keracunan menurun karena jumlah atom karbon dalam rantai meningkat.
Wabah neurotoksisitas yang hampir bersifat epidemi terjadi di Prancis pada 1950-an karena konsumsi oral dari suatu
preparat (Stalinon) yang mengandung diethyltin diodide untuk perawatan gangguan kulit (WHO, 1980).
Trimethyltin menghasilkan lesi degeneratif di hippocampus dan struktur terkait sistem limbik pada primata dan
tikus. Lesi ditandai oleh apoptosis sel neuron dengan pembengkakan astrosit dan gliosis. Aktivasi mikroglia dan
astrosit dengan produksi sitokin proinflamasi dapat berkontribusi pada lesi. Triethyltin menghasilkan edema serebral
pada hewan percobaan (Rohl dan Sievers, 2005; ATSDR, 2005e). Senyawa T riphenyltin, tributyltin, dibutyltin, dan
dioctyltin menghasilkan imunotoksisitas pada hewan percobaan, ditandai dengan atrofi thymus, dan penindasan
respon imun yang dimediasi sel-sel (ATSDR, 2005e; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Luka bakar akut atau iritasi
kulit subakut telah dilaporkan di antara para pekerja sebagai akibat dari paparan dermal tributyltin (Ostrakhovitch
dan Cherian, 2007). Paparan hewan hamil terhadap senyawa organotin seperti tributyltin dan triethyltin dapat
menyebabkan efek perkembangan dan endokrin (Adeeko et al., 2003; ATSDR, 2005e; Ostrakhovitch dan Cherian,
2007). Studi eksperimental telah gagal menemukan bukti meyakinkan karsinogenisitas, mutagenisitas, atau
teratogenisitas senyawa timah anorganik (Winship, 1988). Ada informasi yang tidak memadai untuk menilai potensi
karsinogenik senyawa organotin pada hewan, dan mereka dianggap tidak diklasifikasikan sebagai karsinogenisitas
manusia (ATSDR, 2005e). Menghirup indium tin oxide meningkatkan kejadian tumor paru-paru ganas pada tikus
jantan dan betina (Nagano et al., 2011), tetapi efek ini mungkin karena paparan indium (lihat bagian “Indium”).
Studi genotoksisitas senyawa organotin telah memberikan hasil yang beragam tergantung pada senyawa spesifik dan
sistem pengujian. Senyawa Triphenyltin adalah mutagen kromosom potensial, yang menginduksi produksi
pertukaran mikronuklear dan kromatid dalam sel hamster Tiongkok (Ostrakhovitch dan Cherian, 2007).

Titanium Ditemukan pada tahun 1791, titanium dinamai untuk Titans mitologi Yunani. Sebagian besar senyawa
titanium berada dalam keadaan oksidasi 4+ (titanic), tetapi keadaan oksidasi 3+ (titanous) dan 2+ dapat terjadi.
Titanium dapat membentuk senyawa organologam. Karena ketahanannya terhadap korosi, inertness, dan kekuatan
tarik, titanium memiliki banyak aplikasi metalurgi, dan menemukan penggunaan di pesawat terbang. pelapisan lapis
baja, kapal laut, rudal, dan sebagai komponen implan bedah dan prostesis. Titanium dioksida (TiO 2), senyawa
titanium yang paling banyak digunakan, digunakan sebagai pigmen putih dalam cat, kertas, pasta gigi, dan plastik,
sebagai aditif makanan untuk memutihkan, dalam produk makanan dan permen, dan sebagai pemutih dalam
kosmetik (Lomer et al., 2004). Kompleks titanium (seperti titanium diketonate dan budotitane) dan kompleks
titanocene (seperti titanocene dichloride) telah menjalani uji klinis sebagai kemoterapi kanker (Caruso dan Rossi,
2004; Kostova, 2009). Titanium tetrachloride (TiCl 4) digunakan untuk membuat logam titanium dan senyawa yang
mengandung titanium lainnya. Paparan kerja terhadap TiCl 4 dapat menjadi perhatian toksikologis (ATSDR, 1997).
Sekitar 3% dosis oral titanium anorganik diserap. Sebagian besar dosis yang diserap diekskresikan dalam urin
sedangkan titanium yang tidak diserap diekskresikan dalam tinja. Konsentrasi normal urin titanium telah
diperkirakan 10 μg / L (Kazantzis, 1981), dan perkiraan total beban tubuh titanium adalah sekitar 15 mg. Sebagai
hasil dari paparan inhalasi, titanium menumpuk di paru-paru di mana ia tetap untuk jangka waktu yang lama. Beban
paru meningkat seiring usia dan bervariasi sesuai dengan lokasi geografis. Konsentrasi titanium dalam hati (8 ug / g)
dan ginjal (6 ug / g) adalah serupa. Titanium dapat bersirkulasi dalam plasma yang terikat dengan transferrin
(Messori et al., 1999), yang dianggap sebagai mediator untuk pengiriman titanium ke sel-sel tumor (Desoize, 2004).
Toksisitas Pajanan inhalasi okupasional terhadap TiCl 4 dapat menghasilkan cedera paru ringan hingga parah karena
mengalami hidrolisis cepat jika kontak dengan air untuk membentuk asam klorida, titanium oksiklorida, dan TiO 2.
Pajanan kerja terhadap titanium dioksida terjadi selama produksi. TiO 2 diklasifikasikan sebagai partikulat
pengganggu dengan nilai ambang batas 10 mg / m 3 (ACGIH, 2005). Menghirup dan menanamkan partikel titanium
yang dilapisi dengan alumina dan / atau silika amorf menghasilkan efek paru yang ringan dan reversibel. Partikel
dasar-kelas dan / atau partikel TiO 2 skala nano menghasilkan toksisitas paru minimal, terlepas dari ukuran partikel
dan luas permukaan (Warheit et al., 2005, 2006). Secara umum, TiO 2 telah dianggap inert secara toksikologis
terlepas dari rute paparan. Studi epidemiologis pada manusia belum menemukan hubungan paparan titanium dengan
peningkatan risiko kanker paru-paru dan penyakit pernapasan kronis (Fayerweather et al., 1992; Fryzek et al., 2003;
IARC, 2010). Paparan tikus ke TiO 2 melalui inhalasi atau instilasi intratrakeal menyebabkan tumor paru-paru ganas
(Jin dan Berlin, 2007; IARC, 2010). Senyawa titanium, titanocene, ketika tersuspensi dalam trioctanoin dan
disuntikkan secara intramuskuler, bersifat karsinogenik pada tikus dan tikus (Jin dan Berlin, 2007). Menurut IARC,
ada bukti yang tidak memadai pada manusia dan cukup bukti pada hewan untuk karsinogenisitas TiO 2 (IARC,
2010). Senyawa titanium dan metallocenes terkait baru-baru ini menunjukkan aktivitas kemoterapi terhadap kanker
saluran pencernaan, payudara, paru-paru, dan kulit (Desoize, 2004; Kostova, 2009; Olszewski dan Hamilton, 2010).
Mekanisme kerja senyawa titanium tampak berbeda dari senyawa platinum, dan nefrotoksisitas dan mielotoksisitas
tidak menonjol. Nanopartikel TiO 2 memiliki aktivitas fotokatalitik yang meningkatkan kekhawatiran
penggunaannya dalam tabir surya. Sementara beberapa penelitian menunjukkan partikel TiO 2 menyebabkan
kerusakan oksidatif pada DNA (IARC, 2010), banyak tentang keamanan atau toksisitas nanopartikel ini masih
belum diketahui membuat penggunaannya dalam tabir surya agak kontroversial (Burnett dan Wang, 2011;
Wiesenthal et al., 2011 ).

Uranium Uranium (U) adalah logam aktinida dengan sejarah panjang penggunaan manusia. Ditemukan oleh
kimiawan Jerman Martin Kloproth pada tahun 1789 dalam mineral bernama pitchblende, dan dinamai menurut
Uranus, planet ini, yang telah ditemukan delapan tahun sebelumnya. Uranium secara alami terjadi dalam tiga
radioisotop: 234 U, 235U, dan 238U. Isotop 235U memiliki minat khusus pada senjata nuklir dan reaksi nuklir.
Dengan demikian, bijih uranium diperkaya secara kimia untuk meningkatkan kandungan 235U dari 0,72% menjadi
2% menjadi 4%. Produk sampingan dari proses ini disebut uranium yang sudah habis, yang telah mengalami
penurunan 235U dan memiliki radioaktivitas 40% lebih sedikit daripada uranium alami (ATSDR, 1999a, b).
Uranium yang terkuras telah digunakan dalam aplikasi militer sebagai hulu ledak dan pelindung tank. Penggunaan
nonmiliter termasuk penyeimbang di pesawat terbang dan perisai terhadap radiasi di rumah sakit (Craftet al., 2004).
Toksisitas kimiawi senyawa uranium lebih memprihatinkan daripada radiasi. Uranium yang habis memiliki potensi
toksisitas kimia yang sama dengan uranium alami (ATSDR, 1999a, b; Craft et al., 2004). Uranium memiliki lima
keadaan oksidasi, tetapi hanya bentuk 4+ dan 6+ yang cukup stabil untuk menjadi penting secara praktis. Keadaan
oksidasi 6+ membentuk ion uranyl (UO 2+), yang selanjutnya membentuk senyawa yang larut dalam air dan
merupakan spesies uranium penting dalam cairan tubuh. Ion uranyl juga merupakan bentuk paling umum di
lingkungan (Sheppard et al., 2005). Ekotoksisitas kompleks uranium dan uranil karbonat untuk tanaman, kehidupan
air, dan burung baru-baru ini ditinjau (Sheppard et al., 2005). Penyerapan senyawa uranium rendah pada semua rute
paparan. Penyerapan senyawa uranium yang dihirup terjadi dalam saluran pernapasan melalui transfer melintasi
membran sel, dan tergantung pada ukuran partikel dan kelarutannya. Penyerapan dari saluran pencernaan dapat
bervariasi dari 0,1% hingga 6%, tergantung pada senyawa uranium tertentu. Setelah di dalam darah, uranium
didistribusikan ke organ-organ tubuh. Uranium dalam cairan tubuh umumnya ada sebagai ion uranyl yang
dikomplekskan dengan sitrat dan bikarbonat. Uranium secara istimewa mendistribusikan ke tulang (66%), hati
(16%), ginjal (8%), dan kemudian jaringan lain (10%). Dua pertiga uranium dalam darah diekskresikan dalam urin
selama 24 jam pertama, tetapi deposit tulang uranium bertahan selama sekitar 1,5 tahun (ATSDR, 1999a, b; Craft et
al., 2004).

Toksisitas Ginjal adalah organ yang paling sensitif untuk toksisitas uranium. Target utama adalah tubulus proksimal
ginjal, tetapi glomeruli juga dapat terpengaruh. Biomarker efek tubular termasuk enzymuria, dan peningkatan
ekskresi protein dengan berat molekul rendah, asam amino, dan glukosa. Glucosuria adalah biomarker yang paling
persisten untuk disfungsi tubular yang diinduksi uranium. Biomarker untuk toksisitas glomerulus termasuk
albuminuria urin, dan peningkatan kreatinin darah dan urea nitrogen. Perubahan patologis dan fungsional terjadi
dalam beberapa hari setelah paparan akut dan dimanifestasikan oleh cedera sel epitel tubulus ginjal. Efek ginjal dari
paparan akut uranium tampaknya memiliki beberapa hubungan dengan konsentrasi ginjal puncak terlepas dari
bentuk kimia dan rute paparan dan biasanya bersifat sementara atau reversibel (Diamond dan Zalpus, 2005). Efek
ginjal berlebihan diamati dengan konsentrasi uranium ginjal puncak di atas 2 μg U / g, tetapi disfungsi tubular ginjal
ringan akibat paparan kronis dapat terjadi bahkan pada konsentrasi ginjal yang lebih rendah. Tampaknya ada
kecenderungan peningkatan keparahan toksisitas ginjal dengan peningkatan paparan panjang dan kadar uranium urin
(Thun et al., 1985; Squibb et al., 2005). Tantangan tetap untuk membangun hubungan sebab akibat antara paparan
uranium manusia dan cacat lahir dan / atau disfungsi endokrin gonad, karena studi ini dikacaukan oleh koeksposur
dengan racun lain dan penilaian paparan yang tidak memadai (Craft et al., 2004; Hindin et al., 2005) . Namun,
uranium dan uranium yang habis dapat menjadi racun perkembangan jika diberikan secara oral atau subkutan pada
tikus. Berkurangnya kesuburan, toksisitas embrio / janin, teratogenisitas, dan penurunan pertumbuhan keturunan
telah diamati pada tikus setelah paparan uranium selama periode kehamilan yang berbeda. Tulang adalah tempat
utama penumpukan uranium, dan keracunan uranium kronis dapat menyebabkan berkurangnya pertumbuhan tulang
dan osteoporosis. Ada juga meningkatnya kekhawatiran akan potensi neurotoksisitas uranium (Craft et al., 2004;
Jiang dan Aschner, 2006). Kejadian kanker paru-paru yang lebih tinggi telah ditemukan pada penambang uranium
dan mungkin disebabkan oleh radon dan produk-produk putrinya, tetapi bukan karena uranium itu sendiri (ATSDR,
1999a, b). Veteran perang Teluk yang terluka setelah ledakan cangkang penindikan lapis baja yang mengandung
uranium yang sudah habis sering menahan serpihan kecil logam. Ini telah menciptakan kekhawatiran akan efek
jangka panjang potensial dari fragmen uranium yang tertanam tersebut. Meskipun tidak ada data manusia, penelitian
pada tikus menunjukkan bahwa fragmen uranium yang terkuras dapat menyebabkan reaksi proliferatif dan sarkoma
pada tikus (Hahn et al., 2002). Namun, banyak jenis pelet yang ditanamkan akan menyebabkan sarkoma lokal pada
tikus (Hahn et al., 2002).

Vanadium Vanadium (V) adalah logam transisi yang ditemukan pada awal 1800-an dan dinamai dewi kecantikan
dalam mitologi Skandinavia, Vanadis, karena senyawa kimia warna-warni yang indah. Ini adalah elemen jejak
penting untuk mikroorganisme dan bakteri, tetapi bukti definitif untuk esensialitas pada mamalia kurang dan tidak
ada fungsi biokimia spesifik untuk vanadium yang telah didefinisikan pada manusia (Lagerkvist dan Oskarsson,
2007). Vanadium memiliki beberapa tingkat oksidasi, yang paling umum adalah 3+, 4+, dan 5+. Logam dapat
ditemukan sebagai halida, seperti tetraklorida, dan oksida, seperti vanadium pentoksida. Senyawa vanadium
organologam umumnya tidak stabil. Vanadium diambil dari bijih yang mengandung vanadium dan dari bahan bakar
fosil. Senyawa vanadium digunakan dalam produksi baja dan paduan khusus, dalam pembuatan pigmen, dalam
fotografi, dan sebagai katalis. Makanan adalah sumber utama paparan manusia pada populasi umum (Lagerkvist dan
Oskarsson, 2007). Sejumlah besar vanadium ditemukan dalam makanan laut, jamur, biji adas, susu, daging, sereal,
dan sayuran. Konsentrasi dalam air minum sangat tergantung pada lokasi geografis. Konsentrasi di udara pedesaan
jauh lebih rendah daripada di udara perkotaan, sebagian besar disebabkan oleh pembakaran bahan bakar fosil.
Asupan harian makanan diperkirakan berkisar antara 10 hingga 60 ug (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Paru-paru
menyerap sekitar 25% senyawa vanadium terlarut, tetapi penyerapan garam vanadium dari saluran pencernaan
umumnya buruk (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Beberapa penyerapan kulit dari senyawa yang larut adalah
mungkin tetapi mungkin merupakan rute kecil bagi manusia. Setelah diserap, vanadium ekstraseluler akan berbentuk
vanadat (5+) dan kemungkinan besar dalam bentuk vanadyl (4+) setelah memasuki sel. Setelah paparan
eksperimental oleh berbagai rute pada tikus, jumlah vanadium tertinggi ditemukan di tulang, ginjal, hati, dan limpa
(Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Tingkat otak jauh lebih rendah daripada jaringan lain yang menunjukkan
transportasi terbatas melintasi sawar darah-otak. Setelah paparan oral, vanadium menunjukkan pola
multikompartemen dengan potensi akumulasi dan retensi terutama di tulang (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007).
Toksisitas Keracunan senyawa vanadium biasanya meningkat dengan meningkatnya valensi, senyawa pentavalen
menjadi yang paling beracun. Setelah pajanan terhadap vanadium di udara, tindakan toksiknya sebagian besar
terbatas pada iritasi pada saluran pernapasan, mata, dan kulit (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Menariknya,
biasanya ada periode laten satu hingga enam hari sebelum efek samping vanadium muncul, meskipun efeknya
biasanya reversibel. Bronkitis dan bronkopneumonia lebih sering terjadi pada pekerja yang terpapar senyawa
vanadium. Dalam paparan industri terhadap debu pentoksida vanadium, perubahan warna khas kehijauan-hitam
pada lidah terjadi karena deposisi vanadium. Ada beberapa bukti bahwa reaksi sensitisasi dapat terjadi dengan
paparan berulang (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Distress gastrointestinal, mual, muntah, sakit perut, jantung
berdebar-debar, tremor, depresi saraf, dan kerusakan ginjal juga telah dikaitkan dengan paparan vanadium industri
(Barceloux, 1999a, b). T di sini adalah bukti yang jelas bahwa inhalasi vanadium pentoksida adalah karsinogenik
pada tikus dan tikus yang menghasilkan tumor paru jinak dan ganas dalam studi NTP besar (Ress et al., 2003).
Vanadium dapat bertindak sebagai promotor tumor di paru-paru tikus (Rondini et al., 2010). Tidak ada data yang
menunjukkan potensi karsinogenik untuk senyawa vanadium pada manusia, meskipun inhalasi vanadium pentoksida
menyebabkan berbagai kerusakan DNA pada pekerja yang terpapar (Ehrlich et al., 2008). Senyawa vanadium dapat
bersifat mutagenik dalam beberapa sistem (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Pekerjaan lebih lanjut diperlukan pada
karsinogenisitas vanadium. Data toksikologi reproduksi jarang dan tidak konsisten, tetapi ada beberapa bukti potensi
teratogenik pada hamster atau tikus (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Ada berbagai penggunaan farmakologis yang
diusulkan untuk senyawa vanadium, termasuk menurunkan kolesterol, trigliserida, dan kadar glukosa, dan beberapa
bukti menunjukkan dapat mencegah pertumbuhan tumor atau pembentukan pada tikus (Lagerkvist dan Oskarsson,
2007).

UCAPAN TERIMA KASIH Karyanya didukung oleh Divisi Program Toksikologi Nasional, Institut Nasional Ilmu
Kesehatan Lingkungan (NIEHS). Bab ini dapat merupakan produk kerja dari karyawan atau sekelompok karyawan
NIEHS, National Institutes of Health (NIH); namun, pernyataan yang terkandung di sini tidak selalu mewakili
pernyataan, pendapat, atau kesimpulan dari NIEHS, NIH atau pemerintah AS. Baik isi publikasi ini tidak
mencerminkan pandangan atau kebijakan Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, juga tidak
menyebutkan nama dagang, produk komersial, atau organisasi yang menyiratkan dukungan oleh pemerintah AS.