EFEK TOKSIK LOGAM

Pendahuluan 

Apa yang dimaksud dengan “logam” tidak selalu jelas dan perbedaan antara unsur logam dan
non logam mungkin tidak kentara (Vouk, 1986). Logam biasanya ditentukan oleh sifat fisik
unsur dalam keadaan padat, tetapi dapat sangat bervariasi dengan unsur logamnya. Sifat
logam umum meliputi reflektifitas tinggi (kilau), konduktivitas listrik tinggi, konduktivitas
termal tinggi, dan keuletan dan kekuatan mekanik. Karakteristik logam yang memiliki
kepentingan toksikologis adalah bahwa logam sering bereaksi dalam sistem biologis dengan
kehilangan satu atau lebih elektron untuk membentuk kation (Vouk, 1986).

Dalam tabel periodik, di dalam suatu golongan sering terdapat transisi bertahap dari sifat non
logam ke logam yang berubah dari atom yang lebih ringan ke atom yang lebih berat
(misalnya, transisi Golongan IVa dari karbon ke timbal). Logam sering kali menunjukkan
bilangan oksidasi variabel. Berbagai nama diterapkan untuk subset unsur logam termasuk
logam alkali (misalnya, litium dan natrium), logam alkali tanah (misalnya, berilium dan
magnesium), logam transisi (atau "berat") (misalnya, kadmium), dan metaloid (misalnya,
arsen dan antimon), yang terakhir menunjukkan karakteristik logam dan bukan logam.

Lebih dari 75% unsur dalam tabel periodik dianggap sebagai logam dan beberapa dianggap
metaloid. Bab ini membahas logam, dan kompleks atau molekul logam tertentu, yang telah
dilaporkan menghasilkan toksisitas yang signifikan pada manusia.

Pembahasan mencakup logam beracun utama (misalnya timbal, kadmium), logam esensial
(misalnya, seng, tembaga), logam obat (misalnya, platinum, bismut), dan logam beracun kecil
termasuk logam dengan signifikansi teknologi (misalnya, indium, uranium). ). Bab ini juga
akan membahas metaloid toksik (misalnya arsen, antimon) dan toksikan non logam tertentu
(misalnya, selenium, fluorida). Gambaran umum tentang efek toksik logam ditunjukkan pada
Gambar 23-1.  
Logam sebagai Racun

Tidak dapat ditekankan lagi bahwa penggunaan logam sangat penting bagi kemajuan dan
keberhasilan peradaban manusia. Sulit membayangkan peradaban maju tanpa penggunaan
logam dan senyawa logam secara ekstensif. Namun, logam adalah unik di antara racun
polutan karena semuanya terjadi secara alami dan, dalam banyak kasus, sudah ada di mana-
mana hingga tingkat tertentu dalam lingkungan manusia. Jadi, terlepas dari seberapa aman
logam digunakan dalam proses industri atau produk titik akhir konsumen, beberapa tingkat
paparan manusia tidak dapat dihindari. Lebih jauh, kehidupan berevolusi dengan adanya
logam dan organisme telah dipaksa untuk berurusan dengan unsur-unsur yang berpotensi
beracun ini, namun ada di mana-mana. Mungkin sebagai tanggapan, atau paling tidak secara
kebetulan, banyak logam telah menjadi penting untuk berbagai proses biologis.

Yang terpenting Kontribusi antropogenik terhadap kadar logam di udara, air, tanah, dan
makanan telah diketahui dengan baik (Beijer dan Jernelov, 1986).

Penggunaan logam oleh manusia juga dapat mengubah bentuk kimia atau spesiasi suatu unsur
dan dengan demikian berdampak pada potensi toksik. Dengan beberapa pengecualian yang
sangat penting, sebagian besar logam hanya didaur ulang dengan hemat setelah digunakan.
Faktor-faktor ini bergabung bersama dan cenderung membuat logam bertahan di lingkungan
manusia, seringkali mengakibatkan eksposur yang berlarut-larut. Karena penggunaannya
yang sangat awal, logam adalah salah satu racun tertua yang diketahui manusia. Misalnya,
penggunaan timbal oleh manusia mungkin dimulai sebelum 2000 SM, ketika persediaan
berlimpah diperoleh dari bijih sebagai produk sampingan peleburan perak. Deskripsi pertama
kolik perut pada pria yang mengekstraksi logam dikreditkan ke Hippocrates pada 370 SM.
Arsen dan merkuri dibahas oleh Theophrastus dari Erebus (370–287 SM), dan Pliny the Elder
(23–79 M). Arsenik digunakan sejak awal untuk dekorasi di makam Mesir dan sebagai
"racun rahasia", sedangkan merkuri dianggap hampir bersifat mistis dalam sains awal dan
merupakan fokus utama alkimia.

 Namun, sebagian besar penggunaan logam telah terjadi sejak dimulainya revolusi industri.
Dalam hal ini, banyak logam yang menjadi perhatian toksikologi saat ini yang relatif baru
ditemukan. Misalnya, kadmium pertama kali dikenali pada awal tahun 1800-an, dan itu jauh
kemudian sebelum logam digunakan secara luas. Pentingnya toksikologis dari beberapa
logam bekas yang jarang atau jarang telah meningkat dengan aplikasi baru, seperti
kemoterapi dan mikroelektronika, atau teknologi baru lainnya. Secara historis, toksikologi
logam biasanya berkaitan dengan efek dosis tinggi yang akut atau terang-terangan, seperti
kolik perut akibat timbal atau diare berdarah dan uropenia setelah paparan merkuri. Karena
kemajuan dalam pemahaman kita tentang potensi racun logam, dan peningkatan yang
menyertai dalam kebersihan industri dan standar lingkungan yang lebih ketat, efek logam
dosis tinggi yang akut sekarang sangat jarang terjadi di dunia Barat. Toksikologi logam telah
mengalihkan fokus ke efek dosis rendah yang lebih halus, kronis, di mana hubungan sebab-
akibat mungkin tidak segera jelas.

Ini mungkin termasuk tingkat efek yang menyebabkan perubahan dalam indeks penting,
tetapi sangat kompleks dari kinerja individu yang terpengaruh, seperti IQ yang lebih rendah
dari yang diharapkan karena paparan timbal pada masa kanak-kanak. Efek toksik kronis
penting lainnya termasuk karsinogenesis, dan beberapa logam telah muncul sebagai
karsinogen bagi manusia (Straif et al ., 2009). Pada manusia, menentukan agen yang
bertanggung jawab untuk efek toksikologi seperti itu seringkali sulit, terutama bila penyakit
titik akhir mungkin memiliki etiologi kompleks yang disebabkan oleh sejumlah bahan kimia
berbeda atau bahkan kombinasi bahan kimia. Selain itu, manusia tidak pernah terpapar hanya
pada satu logam, melainkan pada campuran yang kompleks.
Model hewan pengerat atau seluler / molekuler sangat membantu tetapi logam sebagai kelas
racun jelas menghadirkan banyak tantangan dalam penelitian toksikologi. Sifat dasar logam
mempengaruhi biotransformasi dan toksisitasnya, karena detoksifikasi oleh metabolisme
destruktif ke subkomponen yang memiliki toksisitas lebih rendah tidak dapat terjadi dengan
spesies atom ini. Intinya, di luar spesies unsur logam tidak dapat terurai secara biologis.
Tingkat tidak dapat dihancurkan ini dikombinasikan dengan bioakumulasi yang sering dapat
terjadi berkontribusi pada tingginya perhatian terhadap logam sebagai toksikan. Kebanyakan
logam unsur cenderung membentuk ikatan ionik.

Namun, konjugasi biologis untuk membentuk senyawa organologam dapat terjadi untuk
berbagai logam (Dopp et al ., 2004; Drobna et al ., 2010), terutama dengan metaloid, seperti
arsenik, yang menunjukkan kualitas campuran karbon dan logam. Kapasitas redoks dari
logam atau senyawa logam tertentu juga harus dipertimbangkan sebagai bagian dari
metabolismenya. Metabolisme logam rumit dan halus tetapi secara langsung berdampak pada
potensi racun.

Pergerakan Logam di Lingkungan

Logam didistribusikan kembali secara alami di lingkungan melalui siklus geologi dan
biologis. Air hujan melarutkan batuan dan bijih serta mengangkut material, termasuk logam,
ke sungai dan air bawah tanah (misalnya arsenik), mengendapkan dan melepaskan material
dari tanah yang berdekatan dan akhirnya mengangkut zat ini ke laut untuk diendapkan
sebagai sedimen atau diambil untuk membentuk air hujan ke dipindahkan ke tempat lain.
Siklus biologis yang memindahkan logam termasuk biomagnifikasi oleh tumbuhan dan
hewan yang menghasilkan penggabungan ke dalam siklus makanan. Sebagai perbandingan,
aktivitas manusia sering kali sengaja memperpendek waktu tinggal logam dalam endapan
bijih, dan dapat mengakibatkan pembentukan senyawa logam baru yang tidak terjadi secara
alami. Misalnya, distribusi kadmium terutama berasal dari aktivitas manusia. Industri
manusia sangat meningkatkan distribusi logam di lingkungan global dengan dibuang ke
tanah, air, dan udara, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan 200 kali lipat dalam
kandungan timbal es Greenland sejak dimulainya revolusi industri. Merkuri mengalami siklus
global dengan peningkatan level yang ditemukan jauh dari titik pelepasan, seperti, misalnya,
dengan merkuri di Samudra Arktik. Merkuri juga mengalami biometilasi dan biomagnifikasi
oleh organisme akuatik (lihat Gambar 23-5).
Gambar 23-5. Pergerakan merkuri di lingkungan. Di alam, uap merkuri (Hg 0), gas monoatomik yang stabil,
menguap dari permukaan bumi (tanah dan air) dan diemisikan oleh gunung berapi. Sumber antropogenik
termasuk emisi dari pembangkit listrik berbahan bakar batubara dan insinerator kota. Setelah kurang lebih satu
tahun, uap merkuri diubah menjadi bentuk larut (Hg 2+) dan dikembalikan ke bumi oleh air hujan. Ini dapat
diubah kembali menjadi uap oleh mikroorganisme dan dipancarkan kembali ke atmosfer. Dengan demikian,
merkuri dapat bersirkulasi ulang untuk waktu yang lama. Merkuri yang melekat pada sedimen air mengalami
konversi mikroba menjadi metilmerkuri, dimulai dengan plankton, kemudian ikan herbivora, dan akhirnya naik
ke ikan karnivora dan mamalia laut. Biometilasi dan biomagnifikasi ini menghasilkan paparan metilmerkuri
pada manusia melalui konsumsi ikan, dan menimbulkan risiko kesehatan bagi manusia, terutama janin yang

sedang berkembang.

Peningkatan distribusi logam dan senyawa logam di lingkungan, terutama melalui aktivitas
antropogenik, meningkatkan perhatian terhadap efek ekotoksikologi. Laporan keracunan
logam biasa terjadi pada tumbuhan, organisme air, invertebrata, ikan, mamalia laut, burung,
dan hewan peliharaan. Ekotoksisitas berbagai logam dibahas di bawah masing-masing
bagian. Keracunan merkuri dari konsumsi ikan yang mengandung metilmerkuri tingkat tinggi
dan keracunan kadmium dari konsumsi beras yang ditanam di tanah yang terkontaminasi
kadmium dari buangan industri adalah contoh konsekuensi manusia dari pencemaran
lingkungan. Tidak semua toksisitas manusia terjadi dari logam yang disimpan di biosfer oleh
aktivitas manusia. Misalnya, keracunan arsenik kronis dari kadar arsenik anorganik alami
yang tinggi dalam air minum merupakan masalah kesehatan utama di banyak bagian dunia.
Keracunan endemik akibat kelebihan fluoride, selenium, atau talium semuanya dapat terjadi
dari tingkat lingkungan alami yang tinggi.

Mekanisme Kimia dari Toksikologi Logam

Dasar kimiawi yang tepat dari toksikologi logam kurang dipahami tetapi mekanisme seragam
untuk semua logam beracun tidak dapat diterima karena variasi yang besar dalam sifat kimia
dan titik akhir toksik. Secara kimiawi, logam dalam bentuk ioniknya bisa sangat reaktif dan
dapat berinteraksi dengan sistem biologis dalam berbagai cara. Dalam hal ini, sebuah sel
menghadirkan banyak ligan pengikat logam potensial. Misalnya, logam seperti kadmium dan
merkuri mudah terikat pada sulfur dalam protein sebagai bioligand yang disukai. Pengikatan
adventif semacam itu merupakan mekanisme kimia penting yang dengannya logam eksogen
memberikan efek toksik yang dapat mengakibatkan penataan ulang sterik yang mengganggu
fungsi biomolekul (Kasprzak, 2002). Contohnya adalah penghambatan aktivitas enzim oleh
interaksi logam di situs selain pusat aktif, seperti penghambatan enzim sintesis heme oleh
timbal. Penghambatan enzim kritis biologis merupakan mekanisme molekuler penting dari
toksikologi logam.

Logam dapat menunjukkan bentuk serangan kimia yang lebih spesifik melalui mimikri.
Dalam hal ini, logam beracun dapat bertindak sebagai tiruan dari logam esensial, mengikat
situs fisiologis yang biasanya disediakan untuk elemen esensial. Karena sifat kimianya yang
kaya, logam esensial mengontrol, atau terlibat dalam, berbagai fungsi metabolisme dan
pensinyalan utama (Kasprzak, 2002; Cousins et al ., 2006). Melalui mimikri, logam beracun
dapat memperoleh akses ke, dan berpotensi mengganggu, berbagai fungsi seluler penting atau
bahkan penting yang dimediasi logam. Misalnya, peniruan dan penggantian seng adalah
mekanisme toksisitas untuk kadmium, tembaga, dan nikel. Talium meniru kalium dan
mangan meniru zat besi sebagai faktor penting dalam toksisitasnya. Peniruan arsenat dan
vanadat untuk fosfat memungkinkan pengangkutan seluler unsur-unsur beracun ini,
sedangkan selenat, molibdat, dan kromat meniru sulfat dan dapat bersaing untuk pembawa
sulfat dan dalam reaksi sulfasi kimia (Bridges dan Zalpus, 2005). Senyawa organologam juga
dapat bertindak sebagai tiruan bahan kimia biologis, misalnya dengan metilmerkuri, yang
diangkut oleh asam amino atau transporter anion organik (Bridges dan Zalpus, 2005).
Memang, mimikri molekuler atau ionik pada tingkat pengangkutan sering kali merupakan
peristiwa penting dalam toksisitas logam. Reaksi kimia utama lainnya dalam toksikologi
logam adalah kerusakan oksidatif yang dimediasi oleh logam.

Banyak logam dapat langsung bertindak sebagai pusat katalitik untuk reaksi redoks dengan
oksigen molekuler atau oksidan endogen lainnya, menghasilkan modifikasi oksidatif
biomolekul seperti protein atau DNA. Ini mungkin merupakan langkah kunci dalam
karsinogenisitas logam tertentu (Kasprzak, 2002). Selain radikal berbasis oksigen, radikal
berbasis karbon dan sulfur juga dapat terjadi. Nikel dan kromium adalah dua contoh logam
yang bekerja, setidaknya sebagian, dengan menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) atau
zat antara reaktif lainnya (Kasprzak, 2002). Sebagai alternatif, logam dapat menggantikan
elemen esensial aktif redoks dari ligan seluler normalnya, yang pada gilirannya dapat
menyebabkan kerusakan sel oksidatif. Misalnya, kadmium, yang tidak aktif redoks, dapat
menyebabkan stres oksidatif melalui pelepasan besi endogen, suatu unsur dengan aktivitas
redoks yang tinggi (Valko et al ., 2006).

Logam dalam bentuk ioniknya bisa sangat reaktif dan membentuk DNA dan protein
tambahan dalam sistem biologis. Misalnya, begitu kromium heksavalen memasuki sel, ia
direduksi oleh berbagai reduktor intraseluler untuk menghasilkan spesies kromium trivalen
reaktif yang membentuk DNA adduct atau ikatan silang DNA-protein, peristiwa yang
mungkin penting dalam genotoksisitas kromium (Zhitkovich, 2005). Logam juga dapat
menyebabkan serangkaian ekspresi gen yang menyimpang, yang pada gilirannya
menghasilkan efek yang merugikan. Misalnya, nikel dapat menginduksi ekspresi Cap43 /
NDRG1, di bawah kendali faktor transkripsi hipoksiaainduksi (HIF-1), yang dianggap
memainkan peran kunci dalam karsinogenesis nikel (Costa et al ., 2005). Serangkaian
ekspresi gen hati yang menyimpang terjadi pada tikus dewasa setelah paparan arsenik dalam
rahim, yang bisa menjadi peristiwa molekuler penting dalam arsenik hepatokarsinogenesis
(Liu et al ., 2006).

Faktor yang Mempengaruhi Toksisitas Logam

Faktor standar yang mempengaruhi potensi toksik dari semua bahan kimia juga berlaku untuk
logam. Faktor yang berhubungan dengan pajanan meliputi dosis, rute pemaparan, durasi, dan
frekuensi pemaparan. Karena logam bisa sangat reaktif, portal masuk sering kali awalnya
merupakan organ yang paling terpengaruh, seperti pada paru-paru setelah terhirup. Faktor
berbasis inang yang dapat memengaruhi toksisitas logam termasuk usia saat terpapar, jenis
kelamin, dan kapasitas untuk biotransformasi. Misalnya, cukup jelas bahwa subjek yang lebih
muda seringkali lebih sensitif terhadap keracunan logam, seperti, misalnya, dengan
neurotoksisitas timbal pada anak-anak. Jalur utama paparan banyak logam beracun pada
anak-anak adalah makanan, dan anak-anak mengonsumsi lebih banyak kalori per pon berat
badan daripada orang dewasa. Selain itu, anak-anak memiliki daya serap logam yang lebih
tinggi melalui saluran cerna, terutama timbal.

Pertumbuhan dan perkembangbiakan yang cepat pada perinate merupakan peluang untuk
efek toksik, termasuk potensi karsinogenesis, agen logam, dan beberapa logam (misalnya
arsenik, nikel, timbal, dan kromium) merupakan karsinogen transplasenta pada hewan
pengerat. Toksisitas pada tahap janin pada logam didokumentasikan dengan baik, seperti
pada metilmerkuri, dan banyak logam bersifat teratogenik. Bagi banyak anorganik, tidak ada
halangan untuk transpor transplasenta, seperti timbal atau arsenik, dan kadar timbal darah
janin manusia (BLL) mirip dengan kadar ibu. Orang lanjut usia juga diyakini lebih rentan
terhadap keracunan logam daripada orang dewasa yang lebih muda.

Pengenalan faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas logam penting dalam menentukan

risiko, terutama pada subpopulasi yang rentan. Faktor yang terkait dengan bahan kimia secara
langsung berdampak pada potensi toksik logam. Ini termasuk senyawa logam yang tepat dan
keadaan valensi atau spesiasinya. Misalnya, methylmercury adalah racun saraf yang kuat,
sedangkan merkuri anorganik terutama menyerang ginjal. Demikian pula, bilangan oksidasi
kromium dapat membedakan yang esensial (kromium trivalen yang terjadi secara alami) dari
spesies beracun (kromium heksavalen).

Faktor gaya hidup seperti merokok atau konsumsi alkohol dapat berdampak langsung atau
tidak langsung pada tingkat keracunan logam. Misalnya, asap rokok dengan sendirinya
mengandung banyak logam beracun, seperti kadmium, dan diperkirakan bahwa merokok
akan menggandakan beban kadmium seumur hidup pada individu yang tidak terpapar
pekerjaan. Komponen lain dari asap rokok juga dapat memengaruhi efek paru-paru, seperti,
misalnya, dengan logam yang merupakan karsinogen paru. Konsumsi alkohol dapat
memengaruhi toksisitas dengan mengubah pola makan, mengurangi asupan mineral esensial,
dan mengubah pengendapan zat besi di hati.
Komposisi makanan dapat secara signifikan mengubah penyerapan berbagai logam makanan
melalui saluran cerna. Esensi logam memiliki pengaruh langsung pada potensi toksik logam.
Setiap logam ionik “bebas” berpotensi menjadi racun karena potensi reaktifnya. Kebutuhan
untuk mengakumulasi logam esensial menentukan evolusi sistem untuk pengangkutan,
penyimpanan, dan pemanfaatan yang aman serta, dalam batasan, penghapusan kelebihan.
Misalnya, metalotionin (MT) adalah protein pengikat logam yang dapat berfungsi dalam
kontrol homeostatis seng (Cousins et al ., 2006), dan dapat mewakili bentuk penyimpanan
atau pengangkutan logam ini. Faktor-faktor tersebut menyiratkan bahwa akan ada ambang
batas untuk toksisitas karena paparan logam esensial.

Dalam hal ini, elemen logam penting diharapkan untuk menunjukkan kurva respon-dosis
berbentuk "U" di mana, pada tingkat paparan yang sangat rendah, efek samping toksik akan
terjadi karena defisiensi, tetapi pada tingkat paparan tinggi toksisitas juga terjadi. Logam
beracun yang tidak penting dapat meniru elemen penting dan mengganggu homeostasis,
seperti kadmium yang berpotensi menggantikan seng untuk mengikat faktor transkripsi dan
enzim yang bergantung pada seng (Waalkes, 2003). Mekanisme adaptif dapat menjadi
penting untuk efek toksik logam, dan organisme memiliki berbagai cara di mana mereka
dapat beradaptasi dengan penghinaan logam beracun. Biasanya, adaptasi diperoleh setelah
beberapa eksposur pertama dan dapat bertahan lama atau sementara setelah eksposur
berhenti.

Adaptasi bisa pada tingkat penyerapan atau ekskresi, atau, dengan beberapa logam, melalui
penyimpanan jangka panjang dalam bentuk inert toksikologis. Misalnya, tampaknya
peningkatan efek arsenik terlibat dalam toleransi yang diperoleh terhadap metaloid pada
tingkat sel (Liu et al ., 2001). Sebaliknya, sekuestrasi logam beracun yang disengaja
merupakan taktik adaptif lain dan contoh penyimpanan jangka panjang tersebut mencakup
badan inklusi timbal, yang terbentuk di berbagai organ dan mengandung timbal yang tidak
dapat bergerak protein dalam agresivitas seluler yang berbeda. Badan-badan ini dianggap
melindungi dengan membatasi tingkat timbal bebas, dan karenanya beracun, di dalam sel,
dan ketidakmampuan untuk membentuk badan semacam itu jelas meningkatkan efek toksik
kronis timbal, termasuk karsinogenesis (Waalkes et al ., 2004). Demikian pula, paparan
kadmium menyebabkan ekspresi berlebih dari MT yang akan menyerap kadmium dan
mengurangi toksisitasnya sebagai mekanisme adaptif (Klaassen dan Liu, 1998). Paparan
logam juga dapat menyebabkan serangkaian respons molekuler / genetik yang pada
gilirannya dapat mengurangi toksisitas, seperti dengan respons stres oksidatif yang diinduksi
logam (Valko et al ., 2006). Jelas bahwa adaptasi logam yang didapat, meskipun
memungkinkan kelangsungan hidup sel langsung, sebenarnya mungkin menjadi faktor yang
berkontribusi potensial dalam toksisitas jangka panjang (Waalkes et al ., 2000). Misalnya,
toleransi diri yang didapat terhadap apoptosis yang diinduksi kadmium atau arsenik
sebenarnya dapat berkontribusi pada karsinogenesis akhirnya dengan memungkinkan
kelangsungan hidup sel yang rusak yang seharusnya dapat dihilangkan (Hart et al ., 2001; Pi
et al ., 2005).

Biomarker Paparan Logam

Biomarker paparan, toksisitas, dan kerentanan penting dalam menilai tingkat perhatian
terhadap keracunan logam. Biomarker pemaparan, seperti konsentrasi dalam darah atau urin,
telah lama digunakan dengan logam. Teknik dalam toksikologi molekuler telah sangat
memperluas kemungkinan biomarker. Jadi, dalam kasus kromium, kompleks DNA-protein
dapat berfungsi sebagai biomarker baik dari paparan maupun potensi karsinogenik. Kapasitas
ekspresi gen yang berpotensi memainkan peran protektif terhadap toksisitas logam, misalnya
dengan MT dan heme oxygenase, menunjukkan janji sebagai penanda efek dan kerentanan.
Penggunaan biomarker tersebut memungkinkan identifikasi subpopulasi yang sangat sensitif.
Perkiraan hubungan tingkat paparan efek toksik untuk logam tertentu dalam banyak hal
merupakan ukuran hubungan dosis-respons yang dibahas dengan sangat rinci di awal buku
ini. Dosis logam adalah konsep multidimensi dan merupakan fungsi waktu serta konsentrasi.
Definisi dosis yang paling relevan secara toksikologi adalah jumlah logam aktif di dalam sel
organ target. Bentuk aktif sering dianggap logam bebas, tetapi secara teknis sulit atau tidak
mungkin untuk ditentukan secara tepat.

Indikator penting retensi logam adalah paruh biologisnya, atau waktu yang dibutuhkan tubuh
atau organ untuk mengeluarkan setengah dari jumlah yang terakumulasi. Waktu paruh
biologis bervariasi sesuai dengan logam serta organ atau jaringan. Misalnya, waktu paruh
biologis kadmium di ginjal dan timbal di tulang adalah 20 hingga 30 tahun, sedangkan untuk
beberapa logam, seperti arsen atau litium, hanya beberapa jam hingga beberapa hari. Untuk
banyak logam, diperlukan lebih dari satu waktu paruh untuk mendeskripsikan retensi
sepenuhnya. Waktu paruh timbal dalam darah hanya beberapa minggu, dibandingkan dengan
waktu paruh yang lebih lama di tulang. Setelah menghirup uap merkuri, setidaknya dua
waktu paruh menggambarkan retensi di otak, satu dalam urutan beberapa minggu dan yang
lainnya diukur dalam beberapa tahun. Paparan logam yang berkelanjutan jelas mempersulit
kinetika retensi. Darah, urin, dan rambut adalah jaringan yang paling mudah dijangkau untuk
mengukur paparan logam. Hasil dari pengukuran tunggal mungkin mencerminkan eksposur
baru-baru ini atau eksposur jangka panjang atau masa lalu, tergantung pada waktu retensi di
jaringan tertentu. Konsentrasi darah dan urin biasanya, tetapi tidak selalu, mencerminkan
eksposur yang lebih baru dan berkorelasi dengan efek samping akut.

Pengecualian adalah kadmium urin, yang mungkin mencerminkan kerusakan ginjal terkait
dengan akumulasi kadmium ginjal selama beberapa dekade. Rambut dapat berguna dalam
menilai variasi paparan logam selama periode pertumbuhannya. Analisis dapat dilakukan
pada segmen rambut, sehingga kandungan logam pertumbuhan terbaru dapat dibandingkan
dengan eksposur masa lalu. Kadar merkuri pada rambut telah terbukti menjadi ukuran yang
dapat diandalkan untuk mengukur paparan metilmerkuri. Untuk sebagian besar logam lain,
bagaimanapun, rambut bukanlah jaringan yang dapat diandalkan untuk mengukur paparan
karena endapan logam dari kontaminasi eksternal yang mempersulit analisis.

Respon Molekuler Terhadap Paparan Logam

nonesensial dan esensial yang meningkat dapat menyebabkan kerusakan intraseluler.

Kerusakan ini termasuk stres oksidatif, yang dapat menyebabkan peroksidasi lipid, denaturasi
protein, kerusakan DNA, dan disfungsi organel. Selain itu, logam dapat mengganggu fungsi /
aktivitas biologis protein baik dengan mengikat langsung ke protein atau menggantikan
logam di dalam metaloprotein. Kemampuan logam untuk mempengaruhi ekspresi gen
didokumentasikan dengan baik. Namun, peran perubahan yang diinduksi logam dalam
ekspresi gen dalam etiologi penyakit manusia baru-baru ini mulai dijelaskan. Teknologi
genomik modern telah mengidentifikasi ratusan hingga ribuan gen yang tingkat ekspresinya
terpengaruh setelah terpapar logam esensial dan non-esensial. Ekspresi gen dapat berubah
sebagai respons langsung terhadap paparan logam, atau tekanan intraseluler yang diinduksi
logam, seperti stres oksidatif, kerusakan DNA, atau denaturasi protein. Konsekuensi yang
diinginkan dari aktivasi logam pada ekspresi gen adalah untuk melindungi organisme dari
kerusakan yang disebabkan oleh logam.

Paparan logam dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen yang menyandikan protein yang:
(1) menghilangkan logam dari sel melalui chelation atau peningkatan ekspor;

(2) mengurangi tingkat stres oksidatif; dan

(3) memperbaiki kerusakan intraseluler akibat logam.

Namun, aktivasi ekspresi gen yang tidak tepat setelah paparan logam dapat menjadi faktor
yang berkontribusi terhadap berbagai patologi manusia (Waisberg et al ., 2003). Analisis
bioinformatis dari data genom telah mengidentifikasi lusinan faktor transkripsi dan jalur
transduksi sinyal intraseluler serumpun yang diaktifkan sebagai respons terhadap berbagai
logam. Beberapa faktor transkripsi dan jalur pensinyalan yang lebih sering diidentifikasi
termasuk mitogen-activated protein kinase (MAPK), faktor inti kappa-light-chain-enhancer
dari sel B yang diaktifkan (NF-B), heat shock factor protein 1 (HFS-1) ), faktor yang
diinduksi hipoksia-1 dan -2 (HIF-1, -2), kaskade pensinyalan fosfoinositida 3-kinase (PI3K) /
Akt, dan faktor transkripsi regulasi logam 1 (MTF-1). Meskipun faktor-faktor transkripsi dan
jalur pensinyalan ini memengaruhi ekspresi protein yang melindungi sel dari toksisitas
logam, mereka tidak secara eksklusif mengontrol ekspresi protein pertahanan dan perbaikan.
Misalnya, MAPK memfosforilasi dan mengaktifkan kumpulan faktor transkripsi untuk
mengatur ekspresi gen. MAPK adalah bagian dari jaringan regulasi yang mengontrol
beberapa proses seluler termasuk pertumbuhan sel, diferensiasi, kelangsungan hidup sel, dan
respons stres (Pearson et al ., 2001).

Dengan demikian, setiap logam yang mengaktifkan kaskade pensinyalan MAPK dapat
menghasilkan efek yang tidak disengaja pada proses seluler dasar ini. Telah diusulkan bahwa
aktivasi jalur MAPK oleh logam berkontribusi pada apoptosis yang diinduksi logam
(Waisberg et al ., 2003). Banyak jalur pensinyalan yang responsif terhadap logam dan faktor
transkripsi yang serumpun telah diidentifikasi. Namun, mekanisme dimana logam pada
awalnya mengaktifkan jalur ini belum sepenuhnya diselesaikan. Logam dapat memengaruhi
tingkat status mapan dari pembawa pesan kedua intraseluler seperti kalsium, cAMP, cGMP,
oksida nitrat, dan fosfolipid. Kadmium dan seng mempengaruhi tingkat cAMP dan cGMP
dengan menghambat fosfodiesterase nukleotida siklik yang bertanggung jawab atas degradasi
nukleotida siklik (Merali et al ., 1975; Watjen et al ., 2001). ROS dapat mengaktifkan faktor
transkripsi sensitif redoks seperti NF-B, AP-1, dan p53 (Valko et al ., 2005). Perlu dicatat
bahwa satu logam dapat mempengaruhi beberapa jalur pensinyalan, faktor transkripsi, dan
pembawa pesan kedua. Demikian pula, aktivitas faktor transkripsi tunggal dapat dipengaruhi
oleh berbagai logam. Misalnya aktivitas NF-B dipengaruhi oleh tembaga, arsen, vanadium,
kromium, kadmium, merkuri, timbal, atau logam lain yang dapat menyebabkan stres oksidatif
intraseluler (Chen dan Shi, 2002; Korashy dan El-Kadi, 2008; Thevenod, 2009). Selain
mempengaruhi ekspresi gen melalui faktor transkripsi, logam dapat menyebabkan perubahan
epigenetik. Perubahan epigenetik meliputi modifikasi histon dan metilasi DNA
posttranslasional untuk mengubah sitosin menjadi 5-metilsitosin (Esteller, 2009).
Kemampuan nikel, kadmium, arsen, dan kromium untuk menginduksi kanker telah dikaitkan
dengan perubahan epigenetik yang diinduksi logam (Arita dan Costa, 2009).

Protein Pengikat Logam dan Pengangkut Logam

Pengikatan protein logam merupakan aspek penting dari metabolisme logam penting dan
beracun (Zalpus dan Koropatnick, 2000). Berbagai jenis protein berperan dalam disposisi
logam dalam tubuh. Pengikatan nonspesifik pada protein seperti serum albumin atau
hemoglobin bekerja dalam pengangkutan logam dan distribusi jaringan. Logam berbeda-beda
dalam hal pengikatan berprotein yang disukai, dan dapat menyerang berbagai residu asam
amino. Misalnya, sulfur sistein lebih disukai oleh kadmium dan merkuri, dan residu ini
umumnya terlibat dengan struktur protein keseluruhan, sedangkan tembaga dan nikel lebih
menyukai histidin imidazol. Selain itu, protein dengan sifat pengikatan logam tertentu
memainkan peran khusus dalam perdagangan logam esensial tertentu, dan logam beracun
dapat berinteraksi dengan protein ini melalui mimikri.

Protein pengikat logam adalah masalah penting yang muncul dalam fisiologi dan toksikologi
logam dan hanya beberapa contoh yang disorot di sini. MTs adalah kelas penting dari protein
yang mengikat logam-intraseluler yang fungsi dalam penting homeostasis logam dan logam
detoxication (Carpene et al.,2007). Mereka kecil (6000 Da), larut, dan kaya akan ligan tiol
yang berorientasi internal. Ligan tiol ini memberikan dasar untuk ikatan afinitas tinggi dari
beberapa logam esensial dan beracun termasuk seng, kadmium, tembaga, dan merkuri. MTs
sangat dapat diinduksi oleh berbagai logam atau stimulan lainnya termasuk stres oksidatif,
sengatan panas, dan paparan agen kemoterapi. MTs jelas memainkan peran penting dalam
toksisitas logam, seperti yang diilustrasikan dalam pembahasan kadmium di bawah ini.
Transferin adalah glikoprotein yang mengikat sebagian besar besi besi dalam plasma dan
membantu mengangkut besi melintasi membran sel. Protein juga mengangkut aluminium dan
mangan. Ferritin pada dasarnya adalah protein penyimpanan untuk zat besi. Telah
disarankan bahwa transferin dapat berfungsi sebagai protein detoksifikasi logam umum,
karena ia mengikat berbagai logam beracun termasuk kadmium, seng, berilium, dan
aluminium. Ceruloplasmin adalah oksidase glikoprotein yang mengandung tembaga dalam
plasma yang mengubah besi besi menjadi besi besi, yang kemudian berikatan dengan
transferin.

Protein ini juga merangsang penyerapan zat besi melalui mekanisme transferinindependen.
Dalam semua sel terdapat mekanisme untuk homeostasis ion logam yang sering melibatkan
keseimbangan antara sistem penyerapan dan efluks. Sejumlah besar protein transpor logam
yang terikat membran telah ditemukan yang mengangkut logam melintasi membran sel dan
organel di dalam sel. Transporter logam penting untuk ketahanan seluler terhadap logam atau
metaloid (Rosen, 2002). Misalnya, peningkatan efek melalui pompa protein resistansi
multidrug terlibat dalam toleransi yang diperoleh terhadap arsen (Liu et al ., 2001), sementara
penurunan inflasi melalui saluran tipe-G kalsium yang berkurang terlibat dalam toleransi
yang didapat terhadap kadmium (Leslie et al . , 2006). Lebih dari 10 transporter seng dan
empat protein keluarga Zip terlibat dalam pengangkutan seng seluler, perdagangan, dan
pensinyalan (Cousins et al ., 2006).

Pentingnya transporter logam pada penyakit manusia diilustrasikan dengan baik oleh
penyakit Menkes dan penyakit Wilson, yang disebabkan oleh mutasi genetik pada gen protein
transpor tembaga ATP7A , yang mengakibatkan defisiensi tembaga (Menkes), atau ATP7B ,
yang mengakibatkan kelebihan tembaga ( Wilson) (lihat Gambar 23-7). Pendamping logam
adalah kelas protein dan molekul kecil yang memindahkan logam di dalam sel. Molekul-
molekul ini mencegah ion logam berkeliaran dengan bebas dalam bentuk reaktif di dalam
sitoplasma. Mereka juga bertanggung jawab untuk mengirimkan logam menjadi
metaloprotein. Pendamping tembaga dan mangan telah dipelajari secara ekstensif; Namun,
pendamping logam lain (besi, seng, molibdenum) telah dilaporkan dalam sistem mikroba dan
mungkin ada pada manusia (Culotta, 2006).

Farmakologi Logam

Logam dan senyawa logam memiliki sejarah penggunaan farmakologis yang panjang dan
kaya. Agen logam, sebagian besar karena potensi toksisitasnya, telah sering digunakan dalam
pengaturan kemoterapi. Misalnya, merkuri digunakan dalam pengobatan sifilis sejak abad ke-
16. Demikian pula,Ehrlich peluru ajaib (arsphenamine) adalah sebuah organoarsenical. Saat
ini, banyak bahan kimia logam tetap menjadi alat farmakologis yang berharga dalam
pengobatan penyakit manusia, seperti yang ditunjukkan oleh penggunaan senyawa platinum
yang sangat efektif dalam kemoterapi kanker. Selain itu, arsen anorganik telah kembali
sebagai kemoterapi dan agen pilihan yang sangat efektif melawan kanker hematologi tertentu.
Contoh lain dari logam obat yang digunakan saat ini termasuk aluminium (antasida dan
analgesik buffer), bismut (tukak lambung), litium (gangguan mania dan bipolar), dan emas
(artritis). Senyawa logam menemukan jalannya ke dalam berbagai sediaan farmakologis
sebagai bahan aktif atau tidak aktif. Obat-obatan Cina tradisional, biasanya campuran yang
kompleks, dapat dibuat dengan logam beracun, seperti merkuri, sebagai bahan yang disengaja
(Liu et al ., 2008).

Pengobatan keracunan logam terkadang digunakan untuk mencegah, atau bahkan mencoba
membalikkan, toksisitas. Strategi terapeutiknya adalah dengan memberikan pengkelat logam
yang akan membuat logam kompleks dan meningkatkan ekskresinya (Klaassen, 2006).
Kebanyakan chelators tidak spesifik dan akan berinteraksi dengan sejumlah logam,
menghilangkan lebih dari logam yang bersangkutan. Selain itu, rangkaian luas ligan logam
biologis merupakan penghalang yang kuat untuk efektivitas khelat seperti kelarutan air /
lemak khelator (Klaassen, 2006). Terapi kelasi logam harus dianggap sebagai alternatif
sekunder untuk pengurangan paparan logam beracun atau bahkan pencegahan. Terapi
chelator dapat digunakan untuk berbagai logam termasuk timbal, merkuri, besi, dan arsen.
Untuk pembahasan rinci tentang farmakologi terapi kelasi, lihat Klaassen (2006).

LOGAM BERACUN UTAMA

Aresenic

Arsenic (As) adalah metaloid toksik dan karsinogenik. Kata arsenik berasal dari kata Persia
Zarnikh , sebagaimana diterjemahkan ke dalam bahasa Yunani arsenikon , yang berarti
"kuning orpiment." Arsenik telah dikenal dan digunakan sejak zaman kuno sebagai racun
raja-raja dan raja racun . Unsur ini pertama kali diisolasi pada sekitar 1250. Arsenik telah
digunakan sejak zaman kuno sebagai obat dan bahkan saat ini sangat efektif melawan
leukemia promyelocytic akut (Sanz dan Lo-Coco, 2011). Arsenik ada dalam bentuk trivalen
dan pentavalen dan tersebar luas di alam. Senyawa arsenik trivalen anorganik yang paling
umum adalah arsenik trioksida dan natrium arsenit, sedangkan senyawa anorganik pentavalen
yang umum adalah natrium arsenat, arsenik pentoksida, dan asam arsenik. Organoarsenicals
penting termasuk asam arsanilic, arsenosugars, dan beberapa bentuk termetilasi yang
dihasilkan sebagai konsekuensi dari biotransformasi arsenik anorganik dalam berbagai
organisme, termasuk manusia. Arsine (AsH 3) adalah arsenical gas yang penting. Paparan
arsenik di tempat kerja terjadi dalam pembuatan pestisida, herbisida, dan produk pertanian
lainnya. Paparan asap dan debu arsenik dapat terjadi di industri peleburan (ATSDR, 2005a;
IARC, 2011a). Paparan arsenik lingkungan terutama terjadi dari air minum yang
terkontaminasi arsenik, yang bisa sangat tinggi tergantung pada geologi bawah permukaan
(IARC, 2011a). Arsenik dalam air minum umumnya berasal dari sumber alami. Meskipun
sebagian besar air minum AS mengandung arsenik pada tingkat yang lebih rendah dari 5 g / L
(ppb), diperkirakan sekitar 25 juta orang di Bangladesh saja minum air dengan kadar arsenik
di atas 50 ppb (IARC, 2004). Makanan, terutama makanan laut, dapat memberikan kontribusi
yang signifikan terhadap asupan arsenik harian. Arsenik dalam makanan laut sebagian besar
dalam bentuk organik yang disebut arsenobetaine yang jauh lebih tidak beracun daripada
bentuk anorganik (ATSDR, 2005a). 

Toksikokinetik

 Arsen anorganik diserap dengan baik (80% -90%) dari saluran pencernaan, didistribusikan
ke seluruh tubuh, sering dimetabolisme oleh metilasi, dan kemudian diekskresikan terutama
dalam urin (NRC, 2001; IARC, 2011a; Drobna et al ., 2010). Senyawa arsenik dengan
kelarutan rendah (misalnya arsenik trioksida, arsenik selenida, timbal arsenida, dan galium
arsenida) diserap dengan kurang efisien setelah paparan oral. Kulit adalah jalur potensial
paparan arsenik, dan toksisitas sistemik telah dilaporkan pada orang yang mengalami kontak
dermal dengan larutan arsen anorganik (Hostynek et al ., 1993), tetapi relevansinya dengan
paradigma paparan saat ini terbatas. Arsenik di udara sebagian besar merupakan oksida
arsenik trivalen. Deposisi di saluran udara dan absorpsi arsenicals dari paru-paru tergantung
pada ukuran partikel dan bentuk kimianya.

Ekskresi arsenik yang terserap terutama melalui urin. Waktu paruh biologis seluruh tubuh
dari arsenik yang tertelan adalah sekitar 10 jam, dan 50% hingga 80% diekskresikan selama
tiga hari. Waktu paruh biologis arsenicals yang dimetilasi berada dalam kisaran 30 jam.
Arsenik memiliki kecenderungan untuk kulit dan diekskresikan melalui deskuamasi kulit dan
keringat, terutama selama periode keringat berlebih. Ia juga berkonsentrasi dalam membentuk
kuku jari dan rambut. Paparan arsenik menghasilkan pita putih melintang yang khas di
seluruh kuku jari (garis Mees), yang muncul sekitar enam minggu setelah timbulnya gejala
toksisitas arsenik. Arsenik di kuku jari tangan dan rambut telah digunakan sebagai penanda
biologis untuk paparan, termasuk paparan saat ini dan masa lalu, sedangkan arsenik urin
merupakan indikator yang baik untuk paparan saat ini. Metilasi spesies arsenik anorganik
tidak lagi dianggap sebagai proses detoksifikasi, karena penelitian terbaru telah
mengidentifikasi arsenik termetilasi trivalen yang sangat beracun (Drobna et al ., 2010).
Beberapa spesies hewan bahkan kekurangan kapasitas metilasi arsenik, mungkin sebagai
mekanisme adaptasi. Gambar 23-2 mengilustrasikan biotransformasi arsenik. Arsenat (As 5)
dengan cepat direduksi menjadi arsenit (As3) oleh arsenat reduktase (mungkin fosforilase
nukleosida purin).

Arsenit kemudian secara berurutan dimetilasi untuk membentuk asam monometilarsonat dan
asam dimetilarsinat (DMA 5) oleh arsen metiltransferase (AS3MT) atau arsenit
metiltransferase menggunakan S -adenosylmethionine (SAM) sebagai donor kelompok metil.
Metabolit perantara, asam monometilarson dan asam dimetilarsin (DMA 3), dihasilkan
selama proses ini, dan arsenik termetilasi trivalen ini sekarang dianggap lebih beracun
daripada spesies arsen anorganik (Aposhian dan Aposhian, 2006; Thomas et al ., 2007;
Drobna et al ., 2010). Pada manusia, arsenik urin terdiri dari 10% hingga 30% arsenik
anorganik, 10% hingga 20% MMA, dan 55% hingga 76% DMA (NRC, 2001; IARC, 2011a).
Namun, variasi besar dalam metilasi arsenik terjadi karena faktor-faktor seperti usia dan jenis
kelamin. Polimorfisme genetik yang mempengaruhi metabolisme arsenik memang ada
(misalnya, Engstrom et al ., 2011) dan perannya dalam keadaan penyakit sekarang sedang
didefinisikan. Metabolisme arsenik juga berubah selama kehamilan, tercermin dalam ekskresi
DMA urin yang lebih tinggi dan kadar arsenik dan MMA anorganik urin yang lebih rendah,
yang mungkin memiliki dampak toksikologis pada janin yang sedang berkembang
(Hopenhayn et al ., 2003).  
Toksisitas

Keracunan Akut

Penelanan arsen anorganik dosis besar (70–180 mg) dapat berakibat fatal. Gejala keracunan
akut termasuk demam, anoreksia, hepatomegali, melanosis, aritmia jantung, dan, dalam kasus
yang fatal, gagal jantung terminal. Penelanan arsenik akut dapat merusak selaput lendir
saluran pencernaan, menyebabkan iritasi, pembentukan vesikel, dan bahkan pengelupasan.
Kehilangan sensorik pada sistem saraf tepi adalah efek neurologis yang paling umum,
muncul pada satu hingga dua minggu setelah dosis besar dan terdiri dari degenerasi akson
Wallerian, suatu kondisi yang dapat pulih jika paparan dihentikan. Anemia dan leukopenia,
terutama granulositopenia, terjadi beberapa hari setelah paparan arsenik dosis tinggi dan
dapat disembuhkan. Infus arsenik intravena pada dosis klinis dalam pengobatan leukemia
promyelocytic akut dapat menjadi racun yang signifikan atau bahkan fatal pada pasien yang
rentan, dan beberapa kematian mendadak telah dilaporkan (Westervelt et al ., 2001). Paparan
akut dosis tinggi tunggal dapat menyebabkan ensefalopati, dengan tanda dan gejala sakit
kepala, lesu, kebingungan mental, halusinasi, kejang, dan bahkan koma (ATSDR, 2005a).
Gas arsin, yang dihasilkan oleh reduksi arsenik secara elektrolitik atau logam dalam produksi
logam nonferrous, merupakan agen hemolitik yang kuat, menghasilkan gejala akut mual,
muntah, sesak napas, dan sakit kepala yang menyertai reaksi hemolitik. Paparan arsine
berakibat fatal hingga 25% dari kasus manusia yang dilaporkan dan dapat disertai dengan
hemoglobinuria, gagal ginjal, ikterus, dan anemia pada kasus nonfatal ketika paparan
berlanjut (ATSDR, 2005a).

Toksisitas Kronis

Kulit adalah organ target utama dalam paparan arsenik anorganik kronis. Pada manusia,
paparan kronis arsenik menyebabkan serangkaian perubahan karakteristik pada epitel kulit.
Hiperpigmentasi difus atau berbintik dan, sebagai alternatif, hipopigmentasi dapat pertama
kali muncul antara enam bulan dan tiga tahun dengan paparan kronis arsen anorganik.
Hiperkeratosis palmar-plantar biasanya mengikuti tampilan awal perubahan pigmentasi
akibat arsenik dalam periode beberapa tahun (NRC, 2001; IARC, 2011a). Kanker kulit sering
terjadi dengan paparan arsenik tingkat tinggi yang berkepanjangan (lihat di bawah). Cedera
hati, karakteristik paparan arsenik jangka panjang atau kronis, awalnya bermanifestasi
sebagai penyakit kuning, sakit perut, dan hepatomegali (NRC, 2001; Mazumder, 2005).
Cedera hati dapat berkembang menjadi sirosis dan asites, bahkan menjadi karsinoma
hepatoseluler (Liu dan Waalkes, 2008; Straif et al ., 2009; IARC, 2011a). Paparan berulang
kali terhadap arsen anorganik tingkat rendah dapat menyebabkan neuropati perifer. Neuropati
ini biasanya dimulai dengan perubahan sensorik, seperti mati rasa di tangan dan kaki, tetapi
kemudian dapat berkembang menjadi sensasi “kesemutan” yang menyakitkan. Saraf sensorik
dan motorik dapat terpengaruh, dan nyeri otot sering berkembang, diikuti oleh kelemahan,
berkembang dari kelompok otot proksimal ke distal. Pemeriksaan histologis menunjukkan
aksonopati punggung yang sekarat dengan demielinasi, dan efeknya berhubungan dengan
dosis (ATSDR, 2005a). Hubungan antara konsumsi arsen anorganik dalam air minum dan
penyakit kardiovaskular telah ditunjukkan (NRC, 2001; Chen et al ., 2005; Navas-Acien et al
., 2005). Penyakit pembuluh darah perifer telah diamati pada orang dengan paparan kronis
arsenik anorganik dalam air minum di Taiwan. Ini dimanifestasikan oleh akrosianosis dan
fenomena Raynaud dan dapat berkembang menjadi endarteritis dan gangren pada ekstremitas
bawah (penyakit kaki hitam). Efek vaskular yang diinduksi arsenik telah dilaporkan di Chili,
Meksiko, India, dan Cina, tetapi efek ini tidak sebanding dalam besaran atau keparahannya
dengan penyakit kaki hitam pada populasi Taiwan, yang mengindikasikan faktor lingkungan
atau makanan lain mungkin terlibat (Yu et al . , 2002). Model aterosklerotik telah
dikembangkan pada tikus dengan paparan arsenik (Srivastava et al ., 2009). Studi telah
menunjukkan hubungan antara paparan arsenik yang tinggi di Taiwan dan Bangladesh dan
peningkatan risiko diabetes mellitus (Navas-Acien et al ., 2006; Tseng, 2008). Efek
imunotoksik arsenik telah disarankan (ATSDR, 2005a). Konsekuensi hematologi dari
paparan kronis arsenik mungkin termasuk gangguan sintesis heme, dengan peningkatan
ekskresi porfirin urin, yang telah diusulkan sebagai biomarker untuk paparan arsenik (Ng et
al ., 2005).

Mekanisme Toksisitas

Senyawa trivalen arsenik adalah reaktif-tiol, dan dengan demikian menghambat enzim atau
mengubah protein dengan bereaksi dengan gugus tiol berprotein. Pentavalent arsenate adalah
pelepas fosforilasi oksidatif mitokondria, dengan mekanisme yang mungkin terkait dengan
substitusi kompetitif (mimikri) arsenat untuk fosfat anorganik dalam pembentukan adenosin
trifosfat. Gas arsine dibentuk oleh reaksi hidrogen dengan arsen, dan merupakan agen
hemolitik yang kuat (NRC, 2001). Selain cara kerja dasar ini, beberapa mekanisme telah
diusulkan untuk toksisitas arsenik dan karsinogenisitas. Arsen dan metabolitnya telah terbukti
menghasilkan oksidan dan kerusakan DNA oksidatif, perubahan status metilasi DNA dan
ketidakstabilan genom, gangguan perbaikan kerusakan DNA, dan peningkatan proliferasi sel
(NRC, 2001; Rossman, 2003). Tampaknya metilasi arsen diperlukan untuk kerusakan DNA
oksidatif oleh arsen anorganik, tetapi sel masih dapat memperoleh fenotipe ganas tanpa
metabolisme tersebut (Kojima et al ., 2009). Ini menunjukkan bahwa beberapa mekanisme
mungkin berperan dalam karsinogenesis. Tidak seperti banyak karsinogen, arsenik bukanlah
mutagen pada bakteri dan bertindak lemah dalam sel mamalia, tetapi dapat menyebabkan
kelainan kromosom, aneuploidi, dan pembentukan mikronuklei. Arsenik juga dapat bertindak
sebagai komutagen dan / atau kokarsinogen (Rossman, 2003; Chen et al ., 2005). Mekanisme
ini tidak eksklusif satu sama lain dan beberapa mekanisme kemungkinan menyebabkan
toksisitas arsenik dan karsinogenesis (Kojima et al ., 2009). Namun, beberapa mekanisme
mungkin bersifat spesifik organ. Ada bukti yang muncul bahwa arsenik dapat mempengaruhi
sel punca jaringan target dengan berbagai cara untuk memfasilitasi perubahan onkogenik
(Tokar et al ., 2011).

Karsinogenisitas

Potensi karsinogenik arsenik telah dikenali lebih dari 110 tahun yang lalu oleh Hutchinson
(lihat IARC, 2011a), yang mengamati jumlah yang tidak biasa dari kanker kulit yang terjadi
pada pasien yang dirawat untuk berbagai penyakit dengan obat arsenicals. IARC (2011a) dan
NTP (2011a) telah lama diklasifikasikan arsenik sebagai karsinogen manusia yang diketahui,
paling terkait dengan berbagai tumor termasuk di kulit, paru-paru, dan kandung kemih, dan
mungkin ginjal, hati, dan prostat (Straif et al . , 2009; IARC, 2011a). Kanker kulit yang
diinduksi arsenik termasuk karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa, keduanya
timbul di area hiperkeratosis yang diinduksi arsenik. Kanker sel basal biasanya hanya invasif
lokal, tetapi karsinoma sel skuamosa mungkin memiliki metastasis jauh. Pada manusia,
kanker kulit seringkali, tetapi tidak eksklusif, terjadi di area tubuh yang tidak terpapar sinar
matahari (misalnya di telapak tangan dan telapak kaki). Mereka juga sering muncul sebagai
lesi maligna primer multipel. Model hewan telah menunjukkan bahwa arsenik bertindak
sebagai copromoter tumor kulit hewan pengerat dengan 12- O -teradecanoyl phorbol- 13-
acetate padav-Ha- ras tikus Tg.AC mutan(Germolec et al ., 1998) atau sebagai cocarcinogen
dengan iradiasi UV pada tikus tidak berbulu (Rossman et al ., 2004).

Hubungan tumor internal pada manusia dengan paparan arsenik telah diketahui dengan baik
(NRC, 2001; Straif et al ., 2009; IARC, 2011a; NTP, 2011a). Ini termasuk tumor yang
diinduksi arsenik pada kandung kemih manusia, dan paru-paru, dan berpotensi pada hati,
ginjal, dan prostat (Straif et al ., 2009; IARC, 2011a). Pada tikus, spesies arsenik yang
dimetilasi, DMA 5, adalah karsinogen dan promotor tumor kandung kemih dan menghasilkan
sitotoksisitas urothelial dan regenerasi proliferatif dengan paparan terus menerus (lihat Tokar
et al ., 2010a untuk review). Telah disarankan bahwa relevansi temuan ini dengan
karsinogenesis arsenik anorganik harus diekstrapolasi dengan hati-hati, karena membutuhkan
DMA dosis tinggi untuk menghasilkan perubahan regeneratif pada tikus (NRC, 2001).
Berbeda dengan kebanyakan karsinogen manusia lainnya, sulit untuk memastikan
karsinogenisitas arsen anorganik pada hewan percobaan (Tokar et al ., 2010a). Baru-baru ini,
model karsinogenesis arsenik transplasenta telah dibuat pada tikus. Paparan jangka pendek
hewan pengerat hamil dari usia kehamilan delapan hingga 18 hari, periode sensitivitas umum
terhadap karsinogenesis kimiawi, menghasilkan tumor di berbagai jaringan pada
keturunannya saat dewasa (Tokar et al ., 2010a, 2011), termasuk situs yang teridentifikasi
pada manusia, seperti hati dan paru-paru (Straif et al ., 2009; IARC, 2011a). Paparan arsenik
prenatal pada tikus juga dapat meningkatkan sensitivitas terhadap perkembangan tumor yang
disebabkan oleh paparan agen lain setelah lahir, dan dapat meningkatkan pembentukan
kanker kulit dan kandung kemih (Tokar et al ., 2010a, 2011), sekali lagi situs target manusia
yang penting dari karsinogenesis arsenik (Straif et al ., 2009; IARC, 2011a). Data yang
muncul menunjukkan bahwa manusia yang terpapar selama periode perkembangan awal
arsen anorganik menunjukkan kecenderungan terhadap perkembangan kanker di kemudian
hari (Smith et al ., 2006; Tokar et al ., 2011), menunjukkan bahwa tahap kehidupan
perkembangan tampaknya hipersensitif terhadap karsinogenesis arsenik pada hewan pengerat
dan manusia (Tokar et al ., 2011).

Pengobatan

Untuk keracunan arsenik akut, pengobatan dilakukan berdasarkan gejala, dengan perhatian
khusus pada penggantian volume cairan dan dukungan tekanan darah. Penicillamine atau
succimer chelator oral (2,3-dimercaptosuccinic acid [DMSA]) efektif dalam menghilangkan
arsenik dari tubuh. Asam Dimercaptopropanesulfonic (DMPS) juga telah digunakan untuk
keracunan arsenik akut dengan efek samping yang lebih sedikit (Aposhian dan Aposhain,
2006). Namun, untuk keracunan kronis, terapi kelator belum terbukti efektif dalam
meredakan gejala (Rahman et al ., 2001; Liu et al ., 2002) kecuali untuk uji coba
pendahuluan terbatas dengan DMPS (Mazumder, 2005). Strategi terbaik untuk mencegah
keracunan arsenik kronis adalah dengan mengurangi paparan.

Berilium

 Berilium (Be), logam alkali tanah, ditemukan pada tahun 1798. Nama berilium berasal dari
bahasa Yunani beryllos , istilah yang digunakan untuk mineral beryl. Senyawa berilium
bersifat divalen. Paduan berilium digunakan di mobil, komputer, peralatan olahraga, dan
jembatan gigi. Logam berilium murni digunakan dalam senjata nuklir, pesawat terbang,
mesin sinar-X, dan cermin. Paparan manusia terhadap berilium dan senyawanya terjadi
terutama di industri manufaktur, fabrikasi, atau reklamasi berilium. Individu juga dapat
terpapar berilium dari protesa gigi yang ditanamkan. Populasi umum terpapar jejak jumlah
berilium melalui udara, makanan, dan air, serta dari asap rokok (WHO, 1990a, b; ATSDR,
2002).

Toksikokinetik

Rute utama paparan senyawa berilium adalah melalui paru-paru. Setelah disimpan di paru-
paru, berilium perlahan-lahan diserap ke dalam darah. Pada pasien yang secara tidak sengaja
terpapar debu berilium, kadar berilium serum mencapai puncaknya sekitar 10 hari setelah
terpapar dengan waktu paruh biologis dua hingga delapan minggu (ATSDR, 2002).
Penyerapan berilium oleh saluran cerna dan dermal rendah (1%), tetapi paparan oral
insidental terhadap senyawa berilium terlarut atau paparan melalui kulit yang rusak dapat
secara signifikan berkontribusi pada beban tubuh total (Deubner et al ., 2001). Sebagian besar
berilium yang beredar di dalam darah terikat pada protein serum, seperti prealbumin dan
globulin. Bagian penting dari berilium yang dihirup disimpan di tulang dan paru-paru.
Senyawa berilium yang lebih larut didistribusikan ke hati, kelenjar getah bening, limpa,
jantung, otot, kulit, dan ginjal. Penghapusan berilium yang terserap terjadi terutama di dalam
urin dan hanya sebagian kecil di dalam tinja. Karena berilium lama tinggal di dalam kerangka
dan paru-paru, waktu paruh biologisnya lebih dari satu tahun (ATSDR, 2002; WHO, 1990a,
b).

Keracunan EfekKulit

  Paparan senyawa berilium terlarut dapat menyebabkan konjungtivitis dan dermatitis

papulovesikuler pada kulit, yang kemungkinan merupakan respons inflamasi terhadap
berilium. Paparan berilium juga dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas tipe tertunda
pada kulit, yang merupakan respons imun yang dimediasi sel. Jika bahan yang mengandung
berilium yang tidak dapat larut tertanam di bawah kulit, lesi granulomatosa kronis
berkembang, yang mungkin nekrotikans dan ulseratif. Kulit adalah jalur paparan dan
sensitisasi berilium, dan uji kulit berilium sulfat serta uji proliferasi limfosit berilium telah
digunakan untuk mengidentifikasi individu yang sensitif terhadap berilium (Fontenot et al .,
2002; Tinkle et al ., 2003). Uji tempel berilium fluorida dengan sendirinya dapat
menimbulkan kepekaan, yang telah digantikan dengan penggunaan 1% berilium sulfat
(ATSDR, 2002; Fontenot et al ., 2002).

Pneumonitis Kimia Akut

  Menghirup berilium dapat menyebabkan reaksi inflamasi fulminan pada seluruh saluran
pernapasan, yang melibatkan saluran hidung, faring, saluran napas trakeobronkial, dan
alveoli. Dalam kasus yang paling parah, menghasilkan pneumonitis fulminan akut. Hal ini
terjadi segera setelah menghirup aerosol senyawa berilium terlarut, terutama fluorida, selama
proses ekstraksi bijih. Kematian telah terjadi, meskipun pemulihan umumnya selesai setelah
jangka waktu beberapa minggu atau bahkan berbulan-bulan.

Penyakit Granulomatosa Kronis

Beriliosis, atau penyakit berilium kronis (CBD), pertama kali dijelaskan pada pekerja lampu
pijar yang terpapar senyawa berilium yang tidak dapat larut, terutama berilium oksida.
Inflamasi granulomatosa paru-paru, bersamaan dengan dispnea saat aktivitas, batuk, nyeri
dada, penurunan berat badan, kelelahan, dan kelemahan umum, adalah ciri yang paling khas.
Gangguan fungsi paru-paru dan hipertrofi jantung kanan juga sering terjadi. Foto rontgen
dada menunjukkan bintik milier. Secara histologis, alveoli mengandung granuloma
interstisial kecil yang mirip dengan yang terlihat pada sarkoidosis. Dalam kasus yang parah
CBD dapat disertai dengan sianosis dan osteoartropati hipertrofik (WHO, 1990a, b; ATSDR,
2002). Sensitisasi berilium setelah paparan awal dapat berkembang menjadi CBD (Newman
et al ., 2005). Seiring perkembangan lesi, fibrosis interstisial meningkat, dengan hilangnya
fungsi alveoli, gangguan pertukaran udara-kapiler yang efektif, dan peningkatan disfungsi
pernapasan. CBD melibatkan respons imun yang dimediasi oleh antigen, yang dimediasi oleh
sel. Antigen leukosit manusia, sel T, dan sitokin proinflamasi (TNF-dan IL-6) diyakini
terlibat dalam patogenesis CBD (Fontenot et al ., 2002; Day et al ., 2006). Karsinogenisitas
Sejumlah studi epidemiologi pada pekerja berilium AS menemukan bahwa kematian akibat
kanker paru-paru meningkat, seiring dengan peningkatan insiden penyakit pernapasan.
Peningkatan kanker paru-paru terkait dengan tingkat paparan yang tinggi yang terjadi
sebelum peraturan paparan yang lebih ketat yang diperkenalkan pada tahun 1950-an.
Kemungkinan kanker paru lebih besar pada pekerja dengan penyakit berilium akut
dibandingkan dengan mereka dengan CBD (ATSDR, 2002; Gordon dan Bowser, 2003).
Berilium telah diklasifikasikan sebagai karsinogen bagi manusia (IARC, 1993; NTP, 2011b).
Studi eksperimental mengkonfirmasi potensi karsinogenik senyawa berilium melalui
penghirupan. Misalnya, paparan tunggal, singkat (48 menit) terhadap 410 hingga 980 mg / m
3 aerosol logam berilium menyebabkan tumor paru-paru pada tikus 14 bulan setelah paparan.
Inhalasi berilium sulfat kronis (13 bulan, 0,034 mg Be / m 3) mengakibatkan kejadian tumor
paru 100% pada tikus (Gordon dan Bowser, 2003). Injeksi senyawa berilium juga
menginduksi osteosarcomas pada kelinci (WHO, 1990a, b). Senyawa berilium negatif dalam
uji mutasi bakteri. Dalam sel mamalia, senyawa berilium terlarut menunjukkan potensi
mutagenik yang lemah, tetapi dapat menyebabkan transformasi ganas. Kemampuan senyawa
berilium untuk menghasilkan penyimpangan kromosom masih kontroversial, dan tampaknya
bergantung pada senyawa, dosis, dan kondisi percobaan (Gordon dan Bowser, 2003).
Mekanisme karsinogenik berilium masih belum jelas. Beberapa peristiwa molekuler dapat
terjadi termasuk aktivasi onkogen (K- ras,   c-myc, fos c-,c-, Juni danc-), sis dan disregulasi
gen supresor tumor (p53, p16), tetapi mutasi pada p53 atau K- ras tidak terbukti. Tumor paru
yang diinduksi berilium menunjukkan hipermetilasi p16 yang menyebabkan hilangnya
ekspresi, dan penurunan ekspresi gen yang terkait dengan perbaikan DNA (Gordon dan
Bowser, 2003).

Kadmium

Kadmium (Cd) adalah logam transisi beracun yang ditemukan pada tahun 1817 sebagai
pengotor dari "calamine" (seng karbonat) yang dinamai (dari bahasa Latin cadmia ). Sampai
saat ini penggunaan industri kadmium cukup terbatas, tetapi sekarang telah menjadi logam
penting dengan banyak kegunaan. Sekitar 75% kadmium yang diproduksi digunakan dalam
baterai, terutama baterai nikel-kadmium. Karena sifatnya yang tidak korosif, kadmium telah
digunakan dalam pelapisan listrik atau paduan galvanisasi untuk ketahanan korosi. Ini juga
digunakan sebagai pigmen warna untuk cat dan plastik, di solder, sebagai penghalang untuk
mengontrol fisi nuklir, sebagai penstabil plastik, dan dalam beberapa paduan aplikasi khusus.
Logam ini biasanya ditemukan dalam bijih bersama logam lain, dan diproduksi secara
komersial sebagai produk sampingan peleburan seng dan timbal, yang merupakan sumber
kadmium lingkungan. Peringkat kadmium mendekati timbal dan merkuri sebagai salah satu
zat beracun teratas (Nordberg et al ., 2007; ATSDR, 2008).

Paparan

 Makanan adalah sumber utama kadmium bagi masyarakat umum. Banyak tanaman dengan
mudah menumpuk kadmium dari tanah. Sumber kontaminasi kadmium alami dan
antropogenik terjadi di tanah, termasuk jatuhnya emisi industri, beberapa pupuk, amandemen
tanah, dan penggunaan air yang mengandung kadmium untuk irigasi, semua menghasilkan
peningkatan yang lambat tapi stabil dalam kandungan kadmium dalam sayuran selama tahun
(Jarup et al ., 1998). Kerang mengakumulasi tingkat kadmium yang relatif tinggi (1-2 mg /
kg), dan hati serta ginjal hewan dapat memiliki kadar lebih tinggi dari 50 g Cd / kg. Biji-
bijian sereal seperti beras dan gandum, dan kadmium konsentrat tembakau dengan kadar 10
sampai 150 g Cd / kg. Dengan emisi industri terdekat, udara dapat menjadi sumber paparan
langsung atau pencemaran lingkungan yang signifikan. Total asupan kadmium harian dari
semua sumber di Amerika Utara dan Eropa berkisar antara 10 hingga 30 g Cd per hari. Dari
jumlah ini sekitar 10% atau kurang yang dipertahankan (Jarup et al ., 1998). Merokok
merupakan sumber utama paparan kadmium non-pekerjaan, karena kadmium dalam
tembakau. Merokok diperkirakan secara kasar menggandakan beban kadmium seumur hidup
(Satarug dan Moore, 2004). Secara historis, tingkat kadmium di tempat kerja telah meningkat
secara dramatis dengan apresiasi potensi toksisitasnya pada manusia, pengembangan batasan
keamanan, dan peningkatan kebersihan industri. Penghirupan adalah rute pemaparan yang
dominan dalam pengaturan pekerjaan. Kadmium di udara di lingkungan tempat kerja saat ini
umumnya 5 g / m3 atau kurang dan standar pekerjaan berkisar dari 2 hingga 50 g / m3.
Pekerjaan yang berpotensi berisiko terpapar kadmium termasuk pekerjaan yang berhubungan
dengan pemurnian seng dan bijih timah, produksi besi, pembuatan semen, dan industri yang
melibatkan pembakaran bahan bakar fosil, yang semuanya dapat melepaskan kadmium di
udara. Pekerjaan lain termasuk pembuatan pigmen cat, baterai kadmium-nikel, dan pelapisan
listrik (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2008).

 Toksikokinetik
Penyerapan kadmium melalui saluran pencernaan dibatasi hingga 5% sampai 10% dari dosis
yang diberikan. Penyerapan kadmium dapat ditingkatkan dengan defisiensi makanan kalsium
atau zat besi dan dengan diet rendah protein. Pada populasi umum, wanita memiliki kadar
kadmium darah yang lebih tinggi daripada pria, kemungkinan karena peningkatan
penyerapan kadmium oral karena simpanan zat besi yang relatif rendah pada wanita usia
subur. Memang, wanita yang menunjukkan kadar feritin serum rendah memiliki dua kali
tingkat normal penyerapan kadmium oral (Nordberg et al ., 2007). Baru-baru ini telah
ditunjukkan bahwa tikus yang menjalani diet defisiensi besi memiliki peningkatan
penyerapan kadmium, yang berkorelasi dengan peningkatan regulasi transporter besi, DMT,
yang mengangkut baik zat besi dan kadmium (Ryu et al ., 2004). Penyerapan kadmium
setelah penghirupan umumnya lebih besar, berkisar dari 10% sampai 60%, tergantung pada
senyawa tertentu, lokasi pengendapan, dan ukuran partikel (Nordberg et al ., 2007; Prozialeck
dan Edwards, 2010). Misalnya, 50% asap kadmium, yang dihasilkan dalam asap rokok, dapat
diserap. Diperkirakan bahwa sebanyak 100% kadmium yang akhirnya mencapai alveoli dapat
ditransfer ke darah (Satarug dan Moore, 2004). Setelah diserap, kadmium diekskresikan
dengan sangat buruk dan hanya sekitar 0,001% dari beban tubuh yang diekskresikan per hari.
Baik rute ekskresi urin maupun feses dapat dioperasikan (Satarug dan Moore, 2004; ATSDR,
2008). Transpor kadmium ke dalam sel dimediasi melalui saluran kalsium (Leslie et al .,
2006) dan melalui mimikri molekuler (Zalpus dan Ahmad, 2003). Ekskresi gastrointestinal
terjadi melalui empedu sebagai kompleks glutathione. Ekskresi kadmium dalam urin
meningkat relatif terhadap beban tubuh (Nordberg et al ., 2007; ATSDR, 2008). Kadmium
bersifat nefrotoksik, dan bila terdapat patologi ginjal, ekskresi kadmium dalam urin
meningkat karena penurunan absorpsi kadmium yang tersaring oleh ginjal (Zalpus dan
Ahmad, 2003). Hubungan metabolisme kadmium dan toksisitas ditunjukkan pada Gambar
23-3.
Kadmium diangkut dalam darah dengan mengikat albumin dan protein dengan berat molekul
lebih tinggi lainnya. Ini dengan cepat diambil oleh jaringan dan terutama disimpan di hati dan
pada tingkat yang lebih rendah di ginjal. Di hati, ginjal, dan jaringan lain, kadmium
menginduksi sintesis MT, protein pengikat logam dengan berat molekul rendah dan
berafiliasi tinggi (Klaassen et al ., 1999). Kadmium disimpan di hati terutama sebagai
cadmium-MT. Kadmium-MT dapat dilepaskan dari hati dan diangkut melalui darah ke ginjal,
di mana ia diserap kembali dan didegradasi di lisosom tubulus ginjal. Ini melepaskan
kadmium untuk menginduksi lebih banyak kadmium-MT kompleks atau menyebabkan
toksisitas ginjal. Kadar kadmium darah pada orang yang tidak terpapar pekerjaan, bukan
perokok biasanya kurang dari 1 g / L. Kadmium tidak langsung melewati plasenta. ASI
bukanlah sumber utama paparan kehidupan dini. Sekitar 50% sampai 75% dari sisa kadmium
ditemukan di hati dan ginjal. Waktu paruh biologis kadmium pada manusia tidak diketahui
secara pasti, tetapi mungkin berkisar antara 10 hingga 30 tahun (Nordberg et al ., 2007).

Toksisitas Toksisitas

akut kadmium dosis tinggi pada manusia sekarang jarang terjadi. Toksisitas kadmium akut
dari konsumsi kadmium konsentrasi tinggi dalam bentuk minuman atau makanan yang sangat
terkontaminasi menyebabkan iritasi parah pada epitel gastrointestinal. Gejala berupa mual,
muntah, dan sakit perut. Menghirup asap kadmium atau bahan lain yang mengandung
kadmium yang dipanaskan dapat menyebabkan pneumonitis akut dengan edema paru.
Menghirup kadmium dalam dosis besar bisa mematikan bagi manusia (ATSDR, 2008).
Toksisitas kadmium akut tergantung pada kelarutan senyawa kadmium (ATSDR, 2008).
Misalnya, dengan eksposur inhalasi akut, kadmium klorida yang lebih larut, asap oksida, dan
karbonat lebih beracun daripada sulfi de yang relatif kurang larut (Klimisch, 1993). The
major long-term toxic effects of low-level cadmium exposure are renal injury, obstructive
pulmonary disease, osteoporosis, and cardiovascular disease. Cancer is primarily a concern in
occupationally exposed groups. The chronic toxic effects of cadmium are clearly a much
greater concern than the rare acute toxic exposures.

Nefrotoksisitas

Kadmium bersifat toksik bagi sel tubular dan glomeruli, sangat mengganggu fungsi ginjal.
Secara patologis, lesi ini terdiri dari nekrosis sel tubular awal dan degenerasi, berkembang
menjadi inflamasi interstisial dan fibrosis. Tampaknya ada konsentrasi kadmium kritis di
korteks ginjal yang, jika terlampaui, dikaitkan dengan disfungsi tubular. Konsentrasi ini
bergantung pada individu, dan nefropati kadmium kronis terlihat pada sekitar 10% populasi
pada konsentrasi ginjal 200 g / g dan pada sekitar 50% populasi pada sekitar 300 g / g.
Karena potensi toksisitas ginjal, ada kekhawatiran yang cukup besar tentang tingkat asupan
kadmium makanan untuk populasi umum. Faktanya, diperkirakan bahwa lebih dari 7% dari
populasi umum mungkin mengalami perubahan ginjal yang diinduksi kadmium secara
signifikan karena paparan kronis dengan kadar kadmium ginjal serendah 50 g / g (Jarup et al
., 1998). Toksisitas ginjal yang diinduksi kadmium direfleksikan oleh proteinuria sebagai
akibat dari disfungsi tubulus ginjal. Protein utama meliputi 2, N- -mikroglobulinasetil - d-
glukosaminidase (NAG), dan MT, serta protein pengikat retinol, lisozim, ribonuklease, 1-
mikroglobulin, dan rantai ringan imunoglobulin (Chen et al ., 2006 ; Prozialeck dan Edwards,
2010). Kehadiran protein yang lebih besar, seperti albumin dan transferin, dalam urin setelah
paparan kadmium kerja menunjukkan efek glomerulus juga. Patogenesis lesi glomerulus pada
kadmium nephropathy belum dipahami dengan baik (Prozialeck dan Edwards, 2010).
Ekskresi protein dan kadmium urin telah digunakan sebagai biomarker untuk paparan
kadmium. Induksi MT oleh kadmium dan sekuestrasi kadmium berikutnya sebagai kompleks
kadmium-MT kemungkinan besar melindungi jaringan dari toksisitas kadmium. Namun, jika
kadmium-MT kompleks yang disuntikkan, itu adalah nefrotoksik akut (Nordberg, 2004). Hal
ini menyebabkan hipotesis bahwa kompleks kadmium-MT bertanggung jawab atas nefropati
kadmium kronis. Dalam skenario ini, kadmium-MT yang dilepaskan dari hati akan disaring
oleh ginjal dan diserap kembali dalam sel tubulus proksimal, di mana ia terdegradasi dan
melepaskan kadmium "bebas" tingkat tinggi secara lokal (Gbr. 23-3). Nefrotoksisitas pada
tikus normal setelah transplantasi hati dari tikus yang terpajan kadmium mendukung hipotesis
ini (Chan et al ., 1993). Namun, tikus MT-null, yang tidak dapat menghasilkan bentuk utama
MT, hipersensitif terhadap nefropati kadmium kronis (Liu et al ., 1998a), menunjukkan
bahwa nefropati kadmium tidak selalu dimediasi melalui kompleks kadmium-MT. Patologi
ginjal dari suntikan tunggal kadmium-MT juga sangat berbeda dari yang disebabkan oleh
paparan kadmium anorganik oral kronis (Liu et al ., 1998b). Kadmium anorganik dapat
dibawa ke dalam ginjal dari membran basolateral, dan lebih toksik daripada kadmium-MT
untuk kultur sel ginjal (Prozialeck et al ., 1993; Liu et al ., 1994; Zalpus dan Ahmad, 2003).
Kemungkinan kadmium anorganik dapat mengikat protein berat molekul rendah lainnya atau
kompleks lain untuk pengambilan ginjal, dan kompleks ini dapat berkontribusi pada nefropati
kadmium kronis (Zalpus dan Ahmad, 2003).

Penyakit Paru Kronis  

Kadmium inhalasi adalah racun bagi sistem pernafasan dengan cara yang berhubungan
dengan dosis dan durasi paparan. Penyakit paru obstruktif yang diinduksi kadmium pada
manusia bisa lambat onsetnya, dan hasil dari bronkitis kronis, fibrosis progresif saluran udara
bagian bawah, dan kerusakan alveolar yang menyertai yang menyebabkan emfisema. Fungsi
paru berkurang dengan dispnea, penurunan kapasitas vital, dan peningkatan volume sisa.
Patogenesis lesi paru ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi dapat diduplikasi pada hewan
pengerat (WHO, 1990a, b; ATSDR, 2008). Efek kronis kadmium pada paru-paru jelas
meningkatkan mortalitas pekerja kadmium dengan paparan yang tinggi.  

Efek Skeletal

Paparan kadmium akibat kerja adalah penyebab disfungsi tubulus ginjal yang telah diketahui
dengan baik yang terkait dengan hiperkalsiuria, pembentukan batu ginjal, osteomalasia, dan
osteoporosis (Kazantzis, 2004). Konsumsi beras yang tercemar kadmium dalam jangka
panjang menyebabkan Itai-Itai penyakit, yang kebanyakan terjadi pada wanita lanjut usia
multipara dan ditandai dengan osteomalasia dan osteoporosis yang parah, yang
mengakibatkan kelainan bentuk tulang dan disfungsi ginjal yang terjadi bersamaan.
Kekurangan vitamin D dan mungkin kekurangan nutrisi lainnya dianggap sebagai kofaktor
dalam Itai-Itai penyakit. Masalah dengan kehilangan kepadatan tulang, kehilangan tinggi
badan, dan peningkatan patah tulang sekarang telah dilaporkan pada populasi yang terpapar
pada tingkat kadmium lingkungan yang jauh lebih rendah daripada Itai-Itai
korban(Kazantzis, 2004). Kadmium mempengaruhi metabolisme kalsium, setidaknya
sebagian melalui disfungsi ginjal, dan ekskresi kalsium yang berlebihan sering terjadi dalam
urin. Perubahan kerangka mungkin terkait dengan hilangnya atau penurunan penyerapan
kalsium, dan gangguan pada aksi hormon paratiroid, gangguan metabolisme kolagen, dan
gangguan aktivitas vitamin D (Nordberg et al ., 2007), meskipun efeknya pada vitamin D
aktivitas diperdebatkan (Engstrom et al ., 2009). Kadmium juga dapat bekerja langsung pada
tulang dan penelitian pada hewan telah menunjukkan logam tersebut merangsang aktivitas
osteoklas, yang mengakibatkan kerusakan matriks tulang. Kadmium dalam tulang
mengganggu kalsifikasi dan pembentukan kembali tulang (Wang dan Bhattacharyya, 1993).
Sesuai dengan korban Itai-Itai pada manusia , multiparitas pada tikus meningkatkan
osteotoksisitas kadmium (Bhattacharyya et al ., 1988).

Efek Kardiovaskular

Beberapa bukti epidemiologis menunjukkan kadmium mungkin menjadi agen etiologi untuk
penyakit kardiovaskular termasuk hipertensi, meskipun hubungan ini tidak diamati dalam
semua penelitian (Jarup et al ., 1998; Messner dan Bernhard, 2010). Survei Pemeriksaan
Kesehatan dan Gizi Nasional AS berbasis populasi (NHANES II) dan studi di Belgia
(Staessen et al ., 1996) belum mendukung peran kadmium dalam penyebab hipertensi atau
penyakit kardiovaskular pada manusia. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa kadmium
mungkin beracun bagi miokardium (Kopp et al ., 1982), meskipun relevansi hasil ini dengan
manusia tidak jelas.

Neurotoksisitas

Hanya ada data terbatas dari hewan dan manusia bahwa kadmium dapat menjadi neurotoksik
(Jarup et al ., 1998; ATSDR, 2008). Studi pada manusia menunjukkan adanya hubungan
antara perilaku abnormal dan penurunan kecerdasan pada anak-anak dan orang dewasa yang
terpapar kadmium, tetapi biasanya dipersulit oleh paparan logam beracun lainnya.
Selanjutnya, sawar darah-otak sangat membatasi akses kadmium ke sistem saraf pusat, dan
efek toksik langsung tampaknya hanya terjadi dengan paparan kadmium sebelum
pembentukan sawar darah-otak (anak kecil), atau dengan disfungsi sawar darah-otak di
bawah kondisi tertentu. kondisi patologis. Selain itu, epitel pleksus koroid dapat
mengakumulasi kadmium tingkat tinggi sehingga mengurangi akses ke area lain (Zheng,
2001). Meskipun bentuk khusus MT (MT-3) terjadi di otak, peran MT dalam neurotoksisitas
kadmium tidak didefinisikan secara lengkap (Klaassen et al ., 1999).

Karsinogenisitas

Senyawa kadmium dianggap sebagai karsinogen bagi manusia (IARC, 2011b; NTP, 2011c).
Pada manusia, paparan pernapasan saat kerja terhadap kadmium paling jelas dikaitkan
dengan kanker paru-paru (IARC, 2011b; NTP, 2011c). Studi manusia awal juga
menunjukkan kemungkinan hubungan dengan kanker prostat, yang belum dikonfirmasi oleh
penelitian yang lebih baru (Sahmoun et al ., 2005), meskipun bukti bahwa prostat dapat
menjadi target karsinogenesis kadmium pada tikus (Waalkes, 2003). Baik ginjal dan pankreas
mengakumulasi konsentrasi tinggi kadmium dan paparan kadmium juga dapat dikaitkan
dengan ginjal manusia Il'yasova dan Schwartz, 2005) dan kanker pankreas (Schwartz dan
Reis, 2000; Kriegel et al ., 2006). Beberapa penelitian hewan pengerat telah menegaskan
bahwa menghirup berbagai senyawa kadmium akan menyebabkan kanker paru-paru
(Waalkes, 2003; IARC, 2011b; NTP, 2011c). Tumor paru juga dapat diproduksi oleh paparan
kadmium sistemik pada tikus (Waalkes, 2003). Di luar paru-paru, pada hewan pengerat
kadmium dapat menghasilkan berbagai tumor, termasuk tumor ganas di tempat penyuntikan
repositori (subkutan, dll). Senyawa seperti kadmium klorida, oksida, sulfat, sulfi de, dan
bubuk kadmium menghasilkan sarkoma lokal pada hewan pengerat setelah injeksi subkutan
atau intramuskular. Suntikan tunggal bisa efektif, tetapi beberapa suntikan kadmium di
tempat yang sama menyebabkan sarkoma yang lebih agresif yang menunjukkan tingkat
invasi lokal dan metastasis jauh yang lebih tinggi. Relevansi produksi sarkoma di tempat
suntikan dengan kanker pada manusia tidak jelas. Kadmium juga menginduksi tumor pada
testis, tumor sel Leydig jinak yang spesifik, tetapi hal ini kemungkinan disebabkan oleh
mekanisme dosis tinggi yang melibatkan nekrosis testis akut, atrofi testis degeneratif, dan
stimulasi berlebihan berikutnya oleh hormon luteinizing, faktor-faktor yang sangat mungkin
memiliki relevansi terbatas pada manusia. (Waalkes, 2003).

Penelitian lain menemukan bahwa paparan kadmium dapat menyebabkan tumor pankreas,
adrenal, hati, ginjal, hipofisis, dan sistem hematopoietik pada tikus, tikus, atau hamster.
Kadmium dapat menjadi karsinogenik pada hewan setelah inhalasi atau pemberian oral atau
dengan berbagai rute injeksi (Waalkes, 2003). Bukti yang muncul menunjukkan bahwa
paparan kadmium secara signifikan meningkatkan risiko kanker payudara dan endometrium
(McElroy et al ., 2006; Akesson et al ., 2008; Gallagher et al ., 2010). Berbagai penelitian
menunjukkan pemberian seng umumnya akan memblokir karsinogenesis kadmium,
sedangkan defisiensi seng makanan dapat meningkatkan respons (Waalkes, 2003; IARC,
2011b; NTP, 2011c). Mekanisme karsinogenesis kadmium kurang dipahami (Waalkes, 2003)
dan umumnya dikategorikan menjadi empat kelompok, ekspresi gen menyimpang,
penghambatan perbaikan kerusakan DNA, penghambatan apoptosis, dan induksi stres
oksidatif (Joseph, 2009). Kadmium tampaknya juga bekerja melalui mekanisme estrogenik
dan nonestrogenik pada kanker terkait hormon (Akesson et al ., 2008; Benbrahim-Tallaa et al
., 2009).

Pengobatan Saat ini, tidak ada pengobatan klinis yang efektif untuk keracunan kadmium.
Dalam kasus tertentu (penyakit Itai-Itai, osteomalacia) vitamin D diresepkan, meskipun
efeknya belum memuaskan (Nordberg et al ., 2007). Dalam sistem eksperimental beberapa
chelator dapat mengurangi mortalitas akut yang diinduksi kadmium (Klaassen et al ., 1984),
tetapi terapi khelasi untuk kadmium umumnya menghasilkan efek samping yang signifikan.

Chromium

Chromium (Cr) dinamai dari kata Yunani “chroma” yang berarti warna, karena banyaknya
senyawa warna-warni yang dibuat darinya. Ini adalah bagian dari mineral crocoite (timbal
kromat), dan elemen pertama kali diisolasi pada tahun 1798. Sebagian besar kromium alami
ditemukan dalam keadaan trivalen dalam bijih kromit, yang umumnya direfleksikan menjadi
ferrokromium atau kromium logam untuk digunakan dalam industri. proses. Karena kromium
trivalen (Cr 3) adalah jejak nutrisi penting yang penting untuk metabolisme glukosa, ini akan
dibahas secara terpisah di bagian "Logam Esensial dengan Potensi Keracunan". Kromium
heksavalen (Cr 6) jarang ditemukan di alam dan dibentuk sebagai produk sampingan dari
berbagai proses industri. Sebagian besar bijih kromit diproses menjadi natrium dikromat,
senyawa kromium heksavalen, yang digunakan sebagai agen pengoksidasi dalam produksi
dan pengelasan baja tahan karat, pelapisan kromium, paduan ferrokrom dan produksi pigmen
krom, dan industri penyamakan (Ashley et al ., 2003). Hexavalent chromium adalah
karsinogen manusia dan menghasilkan berbagai efek toksik (ATSDR, 2008). Kromium di
udara ambien terutama berasal dari sumber industri, terutama produksi ferrokrom, pemurnian
bijih, dan pemrosesan kimia. Kejatuhan kromium diendapkan di darat dan air, dan, akhirnya,
di sedimen. Penggunaan industri yang meluas telah meningkatkan kadar kromium di
lingkungan. Senyawa kromium heksavalen juga beracun bagi ekosistem, dan terdapat varian
mikroba dan tumbuhan yang beradaptasi dengan tingkat kromium tinggi di lingkungan eko
(Cervantes et al ., 2001). Hingga 38% dari persediaan air minum di California memiliki
tingkat kromium heksavalen yang dapat dideteksi, tetapi sedikit yang diketahui tentang efek
kesehatan dari paparan lingkungan (Costa dan Klein, 2006; Sedman et al ., 2006).
Penggantian pinggul paduan kobalt-kromium dapat meningkatkan kadar kromium dalam
darah (Bhamra dan Case, 2006). Toksikokinetik Penyerapan senyawa kromium heksavalen
lebih tinggi (2% -10%) dibandingkan dengan senyawa kromium trivalen (0,5% -2%).
Senyawa kromium yang dihirup diserap di paru-paru melalui transfer melintasi membran sel
alveolar. Penyerapan kulit tergantung pada bentuk kimiawi, bahan pembawa, dan integritas
kulit. Kalium kromat pekat dapat menyebabkan luka bakar kimiawi pada kulit dan
memfasilitasi penyerapan. Kromium heksavalen dengan mudah melintasi membran sel
melalui transporter sulfat dan fosfat, sedangkan senyawa kromium trivalen membentuk
kompleks oktahedral sehingga sulit masuk ke dalam sel (ATSDR, 2008). Begitu berada di
dalam darah, kromium heksavalen diambil oleh eritrosit, sedangkan kromium trivalen hanya
terkait secara longgar dengan eritrosit. Senyawa kromium didistribusikan ke seluruh organ
tubuh, dengan kadar tinggi di hati, limpa, dan ginjal. Partikel yang mengandung kromium
dapat disimpan di paru-paru selama bertahun-tahun. Kromium yang diserap diekskresikan
terutama dalam urin. Waktu paruh untuk ekskresi kalium kromium adalah sekitar 35 sampai
40 jam (Sedman et al ., 2006; ATSDR, 2008). Begitu kromium heksavalen memasuki sel, ia
direduksi secara intraseluler oleh asam askorbat, glutathione, dan / atau sistein, akhirnya
menjadi kromium trivalen. Diperkirakan bahwa toksisitas senyawa kromium heksavalen
diakibatkan oleh kerusakan komponen seluler selama proses ini, termasuk pembentukan
radikal bebas dan pembentukan DNA adduct (Zhitkovich, 2005). Toksisitas Efek toksik telah
dikaitkan terutama dengan senyawa kromium heksavalen di udara dalam pengaturan industri.
Kromium heksavalen bersifat korosif dan dapat menyebabkan ulserasi kronis dan perforasi
septum hidung, serta ulserasi kronis pada permukaan kulit lainnya (ATSDR, 2008). Ini
menimbulkan dermatitis kontak alergi di antara individu yang sebelumnya peka, yang
merupakan reaksi alergi tipe IV yang menyebabkan eritema kulit, pruritus, edema, papula,
dan bekas luka. Prevalensi sensitivitas kromium kurang dari 1% di antara populasi umum
(Proctor et al ., 1998). Paparan kromium di tempat kerja mungkin menjadi penyebab asma
(Bright et al ., 1997). Konsumsi senyawa kromium heksavalen dosis tinggi secara tidak
sengaja dapat menyebabkan gagal ginjal akut yang ditandai dengan proteinuria, hematuria,
dan anuria, tetapi kerusakan ginjal akibat paparan kronis tingkat rendah masih samar
(ATSDR, 2008).

Karsinogenisitas

 Senyawa kromium heksavalen diklasifikasikan sebagai karsinogen bagi manusia oleh

National Toxicology Program (NTP, 2011d). Paparan kerja terhadap senyawa kromium
heksavalen, terutama dalam produksi krom dan industri pigmen, dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker paru-paru dan senyawa yang mengandung kromium heksavalen
dianggap sebagai karsinogen bagi manusia (IARC, 1990). Senyawa kromium heksavalen
bersifat genotoksik; tinjauan lebih dari 700 set hasil uji genotoksisitas jangka pendek dengan
32 senyawa kromium mengungkapkan 88% senyawa kromium heksavalen adalah positif,
sebagai fungsi kelarutan dan ketersediaan hayati untuk sel target (De Flora, 2000). Senyawa
kromium trivalen pada umumnya nongenotoksik, mungkin karena kromium trivalen tidak
segera diambil oleh sel. Begitu kromium heksavalen memasuki sel, ia direduksi oleh berbagai
reduktor intraseluler untuk membuat spesies kromium reaktif. Selama proses reduksi,
berbagai lesi genetik dapat dihasilkan, termasuk adduct chromium-DNA, cross-link DNA-
protein, cross-link DNA-chromium intrastrand, DNA strand break, dan basa DNA teroksidasi
(O'Brien et al ., 2003 ; Zhitkovich, 2005). Senyawa kromium heksavalen bersifat mutagenik,
menyebabkan substitusi basa, penghapusan, dan transversi dalam sistem bakteri, dan
hipoksantin guanin fosforibosiltransferase, supF mutasi, dll, dalam sistem mutagenesis
mamalia (Cohen et al ., 1993; O'Brien et al ., 2003). Senyawa kromium heksavalen juga
bereaksi dengan konstituen seluler lainnya selama proses reduksi intraseluler. Mereka dapat
menyebabkan pembentukan radikal oksigen reaktif, menghambat sintesis protein, dan
menghentikan replikasi DNA. Kromium heksavalen juga dapat menyebabkan gangguan jalur
pensinyalan p53, penghentian siklus sel, apoptosis, gangguan perbaikan kerusakan DNA, dan
transformasi neoplastik. Semua efek ini bisa memainkan peran terintegrasi dalam
karsinogenesis kromium (O'Brien et al ., 2003; Costa dan Klein, 2006). Senyawa kromium
yang terhirup dapat menembus banyak jaringan di tubuh, dan dengan demikian berpotensi
menyebabkan kanker di tempat selain paru-paru. Bukti yang terkumpul menunjukkan
hubungan antara kanker tulang, prostat, sistem hematopoietik, lambung, ginjal, dan kandung
kemih dan paparan kromium heksakromium (Costa, 1997). Selanjutnya, paparan senyawa
kromium heksavalen melalui air minum meningkatkan kanker kulit yang diinduksi UV pada
model tikus tidak berbulu (Costa dan Klein, 2006). Hubungan kromium heksavalen dalam air
minum dengan kanker perut juga telah dilaporkan (Sedman et al ., 2006).

Timbal

Timbal (Pb) telah digunakan oleh manusia setidaknya selama 7000 tahun, karena mudah
diekstraksi dan digunakan serta tersebar luas. Ini sangat lunak dan ulet serta mudah berbau.
Pada Zaman Perunggu awal, timbal digunakan dengan antimon dan arsenik. Simbol unsur
timbal, Pb, adalah singkatan dari nama latinnya plumbum . Timbal dalam senyawa timbal
terutama ada dalam bentuk divalen. Timbal logam (Pb 0) tahan terhadap korosi dan dapat
menggabungkan logam lain untuk membentuk berbagai paduan. Senyawa organolead
didominasi oleh Pb 4. Senyawa timbal anorganik digunakan sebagai pigmen pada cat,
pewarna, dan glasir keramik. Senyawa organolead dulunya banyak digunakan sebagai aditif
bensin. Paduan timbal digunakan dalam baterai, pelindung dari radiasi, pipa air, dan amunisi.
Timbal lingkungan terutama berasal dari aktivitas manusia dan terdaftar sebagai bahan toksik
teratas (ATSDR, 2005b). Penghapusan bertahap bensin bertimbal dan pembuangan timbal
dari cat, solder, dan pipa pasokan air telah menurunkan BLL secara signifikan di masyarakat
umum. Paparan timbal pada anak-anak tetap menjadi masalah kesehatan utama. Timbal tidak
dapat terurai secara hayati dan ekotoksisitas timbal tetap menjadi perhatian. Misalnya, pelet
atau pelet ikan bertimbal yang hilang di dasar danau dan tepi sungai dapat disalahartikan
sebagai batu dan tertelan oleh burung yang menyebabkan efek merugikan termasuk kematian
(De Francisco et al ., 2003).

Paparan

Cat yang mengandung timbal di perumahan yang lebih tua merupakan sumber utama paparan
timbal pada anak-anak (Levin et al ., 2008). Sumber timbal lingkungan utama untuk bayi dan
balita hingga usia empat tahun adalah transfer langsung dari serpihan cat yang mengandung
timbal atau debu dari lantai rumah yang lebih tua (Manton et al ., 2000; Levin et al ., 2008 ).
Timbal dalam debu rumah tangga juga bisa berasal dari luar rumah dan mungkin terkait
dengan timbal di tanah tetangga (von Lindren et al ., 2003). Rute utama paparan bagi
populasi umum adalah dari makanan dan air. Asupan timbal dari makanan telah menurun
secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir, dan untuk bayi, balita, dan anak kecil adalah
5 g per hari (Manton et al ., 2005). Sebuah tinjauan oleh EPA pada tahun 2004 menemukan
kadar timbal di 71% dari sistem air di Amerika Serikat menunjukkan 5 g Pb / L (ppb). Hanya
3,6% yang melampaui level aksi 15 ppb. Timbal di udara perkotaan umumnya lebih tinggi
daripada di udara pedesaan. Timbal udara di daerah pedesaan di Amerika Serikat bagian
timur biasanya 6 sampai 10 ng / m 3 (ATSDR, 2005b). Sumber potensial lain dari paparan
timbal adalah pengambilan gambar rekreasi, amunisi pemuatan tangan, penyolderan,
pembuatan perhiasan, pembuatan tembikar, pembuatan senjata, pemolesan kaca, pengecatan,
dan kerajinan kaca patri. Paparan tempat kerja secara bertahap dikurangi. Obat-obatan herbal
dapat menjadi sumber potensial pemaparan timbal (Levin et al ., 2008). Produk herbal
Ayurveda tertentu ditemukan terkontaminasi timbal hingga 37 mg / g dan lebih dari 55 kasus
keracunan timbal telah dikaitkan dengan konsumsi obat-obatan herbal (Patrick, 2006). BLL
biasanya digunakan untuk memantau paparan timbal pada manusia. Penggunaan biomarker
lain untuk paparan timbal telah ditinjau secara kritis (Barbosa et al ., 2005).

Toksikokinetik

Orang dewasa menyerap 5% sampai 15% timbal yang tertelan dan biasanya menahan kurang
dari 5% dari apa yang diserap. Anak-anak menyerap 42% timbal yang tertelan dengan 32%
retensi (Ziegler et al ., 1978). Penyerapan timbal dapat ditingkatkan dengan diet rendah zinc,
manganese, iron, dan kalsium (Mahaffey, 1985; Wu et al ., 2011), terutama pada anak-anak
(Mahaffey, 1985). Timbal di udara adalah komponen kecil dari paparan. Penyerapan timbal
oleh paru-paru tergantung pada bentuk (uap vs partikel), ukuran partikel, dan konsentrasinya.
Sekitar 90% partikel timbal di udara ambien yang dihirup cukup kecil untuk dipertahankan.
Penyerapan timbal yang tertahan melalui alveoli relatif efisien. Timbal dalam darah terutama
(99%) dalam eritrosit terikat pada hemoglobin; hanya 1% dari timbal yang bersirkulasi dalam
serum tersedia untuk distribusi jaringan (ATSDR, 2005b). Timbal awalnya didistribusikan ke
jaringan lunak seperti ginjal dan hati, dan kemudian didistribusikan kembali ke kerangka dan
rambut. Waktu paruh timbal dalam darah adalah sekitar 30 hari. Fraksi timbal dalam tulang
meningkat seiring bertambahnya usia dari 70% beban tubuh di masa kanak-kanak hingga
sebanyak 95% di masa dewasa, dengan paruh waktu sekitar 20 tahun. Timbal yang
dilepaskan dari tulang dapat berkontribusi hingga 50% dari timbal dalam darah, dan dapat
menjadi sumber paparan endogen yang signifikan. Pelepasan timbal tulang mungkin penting
pada orang dewasa dengan paparan terakumulasi dan pada wanita karena resorpsi tulang
selama kehamilan, menyusui, dan menopause, dan dari osteoporosis (Silbergeld et al ., 1993;
Gulson et al ., 2003). Timbal melintasi plasenta, sehingga darah tali pusat umumnya
berhubungan dengan BLL ibu tetapi seringkali sedikit lebih rendah. Akumulasi timbal dalam
jaringan janin, termasuk otak, sebanding dengan BLL ibu (Goyer, 1996). Rute utama ekskresi
timbal yang diserap adalah ginjal. Ekskresi timbal oleh ginjal biasanya melalui filtrat
glomerulus dengan beberapa resorpsi tubulus ginjal. Ekskresi feses melalui saluran empedu
menyumbang sepertiga dari total ekskresi timbal yang diserap (ATSDR, 2005b). Model
farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) telah dikembangkan untuk penilaian risiko timbal.
Model O'Flaherty adalah model untuk anak-anak dan orang dewasa. Model integrated
exposure uptake (IEUBK) dikembangkan oleh EPA untuk memprediksi BLL pada anak-
anak. Model Leggett memungkinkan simulasi eksposur seumur hidup dan dapat digunakan
untuk memprediksi timbal darah pada anak-anak dan orang dewasa (ATSDR, 2005b).

Toksisitas

 Timbal dapat menyebabkan berbagai efek samping pada manusia tergantung pada dosis dan
durasi paparan. Efek toksik berkisar dari penghambatan enzim hingga produksi patologi
parah atau kematian (Goyer, 1990). Anak-anak paling sensitif terhadap efek pada sistem saraf
pusat, sedangkan pada orang dewasa, neuropati perifer, nefropati kronis, dan hipertensi
menjadi perhatian. Jaringan target lainnya termasuk sistem pencernaan, kekebalan, kerangka,
dan reproduksi. Efek pada biosintesis heme memberikan indikator biokimia yang sensitif
bahkan tanpa adanya efek yang dapat dideteksi lainnya.

Efek Neurologis, Neurobehavioral, dan Perkembangan pada Anak-anak

  Ensefalopati timbal yang jelas secara klinis dapat terjadi pada anak-anak dengan paparan
timbal yang tinggi, mungkin pada BLL 70 g / dL atau lebih tinggi. Gejala ensefalopati timbal
dimulai dengan kelesuan, muntah, mudah tersinggung, kehilangan nafsu makan, dan pusing,
berkembang menjadi ataksia yang jelas, dan penurunan tingkat kesadaran, yang dapat
berlanjut menjadi koma dan kematian. Temuan patologis pada otopsi adalah edema otak yang
parah akibat ekstravasasi cairan dari kapiler di otak. Ini disertai dengan hilangnya sel saraf
dan peningkatan sel glia. Pemulihan sering disertai gejala sisa termasuk epilepsi,
keterbelakangan mental, dan, dalam beberapa kasus, neuropati optik dan kebutaan (Goyer,
1990; Bellinger, 2005; ATSDR, 2005b; Laraque dan Trasande, 2005). Indikator paling
sensitif dari hasil neurologis yang merugikan adalah tes psikomotorik atau indeks
perkembangan mental, dan ukuran IQ yang luas. Sebagian besar penelitian melaporkan
defisit IQ 2 hingga 4 poin untuk setiap peningkatan g / dL dalam BLL dalam kisaran 5 hingga
35 g / dL. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit menetapkan tujuan untuk
menghilangkan 10 g / dL BLL pada anak-anak pada tahun 2010 (CDC, 2005). Namun, efek
timbal pada IQ dapat terjadi di bawah level ini (Bellinger, 2005; Murata et al ., 2009). Studi
terbaru menemukan bahwa kekurangan dalam keterampilan kognitif dan akademik dapat
terjadi dengan BLL 5.0 g / dL (Lamphear et al ., 2000). Sebuah studi terhadap kohort anak-
anak dari kehamilan hingga usia 10 tahun menemukan bahwa paparan timbal sekitar 28
minggu kehamilan adalah periode kritis untuk perkembangan intelektual anak di kemudian
hari, dan efek timbal pada IQ terjadi dengan beberapa mikrogram BLL pertama (Schnaas et
al. ., 2006). Beberapa sekarang menganggap tidak ada tingkat paparan timbal yang "aman" di
masa kanak-kanak sehubungan dengan perkembangan saraf (Bellinger, 2008). Timbal dapat
mempengaruhi otak dengan berbagai mekanisme (Goyer, 1996; ATSDR, 2005b). Ini dapat
bertindak sebagai pengganti kalsium dan / atau mengganggu homeostasis kalsium. Stimulasi
protein kinase C dapat mengakibatkan perubahan sawar darah-otak dan penghambatan
modulasi kolinergik transmisi sinaptik terkait glutamat. Timbal memengaruhi hampir semua
sistem neurotransmitter di otak, termasuk sistem glutamatergik, dopaminergik, dan
kolinergik. Semua sistem ini memainkan peran penting dalam plastisitas sinaptik dan
mekanisme seluler untuk fungsi kognitif, pembelajaran, dan memori.

Efek Neurotoksik pada OrangOrang

Dewasadewasa dengan pajanan pekerjaan mungkin menunjukkan kelainan dalam sejumlah

pengukuran dalam neurobehavior dengan pajanan kumulatif yang dihasilkan dari BLL 40 g /
dL (Lindgren et al ., 1996). Neuropati perifer adalah manifestasi klasik dari toksisitas timbal
pada orang dewasa. Lebih dari setengah abad yang lalu, foot drop dan wrist-drop menandai
pelukis rumah dan pekerja lain dengan paparan timbal yang berlebihan tetapi jarang terjadi
saat ini. Neuropati perifer ditandai dengan demielinasi segmental dan kemungkinan
degenerasi aksonal. Disfungsi saraf motorik, dinilai secara klinis dengan pengukuran
elektrofisiologi kecepatan konduksi saraf, terjadi dengan BLL serendah 40 g / dL (Goyer,
1990).

Efek Hematologi

  Timbal memiliki beberapa efek hematologi, mulai dari peningkatan porfirin urin,
koproporfirin, asam -aminolevulinic (ALA), dan seng protoporphyrin hingga anemia. Jalur
biosintesis heme dan situs gangguan timbal ditunjukkan pada Gambar. 23-4.
Efek paling sensitif dari timbal adalah penghambatan -aminolevulinic acid dehydratase
(ALAD) dan ferrochelatase. ALAD mengkatalisis kondensasi dua unit ALA untuk
membentuk phorphobilinogen (PBG). Penghambatan ALAD mengakibatkan akumulasi
ALA. Ferrochelatase mengkatalisis penyisipan besi ke dalam cincin protoporphyrin untuk
membentuk heme. Penghambatan hasil ferrokelatase dalam akumulasi protophorphyrin IX,
yang menggantikan heme dalam molekul hemoglobin dan, saat eritrosit yang mengandung
protoporphyrin IX bersirkulasi, seng dikelat di tempat yang biasanya ditempati oleh besi.
Eritrosit yang mengandung seng protoporphyrin sangat berpendar dan dapat digunakan untuk
mendiagnosis paparan timbal. Pemberian makan timbal pada hewan coba juga meningkatkan
aktivitas heme oxygenase, mengakibatkan peningkatan pembentukan bilirubin. Anemia
hanya terjadi pada kasus toksisitas timbal yang sangat jelas, dan bersifat mikrositik dan
hipokromik, seperti pada defisiensi zat besi. Perubahan ALAD dalam darah tepi dan ekskresi
ALA dalam urin berkorelasi dengan BLL dan berfungsi sebagai indeks biokimia awal dari
paparan timbal (ATSDR, 2005b). Polimorfisme genetik telah diidentifikasi untuk alel ALAD
genyang dapat mempengaruhi toksikokinetik timbal. Namun, tidak ada bukti pasti untuk
hubungan antara ALAD genotipedan kerentanan untuk menyebabkan toksisitas pada eksposur
latar belakang, dan, dengan demikian, pengujian populasi untuk ALAD polimorfismetidak
dibenarkan (Kelada et al ., 2001).

Toksisitas Ginjal

Nefrotoksisitas timbal akut terdiri dari disfungsi tubular proksimal dan dapat dibalik dengan
pengobatan dengan agen pengkelat. Nefrotoksisitas timbal kronis terdiri dari fibrosis
interstisial dan kehilangan nefron progresif, azotemia, dan gagal ginjal (Goyer, 1989).
Perubahan mikroskopis yang khas adalah adanya badan inklusi intranuklear. Dengan
mikroskop cahaya inklusi padat, homogen, dan eosinofilik dengan pewarnaan hematoksilin
dan eosin. Tubuh terdiri dari kompleks timbal-protein. Proteinnya bersifat asam dan
mengandung asam aspartat dan glutamat dalam jumlah besar dengan sedikit sistin. Badan
inklusi adalah suatu bentuk akumulasi timbal dalam jumlah besar yang luar biasa dalam
keadaan yang relatif inert dan tidak beracun. Tikus MT-null tidak dapat membentuk badan
inklusi setelah pengobatan timbal dan hipersensitif terhadap nefropati dan karsinogenesis
yang diinduksi timbal, menunjukkan bahwa pembentukan tubuh inklusi timbal memerlukan
MT sebagai partisipan (Qu et al ., 2002; Waalkes et al ., 2004). Faktanya, MT ditemukan di
permukaan luar badan inklusi timbal, menunjukkan bahwa ia dapat mengangkut logam ke
inklusi pembentuk (Waalkes et al ., 2004). Nefrotoksisitas timbal mengganggu sintesis ginjal
dari enzim yang mengandung heme di ginjal, seperti hidroksilase yang mengandung heme
yang terlibat dalam metabolisme vitamin D yang menyebabkan efek tulang (ATSDR, 2005b).
Hiperurisemia dengan gout lebih sering terjadi pada nefropati timbal (Batuman, 1993).
Nefropati timbal dapat menjadi penyebab hipertensi (Gonick dan Behari, 2002).

Efek pada Sistem Kardiovaskular

Ada bukti hubungan kausal antara paparan timbal dan hipertensi (Gonick dan Behari, 2002;
ATSDR, 2005b; Navas-Acien et al ., 2007). Analisis data dari NHANES II untuk populasi
AS, termasuk BLL dan pengukuran tekanan darah pada populasi umum (5803 orang berusia
12-74), menemukan korelasi antara BLL pada tingkat yang relatif rendah dan tekanan darah
(Harlan, 1988). Penilaian ulang epidemiologi menggunakan meta-analisis dari 58.518 subjek
dari populasi umum dan kelompok yang terpapar pekerjaan dari 1980 hingga 2001
menunjukkan hubungan yang lemah, tetapi signifikan antara BLL dan tekanan darah (Nawrot
et al ., 2002). Tekanan darah tinggi lebih terlihat pada usia paruh baya dibandingkan pada
usia muda (ATSDR, 2005b). Tinjauan sistematis data manusia menunjukkan hubungan
kausal antara timbal dan hipertensi (Navas-Acien et al ., 2007). 

Sebuah tinjauan paparan timbal kronis pada tekanan darah pada hewan percobaan
menunjukkan bahwa pada dosis yang lebih rendah, timbal secara konsisten menghasilkan
efek hipertensi, sedangkan pada dosis yang lebih tinggi hasilnya tidak konsisten (Victery,
1988). Patogenesis hipertensi yang diinduksi timbal bersifat multifaktorial termasuk: (1)
inaktivasi oksida nitrat endogen dan cGMP, kemungkinan melalui ROS yang diinduksi
timbal; (2) perubahan dalam sistem rennin-angiotensin-aldosteron, dan peningkatan aktivitas
simpatis, komponen humoral penting dari hipertensi; (3) perubahan fungsi yang diaktivasi
oleh kalsium dari sel otot polos vaskular termasuk kontraktilitas dengan mengurangi aktivitas
Na / K-ATPase dan stimulasi pompa pertukaran Na / Ca2; dan (4) kemungkinan peningkatan
endotelin dan tromboksan (Gonick dan Behari, 2002; Vaziri dan Sica, 2004).

Imunotoksisitas

Sistem kekebalan yang berkembang peka terhadap efek toksik timbal (Dietert et al ., 2004).
Ciri khas imunotoksisitas yang diinduksi timbal adalah pergeseran keseimbangan dalam
fungsi sel T helper menuju respons Th2 dengan mengorbankan fungsi Th1, yang
mengakibatkan peningkatan kadar IgE. Peningkatan level IgE dan inflamasi sitokin
ditemukan pada tikus neonatal yang terpapar timbal, dan ada hubungan antara BLL dan
peningkatan level IgE pada anak-anak (Karmaus et al ., 2005; Luebke et al ., 2006). Dengan
demikian, imunotoksisitas timbal mungkin menjadi faktor risiko asma pada masa kanak-
kanak (Dietert et al ., 2004). Pada hewan percobaan, timbal telah terbukti menargetkan
makrofag dan sel T, terutama sel T CD4. Dalam paparan pekerjaan, perubahan terkait timbal
termasuk subpopulasi sel T yang berubah, penurunan kadar imunoglobulin, dan penurunan
aktivitas kemotaktik leukosit polimorfonuklear (Dietert et al ., 2004; Luebke et al ., 2006).

Efek Tulang

  Timbal memiliki waktu paruh yang sangat lama di tulang, terhitung lebih dari 90% timbal
tubuh pada orang dewasa. Ini dapat memengaruhi tulang dengan mengganggu mekanisme
metabolisme dan homeostatis termasuk hormon paratiroid, kalsitonin, vitamin D, dan hormon
lain yang memengaruhi metabolisme kalsium. Pengganti timbal untuk kalsium dalam tulang
(Pounds et al ., 1991). Ini diketahui mempengaruhi osteoblas, osteoklas, dan kondrosit dan
telah dikaitkan dengan osteoporosis dan penundaan dalam perbaikan patah tulang
(Carmouche et al ., 2005). Pada anak-anak yang terpapar timbal, kepadatan mineral tulang
(BMD) yang lebih tinggi diamati. Hal ini mungkin disebabkan oleh pematangan tulang yang
dipercepat melalui penghambatan peptida terkait hormon paratiroid, yang pada akhirnya
dapat menyebabkan BMD puncak yang lebih rendah pada masa dewasa muda, dan dapat
mempengaruhi subjek untuk osteoporosis di kemudian hari (Campbell et al ., 2004).
Hubungan positif antara paparan timbal dan karies gigi pada anak-anak telah ditunjukkan
dalam sejumlah penelitian. Timbal disimpan di gigi, menghambat mineralisasi email dan
dentin, serta memengaruhi metabolisme sel di pulpa gigi (ATSDR, 2005b). Timbal dalam
tulang diakui sebagai sumber potensial untuk paparan jaringan lain saat tulang dimobilisasi,
seperti selama kehamilan (Silbergeld, 1991).

Efek Lainnya

  Kolik timbal adalah gejala gastrointestinal utama dari keracunan timbal yang parah, dan
ditandai dengan nyeri perut, mual, muntah, sembelit, dan kram (ATSDR, 2005b). Ini jarang
terlihat hari ini. Efek gametotoksik yang diinduksi timbal telah dibuktikan pada hewan jantan
dan betina (Goyer, 1990). Ada juga bukti bahwa timah hitam dapat mengganggu aksis
hipotalamus-hipofisis-gonad. Peningkatan BLL ibu juga dapat menyebabkan kelahiran
prematur dan penurunan berat badan lahir (ATSDR, 2005b).

Karsinogenisitas

Hubungan antara paparan timbal dengan peningkatan risiko kanker pada manusia diperkuat
oleh studi terbaru (ATSDR, 2005c), dan senyawa timbal anorganik baru-baru ini
diklasifikasikan sebagai kemungkinan karsinogenik bagi manusia sementara senyawa timbal
organik dianggap tidak dapat diklasifikasikan sebagai karsinogenisitas manusia (IARC). ,
2006). Sebuah penelitian terhadap 20.700 pekerja yang terpapar timbal dan knalpot mesin
menemukan peningkatan 1,4 kali lipat dalam insiden kanker secara keseluruhan dan
peningkatan 1,8 kali lipat pada kanker paru-paru di antara mereka yang pernah mengalami
peningkatan BLL (Anttila et al ., 1995). Studi epidemiologi lain terhadap 27.060 kasus
kanker otak dan 108.240 kontrol yang meninggal karena penyakit tidak ganas di Amerika
Serikat dari tahun 1984 hingga 1992 memberikan bukti adanya hubungan potensial antara
paparan kerja terhadap timbal dan kanker otak (Cocco et al ., 1998). Sebuah meta-analisis
dari data yang dipublikasikan tentang kejadian kanker di antara pekerja di berbagai industri
dengan paparan timbal menunjukkan angka kematian akibat kanker yang signifikan akibat
kanker perut, kanker paru-paru, dan kanker kandung kemih (Fu dan Boffetta, 1995). Analisis
delapan studi utama dengan eksposur timbal yang terdokumentasi dengan baik menunjukkan
hubungan antara eksposur timbal dengan peningkatan kanker paru-paru dan perut (Steenland
dan Boffetta, 2000). Namun, pekerja tidak terpapar timbal saja, dan paparan terhadap
karsinogen potensial lainnya seperti arsenik, kadmium, dan knalpot mesin dapat
mengacaukan interpretasi ini. Timbal tampaknya tidak secara langsung bersifat genotoksik in
vivo atau in vitro, dan timbal dapat berinteraksi dengan toksikan lain untuk memfasilitasi
karsinogenesis kimiawi (Silbergeld, 2003). Timbal merupakan nefrokarsinogen pada hewan
pengerat dewasa (Waalkes et al ., 1995, 2004; IARC, 2006). Tumor ginjal yang diinduksi
timbal juga terjadi setelah pajanan perinatal tanpa adanya nefropati kronis yang luas
(Waalkes et al ., 1995). Tikus MT-null, yang tidak membentuk badan inklusi timbal,
hipersensitif terhadap lesi proliferatif ginjal yang diinduksi timbal (Waalkes et al ., 2004) dan
mengembangkan teratoma testis (Tokar et al ., 2010b) dibandingkan dengan wild- ketik tikus.
Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk karsinogenesis yang diinduksi timbal, termasuk
perbaikan regeneratif, penghambatan sintesis atau perbaikan DNA, pembentukan ROS
dengan kerusakan oksidatif pada DNA, substitusi timbal untuk seng dalam regulator
transkripsi, interaksi dengan protein pengikat DNA, dan gen yang menyimpang. ekspresi
(Silbergeld et al ., 2000; Qu et al ., 2002; Silbergeld, 2003).

 Pengobatan

Terapi khelasi diperlukan pada pekerja dengan BLL 60 g / dL. Untuk anak-anak, kriteria
telah ditetapkan (Laraque dan Trasande, 2005) yang dapat berfungsi sebagai pedoman untuk
membantu dalam mengevaluasi kasus individu dengan potensi efek kesehatan. Agen
pengkelat oral DMSA (juga disebut succimer) memiliki keunggulan dibandingkan EDTA
karena dapat diberikan secara oral dan efektif dalam mengurangi BLL untuk sementara
waktu. Namun, DMSA tidak meningkatkan BLL jangka panjang pada anak-anak atau
mengurangi kadar timbal otak di luar penghentian paparan timbal saja (Cremin et al ., 1999;
O'Connor dan Rich, 1999). Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa DMSA
menurunkan BLL pada anak-anak, tetapi tidak memiliki manfaat yang dapat dideteksi pada
pembelajaran dan perilaku (Dietert et al ., 2004). Terapi khelasi tetap direkomendasikan
untuk anak-anak (Warniment et al ., 2010). Pengobatan keracunan timbal organik adalah
bergejala.  

Mercury

Mercury (Hg) dinamai sesuai nama dewa Yunani-Romawi yang dikenal karena
penerbangannya yang cepat. Juga disebut raksa, logam merkuri dalam keadaan cair pada suhu
kamar. Simbol Hg berasal dari bahasa Yunani Latin hydrargyrum , yang berarti "air" dan
"perak". Merkurius dikenal pada zaman kuno dari sekitar 1500 SM. Pada 500 SM merkuri
digunakan untuk membuat amalgam dengan logam lain. Uap merkuri (Hg 0) jauh lebih
berbahaya daripada bentuk cair. Merkuri berikatan dengan elemen lain (seperti klorin, sulfur,
atau oksigen) untuk membentuk garam merkuri anorganik (Hg 1) atau merkuri (Hg 2).
Logam ini dapat membentuk sejumlah senyawa organologam yang stabil dengan menempel
pada satu atau dua atom karbon. Methylmercury (CH3 Hg, atau MeHg) adalah bentuk
organik yang paling penting secara toksikologi (ATSDR, 1999a, b). Senyawa merkuri
memiliki sifat toksikokinetik dan efek kesehatan yang bergantung pada bilangan oksidasi dan
spesies organik terkait.

Siklus Global dan Ekotoksikologi

Merkuri merupakan contoh pergerakan logam di lingkungan (Gbr. 23-5). Merkuri atmosfer,
dalam bentuk uap merkuri (Hg 0), berasal dari degassing alami kerak bumi dan melalui
letusan gunung berapi serta dari penguapan dari lautan dan tanah. Sumber antropogenik
diperkirakan menyumbang dua pertiga dari total merkuri atmosfer (Lindberg et al ., 2007).
Kontribusi ini termasuk emisi dari penambangan dan peleburan logam (merkuri, emas,
tembaga, dan seng), pembakaran batu bara, insinerator kota, dan industri chloralkali. Uap
merkuri adalah gas monatomik yang stabil secara kimiawi dan waktu tinggalnya di atmosfer
sekitar satu tahun. Jadi, merkuri didistribusikan secara global bahkan dari sumber daya titik.
Akhirnya dioksidasi menjadi bentuk anorganik yang larut dalam air (Hg 2), dan kembali ke
permukaan bumi dalam air hujan. Logam tersebut kemudian dapat direduksi kembali menjadi
uap merkuri dan dikembalikan ke atmosfer, atau dapat dimetilasi oleh mikroorganisme yang
ada dalam sedimen badan air tawar dan air laut. Reaksi biometilasi alami ini menghasilkan
methylmercury (MeHg). Methylmercury memasuki rantai makanan akuatik dimulai dengan
plankton, kemudian ikan herbivora, dan akhirnya naik ke ikan karnivora dan mamalia laut. Di
bagian atas rantai makanan, merkuri jaringan dapat naik ke level 1.800 sampai 80.000 kali
lebih tinggi daripada level di air sekitarnya. Biometilasi dan biokonsentrasi ini menghasilkan
paparan metilmerkuri pada manusia melalui konsumsi ikan (Clarkson, 2002; Risher et al .,
2002). Senyawa organomercurial umumnya lebih toksik daripada merkuri anorganik bagi
organisme akuatik, invertebrata air, ikan, tumbuhan, dan burung. Organisme dalam tahap
larva umumnya lebih sensitif terhadap efek toksik merkuri (Boening, 2000).

Paparan Makanan Diet

  Konsumsi ikan adalah jalur utama paparan metilmerkuri. Berbeda dengan kasus bifenil
poliklorinasi, yang juga disimpan dalam lemak, memasak ikan tidak menurunkan kandungan
metilmerkuri. Senyawa merkuri anorganik juga ditemukan dalam makanan. Sumber merkuri
anorganik tidak diketahui tetapi jumlah yang tertelan jauh di bawah tingkat racun yang
diketahui. Merkuri di atmosfer dan air minum umumnya sangat rendah sehingga bukan
merupakan sumber paparan yang penting bagi populasi umum (ATSDR, 1999a, b; Clarkson,
2002).

Pemaparan di Tempat Kerja

Menghirup uap merkuri dapat terjadi dari lingkungan kerja, seperti dalam industri chloralkali,
dimana merkuri digunakan sebagai katoda dalam elektrolisis air garam. Paparan pekerjaan
juga dapat terjadi selama pembuatan berbagai instrumen ilmiah dan perangkat kontrol listrik,
dan dalam kedokteran gigi di mana amalgam merkuri digunakan dalam restorasi gigi. Dalam
pemrosesan dan ekstraksi emas, terutama di negara berkembang, sejumlah besar logam
merkuri digunakan untuk membentuk amalgam dengan emas. Amalgam kemudian
dipanaskan untuk menghilangkan merkuri, menghasilkan pelepasan atmosfer yang
substansial (ATSDR, 1999a, b; Eisler, 2003).

Paparan Obat

Merkuri merupakan unsur penting obat selama berabad-abad dan digunakan sebagai bahan
diuretik, antiseptik, salep kulit, dan pencahar. Penggunaan ini sebagian besar telah digantikan
oleh obat yang lebih aman. Thimerosal mengandung etilmerkuri radikal yang melekat pada
kelompok sulfur tiosalisilat (49,6% berat merkuri sebagai ethylmercury), dan telah digunakan
sebagai pengawet dalam banyak vaksin sejak tahun 1930-an, meskipun penggunaannya
dalam vaksin anak-anak dihentikan pada tahun 2001 karena kekhawatiran bahwa anak-anak
dapat terkena tingkat merkuri yang berlebihan. Penggunaan amalgam merkuri dalam restorasi
gigi melepaskan uap merkuri di rongga mulut dan dapat mengakibatkan peningkatan beban
merkuri pada tubuh. Meskipun efek kesehatan potensial dari amalgam telah diperdebatkan
dengan sengit (Clarkson dan Magos, 2006; Mutter et al ., 2007), jumlahnya rendah
dibandingkan dengan paparan pekerjaan (Clarkson et al ., 2003).

Paparan Tidak Disengaja

  Keracunan merkuri yang fatal terutama berasal dari paparan yang tidak disengaja. Tumpahan
unsur merkuri dapat terjadi dengan berbagai cara, seperti dari wadah unsur merkuri yang
rusak, perangkat obat, barometer, dan tambalan amalgam gigi yang meleleh untuk
mendapatkan perak. Menghirup uap merkuri dalam jumlah besar bisa mematikan
(Baughman, 2006). Konsumsi oral sejumlah besar merkuri klorida anorganik juga mematikan
dalam kasus bunuh diri (ATSDR, 1999a, b). Episode keracunan organomercurial yang
terkenal berasal dari konsumsi ikan yang terkontaminasi methylmercury dari limbah industri
di Minamata, Jepang. Konsumsi biji-bijian dan beras yang diolah dengan methylmercury atau
ethylmercury sebagai fungisida untuk mencegah penyakit akar tanaman di Irak dan Cina juga
menyebabkan jumlah keracunan yang signifikan (Clarkson, 2002; Risher et al ., 2002).
Kontak bahkan dengan sejumlah kecil dimetilmerkuri (CH 3 CH 3 Hg) dapat menembus
sarung tangan laboratorium yang mengakibatkan penyerapan transdermal yang cepat,
kerusakan cerebella yang tertunda, dan kematian (Nierenberg et al ., 1998).

Toksikokinetik Uap Merkuri Uap

merkuri mudah diserap (sekitar 80%) di paru-paru, dengan cepat berdifusi melintasi membran
alveolar ke dalam darah, dan menyebar ke semua jaringan dalam tubuh karena kelarutan
lemaknya yang tinggi. Setelah uap memasuki sel, ia dioksidasi menjadi merkuri anorganik
divalen oleh jaringan dan katalase eritrosit. Bagian yang signifikan dari uap merkuri melewati
sawar darah-otak dan plasenta sebelum dioksidasi oleh eritrosit, dan dengan demikian
menunjukkan lebih banyak neurotoksisitas dan toksisitas perkembangan dibandingkan
dengan pemberian garam merkuri anorganik yang melintasi membran kurang cepat. Setelah
uap merkuri mengalami oksidasi, pengendapannya menyerupai merkuri anorganik. Sekitar
10% uap merkuri dihembuskan dalam waktu seminggu setelah terpapar, dan yang diubah
menjadi merkuri anorganik diekskresikan terutama dalam urin dan feses, dengan waktu paruh
satu sampai dua bulan (Clarkson et al ., 2003; ATSDR, 1999a, b). Merkuri logam cair, seperti
yang ditelan dari termometer yang rusak, hanya diserap dengan buruk oleh saluran
pencernaan (0,01%), tidak reaktif secara biologis, dan umumnya dianggap memiliki sedikit
atau tidak ada konsekuensi toksikologis.

Merkuri Anorganik Merkuri

anorganik diserap dengan buruk dari saluran pencernaan. Penyerapan berkisar 7% sampai
15% dari dosis yang dicerna, tergantung pada senyawa anorganik. Sebagian kecil merkuri
anorganik yang terserap dibentuk oleh reduksi dalam jaringan dan dihembuskan sebagai uap
merkuri. Konsentrasi merkuri anorganik tertinggi ditemukan di ginjal, target utama.
Penyerapan garam merkuri oleh ginjal terjadi melalui dua jalur: dari membran luminal di
tubulus proksimal ginjal dalam bentuk sistein S-konjugat (Cys-SHg- S-Cys) atau dari
membran basolateral melalui transporter anion organik (Bridges dan Zalpus, 2005). Garam
merkuri anorganik tidak langsung melewati sawar darah-otak atau plasenta dan terutama
diekskresikan dalam urin dan feses, dengan waktu paruh sekitar dua bulan.

Methylmercury

  Methylmercury diserap dengan baik dari saluran pencernaan. Sekitar 95% metilmerkuri
yang tertelan dari ikan diserap. Ini didistribusikan ke semua jaringan dalam waktu sekitar 30
jam. Sekitar 10% dari metilmerkuri yang diserap didistribusikan ke otak dan 5% tetap dalam
darah. Konsentrasi eritrosit 20 kali lipat dari plasma. Methylmercury terikat pada molekul
yang mengandung tiol seperti sistein (CH 3SHg--Cys), yang meniru metionin untuk melewati
sawar darah-otak dan plasenta melalui pembawa asam amino netral. Methylmercury mudah
terakumulasi di rambut, dan meskipun konsentrasinya sebanding dengan yang ada di darah,
mereka sekitar 250 kali lipat lebih tinggi. Jadi, merkuri rambut sering digunakan sebagai
indikator pemaparan. Methylmercury menjalani daur ulang enterohepatik ekstensif, yang
dapat dihentikan untuk meningkatkan ekskresi tinja. Methylmercury perlahan-lahan
dimetabolisme menjadi merkuri anorganik oleh mikrofl ora di usus (sekitar 1% dari beban
tubuh per hari). Berbeda dengan merkuri anorganik, 90% methylmercury dieliminasi dari
tubuh melalui tinja, dan kurang dari 10% ada di dalam urin, dengan waktu paruh 45 sampai
70 hari (Clarkson, 2002; Risher et al ., 2002; Bridges dan Zalpus, 2005). Disposisi
ethylmercury mirip dengan methylmercury. Perbedaan utama termasuk bahwa konversi
merkuri anorganik dalam tubuh jauh lebih cepat untuk etilmerkuri, yang dapat menyebabkan
cedera ginjal. Kadar merkuri di otak lebih rendah untuk etilmerkuri dibandingkan dengan
metilmerkuri. Waktu paruh untuk etilmerkuri hanya 15% sampai 20% dari waktu paruh untuk
metilmerkuri (Clarkson et al ., 2003).

Toksisitas

Uap Merkuri

Menghirup uap merkuri pada konsentrasi yang sangat tinggi dapat menyebabkan bronkitis
korosif akut dan pneumonitis interstisial dan, jika tidak fatal, dapat dikaitkan dengan efek
sistem saraf pusat seperti tremor atau peningkatan rangsangan. Dengan paparan kronis
terhadap uap merkuri, efek utamanya ada pada sistem saraf pusat. Tanda awal tidak spesifik,
dan kondisi ini disebut sindrom asthenic-vegetative atau mikromerkurialisme . Identifikasi
sindrom memerlukan gejala neurasthenic dan tiga atau lebih temuan klinis berikut: tremor,
pembesaran tiroid, peningkatan serapan radioiodine di tiroid, denyut nadi labil, takikardia,
dermografisme, gingivitis, perubahan hematologi, atau peningkatan ekskresi merkuri dalam
urin. Tiga serangkai tremor, radang gusi, dan erethism (kehilangan ingatan, peningkatan
rangsangan, insomnia, depresi, dan rasa malu) telah diakui secara historis sebagai manifestasi
utama keracunan merkuri dari menghirup uap merkuri. Kejadian sporadis proteinuria dan
bahkan sindrom nefrotik dapat terjadi pada orang yang terpapar uap merkuri, terutama
dengan paparan kerja kronis. Patogenesis mungkin secara imunologis mirip dengan yang
terjadi setelah terpapar merkuri anorganik (Clarkson, 2002; ATSDR, 1999a, b). Pelepasan
uap merkuri dari amalgam secara umum terlalu rendah untuk menyebabkan toksisitas yang
signifikan (Clarkson et al ., 2003; Factor-Litvak et al ., 2003; Horsted-Bindslev, 2004).

Merkuri Anorganik

  Ginjal adalah organ target utama merkuri anorganik (ATSDR, 1999a, b). Meskipun dosis
tinggi merkuri klorida secara langsung beracun bagi sel tubulus ginjal, paparan dosis rendah
yang kronis terhadap garam merkuri dapat menyebabkan penyakit glomerulus imunologis
(Bigazzi, 1999). Orang yang terpajan dapat mengembangkan proteinuria yang dapat dibalik
setelah mereka dikeluarkan dari keterpaparan. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa
patogenesis memiliki dua fase termasuk fase awal yang ditandai dengan glomerulonefritis
membran anti-basement, diikuti oleh glomerulonefritis kompleks imun yang ditumpangkan
dengan konsentrasi kompleks imun yang bersirkulasi yang meningkat secara sementara
(Henry et al ., 1988). Patogenesis nefropati pada manusia tampak serupa, meskipun antigen
belum dikarakterisasi. Pada manusia, nefritis glomerulus awal dapat berkembang menjadi
nefritis kompleks imun interstisial (Pelletier dan Druet, 1995; Bigazzi, 1999).

Methylmercury

  Efek kesehatan manusia yang utama dari paparan methylmercury adalah neurotoksisitas.
Manifestasi klinis dari neurotoksisitas termasuk paresthesia (mati rasa dan kesemutan di
sekitar mulut, bibir) dan ataksia, yang dimanifestasikan sebagai gaya berjalan yang canggung,
tersandung, dan kesulitan dalam menelan dan mengartikulasikan kata-kata. Tanda-tanda lain
termasuk neurasthenia (sensasi kelemahan umum), gangguan penglihatan dan pendengaran,
serta spastisitas dan tremor. Ini mungkin akhirnya berkembang menjadi koma dan kematian.
Pengamatan neuropatologi telah menunjukkan bahwa korteks otak besar dan otak kecil secara
selektif terlibat dengan nekrosis fokal neuron, lisis dan fagositosis, dan penggantian oleh sel
glial. Perubahan ini paling menonjol di bagian yang lebih dalam (sulci), seperti di korteks
visual dan insula. Efek akut keseluruhan adalah edema serebral, tetapi dengan kerusakan
yang berkepanjangan dari materi abu-abu dan gliosis berikutnya, terjadi atrofi serebral
(Takeuchi, 1977). Sebuah studi tentang epidemi keterpaparan methylmercury di Irak (Bakir
et al ., 1973) telah memberikan perkiraan dosis-respons dari beban tubuh merkuri yang
diperlukan untuk onset dan frekuensi gejala (Gbr. 23-6).

Mekanisme Toksisitas
  Ikatan berafiliasi tinggi merkuri divalen ke kelompok protein sulfhidril dalam sel merupakan
mekanisme penting untuk menghasilkan cedera sel nonspesifik atau bahkan kematian sel.
Sejumlah mekanisme umum toksisitas telah diamati setelah terpapar merkuri. Meskipun
merkuri tidak berpartisipasi dalam reaksi seperti Fenton, stres oksidatif memainkan peran
penting dalam toksisitas merkuri. Penurunan kadar glutathione dan enzim antioksidan telah
dilaporkan pada tikus yang terpapar methylmercury (Stringari et al ., 2008; Franco et al .,
2009). Gen yang terkait dengan stres oksidatif telah ditemukan untuk diregulasi oleh paparan
merkuri anorganik menggunakan studi microarray dalam ragi dan sel manusia (Kawata et al
., 2007; Jin et al ., 2008). Paparan in vitro terhadap anorganik atau metilmerkuri juga
mempengaruhi jalur pensinyalan MAPK (Kim et al ., 2002; Hao et al ., 2009).
Methylmercury juga telah terbukti mengganggu mikrotubulus di neurit dan pada tikus
neonatal (Ferraro et al ., 2009; Fukushima et al ., 2009). Baik anorganik dan metilmerkuri
merusak mitokondria dan mengganggu homeostasis kalsium intraseluler (Freitas et al ., 1996;
Konigsberg et al ., 2001; Cambier et al ., 2009).

Subpopulasi Sensitif Tahap

kehidupan awal sangat rentan terhadap keracunan merkuri (Counter dan Buchanan, 2004). Di
Minamata, Jepang, wanita hamil yang mengonsumsi ikan yang terkontaminasi
methylmercury memperlihatkan gejala ringan atau minimal, tetapi melahirkan bayi dengan
gangguan perkembangan parah, meningkatkan kekhawatiran awal terhadap merkuri sebagai
racun perkembangan. Methylmercury melintasi plasenta dan mencapai janin, dan
terkonsentrasi ke tingkat di otak janin setidaknya lima sampai tujuh kali lipat dari darah ibu
(Clarkson, 2002). Paparan metilmerkuri prenatal pada tingkat tinggi dapat menyebabkan
kerusakan luas pada otak janin. Namun, efek yang diamati dari eksposur tingkat rendah tidak
konsisten (Counter dan Buchanan, 2004; Davidson et al ., 2004). Dalam Studi Perkembangan
Anak-Anak Seychelles, sebuah kelompok dengan paparan metilmerkuri yang signifikan dari
makanan yang didominasi ikan dipelajari untuk mengetahui efek-efek perkembangan yang
merugikan. Anak-anak ini diperiksa enam kali selama 11 tahun menggunakan baterai
ekstensif dari titik akhir perkembangan yang sesuai dengan usia, tetapi tidak ada asosiasi
yang meyakinkan yang ditemukan kecuali untuk berjalan yang tertunda (Davidson et al .,
2006). Dewan Riset Nasional meninjau studi epidemiologi yang berkaitan dengan paparan
metilmerkuri dalam rahim dan perkembangan neurologis janin. Disimpulkan bahwa dosis
referensi EPA (RfD) saat ini untuk metilmerkuri 0,1 g / kg per hari atau 5,8 g / L darah tali
pusat secara ilmiah dapat dibenarkan untuk melindungi kesehatan manusia (NRC, 2000). RfD
setara dengan 12 ppm methylmercury di rambut ibu. Keamanan thimerosal (ethylmercury)
yang digunakan dalam vaksin anak-anak juga mendapat perhatian yang luas. Sebuah tinjauan
baru-baru ini menunjukkan bahwa thimerosal aman pada dosis yang digunakan dalam vaksin,
kecuali untuk potensi hipersensitivitas lokal (Clarkson et al ., 2003). Namun, beberapa bayi
mungkin terpajan pada tingkat kumulatif merkuri selama enam bulan pertama kehidupan
yang mungkin melebihi rekomendasi EPA (Ball et al ., 2001). Langkah-langkah telah diambil
dengan cepat untuk menghilangkan thimerosal dari vaksin di Amerika Serikat dengan beralih
ke botol dosis tunggal yang tidak memerlukan pengawet. Meskipun demikian, Organisasi
Kesehatan Dunia menyimpulkan bahwa aman untuk terus menggunakan thimerosal dalam
vaksin, yang penting untuk negara berkembang di mana penting untuk menggunakan botol
multidosis (Clarkson et al ., 2003). Meskipun penggunaan amalgam merkuri pada anak-anak
dapat menyebabkan paparan merkuri, tingkat paparannya terlalu rendah untuk menyebabkan
efek toksikologi yang signifikan (DeRouen et al ., 2006). Acrodynia telah terjadi pada anak-
anak yang secara kronis terpapar senyawa merkuri anorganik dalam bubuk tumbuh gigi dan
disinfektan popok, serta organomercurial. Ini ditandai dengan tangan dan kaki berwarna
merah muda (juga disebut penyakit merah muda). Subjek ini adalah fotofobia dan menderita
nyeri sendi (Clarkson, 2002).

Pengobatan

Terapi untuk keracunan merkuri harus diarahkan untuk menurunkan konsentrasi merkuri di
organ atau tempat cedera yang kritis. Untuk kasus yang paling parah, terutama dengan gagal
ginjal akut, hemodialisis mungkin merupakan tindakan pertama, bersamaan dengan
pemberian agen khelat untuk merkuri, seperti sistein, EDTA, BAL, atau penicillamine.
Perhatian harus diambil untuk menghindari penggunaan agen pengkelat yang tidak tepat pada
pasien keracunan merkuri yang diduga (Risher dan Amler, 2005). Terapi khelasi tidak terlalu
membantu untuk paparan alkil merkuri. Ekskresi bilier dan reabsorpsi oleh usus dapat
dihentikan dengan pemberian oral resin tiol nonabsorbable, yang dapat mengikat merkuri dan
meningkatkan ekskresi feses (Clarkson, 2002).

 Nikel

 Nikel (Ni) telah digunakan sejak zaman kuno. Namun, karena bijih nikel mudah
disalahartikan sebagai bijih perak, pemahaman yang lebih lengkap tentang nikel dan
penggunaan spesifiknya muncul di zaman yang lebih kontemporer. Pada 1751, nikel pertama
kali diisolasi dari bijih kupfernickel (niccolite) yang menjadi asal namanya. Nikel digunakan
dalam berbagai paduan logam, termasuk baja tahan karat, pelapisan listrik, baterai, pigmen,
katalis, dan keramik. Sifat utama paduan nikel meliputi kekuatan, ketahanan korosi, dan
konduktivitas termal dan listrik yang baik. Paparan nikel di tempat kerja terjadi dengan
menghirup aerosol yang mengandung nikel, debu, atau asap, atau kontak kulit pada pekerja
yang terlibat dalam produksi nikel (pertambangan, penggilingan, penyulingan, dll) dan
operasi penggunaan nikel (peleburan, pelapisan listrik, pengelasan, nikel - baterai kadmium,
dll) (ATSDR, 2005c; NTP, 2011e). Nikel, seperti banyak logam lainnya, ada di mana-mana,
dan populasi umum terpapar nikel tingkat rendah di udara, asap rokok, air, dan makanan.
Pajanan ini umumnya terlalu rendah untuk menjadi perhatian toksikologi yang nyata
(Kasprzak et al ., 2003). Nikel memiliki berbagai bilangan oksidasi tetapi bilangan oksidasi 2
adalah bentuk yang paling umum di biosistem. Senyawa nikel terlarut utama adalah nikel
asetat, nikel klorida, nikel sulfat, dan nikel nitrat. Senyawa nikel penting yang tidak larut
dalam air termasuk nikel sulfi de, nikel subsulfi de, oksida nikel, nikel karbonil, dan nikel
karbonat (ATSDR, 2005c).

Toksikokinetik

 Penghirupan nikel adalah jalur yang paling penting secara toksikologis. Partikel nikel yang
dihirup disimpan di saluran pernapasan dan, seperti semua partikel yang dihirup, tempat
pengendapan tergantung pada ukuran partikel. Partikel besar (5-30 miktometer) disimpan di
area nasofaring melalui impaksi, partikel yang lebih kecil (1-5 mikromet) memasuki trakea
dan daerah bronkiolus dengan sedimentasi, dan partikel yang lebih kecil dari 1 mikrometer
ruang alveolar. Sekitar 25% hingga 35% dari nikel yang dihirup yang ditahan di paru-paru
diserap ke dalam darah. Partikel nikel yang tidak larut dapat diambil ke dalam sel melalui
fagositosis. Ketika dioleskan atau bersentuhan dengan kulit, laju penyerapan tergantung pada
tingkat penetrasi ke dalam epidermis, yang berbeda untuk berbagai bentuk kimia nikel. Pada
manusia, sekitar 27% dari satu dosis oral nikel dalam air minum diserap, tergantung pada
senyawanya, sedangkan hanya sekitar 1% yang diserap ketika nikel diberikan bersama
makanan. Penyerapan nikel usus terjadi melalui kalsium atau saluran besi, atau oleh protein
transpor logam divalen-1 (ATSDR, 2005c). Protein transpor utama nikel dalam darah adalah
albumin, histidin, dan 2-mikroglobulin. Nickelplasmin dan MT juga dapat mengikat dan
mengangkut nikel. Setelah paparan inhalasi, nikel didistribusikan ke paru-paru, kulit, ginjal,
hati, hipofisis, dan adrenal. Waktu paruh nikel adalah satu sampai tiga hari untuk nikel sulfat,
lima hari untuk nikel subsulfi de, dan lebih dari 100 hari untuk nikel oksida (ATSDR, 2005c).
Nikel yang diserap diekskresikan ke dalam urin. Nikel urin berkorelasi erat dengan paparan
tingkat senyawa nikel yang tidak larut di udara. Dengan demikian, nikel urin dapat berfungsi
sebagai ukuran yang sesuai untuk paparan nikel saat ini. Perbedaan mencolok dalam aktivitas
karsinogenik dari berbagai senyawa nikel mungkin disebabkan oleh perbedaan pengiriman
ion nikel ke sel spesifik dan molekul target subseluler. Misalnya, injeksi hewan dengan
kristal nikel subsulfi de atau kristal nikel sulfi de menghasilkan insiden tumor yang tinggi di
tempat suntikan, meskipun tumor umumnya tidak diamati pada hewan yang disuntik serupa
dengan nikel sulfat larut (IARC, 1990). Partikel nikel kristal dapat secara aktif difagositisasi
dan tampaknya memberikan ion nikel dalam jumlah yang lebih besar ke dalam inti sel lokal
dibandingkan dengan senyawa nikel yang larut dalam air yang berdifusi jauh dari situs
(Kasprzak et al ., 2003; Costa et al ., 2005) . Beberapa senyawa nikel yang larut dalam air
dapat, bagaimanapun, menghasilkan tumor ganas lokal ketika berulang kali disuntikkan ke
dalam rongga peritoneum tikus, menunjukkan eksposur berulang ke sel target mungkin
diperlukan (IARC, 1990). Esensi nikel dalam organisme tingkat tinggi masih dipertanyakan,
meskipun nikel mungkin secara nutrisi penting untuk beberapa tumbuhan, bakteri, dan
invertebrata. Sindrom defisiensi nikel belum dilaporkan pada manusia dan enzim atau
kofaktor yang bergantung pada nikel tidak diketahui (Denkhaus dan Salnikow, 2002).

Keracunan Kontak Dermatitis

  Dermatitis kontak akibat nikel adalah efek merugikan kesehatan yang paling umum akibat
paparan nikel dan ditemukan pada 10% hingga 20% populasi umum. Hal ini dapat terjadi
akibat paparan nikel di udara, larutan nikel cair, atau kontak kulit dalam waktu lama dengan
benda logam yang mengandung nikel, seperti koin dan perhiasan. Sensitisasi nikel biasanya
timbul dari kontak lama dengan nikel atau paparan nikel dalam dosis besar. Dermatitis yang
dihasilkan adalah reaksi inflamasi yang dimediasi oleh hipersensitivitas tertunda tipe IV
(ATSDR, 2005c).

 Keracunan Nikel Karbonil Nikel

logam bergabung dengan karbon monoksida untuk membentuk nikel karbonil (Ni [CO] 4),
yang terurai menjadi nikel dan karbon monoksida pada pemanasan hingga 200 ° C (proses
Mond). Reaksi ini memberikan metode yang mudah dan efisien untuk penyulingan nikel.
Namun, karbonil nikel sangat toksik, dan dapat menyebabkan toksisitas akut. Intoksikasi
dimulai dengan sakit kepala, mual, muntah, dan nyeri epigastrium atau dada, diikuti oleh
batuk, hiperpnea, sianosis, gejala gastrointestinal, dan kelemahan. Gejalanya bisa disertai
demam dan leukositosis. Kasus yang lebih parah dapat berkembang menjadi pneumonia,
gagal napas, dan akhirnya menjadi edema serebral dan kematian.

Karsinogenisitas

Nikel merupakan karsinogen saluran pernapasan pada pekerja industri pemurnian nikel
(IARC, 1990; Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Risiko tertinggi untuk kanker paru-paru dan
hidung di antara pekerja yang sangat terpapar nikel. Karena pemurnian nikel pada beberapa
tanaman yang diteliti melibatkan pembentukan nikel karbonil, diyakini bahwa karbonil nikel
merupakan karsinogen utama. Namun, beberapa studi epidemiologi tambahan pada pekerja di
kilang lain menunjukkan bahwa sumber peningkatan risiko adalah campuran senyawa nikel
(IARC, 1990; Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Studi sering melibatkan campuran kompleks
logam dan beberapa senyawanya membuat penilaian karsinogenik terpisah menjadi tantangan
(Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Nikel sulfat dan kombinasi nikel sulfida dan oksida yang
ditemukan dalam pemurnian nikel dianggap menyebabkan kanker pada manusia (IARC,
1990; NTP, 2011e). Penelitian pada manusia juga menunjukkan hubungan yang kuat antara
paparan primer senyawa nikel yang larut dalam air di industri penyulingan nikel dan
peningkatan risiko kanker (Grimsrud dan Andersen, 2010; NTP, 2011e). Meskipun demikian,
masih terdapat kontroversi tentang peran senyawa nikel terlarut dalam penyebab kanker pada
manusia berdasarkan hipotesis biokinetik bahwa senyawa tersebut tidak dapat memberikan
nikel yang cukup ke target lokal yang penting karena dapat larut (Goodman et al., 2011).
Nikel logam dianggap cukup diantisipasi sebagai karsinogen manusia berdasarkan beberapa
penelitian hewan pengerat positif (NTP, 2011e). Studi dengan tikus dan beberapa dengan
tikus telah menunjukkan bahwa nikel subsulfi de atau oksida nikel yang dihirup atau ditanam
di intratrakeal menghasilkan tumor paru-paru, termasuk karsinoma, dengan cara yang
berkaitan dengan dosis dan menyebabkan tumor kelenjar adrenal (IARC, 1990; NTP, 2011e).
Injeksi berbagai senyawa nikel (umumnya tidak larut dalam air) di berbagai tempat
(subkutan, intramuskular, intrarenal, dll) menyebabkan tumor lokal (terutama sarkoma) pada
hewan laboratorium yang sering kali berkaitan dengan dosis (IARC, 1990; NTP, 2011e).
Relevansi rute ke situasi paparan manusia masih bisa diperdebatkan, tetapi data tersebut
digunakan untuk menilai potensi karsinogenik. Nikel monoksida, hidroksida, dan kristal
sulfida juga dianggap karsinogenik pada hewan berdasarkan penelitian yang menemukan
tumor di tempat suntikan dan / atau tumor paru-paru setelah pemasangan intratrakeal (IARC,
1990; NTP, 2011e). Nikel logam menghasilkan tumor di tempat suntikan dan tumor paru-
paru setelah penanaman intratrakeal (IARC, 1990; NTP, 2011e). Studi karsinogenesis hewan
pengerat dari senyawa nikel terlarut juga menghasilkan hasil positif pada hewan pengerat
(Kasprzak et al., 2003). Misalnya, nikel asetat yang larut dalam air adalah karsinogen
transplasenta lengkap untuk hipofisis tikus dan pemicu tumor ginjal pada tikus (Diwan et al.,
1992). Senyawa nikel yang larut dalam air, nikel klorida, nikel sulfat, dan nikel asetat,
menghasilkan mesotelioma atau sarkoma lokal ketika diberikan dengan injeksi intraperitoneal
berulang pada tikus (IARC, 1990), menunjukkan paparan berulang terhadap garam terlarut
diperlukan (IARC, 1990). Dalam dua penelitian tikus strain A, beberapa suntikan nikel asetat
intraperitoneal meningkatkan kejadian adenokarsinoma paru (satu penelitian) dan
multiplisitas tumor paru (kedua penelitian; IARC, 1990). Namun, banyak penelitian hewan
pengerat yang menggunakan senyawa nikel terlarut menunjukkan hasil negatif (Sivulka,
2005).

Mechanism for Nickel Carcinogenesis

Karsinogenisitas nikel diduga disebabkan oleh pembentukan nikel ionik dalam sel target di
lokasi yang merupakan kunci karsinogenesis (NTP, 2011e). Hal ini memungkinkan
pertimbangan senyawa ini sebagai satu kelompok (Straif et al., 2009; NTP, 2011e). Nikel
ionik dianggap sebagai bentuk logam aktif dan genotoksik, dan tidak ada alasan untuk
menduga bahwa mekanisme yang menyebabkan nikel menyebabkan kanker pada hewan
percobaan akan berbeda dari manusia (NTP, 2011e). Partikel nikel karsinogenik yang
difagositisasi dan mengirimkan ion nikel dalam jumlah besar ke dalam nukleus umumnya
tidak bersifat mutagenik tetapi bersifat klastogenik (Costa et al., 2005). Dengan cara ini
senyawa nikel yang tidak dapat larut dapat menghasilkan kerusakan kromosom spesifik, yang
terlihat pada lengan panjang heterokromatik kromosom X yang menderita dekondensasi
regional, seringnya delesi, dan penyimpangan lainnya (Costa et al., 2005). Senyawa nikel
juga menghasilkan kelainan kromosom seperti pertukaran kromatid saudara, terutama pada
hetrokromatin, pembentukan mikronuklei pada limfosit manusia, mutasi mikrosatelit pada sel
kanker paru manusia, dan mutasi pada sel ginjal (Kasprzak et al., 2003). Banyak penelitian in
vitro dan in vivo menunjukkan berbagai bentuk nikel yang larut dan tidak larut menyebabkan
kerusakan genetik, antara lain kerusakan DNA, transformasi sel, dan gangguan perbaikan
DNA (NTP, 2011e). Aktivitas redoks nikel dapat menghasilkan ROS yang dapat menyerang
DNA secara langsung (NTP, 2011e).

Epigenetic Effects

Spektrum luas dari efek epigenetik terjadi dengan nikel dan termasuk perubahan ekspresi gen
yang dihasilkan dari metilasi DNA yang terganggu dan modifikasi histon pasca-translasi
(Arita dan Costa, 2009). Gen yang diinduksi nikel yang terkenal adalah Cap43 / NDRG1, di
bawah kendali HIF-1. Selama perkembangan tumor, HIF-1 memfasilitasi angiogenesis dan
mengatur banyak gen termasuk transportasi glukosa dan glikolisis, yang penting untuk
pertumbuhan tumor. Korelasi ekspresi berlebih dari Cap43 dengan keadaan neoplastik sel
dicatat (Costa et al., 2005). Amplifikasi gen yang diinduksi nikel lainnya adalah gen Ect2.
Protein Ect2 diekspresikan secara berlebihan dalam sel yang ditransformasi nikel, yang dapat
menyebabkan pembongkaran mikrotubulus dan sitokinesis, dan dapat berkontribusi pada
perubahan morfologi dalam sel (Clemens et al., 2005). Nikel menghasilkan ROS yang rendah
tetapi dapat diukur dalam sel dan menghabiskan glutathione seluler. Kerusakan DNA
oksidatif, kerusakan protein oksidatif, dan peroksidasi lipid, serta penghambatan enzim
perbaikan DNA, dapat diamati setelah paparan nikel (Kasprzak et al., 2003; Valko et al.,
2005).

Treatment of Nickel Toxicity

Sodium diethylcarbodithioate (DDTC) adalah obat pilihan untuk pengobatan nikel. Disulfi
ram, agen pengkhelat nikel lainnya, telah digunakan dalam dermatitis nikel dan keracunan
karbonil nikel. Agen pengkelat lainnya, seperti d -penicillamine dan DMPS, memberikan
beberapa tingkat perlindungan dari efek klinis (Blanusa et al., 2005).

 ESSENTIAL METALS WITH POTENTIAL FOR TOXICITY Cobalt

Cobalt (Co) adalah logam transisi feromagnetik yang relatif langka yang pertama kali
diisolasi pada tahun 1730-an. Nama kobalt berasal dari kata Jerman kobalt, yang berasal dari
kobold yang berarti "goblin", nama yang diterapkan oleh penambang pada masa itu untuk
bijih kobalt, yang dianggap tidak berharga dan beracun. Kobalt biasanya tidak ditambang
sendiri dan cenderung diproduksi terutama sebagai produk sampingan dari penambangan
tembaga dan nikel. Ini berguna dalam berbagai paduan, di mana ia memberikan ketahanan
korosi dan aus, dan dalam karbida bersemen (logam "keras"). Ini digunakan dalam magnet
permanen, sebagai pengering cat atau pernis, dalam katalis, dan dalam produksi pigmen
(ATSDR, 2004a).

Toksikokinetik

Toksikokinetik dan kemungkinan efek merugikan kesehatan dari senyawa kobalt anorganik
telah ditinjau (De Boeck et al., 2003; ATSDR, 2004a; Lison, 2007). Penyerapan kobalt
bergantung pada senyawa. Kurang dari 5% dosis oral kobalt oksida diserap, sedangkan
sekitar 30% dosis oral kobalt klorida diserap pada hewan pengerat. Penyerapan kobalt oral
sangat bervariasi pada manusia, dan diperkirakan antara 5% dan 45%. Peningkatan dosis
kobalt mengakibatkan absorpsi proporsional menurun, sehingga peningkatan kadar kobalt
cenderung tidak menyebabkan akumulasi yang signifikan. Penyerapan senyawa kobalt yang
dihirup tampaknya relatif efektif pada manusia dan hewan. Sekitar 80% dari kobalt yang
diserap diekskresikan dalam urin, dan sekitar 15% diekskresikan dalam tinja. Hati, ginjal,
adrenal, dan tiroid memiliki konsentrasi yang relatif tinggi. Kadar normal dalam urin dan
darah manusia masing-masing adalah 2,0 dan 0,2 hingga 0,5 g / L. Kobalt dalam darah
sebagian besar terkait dengan sel darah merah.

Essentiality

Esensi Kobalt adalah nutrisi penting, dalam jumlah kecil, bagi mamalia, termasuk manusia.
Bentuk penting dari kobalt adalah cobalamin, cincin tetrapyrrolic yang mengandung kobalt
dan komponen penting vitamin B 12. Vitamin B 12 diperlukan untuk produksi sel darah
merah dan pencegahan anemia pernisiosa. Tingkat alami kobalt yang tidak mencukupi dalam
makanan domba dan sapi menyebabkan penyakit defisiensi kobalt, yang ditandai dengan
anemia dan penurunan berat badan atau pertumbuhan yang terhambat. Jika ada persyaratan
lain untuk kobalt, persyaratan tersebut tidak didefinisikan dengan baik (Herbert, 1996).

Toxicity

Menghirup debu yang mengandung kobalt di tempat kerja dapat menyebabkan iritasi
pernapasan pada konsentrasi udara antara 0,002 dan 0,01 mg / m 3. Konsentrasi yang lebih
tinggi dapat menjadi penyebab pneumokoniosis "logam keras", suatu bentuk fibrosis
interstisial paru yang progresif. Penyakit ini diamati pada pekerja yang terpapar kobalt-
tungsten karbida tetapi tidak diamati dengan paparan kobalt saja (ATSDR, 2004a; NTP,
2011f). Paparan kulit akibat kerja terkadang dikaitkan dengan dermatitis alergi. Kobalt bisa
menjadi eritropoietik ketika sebagian besar mamalia tertelan dalam jumlah berlebihan,
termasuk manusia. Pemberian oral kronis kobalt tingkat tinggi untuk pengobatan anemia
dapat menyebabkan gondok, dan studi epidemiologi menunjukkan bahwa kejadian gondok
lebih tinggi di daerah yang mengandung peningkatan kadar kobalt dalam air dan tanah. Efek
goitrogenik telah diperoleh dengan pemberian oral 3 sampai 4 mg / kg kepada anak-anak
selama pengobatan anemia sel sabit. Paparan kobalt secara intravena dapat menyebabkan
peningkatan tekanan darah, memperlambat pernapasan, tinitus, dan tuli karena kerusakan
saraf. Kardiomiopati dengan tanda-tanda gagal jantung kongestif telah dikaitkan dengan
asupan kobalt yang berlebihan (10 mg per hari), terutama dari minum bir yang ditambahkan
kobalt sebagai agen berbusa. Temuan otopsi dalam kasus seperti itu telah menemukan
peningkatan 10 kali lipat dalam kadar kobalt jantung. Pada hewan, degenerasi miokard dapat
dihasilkan dengan injeksi kobalt. Pada tikus injeksi kobalt akan menghasilkan hiperglikemia
akibat kerusakan sel pankreas (Lison, 2007). Berdasarkan studi eksperimental pada hewan,
kobalt sulfat telah diklasifikasikan sebagai cukup diantisipasi menjadi karsinogenik pada
manusia (NTP, 2011f). Pada hewan pengerat, inhalasi kobalt sulfat menginduksi tumor paru,
termasuk karsinoma, pada tikus dan mencit (Bucher et al., 1999). Suntikan repositori atau
implantasi berbagai senyawa kobalt dapat menghasilkan sarkoma lokal pada hewan pengerat
(IARC, 1991). Kejadian tumor kelenjar adrenal juga meningkat pada tikus betina yang
terpapar kobalt sulfat (NTP, 2011f). Mekanisme kobalt menghasilkan kanker tidak
sepenuhnya ditentukan tetapi berpotensi mencakup penghambatan perbaikan DNA dan
pembentukan ROS yang merusak DNA, dan melalui perubahan fungsi seluler penting dengan
mengganti ion logam esensial lainnya (ATSDR, 2004a; NTP, 2011f). Serbuk karbida kobalt-
tungsten dan logam keras secara wajar diantisipasi menjadi karsinogen bagi manusia
berdasarkan bukti terbatas tentang karsinogenisitas dari penelitian pada manusia dan bukti
pendukung dari penelitian tentang mekanisme karsinogenesis (NTP, 2011f). Tidak ada
penelitian yang meneliti karsinogenisitas serbuk kobalt-tungsten karbida atau logam keras
pada hewan yang telah diidentifikasi. Mekanisme karsinogenik potensial termasuk pelepasan
ion kobalt, peningkatan produksi ROS dengan respon stres oksidatif yang dihasilkan, dan
dengan menyebabkan sitotoksisitas, genotoksisitas, inflamasi, dan apoptosis (NTP, 2011f).

 Tembaga
Tembaga (Cu) telah digunakan selama berabad-abad. Pada 2000 SM, paduan "perunggu" atau
tembaga-timah digunakan secara luas di Eropa. Pada zaman Romawi, tembaga dikenal
sebagai cerium karena sebagian besar ditambang di Siprus, dan akhirnya diubah menjadi
tembaga. Tembaga adalah elemen penting yang tersebar luas di alam. Makanan, minuman,
dan air minum adalah sumber utama keterpaparan pada populasi umum. Recommended
Dietary Allowance (RDA) dari tembaga bervariasi sesuai dengan usia, kehamilan dan
menyusui. Asupan harian tembaga pada orang dewasa adalah 0,9 mg per hari, pada anak-
anak antara 0,2 dan 0,9 mg per hari, dan pada wanita hamil atau menyusui 1,0 hingga 1,3 mg
per hari (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001). Asupan rata-rata harian tembaga dari
makanan adalah 1,2 sampai 1,7 mg per hari (Chambers et al., 2010). Paparan tembaga dalam
industri terutama dari partikulat yang dihirup dalam pertambangan atau asap logam dalam
operasi peleburan, pengelasan, atau aktivitas terkait. Pada populasi umum, paparan terhadap
kadar tembaga yang tinggi dapat terjadi melalui pencucian logam dari pipa tembaga atau
peralatan masak berlapis tembaga (ATSDR, 2004b). Tembaga berlebih di dalam air
merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap lingkungan akuatik, menghasilkan
gangguan endokrin dan efek toksik lainnya pada ikan (Handy, 2003).

 Toxicokinetics

Approximately 55% to 75% of an oral dose of copper is absorbed from the gastrointestinal
tract, primarily in the duodenum. Intestinal copper absorption can be reduced by zinc, iron,
molybdate, and fructose (IOM and Food and Nutrition Board, 2001). Following intestinal
absorption, copper is transported into the serum where it binds to a series of copper-binding
proteins and small peptides, such as albumin, and amino acids. Although all tissues and cells
contain copper, the primary sites for copper storage include the liver, which accounts for 80%
of the stored copper, and brain. Within the cell, a majority of copper is complexed by
glutathione, MT, and cytosolic copper chaperons, which work in conjunction with copper-
ATPases to maintain copper homeostasis (Harris, 2000; Mercer, 2001). The remainder of
copper is complexed by copper-containing proteins, where the metal serves as a cofactor in
enzymatic reactions (Stern, 2010). The amount of copper in the body is maintained at
homeostatic levels mainly through control of excretion, although copper binding to hepatic
MT may act as a form of intracellular storage. In mammals, the major route of excretion for
excess copper is via the feces, with very little copper excreted into the urine. The bile is the
major route of excretion from the liver. Bile secretion, enterohepatic recirculation, and
intestinal reabsorption all help to maintain copper homeostasis.

Essentiality

Tembaga merupakan komponen penting dari beberapa metaloenzim, termasuk oksidase tipe
A dan oksidase monoamina tipe B. Dari jenis B oksidase, sitokrom c oksidase mungkin yang
paling penting karena mengkatalisis reaksi kunci dalam metabolisme energi, dan cacat mutasi
yang diturunkan dapat mengakibatkan patologi yang parah pada manusia (Hamza dan Gitlin,
2002). Dari oksidase tipe A, lisil oksidase memainkan peran utama dalam pembentukan dan
perbaikan matriks ekstraseluler dengan mengoksidasi residu lisin dalam elastin dan kolagen,
sehingga memulai ikatan silang kovalen (Kagan dan Li, 2003). Tembaga / seng superoksida
dismutase (SOD) terdapat di sebagian besar sel, terutama di otak, tiroid, hati, paru-paru, dan
darah, dan membantu melindungi dari keracunan oksigen dengan mengurangi radikal
superoksida menjadi hidrogen peroksida (Valko et al., 2005). Kekurangan tembaga jarang
terjadi pada manusia, tetapi dapat terjadi akibat malnutrisi, overdosis molibdenum, atau
konsumsi seng yang berlebihan (Maret dan Standstead, 2006). Defisiensi tembaga
bermanifestasi secara klinis oleh anemia mikrositik hipokromik yang refrakter terhadap
suplementasi zat besi dan merupakan predisposisi infeksi. Baru-baru ini, serangkaian laporan
kasus telah mengimplikasikan defisiensi tembaga yang didapat dalam etiologi
myeloneuropathy progresif onset dewasa dan dalam perkembangan kelainan darah parah
termasuk sindrom myelodysplastic (Kumar et al., 2005; Goodman et al., 2009). Kekurangan
ini terkadang disertai kelainan tulang. Manifestasi yang lebih jarang adalah hipopigmentasi
rambut dan hipotonia. Biomarker defisiensi tembaga meliputi kadar tembaga serum dan urin
yang rendah, konsentrasi ceruloplasmin, dan aktivitas enzim yang bergantung pada tembaga
(IOM dan Food and Nutrition Board, 2001).

Toxicity

Batas aman atas untuk konsumsi tembaga harian diperkirakan 10 mg Cu per hari. Efek
merugikan kesehatan yang paling sering dilaporkan dari asupan tembaga oral yang berlebihan
adalah gangguan gastrointestinal. Mual, muntah, dan sakit perut telah dilaporkan segera
setelah minum larutan tembaga sulfat atau minuman yang disimpan dalam wadah yang siap
melepaskan tembaga (Pizarro et al., 1999). Menelan air minum dengan 3 mg Cu / L akan
menghasilkan gejala gastrointestinal. Menelan garam tembaga dalam jumlah besar, paling
sering tembaga sulfat, dapat menyebabkan nekrosis hati dan kematian. Studi epidemiologi
hewan dan manusia belum menemukan hubungan antara paparan tembaga dan kanker
(ATSDR, 2004b).

 Hereditary Disease of Copper Metabolism Menkes Disease

Ini adalah kelainan genetik terkait seks yang langka dalam metabolisme tembaga yang
mengakibatkan defisiensi tembaga pada bayi laki-laki. Hal ini ditandai dengan rambut yang
aneh, gagal tumbuh, keterbelakangan mental yang parah, gangguan neurologis, disfungsi
jaringan ikat, dan kematian biasanya pada usia tiga sampai lima tahun. Mayoritas patologi
yang terkait dengan penyakit Menkes dapat dikaitkan dengan defisiensi protein yang
mengandung tembaga (Tumer dan Moller, 2010). Tulang adalah osteoporosis dengan
metafase terbuka dari tulang panjang dan tulang tengkorak. Ada degenerasi luas pada korteks
serebral dan materi putih. Gen yang bertanggung jawab atas penyakit Menkes, ATP7A,
termasuk dalam famili ATPases dan merupakan transporter tembaga (Gambar 23-7).
Defisiensi transporter tembaga pada penyakit Menkes menghambat transportasi tembaga
melintasi membran basolateral sel usus ke dalam sirkulasi portal, sehingga terjadi
penumpukan tembaga dalam enterosit dan defisiensi tembaga sistemik dalam tubuh.
Pengangkutan tembaga ke otak juga terhambat, menyebabkan kelainan neurologis yang
parah. Model hewan untuk defisiensi tembaga mendukung pentingnya asupan tembaga yang
memadai selama embriogenesis dan perkembangan awal (Shim dan Harris, 2003).
Suplementasi dengan tembaga-histidin telah terbukti memperlambat perkembangan penyakit
dan berhasil meningkatkan masa hidup (Kodama et al., 2011).

Wilson Disease
Ini adalah kelainan genetik resesif autosomal dari metabolisme tembaga yang ditandai
dengan akumulasi tembaga yang berlebihan di hati, otak, ginjal, dan kornea (Huster, 2010).
Serum seruloplasmin rendah dan tembaga serum yang tidak terikat pada seruloplasmin
meningkat. Ekskresi tembaga dalam urin tinggi. Kelainan klinis dari sistem saraf, hati, ginjal,
dan kornea berhubungan dengan akumulasi tembaga. Pasien dengan penyakit Wilson
mengalami gangguan ekskresi tembaga di empedu, yang diyakini sebagai penyebab mendasar
dari kelebihan tembaga di hati. Penyakit Wilson dikaitkan dengan penyakit hati mulai dari
hepatitis ringan hingga gagal hati akut. Ada juga peningkatan kejadian hepatokarsinoma pada
paten dengan penyakit Wilson (Wang et al., 2002). Gejala neurologis yang terkait dengan
penyakit Wilson termasuk distonia, tremor, disartria, dan gangguan kejiwaan. Studi genetik
telah mengidentifikasi cacat pada transportasi tembaga sebagai mutasi dari lokus penyakit
Wilson (WND) pada kromosom 13, pengkodean ATPase tipe-P (ATP7B) (Huster, 2010).
Tampaknya ada beberapa polimorfisme defek, yang dapat menjelaskan variabilitas klinis
pada gangguan tersebut. Diagnosis dapat dicurigai dengan peningkatan tembaga serum tetapi
harus dikonfirmasi dengan biopsi hati dan peningkatan tembaga hati (biasanya 15-55 g / g vs
250 g / g pada penyakit Wilson).

Hereditary Aceruloplasminemia

  Ini adalah kelainan genetik resesif autosomal dari ceruloplasmin protein pengikat tembaga,
yang berhubungan dengan sindrom kelebihan zat besi. Tanda dan gejala klinis, yang
diakibatkan oleh kelebihan zat besi di otak, termasuk kebingungan mental, kehilangan
ingatan, demensia, ataksia serebelar, fungsi motorik yang berubah, degenerasi retinal, dan
diabetes (Xu et al., 2004). Mencit ceruloplasmin-null mengakumulasi zat besi terutama di
organ sistem retikuloendotelial. Pada tikus ini, indeks hematologi dan besi serum abnormal
pada usia 10 minggu, dengan kelebihan zat besi yang dalam di limpa dan hati. Deposisi
tembaga hati juga sekitar dua kali lipat pada tikus ini. Namun, neurodegenerasi dan diabetes
tidak diamati pada tikus ini (Shim dan Harris, 2003).

Sirosis Anak India (ICC)

Ini adalah kelainan yang terjadi pada anak kecil yang ditandai dengan penyakit kuning karena
penyakit hati yang progresif dan berbahaya. Dua ciri yang membedakan adalah pewarnaan
orcein coklat yang meluas (menandakan tembaga) dan fibrosis hati intralobular yang
berkembang menjadi sirosis portal dan peradangan kronis. Etiologi tidak diketahui tetapi
diduga bahwa pemberian susu dalam botol yang terkontaminasi tembaga dari penyimpanan di
bejana kuningan mungkin penting. Namun, studi epidemiologi juga menunjukkan komponen
genetik resesif autosom karena kejadian kekeluargaan yang kuat dan hubungan yang tinggi di
antara anak-anak yang terkena (WHO, 1998a, b).

Idiopathic Copper Toxicosis or Non-Indian Childhood Cirrhosis

Ini adalah kelainan langka pada anak-anak yang mirip dengan ICC yang terjadi di beberapa
negara Barat. Serangkaian kasus terbesar dilaporkan dari wilayah Tyrol di Austria. Populasi
ini juga menggunakan bejana tembaga untuk menyimpan susu, dan kejadian gangguan telah
menurun sejak penggantian bejana tembaga. Sejumlah kasus lain telah dilaporkan dari
belahan dunia lain, beberapa dari peningkatan jumlah tembaga dalam air minum (WHO,
1998a, b).

Pengobatan

Perawatan untuk penyakit Wilson dan penyakit kelebihan tembaga lainnya termasuk
chelators tembaga dan suplementasi dengan garam seng. Perbaikan klinis dapat dicapai
dengan chelation tembaga dengan d -penicillamine, Trien (triethylenetetramine 2HCl), zinc
acetate, dan tetrathiomolybdate. Kombinasi tetrathiomolybdate dan zinc acetate lebih efektif
(Brewer, 2005). N -Acetylcysteine amide dapat melewati sawar darah-otak dan
dikembangkan untuk membantu mencegah gangguan neurodegeneratif (Cai et al., 2005).

Iron

Besi (Fe) adalah logam transisi yang sangat melimpah yang mulai digunakan sekitar 4000 bc.
Sumber awal besi berasal dari meteorit yang jatuh dan namanya mungkin berasal dari kata
Ethruscan aisar yang berarti "para dewa". Besi adalah logam esensial untuk eritropoiesis dan
komponen kunci dari hemoglobin, mioglobin, enzim heme, enzim metalofl avoprotein, dan
enzim mitokondria. Secara fisiologis, besi terutama ada sebagai bentuk besi (2) dan besi (3).
Pertimbangan toksikologi penting dalam hal defisiensi zat besi, eksposur akut yang tidak
disengaja, dan kelebihan zat besi kronis karena hemochromatosis idiopatik atau sebagai
konsekuensi dari diet yang berlebihan atau transfusi darah yang sering (Papanikolaou dan
Pantopoulos, 2005; Weinberg, 2010).

 Toxicokinetics

Metabolisme zat besi diatur oleh serangkaian peristiwa kompleks yang mempertahankan
homeostasis, terutama yang melibatkan penyerapan, penyimpanan, dan ekskresi (Wang dan
Pantopoulos, 2011; Theil, 2011). Zat besi heme dari daging, unggas, dan ikan sangat tersedia
secara hayati. Penyerapan zat besi nonheme dipengaruhi oleh kelarutannya dan oleh faktor
makanan lain, seperti asam askorbat yang meningkatkan penyerapan. Absorpsi melibatkan
pergerakan ion besi dari lumen usus ke dalam sel mukosa melalui transporter logam divalen
protein 1 (DMT1) di antara beberapa transporter lainnya (Theil, 2011). Logam kemudian
ditransfer dari sel mukosa ke plasma, di mana besi terikat ke transferin untuk transportasi dan
distribusi. Globulin 1 yang diproduksi di hati, transferin, mengirimkan zat besi ke jaringan
dengan mengikat reseptor transferin-1 pada membran sel, diikuti oleh endositosis.
Homeostasis besi intraseluler diatur oleh koordinasi kompleks perdagangan besi dan
penyimpanan besi yang melibatkan elemen respons besi / sistem protein pengatur besi dan
elemen respons antioksidan (Wang dan Pantopoulos, 2011; Theil, 2011). Tubuh manusia
mengandung 3 sampai 5 g zat besi. Sekitar dua pertiga zat besi tubuh ada di hemoglobin,
10% ada di mioglobin dan enzim yang mengandung zat besi, dan sisanya terikat pada protein
penyimpanan zat besi seperti feritin dan hemosiderin, disimpan di hati dan sel
retikuloendotelial di limpa dan sumsum tulang. Gudang zat besi berfungsi sebagai reservoir
untuk mensuplai kebutuhan zat besi seluler, terutama untuk produksi hemoglobin.
Penghancuran dan produksi eritrosit bertanggung jawab atas sebagian besar pergantian besi.
Hepcidin, peptida kecil yang berasal dari hati, memodulasi absorpsi zat besi sebagai respons
terhadap eritropoiesis (Papanikolaou dan Pantopoulos, 2005). Rute utama ekskresi zat besi
adalah ke saluran pencernaan dan akhirnya ke feses.

Essentiality and Deficiency

Kekurangan zat besi adalah kekurangan gizi yang paling umum terjadi di seluruh dunia,
mempengaruhi bayi, anak kecil, dan wanita usia subur dan dianggap sebagai masalah
kesehatan masyarakat yang utama (Theil, 2011). Masa kritis defisiensi zat besi pada anak-
anak adalah antara usia enam bulan hingga dua tahun. Manifestasi utama dari defisiensi zat
besi adalah anemia dengan sel darah merah mikrositik hipokromik. Efek lain dari defisiensi
zat besi termasuk gangguan perkembangan psikomotorik dan kinerja intelektual, penurunan
resistensi terhadap infeksi, hasil kehamilan yang merugikan, dan kemungkinan peningkatan
kerentanan terhadap toksisitas timbal dan kadmium. Ferrous sulfate oral adalah pengobatan
pilihan untuk defisiensi besi.

Toxicity

Keracunan zat besi akut akibat tertelannya suplemen makanan yang mengandung zat besi
secara tidak sengaja adalah penyebab paling umum dari toksisitas akut. Ini paling sering
terjadi pada anak-anak. Jenis keracunan ini menurun setelah pengenalan tutup pelindung anak
pada obat resep dan suplemen vitamin. Toksisitas parah terjadi setelah konsumsi lebih dari
0,5 g besi atau 2,5 g besi sulfat. Keracunan terjadi sekitar satu hingga enam jam setelah
konsumsi. Gejala berupa sakit perut, diare, dan muntah. Yang menjadi perhatian khusus
adalah pucat atau sianosis, asidosis metabolik, kerusakan hati, dan kolaps jantung. Kematian
dapat terjadi pada anak-anak yang keracunan parah dalam waktu 24 jam. Terapi suportif dan
kelasi besi dengan deferoxamine (juga dikenal sebagai desferrioxamine) harus digunakan
secepat mungkin. Menghirup asap atau debu oksida besi dapat menyebabkan pneumokoniosis
dalam lingkungan kerja (Doherty et al., 2004). Toksisitas besi kronis akibat kelebihan zat besi
pada orang dewasa adalah masalah yang relatif umum. Ada tiga cara dasar di mana jumlah
zat besi yang berlebihan dapat menumpuk di dalam tubuh. Yang pertama adalah
hemochromatosis herediter karena absorpsi besi yang tidak normal dari saluran usus.
Hemochromatosis herediter adalah kelainan resesif autosom yang disebabkan mutasi pada
gen hemochromatosis. Kemungkinan penyebab kelebihan zat besi kedua adalah kelebihan
asupan melalui makanan atau dari sediaan zat besi oral. Keadaan ketiga di mana kelebihan
zat besi dapat terjadi adalah transfusi darah berulang untuk beberapa bentuk anemia refrakter
dan disebut sebagai siderosis transfusional. Konsekuensi patologis kelebihan zat besi serupa
apa pun dasarnya. Hemosiderosis mengacu pada peningkatan simpanan zat besi dalam bentuk
hemosiderin. Kandungan zat besi tubuh bisa meningkat 20 hingga 40 g, hingga 10 kali lebih
tinggi dari kadar normal. Hemochromatosis mengacu pada pengendapan zat besi yang
berlebihan yang menyebabkan kerusakan organ, seringkali mengakibatkan fibrosis.
Menghirup asap atau debu oksida besi oleh pekerja di tambang hematik (terutama Fe 2 O 3),
pekerja baja, dan tukang las dapat menyebabkan siderosis (nonfibrotik), dan dalam beberapa
kasus silikosis (fibrotik) di paru-paru, dengan peningkatan total besi tubuh (Doherty et al.,
2006). Kelebihan zat besi hati dari hemochromatosis herediter tampaknya terkait dengan
peningkatan risiko karsinoma hepatoseluler, serta keganasan lain (Papanikolaou dan
Pantopoulos, 2005). Stres oksidan akan menjadi mode aksi karsinogenik yang mungkin.
Peningkatan zat besi tubuh dapat berperan dalam perkembangan penyakit kardiovaskular,
termasuk kardiomiopati (Gujja et al., 2010). Zat besi diduga dapat menghasilkan kerusakan
akibat radikal bebas yang mengakibatkan arterosklerosis dan penyakit jantung iskemik
(Alpert, 2004). Jelas bahwa kematian akibat penyakit kardiovaskular berkorelasi dengan
kelebihan zat besi hati (Yuan dan Li, 2003; Gujja et al., 2010). Beberapa gangguan
neurodegeneratif dikaitkan dengan metabolisme zat besi yang menyimpang di otak, seperti
neuroferritinopati, aceruloplasminemia, dan manganisme (Aschner et al., 2005; Papanikolaou
dan Pantopoulos, 2005).

Pengobatan

Desferrioxamine adalah chelator pilihan untuk pengobatan keracunan besi akut dan kelebihan zat
besi kronis. Kelator besi juga telah diusulkan untuk pengobatan kanker dengan kelebihan zat besi
(Buss et al., 2004).

Magnesium

Magnesium (Mg) diakui sebagai unsur pada tahun 1755. Nama ini berasal dari kata Yunani untuk
sebuah distrik di Thessaly yang disebut Magnesia. Magnesium adalah logam nutrisi esensial yang
memainkan peran kunci dalam berbagai reaksi seluler fundamental penting (Herroeder et al., 2011).
Kacang-kacangan, sereal, makanan laut, dan daging adalah sumber magnesium makanan yang baik.
Kadar magnesium air minum meningkat dengan kekerasan air. Magnesium sitrat, oksida, sulfat,
hidroksida, dan karbonat banyak digunakan sebagai antasida atau katarsis. Magnesium hidroksida,
atau susu magnesia, adalah salah satu penawar universal untuk keracunan. Secara topikal, sulfat
juga digunakan untuk meredakan peradangan. Pemberian magnesium sulfat parenteral telah
digunakan dalam pengobatan kejang yang berhubungan dengan eklamsia kehamilan dan nefritis
akut.

Toksikokinetik

Magnesium oral diserap terutama di usus kecil. Usus besar juga menyerap sebagian magnesium.
Kalsium dan magnesium bersaing dalam hal penyerapan, dan kelebihan kalsium sebagian akan
menghambat penyerapan magnesium. Kadar magnesium serum sangat konstan. Magnesium
diekskresikan ke saluran pencernaan oleh empedu dan cairan pankreas dan usus. Sekitar 60% hingga
65% dari total magnesium tubuh ada di tulang, 27% di otot, 6% hingga 7% di organ lain, dan hanya
1% di cairan ekstraseluler. Dari magnesium yang disaring oleh glomeruli, sekitar 95% diserap
kembali, faktor penting dalam mempertahankan homeostasis.

Esensi dan Kekurangan

Magnesium adalah kofaktor dari banyak enzim. Dalam siklus glikolitik, ada tujuh enzim kunci yang
membutuhkan magnesium divalen. Enzim yang mengandung magnesium juga terlibat dalam siklus
asam sitrat dan oksidasi asam lemak. Defisiensi dapat terjadi sebagai komplikasi dari berbagai
keadaan penyakit seperti sindrom malabsorpsi, disfungsi ginjal, dan gangguan endokrin. Kekurangan
magnesium pada manusia menyebabkan iritabilitas otot saraf, tetani, dan bahkan kejang.
Kekurangan magnesium menyebabkan sindrom inflamasi (Mazur et al., 2007), dan merupakan faktor
risiko diabetes melitus, hipertensi, hiperlipidemia, dan penyakit jantung iskemik (Ueshima, 2005).
Suplementasi magnesium, baik secara intravena atau oral, bermanfaat.

Toksisitas

Dalam paparan industri, tidak ada efek buruk yang dihasilkan dengan peningkatan magnesium serum
dua kali lipat, meskipun peningkatan bersamaan terjadi pada kalsium serum. Magnesium oksida
yang baru dibuat dihirup dapat menyebabkan demam asap logam, mirip dengan yang disebabkan
oleh seng oksida. Pada individu yang tidak terpapar pekerjaan, toksisitas dapat terjadi ketika obat
yang mengandung magnesium, biasanya antasida, tertelan secara kronis oleh orang dengan gagal
ginjal yang serius. Efek toksik dapat berkembang dari mual dan muntah menjadi hipotensi, kelainan
elektrokardiograf, efek sistem saraf pusat, koma, dan henti jantung sistolik (Herroeder et al., 2011).
Toksisitas magnesium terkadang dapat diatasi dengan infus kalsium.

Manganese Mangan (Mn) digunakan pada zaman prasejarah. Cat yang berpigmen dengan
mangan dioksida dapat ditelusuri kembali ke 17.000 tahun yang lalu. Unsur murni diisolasi
pada tahun 1774 dan dinamai menurut bahasa Latin magnes , yang berarti "magnet." Mangan
adalah logam esensial yang dibutuhkan untuk banyak fungsi metabolisme dan seluler.
Metaloenzim mangan termasuk arginase, glutamin sintetase, fosfoenolpiruvat dekarboksilase,
dan SOD mangan (Aschner dan Aschner, 2005). Mangan juga merupakan kofaktor untuk
sejumlah reaksi enzimatik. Itu ada di banyak valensi tetapi kation divalen sejauh ini
merupakan spesies dominan di dalam sel. Mangan yang berbeda dapat dioksidasi menjadi
bentuk trivalen yang lebih reaktif dan toksik. Sumber utama asupan mangan adalah dari
makanan. Sayuran, biji-bijian, buah-buahan, kacang-kacangan, dan teh kaya akan mangan.
Asupan mangan harian berkisar antara 2 sampai 9 mg (ATSDR, 2008). Asupan yang
memadai masing-masing adalah 2,3 dan 1,8 mg per hari untuk pria dan wanita dewasa (IOM,
2002). Paparan mangan konsentrasi tinggi di tempat kerja dapat terjadi di sejumlah lokasi,
termasuk tambang mangan dioksida dan pabrik peleburan. Paparan yang signifikan juga
dapat terjadi di pabrik yang membuat paduan baja mangan, kumparan listrik, baterai, kaca,
dan batang las, dan selama produksi kalium permanganat (KMnO4). Penggunaan industri
mangan telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir sebagai ferroalloy di industri besi
dan sebagai komponen paduan yang digunakan dalam pengelasan (Crossgrove dan Zheng,
2004). Paparan lingkungan sering dikaitkan dengan pestisida organologam berbasis mangan,
maneb dan mancozeb. Keracunan mangan juga telah dilaporkan setelah menelan air yang
terkontaminasi (Crossgrove dan Zheng, 2004; ATSDR, 2008). Ada minat saat ini dalam
toksikologi aditif bahan bakar yang mengandung mangan methylcyclopentadienyl manganese
tricarbonyl (MMT). Selain itu, senyawa mangan seperti mangafodipir semakin banyak
digunakan sebagai peningkat MRI dalam teknik pencitraan klinis.

Toksikokinetik

Sekitar 1% sampai 5% mangan yang tertelan biasanya diserap. Interaksi antara mangan dan
besi, serta elemen divalen lainnya, terjadi dan berdampak pada toksikokinetik mangan
terutama setelah paparan oral (Roth dan Garrick, 2003). Besi dan mangan dapat bersaing
untuk protein pengikat yang sama dalam serum (transferin) dan sistem transpor yang sama
(DMT1). Menghirup partikulat mangan dapat mengakibatkan transfer langsung ke jaringan
otak melalui sistem penciuman (Tjalve dan Henriksson, 1999). Di dalam plasma, mangan
sebagian besar terikat pada          -globulin dan albumin, dengan sebagian kecil terikat pada
transferin. Mangan terkonsentrasi di mitokondria, sehingga jaringan yang kaya akan organel
tersebut, seperti pankreas, hati, ginjal, dan usus, memiliki konsentrasi mangan tertinggi. Ini
dengan mudah melintasi sawar darah-otak dan terakumulasi di daerah otak tertentu
(Crossgrove dan Zheng, 2004). Mangan dieliminasi di empedu dan diserap kembali di usus.
Rute utama ekskresi mangan adalah melalui tinja. Ekskresi bilier kurang berkembang pada
neonatus dan paparan selama periode ini dapat menyebabkan peningkatan pengiriman
mangan ke otak dan jaringan lain (Aschner dan Aschner, 2005).

Esensial dan Kekurangan Kekurangan

mangan telah diproduksi di banyak spesies hewan, tetapi pertanyaan tetap tentang apakah
defisiensi benar-benar telah dibuktikan pada manusia (WHO, 1996). Kekurangan pada hewan
menyebabkan gangguan pertumbuhan, kelainan tulang, dan gangguan fungsi reproduksi.
Toksisitas

Neurotoksisitas kronis yang diinduksi mangan (manganisme) menjadi perhatian besar dan
otak dianggap sebagai organ paling sensitif terhadap mangan. Manganisme mempengaruhi
pelepasan dopamin dari neuron dopaminergik, neuron yang sama yang terkena penyakit
Parkinson. Sementara kedua kondisi tersebut menyebabkan beberapa efek neurologis yang
serupa, efek pada neuron dopaminergik tidak sama, juga menyebabkan efek perilaku yang
berbeda (Guilarte, 2010). Neurotoksisitas akibat menghirup mangan di udara berkisar dari
0,027 hingga 1 mg Mn / m 3 telah dilaporkan di sejumlah pengaturan pekerjaan. Manganisme
nyata terjadi pada pekerja yang terpapar aerosol yang mengandung tingkat mangan yang
sangat tinggi (1-5 mg Mn / m 3). Neurotoksisitas juga terjadi setelah konsumsi air yang
terkontaminasi mangan (1,8-14 ppm; Aschner et al ., 2005). Manganisme dikaitkan dengan
peningkatan kadar mangan di otak, terutama di area yang diketahui mengandung zat besi
nonheme konsentrasi tinggi, seperti substansia nigra, basal ganglia, caudate-putamen, globus
pallidus, dan inti subthalamic (Aschner et al ., 2007) . Manifestasi awal dari neurotoksisitas
mangan termasuk sakit kepala, insomnia, kehilangan ingatan, kram otot, dan ketidakstabilan
emosi. Gejala luar awal berkembang secara bertahap dan terutama bersifat psikiatri. Saat
paparan terus berlanjut dan penyakit berkembang, pasien dapat mengalami kontraksi otot
yang berkepanjangan (distonia), penurunan gerakan otot (hipokinesia), kekakuan, tremor
tangan, gangguan bicara, dan gaya berjalan “berjalan-berjalan”. Tanda-tanda ini berhubungan
dengan kerusakan neuron dopaminergik yang mengontrol pergerakan otot (Crossgrove dan
Zheng, 2004; Aschner et al ., 2005). Pencitraan otak resonansi magnetik tertimbang T1
khusus pasien manganisme menunjukkan tingkat tinggi di ganglia basal dan terutama di
globus pallidus. Menghirup debu yang mengandung mangan di tempat kerja tertentu dapat
menyebabkan respons inflamasi di paru-paru. Gejala iritasi dan cedera paru-paru mungkin
termasuk batuk, bronkitis, pneumonitis, dan, kadang-kadang, pneumonia (ATSDR, 2008).
Laki-laki yang bekerja di tanaman dengan konsentrasi debu mangan tinggi menunjukkan
kejadian penyakit saluran pernafasan yang 30 kali lebih besar dari biasanya. Paparan mangan
juga mengubah fungsi kardiovaskular pada hewan dan manusia, yang dibuktikan dengan
elektrokardiogram abnormal dan penghambatan kontraksi miokard. Mangan melebarkan
pembuluh darah dan menyebabkan hipotensi (Jiang dan Zheng, 2005). Ketika mangan
dikombinasikan dengan bilirubin, menghasilkan kolestasis intrahepatik dengan bekerja pada
sintesis dan degradasi kolesterol dan penghambatan pompa transportasi Mrp2 (Akoume et al
., 2004). Sirosis hati merupakan faktor utama penyebab ensefalopati hati, sering dikaitkan
dengan peningkatan kadar mangan di otak (Mas, 2006). Interaksi antara mangan dan besi
berperan dalam toksisitas mangan. Koakumulasi zat besi dengan mangan di globus pallidus
menimbulkan kekhawatiran bahwa zat besi dapat menjadi faktor penyebab hilangnya sel
saraf selama keracunan mangan. Paparan kronis terhadap mangan mengubah konsentrasi zat
besi dalam darah dan cairan serebrospinal, mungkin karena interaksi mangan-besi pada
protein yang mengandung besi-sulfur, yang mengatur homeostasis besi. Keracunan mangan
pada monyet menyebabkan peningkatan deposisi besi di globus pallidus dan substantia nigra.
Kelebihan zat besi dapat menghasilkan stres oksidatif melalui reaksi Fenton, yang
menyebabkan kerusakan saraf. Metabolisme besi yang tidak berfungsi juga terlihat pada
pasien manganisme. Parameter serum yang terkait dengan metabolisme zat besi, seperti
feritin, transferin, dan kapasitas pengikatan besi total, secara signifikan berubah (Roth dan
Garrick, 2003; Crossgrove dan Zheng, 2004). Kadar besi total dan stres oksidatif terkait zat
besi yang tinggi, penurunan feritin, dan kompleks mitokondria-1 yang abnormal telah
berulang kali dilaporkan dalam sampel postmortem substantia nigra dari pasien manganisme.
Data yang tersedia menunjukkan bahwa mangan anorganik tidak bersifat karsinogenik pada
manusia atau hewan pengerat, dan negatif dalam uji Ames, tetapi dapat menyebabkan
kerusakan DNA dan penyimpangan kromosom secara in vitro pada sel mamalia (Gerber et al
., 2002).

Molybdenum

Molybdenum (Mo) pertama kali dipisahkan dari timbal dan grafit pada tahun 1778. Nama
"molybdenum" berasal dari bahasa Yunani molybdos yang berarti "seperti timbal." Sebagai
elemen esensial, molibdenum bertindak sebagai kofaktor untuk empat enzim pada manusia:
sulfi te oksidase, xantin oksidase, aldehida oksidase, dan mitokondria amidoksim reduktase
(Mendel dan Bittner, 2006). Molibdenum ada dalam lima bilangan oksidasi tetapi spesies
yang dominan adalah Mo 4 dan Mo 6. Konsentrasi molibdenum dalam makanan sangat
bervariasi tergantung pada lingkungan setempat. Molibdenum ditambahkan dalam jumlah
kecil ke pupuk untuk merangsang pertumbuhan tanaman. Kebutuhan manusia akan
molibdenum rendah dan mudah disediakan oleh makanan umum AS. RDA untuk
molibdenum adalah 45 g per hari (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001). Sumber
mineral terpenting dari molibdenum adalah molibdenit (MoS 2). Penggunaan industri logam
ini termasuk pembuatan paduan baja tahan suhu tinggi untuk turbin gas dan mesin pesawat jet
dan dalam produksi katalis, pelumas, dan pewarna. Ammonium tetrathiomolybdate
digunakan sebagai chelator tembaga molibdenumdonasi dalam pengobatan penyakit Wilson
(Brewer, 2003).

Toksikokinetik

Senyawa molibdenum yang larut dalam air mudah diserap saat tertelan. Pada hewan,
penyerapan gastrointestinal bervariasi antara 75% dan 95%. Pada manusia, penyerapan
molibdenum setelah asupan oral bervariasi dari 28% sampai 77% (Vyskocil dan Viau, 1999).
Setelah diserap, molibdenum muncul dengan cepat dalam darah dan sebagian besar jaringan.
Konsentrasi molibdenum tertinggi ditemukan di ginjal, hati, dan tulang. Sangat sedikit
molibdenum yang melewati plasenta. Ketika paparan tinggi dihentikan, konsentrasi jaringan
dengan cepat kembali ke tingkat normal. Metabolisme molibdenum terkait dengan tembaga
dan belerang. Paparan molibdenum menurunkan penyerapan tembaga dan sulfat di usus, dan
merusak sulfasi bahan kimia (Boles dan Klaassen, 2000). Ekskresi, terutama melalui urin,
berlangsung cepat dan 36% hingga 90% dosis molibdenum diekskresikan dalam urin pada
hewan percobaan. Pada manusia, ekskresi urin berkisar dari 17% hingga 80% dari total dosis.
Sangat sedikit (1%) dari ekskresi molibdenum melalui empedu (Vyskocil dan Viau, 1999).
Saat mengonsumsi diet molibdenum rendah, penyerapan molibdenum usus dan pengambilan
jaringan meningkat, sementara ekskresi urin menurun untuk mengurangi kehilangan
molibdenum. Dengan asupan makanan yang tinggi, ekskresi urin dapat ditingkatkan secara
dramatis untuk membantu menghilangkan molibdenum berlebih (Novotny dan Turnlund,
2006).

 Esensial dan

Kekurangan Defisiensi molibdenum telah dideskripsikan pada berbagai spesies hewan dan
terdiri dari gangguan metabolisme asam urat dan metabolisme sulfit. Defisiensi kofaktor
molibdenum (Moco) adalah kelainan genetik pleiotropik yang ditandai dengan hilangnya
enzim yang bergantung pada molibdenum sulfi te oksidase, xantin oksidoreduktase, dan
aldehida oksidase, karena mutasi pada gen yang terlibat dengan biosintesis Moco. Gangguan
metabolisme genetik manusia yang langka ini ditandai dengan neurodegenerasi parah yang
mengakibatkan kematian anak usia dini (Schwarz, 2005).

Toksisitas
Molibdenum memiliki toksisitas rendah. Paparan kronis terhadap molibdenum berlebih pada
manusia ditandai dengan kadar asam urat yang tinggi dalam serum dan urin. Sindrom mirip
asam urat telah diamati pada penduduk yang terpapar molibdenum lingkungan tingkat tinggi
atau di antara pekerja yang terpapar molibdenum di tanaman tembaga-molibdenum (Vyskocil
dan Viau, 1999). Ketika terhirup, baik molibdenum logam dan molibdenum trioksida yang
sedikit larut telah dilaporkan menyebabkan pneumokoniosis. Karya terbaru pada model
hewan menunjukkan bahwa kombinasi molibdenum dan tembaga dapat secara signifikan
mempengaruhi reproduksi jantan (Wirth dan Mijal, 2010). Molibdenosis (teart) adalah suatu
bentuk keracunan molibdenum yang menghasilkan penyakit pada ruminansia yang mirip
dengan defisiensi tembaga (Barceloux, 1999a, b). Umumnya senyawa molibdenum terlarut
lebih toksik dibandingkan senyawa tidak larut. Dalam banyak hal, toksisitas molibdenum
menyerupai defisiensi tembaga. Pengobatan dengan tembaga tambahan seringkali dapat
membalikkan efek merugikan dari molibdenum berlebih (Vyskocil dan Viau, 1999).
Sebaliknya, pengobatan penyakit Wilson dengan senyawa molibdenum digunakan untuk
mengurangi beban tembaga. Pengobatan molibdenum mungkin juga bermanfaat untuk
angiogenesis, inflamasi, dan gangguan lain yang berhubungan dengan kelebihan tembaga
(Brewer, 2003).

Selenium

Selenium (Se) ditemukan pada tahun 1817, dan dinamai menurut kata Yunani selene yang
berarti bulan. Meskipun secara teknis bukan logam, bentuk tertentu memiliki sifat mirip
logam. Selenium adalah elemen penting yang ditemukan dalam selenoprotein dan defisiensi
diakui pada manusia dan hewan (Hogberg dan Alexander, 2007). Ini juga beracun dan dosis
tinggi menyebabkan keracunan selenium ( selenosis ). Ketersediaan dan potensi toksik
senyawa selenium terkait dengan bentuk kimianya dan, yang terpenting, dengan kelarutan.
Selenium terjadi di alam dan sistem biologis seperti selenate (Se6), selenite (Se 4), selenide
(Se 2), dan elemental selenium (Se 0) (Fairweather-Tait et al ., 2010). Makanan adalah
sumber selenium yang baik. Makanan laut (terutama udang), daging, produk susu, dan biji-
bijian memberikan jumlah terbesar dalam makanan. Kadar selenium dalam air sungai
bervariasi tergantung pada faktor lingkungan dan geologi. Pembakaran batu bara dan bahan
bakar fosil lainnya adalah sumber utama senyawa selenium di udara. Paparan pekerjaan
berasal dari operasi pemurnian selenium, peleburan logam, dan operasi penggilingan,
pembakaran ban karet, dan limbah kota. Batuan dan tanah, tanaman, dan tembakau adalah
sumber lain dari paparan selenium (Hogberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al .,
2010).

Toksikokinetik

Selenite, selenate, dan selenomethione yang diberikan secara oral mudah diserap, seringkali
lebih besar dari 80%, sedangkan unsur selenium dan selenida hampir tidak dapat larut dan
sulit diserap. Karena sifatnya yang tidak larut, bentuk-bentuk ini dapat dianggap sebagai
penyerap selenium inert. Hewan monogastrik memiliki daya serap usus yang lebih tinggi
daripada ruminansia, kemungkinan karena selenite direduksi menjadi bentuk yang tidak larut
dalam rumen. Selenium terakumulasi di banyak jaringan, dengan akumulasi tertinggi di hati
dan ginjal. Ini ditransfer melalui plasenta ke janin, dan juga muncul dalam susu. Kadar susu
tergantung pada asupan makanan. Selenium dalam sel darah merah dikaitkan dengan
glutathione peroksidase dan sekitar tiga kali lebih pekat daripada di plasma. Selenium
terutama dieliminasi dalam urin dan feses. Dalam kasus paparan akut konsentrasi toksik
selenium, jumlah yang signifikan dieliminasi dalam udara kadaluwarsa, menyebabkan
karakteristik "napas bawang putih" (Hogberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al .,
2010). Metabolisme selenium diatur dengan baik untuk memenuhi beberapa kebutuhan
metabolik (Gbr. 23-8).
Selenium anorganik dan selenosistein mengalami pengurangan bertahap menjadi selenida
hidrogen perantara kunci, yang diubah menjadi selenofosfat untuk sintesis selenoprotein atau
diekskresikan menjadi napas atau urin setelah diubah menjadi metabolit termetilasi selenida
(Hogberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al . , 2010). Selenofosfat terlibat dalam
sintesis selenocystein tRNA menurut kode UGA untuk residu selenosistein. Terjemahan dari
selenoprotein mRNA membutuhkan cis urutan-acting di mRNA dan faktor transaksi yang
didedikasikan untuk penggabungan selenosistein (Hogberg dan Alexander, 2007). Sintesis
selenoprotein sangat bergantung pada ketersediaan selenium.

 Esensial dan Kekurangan

Selenium terkenal karena tindakannya dalam sistem antioksidan melalui keterlibatan di lebih
dari 20 selenoprotein (Hogberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al ., 2010).
Misalnya, glutathione peroksidase adalah enzim yang bergantung pada selenium yang
mengurangi peroksida menggunakan glutathione, dan dengan demikian melindungi lipid
membran, protein, dan asam nukleat dari kerusakan oleh oksidan atau radikal bebas. Enzim
thioredoxin reduktase adalah enzim lain yang bergantung pada selenium yang memiliki peran
penting dalam pertahanan tubuh terhadap kerusakan oksidatif. Selenoprotein P adalah
selenoprotein plasma utama, dan berfungsi sebagai antioksidan di ruang ekstraseluler dan
mengangkut selenium dari hati ke jaringan lain. Selenium W adalah selenoprotein dengan
berat molekul rendah dan mungkin memiliki fungsi redoks. Deiodinase iodothreonine adalah
selenoprotein yang berkontribusi pada homeostasis hormon tiroid sistemik atau lokal.
Kandungan selenium di jaringan endokrin (tiroid, adrenal, hipofisis, testis, dan ovarium)
lebih tinggi daripada di banyak organ lainnya. Hormon dan faktor pertumbuhan juga
mengatur ekspresi selenoprotein (Kohrle et al ., 2005). Kekurangan selenium yang paling
banyak didokumentasikan pada manusia adalah penyakit Keshan. Ini adalah kardiomiopati
endemik yang pertama kali ditemukan di Keshan County di Cina di mana terdapat
konsentrasi selenium yang sangat rendah di dalam tanah dan makanan. Pasien penyakit
Keshan menunjukkan kadar selenium plasma yang sangat rendah. Defisiensi ini paling sering
terjadi pada anak di bawah usia 15 tahun dan pada wanita usia subur dan ditandai dengan
berbagai derajat kardiomegali dan dekompensasi jantung. Kekurangan selenium juga terjadi
pada hewan peliharaan dan hewan pengerat. Suplementasi selenium mengurangi efek
samping ini (Fairweather-Tait et al ., 2010). Penyakit Kashin-Beck adalah osteoartropati yang
ditemukan di daerah di mana defisiensi gabungan selenium dan yodium terjadi dengan
peningkatan paparan mikotoksin dan asam fulvat (Fairweather-Tait et al ., 2010).
Kekurangan selenium merupakan faktor penyebab utama penyakit ini. Efek potensial lain
dari defisiensi selenium termasuk disfungsi kekebalan, dan kerentanan terhadap kanker atau
penyakit infeksi / inflamasi (Hogberg dan Alexander, 2007; Fairweather-Tait et al ., 2010).
Batas asupan atas selenium yang dapat ditoleransi pada orang dewasa adalah 200 hingga 300
g per hari (Duffi eld-Lillico et al ., 2002; Hogberg dan Alexander, 2007). Studi keseimbangan
metabolik pada orang dewasa menunjukkan sekitar 50 sampai 70 g per hari diperlukan untuk
menjaga keseimbangan selenium dan mungkin untuk memenuhi kebutuhan selenium
(Hogberg dan Alexander, 2007). Data menunjukkan bahwa asupan harian kurang dari 20 g
dapat menyebabkan penyakit Keshan. Toksisitas Toksisitas selenium akut pada manusia
jarang terjadi. Konsumsi natrium selenate atau natrium selenite dalam dosis besar atau
disengaja atau tidak disengaja dapat mengancam jiwa. Gejala keracunan selenium yang fatal
termasuk mual dan muntah, diikuti oleh edema paru dan kolaps kardiovaskular yang cepat
(Fairweather-Tait et al ., 2010).

Toksisitas selenium kronis ( selenosis ) dapat terjadi dengan paparan lingkungan ketika
asupan melebihi kapasitas ekskresi. Efeknya terutama pada kulit dan neurologis termasuk
rambut rontok dan kuku jari, perubahan warna gigi, mati rasa, kelumpuhan, dan kadang-
kadang hemiplegia. Selenosis terjadi di beberapa desa di Cina di mana orang terpapar
selenium yang sangat tinggi dalam makanan (Fairweather-Tait et al ., 2010). Keracunan dari
selenium lingkungan juga telah dicatat pada orang yang tinggal di Venezuela dan South
Dakota. Toksisitas selenium pada hewan dikenali di South Dakota ketika ternak yang telah
digembalakan di daerah dengan selenium tanah tinggi mengembangkan penyakit alkali dan
burung gagak buta . Dalam sebuah penelitian terhadap orang yang tinggal di daerah ini, gigi
yang buruk, perubahan warna kekuningan pada kulit, erupsi kulit, dan kuku jari tangan dan
kaki yang sakit ditemukan (Fairweather-Tait et al ., 2010). Tanaman bervariasi dalam
kemampuannya mengakumulasi selenium. Rerumputan, biji-bijian, dan sebagian besar gulma
tidak menumpuk selenium meski ditanam di daerah selenium tinggi, sehingga tanaman ini
hanya sedikit menambah kandungan selenium pakan ternak. Tetapi ada beberapa spesies
tumbuhan yang diklasifikasikan sebagai “akumulator selenium” dan mungkin mengandung
selenium pada konsentrasi yang sangat tinggi (100–10.000 mg / kg).

Tanaman ini biasanya tumbuh di daerah nonpertanian dan bila dikonsumsi oleh ternak dapat
menyebabkan keracunan selenium. Selenium telah menyebabkan hilangnya kesuburan dan
cacat bawaan dan dianggap embriotoksik dan teratogenik pada hewan (ATSDR, 2003a, b;
Hogberg dan Alexander, 2007). Selenium memiliki berbagai interaksi bioinorganik, yang
dapat mempengaruhi toksisitas selenium atau logam lainnya. Ini membentuk kompleks yang
tidak larut dengan berbagai logam, seperti, misalnya, dengan arsenik. Kompleksasi selenium
dapat meningkatkan ekskresi bilier berbagai logam. Selenium membentuk kompleks dengan
tembaga, dan toksisitas baik selenium maupun tembaga dipengaruhi oleh asupan elemen
lainnya. Metilasi selenium dapat mempengaruhi reaksi metilasi lain, dan dapat mengubah
metabolisme arsenik dan toksisitas (Zeng et al ., 2005).

Selenium mencegah efek toksik kadmium dan dapat mengurangi efek toksik dari
methylmercury. Mekanisme interaksi ini hanya dipahami sebagian, tetapi kemunculannya
memengaruhi penentuan tingkat aman dan toksik selenium untuk populasi umum (WHO,
1996). Beberapa data epidemiologi telah mengaitkan tingkat selenium darah yang rendah dan
peningkatan risiko kanker pada berbagai populasi (ATSDR, 2003a, b). Suplementasi
selenium tampaknya menurunkan tingkat kanker pada manusia, terutama untuk kanker
prostat (Duffi eld-Lillico et al ., 2002; Fairweather-Tait et al ., 2010). Peningkatan kandungan
selenium pada tanaman hijauan telah terbukti bermanfaat dalam mengurangi risiko kanker.
Beberapa bukti eksperimental mendukung peran selenium dalam pengurangan tumor spontan
atau tumor yang dibentuk oleh karsinogen organik pada tikus dan tikus. Di sisi lain, selenium
sulfi de dianggap cukup diantisipasi sebagai karsinogen manusia berdasarkan beberapa
penelitian hewan pengerat positif di mana tumor paru-paru atau hati diproduksi setelah
terpapar melalui tabung perut (NTP, 2011g).

Esensialitas Kromium Trivalen Kromium

trivalen (Cr 3) adalah jejak nutrisi penting yang terjadi secara alami yang berperan penting
dalam metabolisme glukosa dengan meningkatkan pensinyalan insulin (IOM dan Food and
Nutrition Board, 2001). Faktor toleransi glukosa adalah kompleks kromium trivalen, asam
nikotinat, dan asam amino, dan secara fisiologis mempotensiasi aksi insulin dalam
metabolisme glukosa, lipid, dan protein (IOM dan Food and Nutrition Board, 2001). Efek
lain dari kromium trivalen termasuk peran menguntungkan dalam pertumbuhan, respon imun,
dan stres.

Tingkat jaringan kromium berkurang di antara individu diabetes, tetapi efek suplementasi
kromium pada diabetes tipe 2 masih kontroversial (Cefalu dan Hu, 2004). Asupan kromium
yang memadai sekarang diusulkan masing-masing 35 dan 25 g / kg per hari untuk pria dan
wanita, yang lebih rendah dari sebelumnya 50 hingga 200 g per hari. Chromium picolinate
mengandung Cr 3and merupakan suplemen nutrisi terlaris. Itu dianggap memiliki efek
samping dan mungkin potensi untuk menyebabkan kanker (Vincent, 2004), tetapi studi
mendalam tentang pemberian makan kromium picolinate kronis sekarang telah menunjukkan
tidak ada bukti karsinogenesis pada tikus jantan atau betina atau tikus betina saja dan bukti
samar-samar respon (tumor kelenjar preputial) pada tikus jantan (Stout et al ., 2010).

Seng

 Seng (Zn) dinamai dari bahasa Jerman zink yang berarti timah. Ini telah digunakan sejak
zaman kuno dalam paduan dan obat-obatan. Sebagai logam esensial, defisiensi seng
menyebabkan konsekuensi kesehatan yang parah. Sebaliknya, toksisitas seng relatif tidak
umum dan hanya terjadi pada tingkat paparan yang sangat tinggi. Seng ada di mana-mana di
lingkungan dan ada di sebagian besar bahan makanan, air, dan udara. Rute utama asupan
seng adalah melalui makanan, yang isinya bervariasi dari 5,2 hingga 16,2 mg Zn per hari
(ATSDR, 2005d). AKG untuk seng pada anak di bawah tiga tahun adalah 3 mg per hari; nilai
ini meningkat menjadi 8 mg per hari untuk anak-anak berusia antara empat dan 13 tahun.
Untuk pria usia 14 tahun, AKG adalah 11 mg per hari, sedangkan untuk wanita 8 hingga 9
mg per hari, yang meningkat menjadi 12 hingga 13 mg per hari selama kehamilan (Yates et
al ., 2001). Paparan debu dan asap logam seng terjadi di tempat kerja dalam penambangan
dan peleburan seng. Kandungan seng zat yang bersentuhan dengan tembaga atau pipa plastik
galvanis mungkin tinggi. Banyak negara mengatur tingkat asap dan debu seng oksida di
tempat kerja pada tingkat antara 5 dan 10 mg / m 3 (WHO, 1998a, b).

Toksikokinetik

 Penyerapan seng dari saluran pencernaan diatur secara homeostatistik. Sekitar 20% sampai
30% seng yang tertelan diserap. Pengambilan seng dari lumen usus melibatkan difusi pasif
dan proses yang dimediasi oleh pembawa melalui transporter transmembran spesifik seng
seperti ZnT-1. Penyerapan seng oleh usus dapat dikurangi dengan serat makanan, fitat,
kalsium, dan fosfor, sedangkan asam amino, asam pikolinat, dan prostaglandin E2 dapat
meningkatkan penyerapan seng. Setelah diserap, seng didistribusikan secara luas ke seluruh
tubuh. Kandungan zinc total tubuh manusia berada pada kisaran 1,5 hingga 3 g, yang
sebagian besar terdapat pada otot (60%), tulang (30%), kulit / rambut (8%), hati (5%), dan
pankreas (3%).

Konsentrasi seng tertinggi ditemukan di prostat, pankreas, hati, dan ginjal. Dalam plasma,
konsentrasi seng sekitar 1 mg / L, dan terikat pada albumin (60% -80%), yang mewakili
kumpulan seng yang aktif secara metabolik. Sisanya terikat pada 2 -makroglobulin dan
transferin. Seng diekskresikan melalui urin dan feses. Konsentrasi seng dalam plasma bukan
merupakan indikator sensitif status seng dan tidak mencerminkan hubungan dosis-respons
antara kadar seng dalam tubuh dan efek di berbagai lokasi target. Ion seng terlibat sebagai
pembawa pesan antar sel dan intraseluler, dan homeostasis seng harus dikontrol dengan ketat.
Indeks status seng yang paling dapat diandalkan adalah penentuan keseimbangan seng,
menggunakan model homeostatis berbentuk U untuk menganalisis hubungan antara asupan
dan ekskresi (WHO, 1998a, b). Seng adalah penginduksi efektif sintesis MT dan, bila MT
jenuh dalam sel usus, penyerapan seng menurun. MT juga merupakan depot penyimpanan
penting untuk seng seluler. Konsentrasi MT hati dipengaruhi oleh faktor hormonal, termasuk
hormon adrenokortikotropik dan hormon paratiroid, serta berbagai rangsangan yang
mempengaruhi metabolisme seng. Konsentrasi seng yang tinggi dalam prostat mungkin
terkait dengan kandungan asam fosfatase asam yang mengandung enzim yang kaya.

Esensi dan Kekurangan Ada

lebih dari 300 metaloenzim seng yang aktif secara katalitik dan 2000 faktor transkripsi yang
bergantung pada seng (Ziegler dan Filer, 1996; Cai et al ., 2005). Seng berperan dalam
berbagai proses metabolisme, mendukung sistem kekebalan yang sehat, dan penting untuk
pertumbuhan dan perkembangan normal selama kehamilan, masa kanak-kanak, dan remaja.
Kekurangan seng berhubungan dengan asupan seng yang buruk, asupan fitat makanan
(inositol heksakisfosfat), penyakit kronis, atau suplementasi berlebihan dengan zat besi atau
tembaga (Prasad, 2004). Gejala defisiensi zinc meliputi retardasi pertumbuhan, kehilangan
nafsu makan, alopecia, diare, gangguan fungsi kekebalan tubuh, gangguan kognitif,
dermatitis, penyembuhan luka yang tertunda, kelainan rasa, dan gangguan fungsi seksual
(Prasad, 2004; Cai et al ., 2005; Sepupu) dkk ., 2006).

Acrodermatitis enteropathica adalah kelainan resesif autosomal langka yang melibatkan

defisiensi seng yang dapat mulai muncul setelah disapih dari ASI atau susu formula.
Kekurangan ini disebabkan mutasi pada transporter spesifik seng yang sangat banyak
diekspresikan di usus. Penyakit ini ditandai dengan dermatitis periorifi kial dan akral,
alopecia, dan diare (Maverakis et al ., 2007). Suplementasi seng, sendiri atau dengan zat gizi
mikro lainnya, direkomendasikan untuk anak-anak yang kekurangan seng, terutama di negara
berkembang. Penggunaan terapeutik seng termasuk pengobatan diare akut pada bayi dengan
defisiensi seng parah, pengobatan flu biasa dengan efek antivirus dan imunomodulatornya,
terapi penyakit Wilson untuk membantu mengurangi beban tembaga dan menginduksi MT,
dan dalam pencegahan kebutaan. dalam degenerasi makula terkait usia (Prasad, 2004).

Toksisitas

seng akut akibat konsumsi berlebihan jarang terjadi, tetapi gangguan gastrointestinal dan
diare telah dilaporkan setelah menelan minuman dalam kaleng galvanis. Setelah menghirup
seng oksida, dan pada tingkat yang lebih rendah senyawa seng lainnya, efek yang paling
umum adalah "demam asap logam" yang ditandai dengan demam, nyeri dada, menggigil,
batuk, dispnea, mual, nyeri otot, kelelahan, dan leukositosis. Menghirup seng klorida tingkat
tinggi seperti dalam penggunaan militer "bom asap" mengakibatkan kerusakan yang lebih
parah pada selaput lendir termasuk edema interstisial, fibrosis, pneumonitis, edema mukosa
bronkial, dan ulserasi. Asupan seng kronis (150–450 mg per hari) dikaitkan dengan status
tembaga yang rendah, fungsi zat besi yang berubah, dan penurunan fungsi kekebalan. Baru-
baru ini, penggunaan krim perekat gigi tiruan yang berlebihan telah diakui sebagai sumber
potensial keracunan seng. Orang-orang ini menelan 350 sampai 1200 mg seng per hari
(Hedera et al ., 2009). Setelah paparan jangka panjang terhadap dosis yang lebih rendah dari
seng (60 mg per hari), gejala umumnya disebabkan oleh penurunan penyerapan tembaga
dalam makanan, yang mengarah ke gejala awal defisiensi tembaga, seperti penurunan jumlah
eritrosit atau penurunan hematokrit (Yates et al ., 2001).

 Toksisitas Neuronal

Seng memiliki efek ganda di otak. Sebagai kofaktor penting untuk berbagai enzim dan
protein, defisiensi seng dapat mengubah aktivitas enzim antioksidan Cu-Zn SOD,
mengakibatkan radikal bebas berlebih yang merusak membran sel (Valko et al ., 2005).
Sebuah kelainan genetik dari Cu-Zn SOD mungkin menjadi dasar dari bentuk familial dari
amyotrophic lateral sclerosis (Selverstone Valentine et al ., 2005). Seng juga dapat bertindak
sebagai neurotransmitter untuk fungsi otak normal (Frederickson et al ., 2005; Cousins et al .,
2006). Ini memodulasi kelarutan -amyloid di otak dan melindungi dari toksisitas amyloid,
tetapi kelebihan zinc dapat memicu kematian neuron yang independen atau sinergis dengan
efek toksik -amyloid (Valko et al ., 2005). Sebaliknya, seng berlebih yang dilepaskan oleh
oksidan dapat bertindak sebagai racun saraf yang kuat (Frederickson et al ., 2005). Seng yang
dilepaskan secara sinaptik dapat menyebabkan cedera otak eksitotoksik, dan pelepasan seng
bebas racun yang berlebihan ke dalam otak yang terjadi selama cedera otak eksitotoksik
dapat menjadi faktor yang menentukan tahap perkembangan penyakit Alzheimer di kemudian
hari.

Toksisitas Pankreas

Karena sejumlah besar seng terakumulasi dalam butiran sekretorik sel pulau pankreas, seng
yang dilepaskan dalam kondisi tertentu dapat mempengaruhi fungsi atau kelangsungan hidup
sel pulau dan menyebabkan kematian sel. Seng makanan berlebih dikaitkan dengan
kerusakan pankreas eksokrin. Suntikan seng dosis tinggi tunggal meningkatkan aktivitas
amilase plasma dan dapat menghasilkan fibrosis dan nekrosis sel eksokrin pankreas, tetapi
tidak mempengaruhi pulau sel Langerhans (Cai et al ., 2005).

Seng dan Karsinogenisitas

  Studi epidemiologi terhadap pekerja di industri penyulingan seng dan tembaga elektrolitik
belum menemukan peningkatan insiden kanker yang terkait dengan penghirupan seng di
tempat kerja.

LOGAM YANG TERKAIT DENGAN TERAPI MEDIS

 Aluminium

 Aluminium (Al) adalah unsur paling melimpah ketiga di kerak bumi setelah oksigen dan
silikon. Aluminium unsur pertama kali diidentifikasi pada tahun 1827. Karena reaktivitasnya
yang tinggi, aluminium tidak ditemukan dalam keadaan bebas di alam. Senyawa kimia
aluminium biasanya terjadi dalam keadaan trivalen (Al 3). Sebagai ion trivalen keras,
aluminium mengikat kuat ligan donor oksigen seperti sitrat dan fosfat. Kimia senyawa
aluminium dipersulit oleh kecenderungan untuk menghidrolisis dan membentuk spesies
polinuklear, banyak di antaranya sangat sedikit larut (Harris et al ., 1996). Aluminium
memiliki banyak kegunaan, terutama dalam bentuk paduan, dan digunakan dalam
pengemasan, konstruksi, transportasi, aplikasi kelistrikan, dan kaleng minuman.

Senyawa aluminium juga digunakan sebagai aditif makanan. Paparan aluminium pada
manusia terutama berasal dari makanan dan kedua dari air minum. Jumlah aluminium dalam
pasokan makanan kecil dibandingkan dengan penggunaan farmasi aluminium dalam antasida
dan analgesik buffer (Soni et al ., 2001). Paparan aluminium akibat pekerjaan terjadi selama
penambangan dan pemrosesan, serta dalam pengelasan aluminium. Tingkat paparan dapat
sangat bervariasi sesuai dengan jenis industri dan kondisi kebersihan. Menghirup partikel
debu yang mengandung aluminium merupakan masalah kesehatan (Sjogren et al ., 2007).
Aluminium sebagian besar ada dalam bentuk yang tidak berbahaya bagi manusia dan
sebagian besar spesies. Namun, kondisi asam, seperti hujan asam atau pengendapan asam
kering, dapat secara dramatis meningkatkan jumlah aluminium dalam ekosistem,
menghasilkan efek merusak yang dijelaskan dengan baik pada tanaman, ikan, dan satwa liar
lainnya. Namun, aluminium tidak terakumulasi secara biologis sampai tingkat yang
signifikan kecuali di tanaman teh (Sparling dan Lowe, 1996).

Toksikokinetik

 Aluminium sulit diserap baik setelah paparan oral atau inhalasi dan pada dasarnya tidak
diserap secara dermal. Menghirup aluminium partikulat dapat mengakibatkan transfer
langsung ke jaringan otak melalui sistem penciuman (Tjalve dan Henriksson, 1999). Kurang
dari 1% aluminium dalam makanan diserap. Absorpsi dari usus sangat bergantung pada pH
dan keberadaan ligan pengompleks, terutama asam karboksilat, yang melaluinya aluminium
dapat diserap. Misalnya, penyerapan usus ditingkatkan dengan adanya sitrat. Spesiasi
biologis juga sangat penting dalam distribusi dan ekskresi aluminium pada mamalia (Sjogren
et al ., 2007). Dalam plasma, 80% hingga 90% aluminium mengikat transferin, protein
transpor besi dengan reseptor di banyak jaringan. Jalur transferin juga dianggap sebagai
mekanisme transportasi aluminium melintasi sawar darah-otak (Yokel, 2006). Paru-paru,
hati, dan tulang memiliki konsentrasi aluminium tertinggi (Sjogren et al ., 2007).

Aluminium dikeluarkan dari darah oleh ginjal dan dikeluarkan melalui urin. Pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal, konsentrasi aluminium jaringan dapat meningkat dan
berhubungan dengan ensefalopati dan osteomalasia. Senyawa aluminium dapat mengubah
absorpsi unsur lain di saluran pencernaan. Misalnya, aluminium menghambat penyerapan
fluorida dan dapat menurunkan penyerapan kalsium dan senyawa besi dan asam salisilat,
yang pada gilirannya dapat mempengaruhi penyerapan aluminium (Exley et al ., 1996).
Pengikatan fosfor oleh aluminium di saluran usus dapat menyebabkan penipisan fosfat dan
berpotensi osteomalasia. Aluminium berinteraksi dengan kalsium di tulang dan ginjal,
menghasilkan aluminium osteodistrofi (Goyer, 1997). Aluminium juga dapat mengubah
motilitas saluran cerna dengan menghambat kontraksi yang diinduksi oleh asetilkolin, yang
mungkin menjadi alasan mengapa antasida yang mengandung aluminium sering
menyebabkan konstipasi.

Toksisitas

 Toksisitas aluminium akut jarang terjadi. Sebagian besar kasus keracunan aluminium pada
manusia diamati pada pasien dengan gagal ginjal kronis, atau pada orang yang terpapar
aluminium di tempat kerja, dengan paru-paru, tulang, dan sistem saraf pusat sebagai organ
target utama. Aluminium mempengaruhi organ target serupa pada hewan dan dapat
menghasilkan efek perkembangan.

Toksisitas Paru dan Tulang

Paparan debu aluminium di tempat kerja dapat menyebabkan fibrosis paru pada manusia,
tetapi efek ini mungkin disebabkan oleh kelebihan beban paru yang disebabkan oleh
pengendapan debu yang berlebihan (Sjogren et al ., 2007). Osteomalacia telah dikaitkan
dengan asupan antasida yang mengandung aluminium yang berlebihan pada individu yang
sehat. Hal ini diasumsikan karena gangguan absorpsi fosfat usus. Osteomalasia juga dapat
terjadi pada pasien uremik yang terpapar aluminium dalam cairan dialisis. Pada pasien ini,
osteomalasia mungkin merupakan efek langsung dari aluminium pada mineralisasi tulang
karena level tulang yang tinggi (Soni et al ., 2001).

 Neurotoksisitas

  Aluminium bersifat neurotoksik bagi hewan percobaan, dengan spesies yang luas dan variasi
umur. Pada hewan yang rentan, seperti kelinci dan kucing, toksisitas aluminium ditandai
dengan gangguan neurologis progresif yang mengakibatkan kematian terkait dengan status
epileptikus (WHO, 1997). Perubahan patologis awal yang paling menonjol adalah akumulasi
dari neurofi brillary tangles (NFTs) di neuron besar, akson proksimal, dan dentrit neuron di
banyak daerah otak. Ini terkait dengan hilangnya sinapsis dan atrofi pohon dendritik. Tidak
semua spesies menunjukkan reaksi ini terhadap aluminium. Misalnya, tikus gagal
mengembangkan NFT atau ensefalopati dan monyet mengembangkan NFT hanya setelah
lebih dari satu tahun infus aluminium. Penurunan fungsi kognitif dan motorik serta kelainan
perilaku sering diamati. Sementara penelitian pada hewan telah memberikan beberapa
wawasan tentang mekanisme neurotoksisitas aluminium dalam model eksperimental,
hubungannya dengan penyakit manusia masih belum pasti.

Demensia Dialisis

  Ini adalah sindrom neurologis progresif yang dilaporkan pada pasien yang menjalani
hemodialisis intermiten jangka panjang untuk gagal ginjal kronis (Sjogren et al ., 2007).
Gejala pertama pada pasien ini adalah gangguan bicara yang diikuti oleh demensia, kejang,
dan mioklonus. Gangguan, yang biasanya muncul setelah tiga hingga tujuh tahun perawatan
dialisis, mungkin disebabkan oleh keracunan aluminium. Kandungan aluminium pada otak,
otot, dan tulang meningkat pada pasien ini. Sumber kelebihan aluminium dapat berasal dari
aluminium hidroksida oral yang biasa diberikan kepada pasien ini atau dari aluminium dalam
cairan dialisis yang berasal dari air ledeng yang digunakan untuk membuat cairan dialisat.
Konsentrasi aluminium serum yang tinggi mungkin terkait dengan peningkatan kadar hormon
paratiroid yang disebabkan oleh kalsium darah yang rendah dan osteodistrofi yang umum
terjadi pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Sindrom ini dapat dicegah dengan
menghindari penggunaan pengikat fosfat oral yang mengandung aluminium dan dengan
memantau aluminium dalam dialisat. Orang Chamorro di Kepulauan Marina di Samudra
Pasifik Barat, terutama Guam dan Rota, memiliki insiden neurodegenerasi tipe Alzheimer
yang sangat tinggi. Garruto dkk . (1984, 1985) mencatat bahwa tanah vulkanik di wilayah
Guam dengan insiden amyotrophic lateral sclerosis dan sindrom parkinsonisme-demensia
(ALS-PD) yang tinggi mengandung konsentrasi tinggi aluminium dan mangan serta rendah
kalsium dan magnesium. Mereka mendalilkan bahwa rendahnya asupan kalsium dan
magnesium menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder, mengakibatkan peningkatan
pengendapan kalsium, aluminium, dan logam beracun lainnya, dan akhirnya menyebabkan
cedera saraf dan kematian. Bagaimana dan mengapa aluminium memasuki otak orang-orang
ini tidak jelas. Insiden gangguan ini secara dramatis menurun atau menghilang selama 60
tahun terakhir, mungkin sebagai akibat dari perubahan sosial ekonomi, etnografi, dan ekologi
radikal yang disebabkan oleh westernisasi yang cepat di Guam, daripada faktor genetik
(Garruto et al ., 1985; Plato et al ., 2003).
Penyakit Alzheimer

Kemungkinan hubungan antara aluminium dan penyakit Alzheimer telah menjadi bahan
spekulasi selama beberapa dekade (Sjogren et al ., 2007; Bondy, 2010). Dasar untuk
hubungan ini adalah menemukan peningkatan kadar aluminium pada otak penderita
Alzheimer dan lesi neurofi brillary pada hewan percobaan, dan fakta bahwa aluminium
dikaitkan dengan berbagai komponen lesi patologis pada jaringan otak Alzheimer. Namun,
peningkatan kadar aluminium pada otak Alzheimer mungkin merupakan konsekuensi dan
bukan penyebab penyakit. Efektivitas yang berkurang dari sawar darah-otak pada Alzheimer
memungkinkan lebih banyak aluminium masuk ke otak. Juga, penelitian terbaru telah
meningkatkan kemungkinan bahwa metode pewarnaan pada penelitian sebelumnya mungkin
telah menyebabkan kontaminasi aluminium (Makjanic et al ., 1998; Bondy, 2010). Lebih
lanjut, NFT yang terlihat pada aluminium ensefalopati berbeda secara struktural dan kimiawi
dari pada Alzheimer (WHO, 1997). Studi epidemiologi yang meneliti peran paparan
aluminium pada penyakit Alzheimer sampai pada kesimpulan yang bertentangan.
Pemeriksaan terhadap 20 studi epidemiologi menyimpulkan bahwa tidak ada cukup bukti
untuk mendukung peran penyebab utama aluminium pada penyakit Alzheimer, dan
aluminium tidak menyebabkan patologi Alzheimer in vivo pada spesies apa pun, termasuk
manusia (WHO, 1997). Namun, ada semakin banyak bukti yang menunjukkan hubungan
antara aluminium di otak dan penyakit neurodegeneratif lainnya (Kawahara, 2005; Bondy,
2010).

Pengobatan

 Terapi khelasi untuk aluminium, kebanyakan pada pasien dialisis dan / atau uremik, mirip
dengan terapi kelasi besi, dengan deferoxamine dan deferiprone (Blanusa et al ., 2005).

Bismut

 Bismut (Bi) adalah logam dengan valensi stabil 3. Nama bisemutum berasal dari bahasa
Jerman Wismut , mungkin dari istilah weiβe Masse , untuk "massa putih". Itu
membingungkan pada masa-masa awal dengan timah dan kurang dari 1% aluminium dalam
makanan diserap. Absorpsi dari usus sangat bergantung pada pH dan keberadaan ligan
pengompleks, terutama asam karboksilat, yang melaluinya aluminium dapat diserap.
Misalnya, penyerapan usus ditingkatkan dengan adanya sitrat. Spesiasi biologis juga sangat
penting dalam distribusi dan ekskresi aluminium pada mamalia (Sjogren et al ., 2007). Dalam
plasma, 80% hingga 90% aluminium mengikat transferin, protein transpor besi dengan
reseptor di banyak jaringan. Jalur transferin juga dianggap sebagai mekanisme transportasi
aluminium melintasi sawar darah-otak (Yokel, 2006). Paru-paru, hati, dan tulang memiliki
konsentrasi aluminium tertinggi (Sjogren et al ., 2007). Aluminium dikeluarkan dari darah
oleh ginjal dan dikeluarkan melalui urin. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal,
konsentrasi aluminium jaringan dapat meningkat dan berhubungan dengan ensefalopati dan
osteomalasia. Senyawa aluminium dapat mengubah absorpsi unsur lain di saluran
pencernaan. Misalnya, aluminium menghambat penyerapan fluorida dan dapat menurunkan
penyerapan kalsium dan senyawa besi dan asam salisilat, yang pada gilirannya dapat
mempengaruhi penyerapan aluminium (Exley et al ., 1996). Pengikatan fosfor oleh
aluminium di saluran usus dapat menyebabkan penipisan fosfat dan berpotensi osteomalasia.
Aluminium berinteraksi dengan kalsium di tulang dan ginjal, menghasilkan aluminium
osteodistrofi (Goyer, 1997). Aluminium juga dapat mengubah motilitas saluran cerna dengan
menghambat kontraksi yang diinduksi oleh asetilkolin, yang mungkin menjadi alasan
mengapa antasida yang mengandung aluminium sering menyebabkan konstipasi.

Toksisitas Toksisitas

aluminium akut jarang terjadi. Sebagian besar kasus keracunan aluminium pada manusia
diamati pada pasien dengan gagal ginjal kronis, atau pada orang yang terpapar aluminium di
tempat kerja, dengan paru-paru, tulang, dan sistem saraf pusat sebagai organ target utama.
Aluminium mempengaruhi organ target serupa pada hewan dan dapat menghasilkan efek
perkembangan.

Toksisitas Paru dan Tulang

  Paparan debu aluminium di tempat kerja dapat menyebabkan fibrosis paru pada manusia,
tetapi efek ini mungkin disebabkan oleh kelebihan beban paru yang disebabkan oleh
pengendapan debu yang berlebihan (Sjogren et al ., 2007). Osteomalacia telah dikaitkan
dengan asupan antasida yang mengandung aluminium yang berlebihan pada individu yang
sehat. Hal ini diasumsikan karena gangguan absorpsi fosfat usus. Osteomalasia juga dapat
terjadi pada pasien uremik yang terpapar aluminium dalam cairan dialisis. Pada pasien ini,
osteomalasia mungkin merupakan efek langsung dari aluminium pada mineralisasi tulang
karena level tulang yang tinggi (Soni et al ., 2001).

Neurotoksisitas
Aluminium bersifat neurotoksik pada hewan percobaan, dengan spesies yang luas dan variasi
umur. Pada hewan yang rentan, seperti kelinci dan kucing, toksisitas aluminium ditandai
dengan gangguan neurologis progresif yang mengakibatkan kematian terkait dengan status
epileptikus (WHO, 1997). Perubahan patologis awal yang paling menonjol adalah akumulasi
dari neurofi brillary tangles (NFTs) di neuron besar, akson proksimal, dan dentrit neuron di
banyak daerah otak. Ini terkait dengan hilangnya sinapsis dan atrofi pohon dendritik. Tidak
semua spesies menunjukkan reaksi ini terhadap aluminium. Misalnya, tikus gagal
mengembangkan NFT atau ensefalopati dan monyet mengembangkan NFT hanya setelah
lebih dari satu tahun infus aluminium. Penurunan fungsi kognitif dan motorik serta kelainan
perilaku sering diamati. Sementara penelitian pada hewan telah memberikan beberapa
wawasan tentang mekanisme neurotoksisitas aluminium dalam model eksperimental,
hubungannya dengan penyakit manusia masih belum pasti.

Demensia Dialisis

  Ini adalah sindrom neurologis progresif yang dilaporkan pada pasien yang menjalani
hemodialisis intermiten jangka panjang untuk gagal ginjal kronis (Sjogren et al ., 2007).
Gejala pertama di timbulkan karena kemiripannya dengan unsur-unsur tersebut. Bismut
terbukti berbeda dari timbal pada 1753. Kelarutan sebagian besar garam bismut rendah tetapi
dapat dipengaruhi oleh pH dan keberadaan ligan yang mengandung sulfhidril atau hidroksi.
Signifikansi paparan bismut lingkungan dan pekerjaan tidak jelas. Paparan bismut pada
manusia umumnya disebabkan oleh penggunaan obat. Garam bismut tak larut trivalen seperti
bismuth subnitrate, subcarbonate, dan subgallate digunakan untuk berbagai gangguan
pencernaan termasuk diare, fl atulensi, sembelit, kram, dan dispepsia. Colloidal bismuth
subcitrate, bismuth subsalicylate, dan ranitidine bismuth citrate banyak digunakan untuk
mengobati tukak lambung dan Helicobacter pylori gastritis terkait. Aplikasi obat yang sudah
ketinggalan zaman termasuk penggunaan garam bismut untuk pengobatan sifilis, malaria,
kutil, stomatitis, dan infeksi saluran pernapasan bagian atas (Slikkerveer dan de Wolff, 1996).
Aplikasi potensial termasuk penggunaan bismuth subnitrate untuk mencegah nefrotoksisitas
cisplatin, mungkin karena induksi spesifik MT ginjal (Kondo et al ., 2004), meskipun hal ini
tampaknya tidak diterapkan dalam praktik. Penggunaan senyawa bismut yang memancarkan
partikel sebagai agen radioterapi dan sebagai agen antitumor menunjukkan beberapa hal yang
menjanjikan (Wild et al ., 2011).

Toksikokinetik
Kebanyakan senyawa bismut tidak larut dan sulit diserap dari saluran pencernaan atau bila
dioleskan ke kulit. Tiga senyawa yang banyak digunakan, koloid tripotassium dicitrato
bismuthate, bismuth subsalicylate, dan ranitidine bismuth citrate, semuanya diserap dengan
buruk (1%) (Tillman et al ., 1996). Konsentrasi bismut tertinggi ditemukan di ginjal, dan
pada tingkat yang lebih rendah di otak, hati, dan tulang (Slikkerveer dan de Wolff, 1996;
Larsen et al ., 2005). Masuknya bismut ke dalam cairan ketuban dan janin telah dibuktikan.
Bismut dibersihkan dari tubuh melalui urin dan feses (Gregus dan Klaassen, 1986). Jejak
bismut dapat ditemukan dalam susu dan air liur. Waktu paruh eliminasi dilaporkan sekitar 21
hari, tergantung pada senyawa bismut.

Toksisitas

Obat yang mengandung bismut dikonsumsi di seluruh dunia dan risiko toksisitas terkait
bismut pada populasi umum relatif rendah. Organ sasaran utama untuk toksisitas bismut
adalah ginjal, otak, dan tulang (Slikkerveer dan de Wolff, 1996; Tillman et al ., 1996; Larsen
et al ., 2005). Cedera ginjal akut berhubungan dengan bismut dosis sangat tinggi, atau asupan
oral dari senyawa bismut organik seperti bismut sodium triglycocollamate atau thioglycollate,
terutama pada anak-anak. Epitel tubular adalah tempat utama toksisitas, di mana bismut
menghasilkan degenerasi sel tubulus ginjal dan badan inklusi inti yang terdiri dari kompleks
protein bismut yang serupa dengan yang ditemukan dengan paparan timbal (Fowler dan
Goyer, 1975). Dosis oral tunggal yang besar dari bismut koloid subcitrate merusak tuba
proksimal, tetapi kerusakannya dapat diperbaiki pada manusia dan hewan (Leussink et al .,
2001). Sebuah episode ensefalopati terkait bismut di Prancis pada tahun 1970-an
mengungkapkan efek neurotoksik potensial dari bismut, meskipun tidak dapat secara
eksklusif dikaitkan dengan bismut saja (Slikkerveer dan de Wolff, 1996). Jumlah bismut yang
tinggi ditemukan di inti retikuler dan hipotalamus, di inti okulomotor dan hipoglosus, dan di
sel Purkinje setelah delapan bulan terpapar bismut. Transpor aksonal tampaknya
memengaruhi distribusi bismut. Secara ultrastruktur, akumulasi bismut terlihat pada lisosom
(Larsen et al ., 2005).

 Pengobatan Pengobatan yang

paling efektif untuk keracunan bismut adalah dengan menghentikan asupan bismut. Terapi
khelasi menggunakan dimercaprol (BAL), DMSA, dan DMPS menurunkan konsentrasi
bismut di sebagian besar organ (terutama ginjal dan hati) dan meningkatkan eliminasi bismut
dalam urin. BAL adalah satu-satunya chelator yang efektif dalam menurunkan konsentrasi
bismut otak (Slikkerveer dan de Wolff, 1996).

Gallium

 Gallium (Ga) memiliki titik leleh yang sangat rendah dengan keadaan valensi utama 3
(gallic), meskipun bentuk 2 (gallous) juga dapat membentuk senyawa gallium yang stabil.
Gallium, yang berasal dari Gallia yang berarti Gaul atau Prancis, diperkirakan ada sebelum
ditemukan pada tahun 1875 oleh spektrum karakteristiknya. Gallium menarik karena
penggunaan radiogallium sebagai alat diagnostik untuk lokalisasi lesi tulang. Gallium nitrat
nonradioaktif telah digunakan sebagai agen antitumor dan dalam pengobatan hiperkalsemia.
Gallium diperoleh sebagai produk sampingan dari tembaga, seng, timbal, dan pemurnian
aluminium dan digunakan dalam termometer suhu tinggi, sebagai pengganti merkuri dalam
lampu busur, sebagai komponen paduan logam, dan sebagai segel untuk vakum. peralatan.
Gallium arsenide adalah bahan semikonduktor yang banyak digunakan. Gallium adalah satu-
satunya logam selain merkuri yang cair pada atau mendekati suhu kamar.

Toksikokinetik

Garam galium sedikit diserap dari saluran pencernaan, tetapi akumulasi di jaringan dapat
diamati setelah pemberian berulang. Ketersediaan hayati oral ditingkatkan dengan kompleks
gallium seperti gallium maltolate. Gallium terakumulasi terutama di tulang, lesi inflamasi,
dan tumor, serta di hati, limpa, dan ginjal. Ini mengikat transferin plasma dan memasuki sel
dengan mekanisme transpor besi. Urine adalah jalur utama ekskresi galium dengan jumlah
yang lebih sedikit dalam tinja (Fowler dan Sexton, 2007; Chitambar, 2010).

Toksisitas

Kation galium trivalen secara biologis menyerupai besi besi. Ini mempengaruhi akuisisi
seluler besi dengan mengikat transferin dan berinteraksi dengan reduktase ribonukleotida
enzim tergantung besi, mengakibatkan penurunan kolam dNTP dan penghambatan sintesis
DNA (Chitambar, 2010). Banyaknya reseptor transferin dan ribonukleotida reduktase
membuat sel tumor rentan terhadap sitotoksisitas galium. Penggunaan injeksi galium nitrat
bolus intravena dalam pengobatan limfoma dan kanker kandung kemih dibatasi oleh potensi
nefrotoksisitas, yang dapat dikurangi dengan infus terus menerus yang lambat selama
beberapa hari (Chitambar, 2010). Gallium nitrate adalah pengobatan yang efektif untuk
hiperkalsemia terkait kanker dan penyakit yang terkait dengan pengeroposan tulang yang
dipercepat termasuk mieloma, metastasis tulang, penyakit Paget, dan osteoporosis. Ini
terakumulasi di daerah tulang yang aktif secara metabolik dan secara menguntungkan
mengubah sifat mineral untuk meningkatkan kristalisasi hidroksiapatit dan mengurangi
kelarutan mineral. Gallium menghambat resorpsi tulang osteoklastik tanpa meracuni sel-sel
osteoklas, menghasilkan sistem kerangka dengan peningkatan kandungan kalsium dan fosfat
dan kekuatan yang meningkat (Chitambar, 2010). Efek samping mungkin termasuk mual,
muntah, dan anemia. Yang lebih jarang adalah efek neurologis, paru, dan dermatologis yang
diinduksi galium. Toksisitas akut dan kronis pada paru-paru (termasuk tumor alveolar dan
bronchioalveolar), testis, dan ginjal dikaitkan dengan paparan galium arsenida pada hewan,
meskipun peran logam individu dalam respons ini tidak jelas (Tanaka, 2004; Chitambar,
2010). Ada sedikit informasi mengenai efek samping senyawa galium setelah terpapar di
tempat kerja, tetapi toksisitas ginjal adalah efek samping utama pengobatan galium nitrat
dalam uji klinis pada manusia (Fowler dan Sexton, 2007).

Emas

Emas (Au) terkenal dan sangat dihargai sejak zaman prasejarah. Ini didistribusikan secara
luas tetapi biasanya dalam jumlah kecil. Logam memiliki sejumlah kegunaan industri karena
konduktivitas listrik dan termalnya. Garam organogold monovalen (misalnya, auranofi n,
aurothioglucose, gold sodium thiomalate) digunakan untuk pengobatan artritis reumatoid.
Kompleks emas terkoordinasi monovalen dan trivalen memiliki potensi antitumor (Kostova,
2006). Emas koloid atau nanopartikel emas digunakan untuk memberi label struktur
subseluler untuk mikroskop elektron, pembawa obat, dan agen fototermal (Khlebtsov dan
Dykman, 2011).

Toksikokinetik

Garam emas sulit diserap dari saluran pencernaan. Senyawa emas terapi yang lebih larut
dalam air diserap setelah injeksi intramuskular, dan konsentrasi puncak dalam darah dicapai
dalam dua hingga enam jam. Emas awalnya terikat pada albumin serum, dan kemudian
didistribusikan ke berbagai jaringan. Dengan terapi lanjutan, konsentrasi emas di sinovium
sendi yang terkena adalah 10 kali lipat dari otot, tulang, atau lemak. Deposit emas juga
ditemukan di makrofag, ginjal, hati, testis, dan kulit. Sekitar 60% hingga 90% emas
diekskresikan melalui ginjal sementara 10% hingga 40% terjadi melalui ekskresi empedu ke
dalam tinja. Chelator seperti dimercaprol dapat meningkatkan ekskresi emas. Emas memiliki
waktu paruh biologis yang panjang, dan peningkatan kadar jaringan dan darah dapat
dibuktikan selama berbulan-bulan setelah penghentian pengobatan.

Toksisitas

 Dermatitis kontak adalah reaksi toksik yang paling sering dilaporkan terhadap emas dan
terkadang disertai dengan stomatitis, mungkin melibatkan mekanisme alergi. Respon alergi
yang diinduksi emas termasuk hipersensitivitas yang tertunda, pembentukan nodul intrakutan
dan granuloma imunogenik, serta terjadinya eksim (Hostynek, 1997). Penggunaan emas
dalam bentuk garam organik untuk mengobati rheumatoid arthritis mungkin dipersulit oleh
perkembangan proteinuria dan sindrom nefrotik, yang secara morfologis terdiri dari
glomerulonefritis kompleks imun, dengan endapan granular di sepanjang membran basal
glomerulus dan di mesangium (Bigazzi, 1999; Hostynek, 1997). Patogenesis penyakit
kompleks imun tidak pasti, tetapi emas dapat berperilaku sebagai hapten dan menghasilkan
produksi kompleks antibodi untuk endapan glomerulus (Viol et al ., 1977). Risiko kesehatan
yang terkait dengan penambangan emas, terutama penambang yang menggunakan unsur
merkuri untuk menggabungkan dan mengekstrak emas, telah ditinjau (Eisler, 2003).
Penambang emas telah meningkatkan frekuensi penyakit paru, termasuk tumor, dan
meningkatkan prevalensi penyakit menular. Keracunan merkuri yang terkait dengan kegiatan
penambangan emas didokumentasikan dengan baik (Eisler, 2003). Ada data terbatas tentang
toksisitas manusia yang terkait dengan paparan nanopartikel emas. Studi in vivo dan in vitro
menunjukkan bahwa toksisitas terkait dengan bentuk material nano (Tarantola et al ., 2011).
Injeksi nanopartikel emas intravena dikaitkan dengan respon inflamasi (Khlebtsov dan
Dykman, 2011).

Litium

 Lithium (Li) adalah salah satu elemen logam paling ringan. Itu ditemukan pada tahun 1817,
dan namanya berasal dari bahasa Yunani lithos untuk batu. Pada tabel periodik unsur, litium
berbagi kelompoknya dengan natrium dan kalium, dan tersebar luas di alam. Lithium
digunakan dalam baterai, paduan, katalis, bahan fotografi, dan industri dirgantara. Litium
hidrida menghasilkan hidrogen saat kontak dengan air dan digunakan dalam pembuatan
tabung elektronik, keramik, dan analisis kimia. Pencemaran air tanah dari pembuangan
limbah buatan manusia dapat menjadi faktor risiko bagi lingkungan akuatik (Kszos dan
Stewart, 2003). Litium karbonat dan litium sitrat banyak digunakan untuk mania dan
gangguan bipolar. Dalam hal ini, lithium aktif mungkin melalui efeknya pada transduksi
sinyal, seperti hidrolisis fosfoinositida, glikogen sintase kinase-3, dan kaskade neurotropik
(Lenox dan Hahn, 2000; Quiroz et al ., 2004). Aplikasi topikal lithium suksinat masih
digunakan dalam pengobatan dermatitis seboroik (Sparsa dan Bonnetblanc, 2004).

Toksikokinetik

 Litium dengan mudah diserap dari saluran pencernaan, dengan tingkat terapeutik puncak
pada 30 menit sampai tiga jam pascaestion. Itu tidak terikat pada protein plasma, tetapi
berhubungan dengan sel darah merah. Litium didistribusikan ke total air tubuh dengan kadar
yang lebih tinggi di ginjal, tiroid, dan tulang, dibandingkan dengan jaringan lain. Ekskresi
dilakukan melalui ginjal dengan 80% lithium yang tersaring diserap kembali. Waktu paruh
eliminasi yang biasa adalah 12 hingga 27 jam, tetapi dapat meningkat hingga hampir 60 jam
jika fungsi ginjal terganggu. Litium dapat menggantikan natrium atau kalium pada beberapa
protein transpor yang terikat membran. Ini memasuki sel melalui saluran natrium sensitif
amilorida atau penukar Na / H. Sebagian besar litium disimpan di dalam sel, mungkin dengan
mengorbankan kalium. Secara umum, mungkin bersaing dengan natrium di tempat tertentu,
seperti pada reabsorpsi tubulus ginjal (Timmer dan Sands, 1999).

Toksisitas

 Dari sudut pandang industri, kecuali litium hidrida, tidak ada garam lain yang dianggap
berbahaya dan logam itu sendiri juga tidak sangat beracun. Litium hidrida bersifat sangat
korosif dan dapat menyebabkan luka bakar pada kulit karena pembentukan hidroksida (Cox
dan Singer, 1981). Intoksikasi terkait dengan paparan lithium terutama terkait dengan
penggunaan obat (Timmer dan Sands, 1999), karena indeks terapeutik lithium sangat sempit.
Dalam hal ini, 0,7 hingga 1,2 mmol / L dianggap sebagai tingkat terapi darah yang memadai,
sedangkan kadar darah yang hanya tiga kali lipat lebih tinggi biasanya mengakibatkan gejala
yang parah seperti kejang dan koma. Respon toksik terhadap lithium termasuk perubahan
neuromuskuler (tremor, hiperirritabilitas otot, dan ataksia), gangguan sistem saraf pusat
(serangan pingsan, kejang epilepsi, bicara cadel, koma, keterbelakangan psikosomatis, dan
peningkatan rasa haus), gangguan kardiovaskular (aritmia jantung, hipertensi, dan kolaps
sirkulasi), gejala gastrointestinal (anoreksia, mual, dan muntah), dan kerusakan ginjal
(albuminuria dan glikosuria). Lesi ginjal diyakini disebabkan oleh nefritis hipokalemia
sementara. Gejala sisa jangka panjang dari keracunan lithium akut termasuk kerugian kognitif
seperti gangguan memori, perhatian dan fungsi eksekutif, dan defisit visuospasial (Brumm et
al ., 1998).

Nefrotoksisitas litium kronis dan nefritis interstisial dapat terjadi dengan paparan jangka
panjang bahkan ketika kadar litium tetap dalam kisaran terapeutik. Nefrotoksisitas litium
terutama menargetkan tabung distal dan pengumpul, dengan insiden proteinuria yang lebih
tinggi dan patologi glomerulus terkait (Markowitz et al ., 2000). Neurotoksisitas kronis yang
diinduksi litium, nefritis, dan disfungsi tiroid dapat terjadi, terutama pada pasien yang rentan
dengan faktor risiko klinis yang dapat diidentifikasi seperti diabetes insipidus nefrogenik,
usia yang lebih tua, fungsi tiroid yang abnormal, dan gangguan fungsi ginjal (Oakley et al .,
2001) . Overdosis lithium akut menghasilkan gejala sisa neurologis dan toksisitas jantung,
yang bisa berakibat fatal (Offerman et al ., 2010). Toksisitas dapat diobati dengan pemberian
diuretik (amilorida) dan penurunan kadar darah melalui hemodialisis. Perawatan dengan
diuretik harus disertai dengan penggantian air dan elektrolit (Timmer dan Sands, 1999).

Platinum

Platinum (Pt) adalah logam mulia yang mudah dibentuk, ulet, dan berwarna putih keperakan.
Paduan alami dan paduan kaya platina telah dikenal sejak lama. Referensi Eropa pertama
untuk platina muncul pada tahun 1557 dan unsur diisolasi pada tahun 1741. Dalam senyawa
platina, bilangan oksidasi maksimum adalah 6, sedangkan 2 dan 4 valensi paling stabil.
Platinum ditemukan di alam baik dalam bentuk logam atau dalam sejumlah bentuk mineral
dalam berbagai bijih. Tingkat platina lingkungan sangat rendah. Senyawa platinum
digunakan sebagai katalis mobil, perhiasan, elektronik, dan paduan gigi. Kompleks
koordinasi platinum adalah agen antitumor yang sangat penting. Paparan pekerjaan bisa lebih
tinggi dari batas paparan 2 g / m3 di beberapa pengaturan (WHO, 1991).

Toksikokinetik

 Setelah paparan inhalasi tunggal, sebagian besar platinum yang terhirup dengan cepat
dibersihkan dari paru-paru dengan tindakan mukosiliar, ditelan, dan dikeluarkan melalui
tinja, dengan waktu paruh sekitar 24 jam. Sebagian kecil terdeteksi dalam urin, menunjukkan
sangat sedikit platinum yang diserap. Setelah pemberian dosis klinis intravena, obat tersebut
memiliki waktu paruh eliminasi awal dalam plasma 25 sampai 50 menit. Lebih dari 90%
platinum dalam darah terikat secara kovalen dengan protein plasma. Setelah pemberian
bentuk metallochemotherapeutic utama, cis -dichlorodiammine platinum (II) (cisplatin),
konsentrasi tinggi ditemukan di ginjal, hati, usus, limpa, dan testis, tetapi penetrasi ke dalam
otak buruk. Hanya sebagian kecil obat yang dikeluarkan oleh ginjal selama enam jam
pertama. Dalam 24 jam hingga 25% diekskresikan, sedangkan dalam lima hari hingga 43%
dari dosis yang diberikan ditemukan dalam urin (WHO, 1991; Hardman et al ., 2001).

 Toksisitas

 Platinum dapat menghasilkan reaksi hipersensitivitas yang mendalam pada individu yang
rentan (WHO, 1991). Tanda-tanda hipersensitivitas termasuk urtikaria, dermatitis kontak
pada kulit, dan gangguan pernapasan, mulai dari iritasi hingga sindrom asma, setelah terpapar
debu platinum. Perubahan kulit dan pernapasan disebut platinosis . Mereka terutama terbatas
pada orang-orang dengan riwayat industri terpapar senyawa larut seperti natrium
kloroplatinat, meskipun kasus akibat pemakaian perhiasan platinum telah dilaporkan (WHO,
1991). Garam kompleks dari platina dapat bertindak sebagai alergen yang kuat, terutama
amonium heksakloroplatinat dan asam heksakloroplatinat. Sensitisasi garam platinum dapat
bertahan selama bertahun-tahun setelah penghentian paparan (Brooks et al ., 1990). Garam
kompleks halogeno dari platina adalah alergen kuat yang memicu gejala alergi tipe I pada
pekerja penyulingan platina. Tes tusuk kulit dapat mendeteksi sensitisasi pada tahap awal dan
merupakan program surveilans andalan (WHO, 1991; Linnett, 2005).

Efek Antitumor Kompleks Platinum Kompleks terkoordinasi

platinum adalah agen antitumor penting, termasuk cisplatin, karboplatin, dan oksaliplatin
(Hardman et al ., 2001; Wang, 2010). Mereka secara rutin diberikan, seringkali dalam
kombinasi dengan obat antikanker lain, dalam pengobatan berbagai keganasan, terutama
kanker epitel. Kompleks platinum bersifat netral dan memiliki sepasang cis gugus yang
meninggalkan. Konsentrasi klorida intraseluler yang rendah mendukung hidrolisis gugus
yang meninggalkan klorida dalam cisplatin untuk menghasilkan molekul bermuatan positif,
yang kemudian bereaksi dengan DNA dan protein, membentuk ikatan silang DNA intrastrand
dan interstrand dengan guanin dan / atau adenin. Dalam sel tumor, replikasi DNA terganggu
karena ikatan silang DNA yang diinduksi cisplatin, sedangkan pada sel normal, guanin
diperbaiki sebelum replikasi. Pembentukan DNA adduct dengan platinum juga bertanggung
jawab atas sitotoksisitas (WHO, 1991; Hardman et al ., 2001; Wang, 2010).

Efek Karsinogenik Kompleks Platinum

Meskipun cisplatin memiliki aktivitas antitumor pada manusia, cisplatin dianggap sebagai
karsinogen bagi manusia (NTP, 2011h) atau kemungkinan karsinogen bagi manusia (IARC,
1987). Cisplatin jelas bersifat karsinogenik pada hewan pengerat (NTP, 2011h). Faktanya,
pada tikus yang kekurangan MT, cisplatin dapat menyebabkan karsinoma hati pada dosis
yang relevan secara klinis (Waalkes et al ., 2006). Ada beberapa penelitian hewan pengerat
positif lainnya dengan titik akhir kanker setelah pengobatan dengan metalokemoterapi (NTP,
2011h). Cisplatin adalah mutagen yang kuat dalam sistem bakteri dan menyebabkan
penyimpangan kromosom dalam sel hamster yang dibudidayakan dan peningkatan pertukaran
kromatid saudara yang bergantung pada dosis.

Toksisitas Kompleks Antitumor Platinum

  Cisplatin adalah nefrotoksin, yang sering kali membahayakan kegunaannya sebagai agen
terapeutik. Senyawa platinum dengan aktivitas antitumor menghasilkan cedera sel tubular
proksimal dan distal, terutama di daerah kortikomeduler, di mana konsentrasi platinum paling
tinggi. Terkait dengan nefrotoksisitas cisplatin adalah risiko kelainan elektrolit. Sebagai
perbandingan, carboplatinum dan oxaliplatinum, yang diberikan pada dosis kemoterapi
standar, tidak dianggap sangat nefrotoksik (Markman, 2003). Neurotoksisitas adalah faktor
lain yang membatasi dosis, terutama jika kompleks platinum dikombinasikan dengan obat
neurotoksik potensial lainnya seperti paclitaxel. Kehilangan pendengaran bisa terjadi dan bisa
unilateral atau bilateral tetapi cenderung lebih sering dan parah dengan dosis berulang. Mual
dan muntah yang jelas terjadi pada kebanyakan pasien yang menerima kompleks platinum
tetapi dapat dikontrol dengan ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Supresi sumsum
tulang, yang dimanifestasikan sebagai anemia, neutropenia, dan trombositopenia, relatif
umum terjadi selama pengobatan dengan kompleks platinum, terutama bila diberikan dalam
kombinasi dengan fluorourasil. Perawatan karboplatin memiliki risiko mielotoksik yang lebih
tinggi dibandingkan cisplatin dan oksaliplatin (Hardman et al ., 2001; Markman, 2003).

ANIMON LOGAM BERACUN MINOR

 Antimony (Sb) adalah metaloid yang termasuk dalam kelompok periodik yang sama dengan
arsen. Itu diakui pada zaman kuno (3000 SM atau sebelumnya) dalam berbagai senyawa
untuk kualitas pengecoran yang halus, dan deskripsi isolasi muncul pada tahun 1540. Nama
antimon mungkin berasal dari kata Yunani "anti" dan "monos," yang berarti "menentang
kesendirian" karena dianggap tidak pernah ada dalam bentuknya yang murni. Kebanyakan
senyawa antimon memiliki status trivalen dan pentavalen. Antimony memiliki banyak
kegunaan termasuk dalam paduan, dan dalam produksi bahan kimia tahan karat, keramik,
barang pecah belah, dan pigmen. Ini digunakan secara medis dalam pengobatan penyakit
parasit, schistosomiasis dan leishmaniasis (De Boeck et al ., 2003; Sundar dan Chakravarty,
2010). Paparan antinomi akibat kerja berasal dari emisi industri. Makanan adalah rute utama
untuk paparan lingkungan, tetapi tingkat keterpaparan umumnya rendah. Asupan harian rata-
rata dari makanan dan air diperkirakan sekitar 5 g (ATSDR, 1992; Sundar dan Chakravarty,
2010). Disposisi antimon dalam tubuh menyerupai arsen. Sebagian besar senyawa antimon
diserap dari paru-paru dan saluran pencernaan. Tempat utama akumulasi antimon adalah hati,
ginjal, paru-paru, limpa, dan darah. Akumulasi antimon dalam darah mungkin disebabkan
oleh tingginya afinitas antimon trivalen untuk eritrosit (ATSDR, 1992). Pada manusia dan
hewan pengerat, antimon pentavalen hanya sedikit direduksi menjadi bentuk trivalen, dan
bukti metilasi antimon pada mamalia rendah (Ogra, 2009). Bentuk pentavalen sebagian besar
diekskresikan dalam urin, sedangkan antimon trivalen terkonjugasi dengan GSH dan
diekskresikan melalui empedu dan ditemukan terutama dalam tinja.

Toksisitas

 Sebagian besar informasi tentang toksisitas antimon diperoleh dari pengalaman industri
(Sundar dan Chakravarty, 2010). Paparan pekerjaan biasanya dengan menghirup debu yang
mengandung senyawa antimon, seperti pentaklorida, triklorida, trioksida, dan trisulfi de
(Sundar dan Chakravarty, 2010). Toksisitas akut dari paparan pentaklorida dan triklorida
termasuk rinitis dan, pada paparan yang parah, bahkan edema paru akut. Paparan kronis
dengan menghirup senyawa antimon lainnya menyebabkan rinitis, faringitis, trakitis, dan,
dalam jangka panjang, bronkitis dan akhirnya pneumokoniosis dengan penyakit paru
obstruktif dan emfisema. Erupsi kulit sementara (bintik antimon) dapat terjadi pada pekerja
dengan paparan kronis (Sundar dan Chakravarty, 2010). Bentuk antimon trivalen tampak
lebih toksik dan dapat menyebabkan kardiotoksisitas yang melibatkan aritmia dan kerusakan
miokard, meskipun bukti penyakit jantung dari paparan industri terhadap antimon tidak kuat
(Sundar dan Chakravarty, 2010). Dalam studi subkronis / kronis hewan pengerat dengan
antimon kalium tartrat, toksisitas yang relatif rendah dilaporkan (Lynch et al ., 1999).
Kemiripan kemikotoksikologi antara arsen dan antimon telah mendorong penelitian tentang
potensi mutagenik dan karsinogenik senyawa antimon. Antimon trioksida dianggap sebagai
karsinogen hewan (IARC, 1987; Sundar dan Chakravarty, 2010), tetapi data manusia tentang
antimon sulit untuk dievaluasi dengan seringnya paparan bersama arsenik (Leonard dan
Gerber, 1996; De Boeck et al ., 2003) . Senyawa antimon umumnya negatif pada uji
genotoksisitas nonmammalia, sedangkan uji mamalia biasanya memberikan hasil positif
untuk trivalen tetapi hasil negatif untuk senyawa antimon pentavalen. Potensi antimon in vivo
untuk menginduksi penyimpangan kromosom tampaknya tidak konsisten (Leonard dan
Gerber, 1996; De Boeck et al ., 2003). Metal hydride dari antimony, stibine (SbH 3), adalah
gas yang sangat beracun yang dapat dihasilkan ketika antimon terkena asam pereduksi atau
ketika baterai tertentu diisi secara berlebihan. Stibine dengan kemurnian tinggi juga
digunakan dalam produksi semikonduktor dan, seperti arsine (AsH 3), menyebabkan
hemolisis.

Barium

 Barium (Ba) adalah logam alkali tanah yang ditemukan di lingkungan dalam keadaan
oksidasi 2. Itu pertama kali diidentifikasi pada tahun 1774, dan dinamai dari kata Yunani
barys yang berarti "berat." Senyawa barium dan barium (barium karbonat, sulfat, klorida, dan
hidroksida) digunakan dalam keramik, elektronik, insektisida, rodentisida, pigmen, dan
sebagai media kontras sinar-X. Barium relatif melimpah di alam dan ditemukan di jaringan
tumbuhan dan hewan. Beberapa makanan, seperti kacang Brazil, pecan, dan makanan laut,
mungkin mengandung barium dalam jumlah tinggi. Barium dari sumber alam dapat melebihi
standar pemerintah Federal di beberapa air tawar, meskipun jumlah yang ditemukan dalam
makanan dan air biasanya tidak cukup tinggi untuk menjadi perhatian kesehatan. Paparan
kerja terhadap barium terutama terjadi pada pekerja yang menghirup barium sulfat dari
pekerjaan dengan bijih, barit, dan debu barium karbonat selama penambangan dan
manufaktur (ATSDR, 2007). Barium sulfat yang tidak larut tidak diserap dari saluran
pencernaan, dan tidak beracun bagi manusia. Senyawa terlarut yang tertelan diserap, tetapi
sangat bervariasi dan dipengaruhi oleh banyak faktor seperti usia, durasi, dosis, dan jumlah
elemen lain di usus. Aerosol dari senyawa barium terlarut diserap dengan baik di paru-paru.
Tulang dan gigi adalah tempat utama pengendapan barium, yang menampung hingga 90%
dari beban tubuh. Sisa barium dalam tubuh terdapat pada jaringan lunak, seperti paru-paru,
aorta, otak, jantung, limpa, hati, dan pankreas (Dallas dan Williams, 2001). Setelah disaring
oleh glomeruli, barium diserap kembali oleh tubulus ginjal dengan hanya sedikit yang
muncul di urin. Rute utama ekskresi barium adalah feses. Waktu paruh eliminasi sekitar satu
hingga dua minggu.

Toksisitas

Keracunan akibat kerja oleh barium jarang terjadi, tetapi pneumokoniosis jinak ( baritosis )
dapat terjadi akibat menghirup debu barium sulfat (barit) atau barium karbonat. Ini tidak
melumpuhkan dan biasanya dapat dibalik dengan penghentian eksposur. Keracunan yang
disengaja atau tidak disengaja karena menelan dosis toksik akut (lebih dari 200 mg) garam
barium yang dapat larut menyebabkan muntah yang tidak dapat diatasi, diare parah, dan
perdarahan gastrointestinal. Henti jantung sering menjadi penyebab kematian (ATSDR,
2007). Hipokalemia berat dan kelemahan otot yang berkembang menjadi paralisis fl accid
adalah tanda-tanda keracunan barium (Johnson dan VanTassell, 1991). Mekanisme toksisitas
mungkin melibatkan pemblokiran saluran kalium yang diaktivasi kalsium yang bertanggung
jawab atas aliran kalium seluler. Akibatnya, kalium intraseluler naik dan kadar ekstraseluler
turun yang menyebabkan hipokalemia. Kelemahan otot progresif yang terlihat pada
keracunan barium pada manusia dapat disebabkan oleh hipokalemia yang diinduksi barium
daripada efek langsung pada otot, yang tidak diamati pada hewan percobaan. Pengobatan
dengan kalium intravena tampaknya bermanfaat. Setelah paparan jangka panjang terhadap
barium, nefrotoksisitas telah diamati pada tikus dan mencit. Penelitian pada hewan yang
dirancang untuk menilai fungsi kardiovaskular belum menemukan perubahan yang
signifikan. Senyawa barium tidak dianggap karsinogenik pada hewan pengerat dan tidak ada
bukti pada manusia (Dallas dan Williams, 2001; ATSDR, 2007).

Cesium

Cesium (Cs) adalah logam alkali lembut berwarna emas keperakan yang ditemukan pada
tahun 1860, dan dinamai dari kata Latin caesius yang berarti "biru langit". Mirip dengan
merkuri dan galium, logam cesium ada dalam bentuk cair sedikit di atas suhu kamar, dan
digunakan dalam tabung vakum dan jam atom. Senyawa sesium hanya memiliki 1 bilangan
oksidasi, dan digunakan sebagai katalis dalam kimia anorganik, farmasi, serta penghitung
kilau. 137Cesium adalah produk sampingan dari reaksi nuklir dan digunakan dalam terapi
radiasi (ATSDR, 2004c). Kecelakaan pembangkit nuklir Chernobyl pada tahun 1986
mengakibatkan pelepasan besar cesium ke atmosfer, yang kemudian menyebar sebagai aliran
radioaktif ke tanah, sungai, dan danau, menyebabkan masalah ekologi yang serius di Eropa
Utara. Transfer radiocesium ke dalam rantai makanan dan ke dalam domba dan rusa dapat
berkontribusi pada paparan cesium pada manusia (Howard dan Howard, 1997). Masalah
ekologi ini tetap ada di beberapa daerah bahkan beberapa dekade setelah kecelakaan asli
(Bell dan Shaw, 2005). Sebagian besar senyawa cesium larut dalam air dan diserap dengan
baik melalui penghirupan, konsumsi, atau kontak kulit. Begitu berada di dalam darah, cesium
dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh, dengan konsentrasi yang lebih tinggi di ginjal,
otot rangka, hati, dan sel darah merah (Leggett et al ., 2003). Cesium dapat melewati plasenta
dan muncul dalam susu. Ini meniru kalium untuk transportasi seluler. Ekskresi urin adalah
jalur utama eliminasi cesium dari tubuh. Waktu paruh biologis sesium bervariasi, mulai dari
50 hingga 150 hari (ATSDR, 2004c). Model kinetik berbasis fisiologis telah dikembangkan
untuk menggambarkan distribusi dan retensi cesium pada manusia (Leggett et al ., 2003).

 Toksisitas Radioaktif Cesium

  Paparan cesium radioaktif (134Cs dan 137Cs) merupakan masalah kesehatan manusia yang
jauh lebih besar daripada paparan cesium nonradioaktif. Gejala awal setelah paparan cesium
radioaktif termasuk mual, muntah, dan diare. Kulit melepuh lokal sering terjadi bila ada
kontak kulit yang signifikan. Dengan terus terpapar cesium radioaktif, efek neurologis dan
perkembangan yang merugikan dapat diamati. Gejala akhirnya dapat berkembang menjadi
supresi esok tulang, infeksi, perdarahan, dan bahkan kematian (ATSDR, 2004c).

Senyawa Cesium Nonradioaktif

  Senyawa cesium (133Cs) stabil relatif lebih tidak beracun. Paparan dosis tinggi dapat
menyebabkan iritasi pada saluran pencernaan dan mata (ATSDR, 2004c). Aritmia jantung
dan perpanjangan gelombang QT telah diamati dalam beberapa laporan kasus setelah
konsumsi garam cesium sebagai pengobatan homeopati untuk pengobatan kanker (ATSDR,
2004c; Dalal et al ., 2004). Efek perkembangan yang merugikan dari cesium klorida telah
diamati pada hewan pengerat (Messiha, 1994). Biru prusia telah disetujui dalam pengobatan
keracunan sesium (Thompson dan Callen, 2004).

Fluor
 Fluor (F) diisolasi pada tahun 1886 oleh Henri Moissan dan dianugerahi Hadiah Nobel 1906
dalam bidang kimia. Fluorida adalah senyawa organik dan anorganik yang mengandung
unsur bukan logam fluor. Fluorida merupakan komponen penting untuk mineralisasi normal
tulang dan enamel gigi, dan telah banyak digunakan untuk mengurangi prevalensi dan
keparahan karies gigi pada anak-anak dan orang dewasa. Asam flurosilikat dan natrium
fluorosilikat telah digunakan dalam fluoridasi air sejak 1940-an. Tingkat asupan yang
memadai adalah sekitar 0,05 mg / kg per hari pada orang dewasa tetapi jauh lebih rendah
untuk bayi (ATSDR, 2003a, b). Senyawa fluorida yang penting secara toksikologi meliputi
hidrogen fluorida dan natrium fluorida. Sumber utama asupan fluorida pada populasi umum
adalah air, makanan, dan produk gigi yang mengandung fluorida. Namun, asupan fluorida
yang berlebihan telah diamati dari sumber lingkungan, termasuk dari air minum dengan
fluorida yang tinggi secara alami (Meenakshi dan Maheshwari, 2006), atau dari paparan
polusi udara fluorida dalam ruangan dari penggunaan batubara yang mengandung fluorida
tinggi. (Liu et al ., 2002). Fluorida mudah diserap (75% -90%) dari saluran pencernaan.
Setelah diserap, fluorida dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh. Sekitar 99% fluorida
dalam tubuh ditemukan di tulang dan gigi. Fluorida dimasukkan ke dalam tulang dengan
menggantikan ion hidroksil dalam hidroksiapatit untuk membentuk hidroksifl uoapatit.
Fluorida dalam tulang dapat bergerak perlahan sebagai akibat dari proses pembentukan
kembali tulang yang sedang berlangsung, terutama pada anak-anak. Fluorida mudah
ditransfer ke seluruh plasenta tetapi tidak ditransfer dengan baik ke ASI. Fluorida terutama
diekskresikan dalam urin. Kadar fluorida plasma dan urin terkait dengan asupan fluorida dan
merupakan penanda untuk paparan berlebih, sedangkan rambut, kuku jari tangan, dan email
gigi merupakan indikator respons jangka panjang (ATSDR, 2003a, b).

Toksisitas Fluorosis Gigi

  Asupan fluorida yang berlebihan dari air selama periode pembentukan enamel pada anak-
anak dapat menyebabkan fluorosis gigi. Dalam bentuknya yang ringan, fluorosis gigi ditandai
dengan area putih buram pada permukaan gigi. Dalam bentuk yang parah, itu
dimanifestasikan sebagai noda coklat kekuningan sampai hitam dan gigi berlubang yang
parah. Insiden dan keparahan fluorosis gigi dalam beberapa kasus dapat dikurangi dengan
penghentian fluoridasi air (Clark et al ., 2006). Penggunaan pasta gigi fluoride dan suplemen
fluoride yang tidak tepat pada anak kecil merupakan faktor risiko fluorosis gigi (Browne et al
., 2005). Fluorosis gigi lebih sering terjadi dan parah di daerah fluorosis lingkungan endemik
(Meenakshi dan Maheshwari, 2006).

Fluorosis Tulang

  Paparan jangka panjang terhadap fluorida dosis tinggi atau paparan pekerjaan terhadap debu
kriolit dalam jangka panjang dapat menyebabkan fluorosis tulang. Kasus fluorosis tulang
terutama ditemukan di negara berkembang dan berhubungan dengan asupan fluorida yang
tinggi ditambah dengan malnutrisi (ATSDR, 2003a, b; Meenakshi dan Maheshwari, 2006).
Fluorosis tulang biasanya tidak bermanifestasi secara simptomatis sampai penyakit mencapai
stadium lanjut. Fluorida terutama disimpan di leher, lutut, panggul, dan sendi bahu dan / atau
tulang, yang membuatnya sulit untuk bergerak atau berjalan. Gejala fluorosis tulang mirip
dengan artritis, dan pada awalnya termasuk nyeri sporadis, punggung kaku, sensasi seperti
terbakar, tusukan dan kesemutan pada tungkai, kelemahan otot, dan kelelahan kronis. Gejala
ini berhubungan dengan simpanan kalsium abnormal pada tulang dan ligamen. Pada stadium
lanjut, gejala termasuk osteoporosis pada tulang panjang, dan pertumbuhan tulang. Tulang
belakang dapat bergabung bersama dan akhirnya korban dapat menjadi lumpuh (fluorosis
tulang yang melumpuhkan), kecacatan yang sering disertai dengan kifosis (punggung
bungkuk) atau lordosis (punggung melengkung). Ada data yang bertentangan mengenai
hubungan antara paparan fluorida dan kejadian osteosarkoma, tumor tulang langka (ATSDR,
2003a, b). Sebuah studi kasus-kontrol di Amerika Serikat menemukan hubungan antara
paparan fluoride dalam air minum selama masa kanak-kanak dan kejadian osteosarkoma di
antara laki-laki tetapi tidak di antara perempuan (Bassin et al ., 2006). Program Toksikologi
Nasional dalam studi hewan pengerat tidak menemukan bukti aktivitas karsinogenik pada
tikus jantan atau betina atau tikus betina yang terpapar natrium fluorida dalam air minum
(NTP, 1990), meskipun bukti samar dari respons diamati pada tikus jantan berdasarkan
beberapa osteosarkoma yang muncul dengan kecenderungan respon-dosis yang lemah (NTP,
1990). Perhatian harus diambil sebelum kesimpulan dibuat dari data tersebut dan diperlukan
lebih banyak penelitian (Douglass dan Joshipura, 2006). Efek kesehatan lainnya termasuk
iritasi saluran pernapasan, kulit, dan mata setelah terhirup terpapar hidrogen fluorida atau gas
fluor. Gejala gastrointestinal terjadi dengan konsumsi fluoride yang berlebihan (ATSDR,
2003a, b). Fluorosis endemik kronis juga dapat menyebabkan degenerasi serat otot, kadar
hemoglobin rendah, ruam kulit, manifestasi neurologis, kekebalan yang terganggu, dan efek
endokrin (Meenakshi dan Maheshwari, 2006). Fluorosis endemik dari pembakaran batubara
di Cina sering terjadi bersamaan dengan arsenikosis (Liu et al ., 2002).

Germanium

Germanium (Ge) dianggap sebagai metaloid seperti antimon dan arsen, dan dinamai untuk
menghormati tanah air penemunya, Jerman. Penemuan germanium sebagai analog silikon
yang diprediksi pada tahun 1880-an adalah konfirmasi kunci dari teori periodisitas unsur
yang berkembang. Secara kimiawi mirip dengan timah, germanium dapat membentuk
sejumlah besar senyawa organologam seperti dimetil germanium dan germanium tetrahidrida.
Bilangan oksidasi yang stabil termasuk germanium divalen dan tetravalen. Dalam industri
semikonduktor, transistor germanium menemukan kegunaan yang tak terhitung jumlahnya
dalam elektronik solid state hingga pertengahan 1970-an, tetapi kemudian sebagian besar
digantikan oleh silikon. Saat ini digunakan dalam sistem penglihatan malam inframerah, serat
optik, elektronik, sel surya, sebagai katalis polimerisasi, dan paduan dengan logam lain.
Silicon germanide (SiGe) dengan cepat menjadi logam semikonduktor penting untuk
digunakan dalam sirkuit terintegrasi berkecepatan tinggi. Germanium secara komersial
berasal dari pengolahan bijih seng atau sebagai produk sampingan pembakaran dari batubara
tertentu. Germanium ultra murni dapat diperoleh dari logam lain dengan distilasi fraksional
dari germanium tetraklorida yang mudah menguap. Makanan adalah sumber dominan
paparan germanium pada populasi umum sementara paparan pekerjaan sebagian besar terjadi
melalui penghirupan. Konsentrasi Germanium di sebagian besar makanan serupa dengan
tingkat kelimpahan alami sekitar 0,6 hingga 1,3 ppm di tanah, meskipun tingkat yang lebih
tinggi telah dilaporkan di beberapa makanan kaleng (Faroon et al ., 2007). Asupan
germanium harian dari makanan pada manusia dilaporkan sekitar 1,5 mg, dimana 96%
diserap (Faroon et al ., 2007). Asupan germanium dari air minum tampaknya dapat
diabaikan. Sejumlah besar germanium diemisikan ke udara melalui pembakaran batu bara,
meskipun paparan dari udara terbatas pada populasi umum. Tidak ada bukti adanya fungsi
esensial dari germanium. Senyawa germanium anorganik dengan cepat dan efektif diserap
setelah paparan oral. Partikel unsur germanium juga dengan cepat dibersihkan dari paru-paru
dan segera muncul di jaringan yang jauh (Faroon et al ., 2007). Germanium yang diserap
didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh dengan konsentrasi tertinggi terjadi di banyak
jaringan termasuk hati, ginjal, dan limpa. Penyerapan dan distribusi tampaknya sebagian
besar tidak bergantung pada senyawa germanium, karena natrium germanate dan
tetraethylgermanium didistribusikan secara luas tanpa bukti retensi atau penyimpanan selektif
setelah paparan oral pada tikus. Baik pada manusia dan hewan laboratorium, germanium
diekskresikan terutama melalui ginjal dengan waktu paruh seluruh tubuh satu hingga empat
hari. Rambut dan kuku dapat menjadi media yang berguna untuk pemantauan biologis
(Faroon et al ., 2007).

Tampaknya tidak ada laporan tentang toksisitas sistemik germanium setelah terpapar di
tempat kerja. Namun, ada setidaknya 31 laporan kasus gagal ginjal pada manusia setelah
konsumsi senyawa germanium anorganik atau organometalik terutama melalui konsumsi
suplemen makanan yang mengandung germanium atau ramuan untuk berbagai penyakit
(Takeuchi et al ., 1992; Tao dan Bolger, 1997) ). Di antara kasus-kasus ini sembilan kematian
dilaporkan (Tao dan Bolger, 1997). Tingkat germanium yang dikonsumsi adalah 15 sampai
300 g dan dikonsumsi selama dua sampai 36 bulan (Tao dan Bolger, 1997). Konsumsi
germanium yang berlebihan dari sumber tersebut menyebabkan berbagai gejala termasuk
disfungsi ginjal yang melibatkan degenerasi tubular, anemia, kelemahan otot, dan neuropati
perifer. Pemulihan fungsi ginjal lambat dan tidak lengkap (Tao dan Bolger, 1997). Meskipun
laporan tentang efektivitas suplementasi germanium terhadap penyakit seperti kanker dan
AIDS tetap ada, suplementasi germanium belum terbukti bernilai dan USFDA menganggap
produk germanium tersebut berpotensi menimbulkan risiko kesehatan manusia (Tao dan
Bolger, 1997) . Spirogermanium (2-aza-8-germanspiro [4,5] decane- 2-propamine-8,8-dietyl-
N , N -dimethyl dichloride) bersifat neurotoksik pada manusia setelah injeksi intravena untuk
pengobatan kanker. Efeknya reversibel dan termasuk ataksia dan kejang. Efek neurotoksik
juga diamati pada anjing (Faroon et al ., 2007). Tidak ada bukti karsinogenisitas germanium
pada manusia. Pada hewan pengerat, pengujian terbatas menunjukkan germanium tidak
bersifat karsinogenik pada tikus dan tidak memiliki aktivitas mutagenik (Faroon et al .,
2007). Dimetil germanium oksida dapat menghasilkan resorpsi embrio dan malformasi janin
pada hewan (Faroon et al ., 2007).

Indium

Indium (In) adalah logam pasca transisi, dinamai sesuai garis indigo dalam spektrum
atomnya, yang ditemukan dan diisolasi pada tahun 1860-an. Ini adalah logam langka dengan
keadaan valensi utama 3 dan diperoleh kembali sebagai produk sampingan dari peleburan
seng. Dalam bentuk logamnya, indium digunakan dalam tampilan cair, semikonduktor,
paduan, solder, dan sebagai bahan pengeras bantalan. Indium arsenide dan indium phosphide
merupakan bentuk kimia yang biasa digunakan dalam semikonduktor (Tanaka, 2004). Isotop
indium yang paling umum adalah sedikit radioaktif, karakteristik yang dimanfaatkan dalam
pencitraan medis dan kedokteran nuklir. Indium dianggap sebagai logam non-esensial.
Asupan indium harian manusia diperkirakan berkisar antara 8 hingga 10 g. Rute pemaparan
yang paling umum untuk populasi umum adalah penghirupan dan penelanan sementara dalam
pemaparan di tempat kerja, pernafasan mendominasi dan penyerapan kulit dimungkinkan
dengan penggunaan indium untuk nanoteknologi. Senyawa indium diserap dengan buruk
ketika tertelan atau setelah berangsur-angsur intratrakeal tetapi mungkin menunjukkan
penyerapan sedang setelah penghirupan (Zheng et al ., 1994; Fowler, 2007). Indium yang
berasal dari oral atau intratrakeal berangsur-angsur indium fosfida didistribusikan secara
seragam antara organ utama dan diekskresikan dalam urin dan feses (Zheng et al ., 1994).
Ionic indium diangkut terikat ke transferin dan dibersihkan dari darah dalam tiga hari setelah
injeksi intravena pada tikus (Fowler, 2007).

Toksisitas

Tampaknya tidak ada laporan yang berarti tentang toksisitas indium lokal atau sistemik pada
manusia setelah paparan oral atau inhalasi. Data hewan pada indium menunjukkan bahwa
toksisitas terkait dengan bentuk kimiawi dan jalur pemaparan (NTP, 2001). Toksisitas akut
pada hewan umumnya terbesar setelah inhalasi atau injeksi intravena, dan terbatas setelah
paparan oral (NTP, 2001). Dalam hal ini, injeksi intravena indium klorida pada tikus atau
tikus menghasilkan nekrosis ginjal dan hati yang luas (Fowler, 2007). Pemberian indium
klorida intratrakeal menghasilkan peradangan yang parah dan kerusakan paru dengan fibrosis
pada tikus (Blazka et al ., 1994). Pemberian indium fosfida pada paru-paru dapat
menyebabkan hiperplasia sel alveolar atau bronkiolus pada hamster (Tanaka et al ., 1996).
Pemberian indium fosfida intratrakeal menghasilkan sedikit toksisitas sistemik (Oda, 1997).
Menghirup indium timah oksida merupakan potensi risiko penyakit paru-paru pada manusia
(Nagano et al ., 2011). Perkembangan toksisitas indium baru-baru ini ditinjau oleh Nakajima
et al . (2008). Indium triklorida tidak menunjukkan bukti toksisitas reproduksi pada tikus,
meskipun hal itu berdampak buruk pada kelangsungan hidup janin.

Efek teratogenik telah diamati dengan senyawa indium yang disuntikkan secara intravena
pada tikus dan hamster, tetapi tidak pada tikus. Indium oral bersifat teratogenik hanya pada
dosis yang menyebabkan toksisitas pada ibu. Menghirup indium fosfida atau paparan oral
indium klorida oleh tikus bunting menghasilkan konsentrasi indium janin yang serupa dengan
kadar darah ibu (NTP, 2001; Nakajima et al ., 2008) yang menunjukkan bahwa plasenta tidak
mengganggu indium. Karena penggunaannya dalam industri mikroelektronika, indium
fosfida baru-baru ini diuji oleh National Toxicology Program (NTP, 2001). Setelah
menghirup indium fosfida hingga dua tahun, ada bukti jelas aktivitas karsinogenik paru pada
tikus jantan dan betina. Ini termasuk produksi adenoma paru dan karsinoma setelah
menghirup indium fosfida. Uji toksisitas genetik yang dilakukan secara bersamaan,
khususnya eritrosit berinti mikro dalam darah tikus perifer, menunjukkan hasil negatif (NTP,
2001). Studi lebih lanjut menunjukkan partikel indium fosfida inhalasi kemungkinan
bertindak melalui peradangan kronis dalam hubungannya dengan produksi ROS dan
proliferasi sel epitel (Gottschling et al ., 2001). Menghirup indium tin oxide aerosol selama
dua tahun meningkatkan kejadian tumor paru ganas pada tikus jantan dan betina, tetapi tidak
memiliki efek karsinogenik pada mencit (Nagano et al ., 2011).

 Paladium

 Paladium (Pd) termasuk dalam logam golongan platina. Itu ditemukan pada 1803, dan
dinamai asteroid Pallas. Paladium terbentuk bersama dengan logam golongan platina lainnya
(platina, rodium, rutenium, iridium, dan osmium) pada konsentrasi yang sangat rendah di
kerak bumi, dan diperoleh kembali sebagai produk sampingan dari pemurnian nikel, platina,
dan logam dasar lainnya. Senyawa paladium biasanya menunjukkan bilangan oksidasi 2,
meskipun senyawa dengan bilangan oksidasi 4 diamati. Senyawa organopalladium juga ada.
Paladium digunakan dalam katalis mobil, kedokteran gigi (untuk mahkota dan jembatan),
peralatan listrik, serta perhiasan dan koin. Tingkat paladium lingkungan meningkat, tetapi
paparan pada populasi umum rendah. Paduan gigi dan pekerjaan dalam pemurnian logam
atau pembuatan katalis dapat menjadi sumber utama paparan paladium (WHO, 2002; Satoh,
2007). Paladium klorida diserap dengan buruk dari saluran pencernaan atau dari tempat
injeksi subkutan. Setelah pemberian senyawa paladium secara intravena, paladium
didistribusikan ke ginjal, hati, limpa, paru-paru, dan tulang. Dalam sel, senyawa paladium
cenderung kompleks dengan asam amino, protein, DNA, dan makromolekul lainnya.
Paladium yang diberikan secara oral kurang diserap dan dihilangkan dalam tinja, sedangkan
paladium intravena terutama dihilangkan dalam urin. Waktu paruh berkisar dari lima sampai
12 hari (WHO, 2002; Satoh, 2007).

Toxicity
Sensitisasi paladium merupakan masalah kesehatan, karena dosis yang sangat rendah cukup
untuk menyebabkan reaksi alergi pada individu yang rentan (Satoh, 2007). Orang dengan
alergi nikel yang diketahui mungkin sangat rentan. Dermatitis kontak adalah manifestasi
utama dari sensitivitas paladium, tidak seperti pada platinum. Reaksi hipersensitivitas
langsung (tipe I) terhadap paladium telah dilaporkan pada pekerja kilang yang peka terhadap
platinum (Ravindra et al., 2004). Sensitisasi paladium sering kali berasal dari paduan gigi
atau perhiasan. Paparan garam paladium di tempat kerja dapat menyebabkan iritasi kulit dan
mata, dan kadang-kadang asma (WHO, 2002; Satoh, 2007). Ada bukti terbatas bahwa
paladium klorida bersifat karsinogenik setelah paparan oral pada hewan pengerat, tetapi
validitas penelitian ini telah dipertanyakan berdasarkan peningkatan umur panjang kelompok
yang diobati dan kurangnya lokasi target yang spesifik (Ravindra et al., 2004; Satoh, 2007).
Senyawa paladium negatif dalam uji mutagenisitas bakteri dan uji mikronukleus pada
limfosit perifer manusia. Paladium tetraamin hidrogen karbonat menginduksi respon
klastogenik terhadap limfosit in vitro tetapi tidak menghasilkan hasil positif dalam uji
mikronukleus (WHO, 2002). Beberapa kompleks organopalladium telah terbukti memiliki
potensi antitumor yang mirip dengan cisplatin (WHO, 2002; Abu-Surrah dan Kettunen,
2006).

Perak

 Sliver (Ag) adalah unsur langka alami yang ditemukan sebagai logam lembut berwarna
"perak". Itu dikenal sejak zaman kuno dan dipisahkan dari timbal sejak 4000 SM. Simbol
kimia untuk perak, Ag, berasal dari nama latinnya argentum . Perak metalik dan 1 bentuk
oksidasi biasa terjadi. Logam perak digunakan untuk perhiasan, peralatan perak, peralatan
elektronik, dan pengisi gigi. Garam perak larut (misalnya perak nitrat, perak sulfi de) telah
digunakan untuk mengobati infeksi bakteri. Perak halida digunakan dalam pembuatan pelat
fotografi, sedangkan perak sulfadiazin digunakan dalam pengobatan luka bakar. Paparan
pekerjaan terjadi terutama dari menghirup asap perak dan debu di sejumlah pengaturan
(ATSDR, 1990; Drake dan Hazelwood, 2005). Asupan makanan berada dalam kisaran 70
hingga 90 g per hari, yang jauh lebih sedikit daripada asupan perak dari penggunaan obat.
Untuk desinfeksi air minum, kadar yang diizinkan WHO adalah 0,1 mg perak / L (Pelkonen
et al ., 2003). Salah satu kegunaan perak baru-baru ini adalah dalam nanopartikel perak
(AgNP), bahan dengan ukuran mulai dari 1 hingga 100 nm, mengandung 20 hingga 15.000
atom perak. Karena aktivitas antimikroba mereka, AgNP digunakan dalam berbagai produk
konsumen termasuk peralatan medis, disinfektan, peralatan, tekstil, dan pengolahan air. Rute
utama paparan AgNP termasuk kulit paru-paru dan saluran pencernaan (Chen dan
Schluesener, 2008; Ahamed et al ., 2010).

Telah dilaporkan bahwa kadar AgNP 20 mg / kg iv bersifat toksik (Shoults-Wilson et al .,

2011). Senyawa sliver dapat diserap secara oral, melalui penghirupan, dan melalui kulit yang
rusak. Senyawa perak yang tertelan diserap pada tingkat kurang dari 10%, dan hanya 2%
hingga 4% yang tersisa di jaringan. Senyawa perak metalik dan perak tidak larut tidak
langsung diserap oleh tubuh, dan menimbulkan risiko kesehatan minimal (Drake dan
Hazelwood, 2005). Pada tikus yang diberi air minum yang mengandung perak nitrat (0,03 mg
/ L selama dua minggu), perak didistribusikan secara luas ke sebagian besar jaringan
termasuk otot, otak kecil, limpa, duodenum, jantung, paru-paru, hati, dan ginjal (Pelkonen et
al ., 2003) . Perak dapat melewati sawar darah-otak dan menghasilkan endapan yang tahan
lama di banyak struktur sistem saraf (Rungby, 1990) dan terletak hampir secara eksklusif di
lisosom sel saraf (Stoltenberg et al ., 1994). Penyerapan perak ke dalam lisosom mungkin
terjadi melalui proses yang dimediasi oleh pembawa (Havelaar et al ., 1998). Temuan otopsi
setelah pengobatan perak pada korban luka bakar menunjukkan kadar tertinggi terjadi pada
kulit, gingiva, kornea, hati, dan ginjal. Analisis sliver urin sebagai biomarker hanya berguna
setelah tingkat keterpaparan yang tinggi karena sedikit perak yang diekskresikan dalam urin.

Toksisitas

Efek kesehatan paling umum yang terkait dengan kontak yang terlalu lama dengan senyawa
perak adalah perkembangan pigmentasi kulit yang khas (argyria) dan / atau mata (argyrosis).
Area yang terkena menjadi abu-abu kebiruan atau abu-abu. Ini paling menonjol di area tubuh
yang terpapar sinar matahari, karena cahaya bertindak sebagai katalis dengan memicu
fotoreduksi senyawa ini untuk membentuk perak metalik, mirip dengan proses
mengembangkan negatif foto. Perak metalik kemudian dioksidasi oleh jaringan dan diikat
sebagai perak sulfi de. Kompleks sulfida perak hitam dan selenida perak yang terikat ke
jaringan diidentifikasi sebagai endapan partikel perak. Argyria memiliki dua bentuk, lokal
dan umum. Argiria terlokalisasi disebabkan oleh kontak langsung dan lokal dengan perak
seperti melalui perhiasan, dan melibatkan pembentukan bercak abu-abu-biru pada kulit atau
dapat bermanifestasi dalam konjungtiva mata.
Pada argiria umum, kulit menunjukkan pigmentasi yang meluas, seringkali menyebar dari
wajah ke bagian tubuh yang paling tidak tertutup. Terapi chelating dan abrasi kulit tidak
efektif dalam menghilangkan endapan perak dari tubuh dan tidak ada pengobatan yang efektif
untuk argyria. Argyria dapat dianggap sebagai mekanisme detoksifikasi perak dengan
mengasingkannya dalam jaringan sebagai kompleks protein-perak tidak beracun atau perak
sulfi de (ATSDR, 1990; Drake dan Hazelwood, 2005). Saluran pernapasan dapat terpengaruh
pada kasus keracunan perak yang parah. Bronkitis kronis juga telah dilaporkan sebagai akibat
dari penggunaan obat koloid perak (ATSDR, 1990).

Dosis oral perak nitrat yang besar dapat menyebabkan iritasi gastrointestinal yang parah
karena tindakan kaustiknya. Lesi pada ginjal dan paru-paru serta arteriosklerosis telah
dikaitkan dengan paparan industri dan obat-obatan. Percobaan pada hewan menunjukkan
bahwa perak dapat mengganggu metabolisme tembaga (Hirasawa et al ., 1994) dan bahwa
MT dapat melindungi dari aksi toksik perak (Shinogi dan Maezumi, 1993). Relatif sedikit
yang diketahui tentang toksisitas AgNP pada manusia. Paparan AgNP tingkat tinggi yang
berkepanjangan pada hewan pengerat dikaitkan dengan peradangan alveolar dan sedikit
kerusakan hati (Ahamed et al ., 2010, Tabel 1). Selain itu, AgNP menghasilkan kerusakan
pada sawar darah-otak, pembengkakan astrosit, dan menyebabkan degenerasi saraf pada
hewan pengerat (Tang et al ., 2009).

Telurium

 Telurium (Te) adalah metaloid yang secara kimiawi terkait dengan selenium dan belerang.
Ditemukan pada 1780-an, telurium dinamai menurut kata Latin untuk bumi ( tellus ). Secara
alami ditemukan sebagai telurida emas atau dikombinasikan dengan berbagai logam lainnya.
Diproduksi paling sering sebagai produk sampingan dari pemurnian tembaga elektrolitik,
telurium digunakan sebagai untuk meningkatkan karakteristik metalurgi tembaga, baja, dan
paduan timbal (Gerhardsson, 2007). Uap telurium digunakan dalam lampu "siang hari" dan
sebagai semikonduktor dalam kombinasi dengan logam lain. Ini juga digunakan dalam bahan
peledak, kaca khusus, dan perangkat termoelektrik dan elektronik. Telurium dalam makanan
kemungkinan dalam bentuk telurium. Asupan harian manusia diperkirakan sekitar 100 g.
Bumbu, produk susu, kacang-kacangan, dan ikan memiliki konsentrasi telurium yang relatif
tinggi. Beberapa tumbuhan, seperti kaktus, menumpuk telurium dari tanah. Beban tubuh rata-
rata pada manusia adalah sekitar 600 mg, terutama pada tulang.
Biokimia dan toksisitas senyawa telurium anorganik dan organologam telah ditinjau (Taylor,
1996; Nogueira et al ., 2004). Telur tetravalen larut, diserap ke dalam tubuh setelah
pemberian oral, direduksi menjadi telurida, sebagian dimetilasi, dan kemudian dihembuskan
sebagai telurida dimetil. Bentuk dimetilasi bertanggung jawab atas bau khas bawang putih
pada orang yang mabuk oleh senyawa telurium. Makanan adalah sumber utama telurium
untuk populasi umum, sedangkan dalam paparan industri, pernafasan akan mendominasi.
Beberapa senyawa telurium organologam diserap melalui kulit. Data penyerapan pernafasan
terbatas, tetapi senyawa telurium yang dihirup kemungkinan besar terserap dengan baik.
Setelah paparan oral dari telurida, 10% sampai 20% dari dosis yang tertelan diserap
(Gerhardsson, 2007). Ginjal, tulang, dan hati mengakumulasi telurium dan diperkirakan
penyimpanan tulang dapat memiliki waktu paruh hingga dua tahun atau lebih (Gerhardsson,
2007). Urin dan empedu adalah jalur utama ekskresi. Telurium melintasi sawar darah-otak
dan plasenta.

Toksisitas Toksisitas yang

penting adalah unsur telurium, gas hidrogen telurida dan telurium heksafl uorida, dan natrium
atau kalium telurit dan telurat yang larut dalam air (Gerhardsson, 2007). Ada banyak bentuk
organologam telurium. Telurat dan telurium umumnya memiliki toksisitas rendah, tetapi
telurit biasanya lebih beracun. Keracunan akut jika terhirup menyebabkan keringat, mual,
rasa logam, dan napas berbau bawang putih. Faktanya, napas bawang putih merupakan
indikator paparan telurium melalui jalur dermal, inhalasi, atau oral. Kasus keracunan telurium
yang dilaporkan dari paparan industri tampaknya tidak mengancam nyawa. Dua kematian
terjadi dalam waktu enam jam setelah keracunan yang tidak disengaja oleh kesalahan injeksi
sodium tellurite (bukan sodium iodine) ke dalam ureter selama retrograde pyelography
(Gerhardsson, 2007). Korban mengalami nafas bawang putih, sakit ginjal, sianosis, muntah,
pingsan, dan hilang kesadaran. Jumlah natrium telurida yang disuntikkan sekitar 2 g. Pada
tikus, paparan kronis telurium dioksida dosis tinggi menyebabkan cedera ginjal dan hati
(Gerhardsson, 2007). Tikus yang diberi telurium logam pada 1% makanan mengalami
demielinasi saraf perifer (Goodrum, 1998), mungkin karena penghambatan biosintesis
kolesterol (Laden dan Porter, 2001). Remielinasi terjadi setelah penghentian paparan telurium
(Morell et al ., 1994). Senyawa telurium bersifat genotoksik dan / atau mutagenik pada
broblas hamster, jamur dan bakteri (Degrandi et al ., 2010), astrosit tikus (Roy dan Hardej,
2011), sel darah manusia (Santos et al ., 2009), dan promyelocytic manusia. sel (Sailer et al .,
2004). Dalam kebanyakan kasus, paparan senyawa ini menyebabkan stres oksidatif dan
kerusakan DNA, dan apoptosis adalah mekanisme utama kematian sel. Tidak ada data
tentang karsinogenisitas telurium pada manusia atau hewan; Namun, ada penelitian yang
menunjukkan efek antikarsinogenik telurium (Gerhardsson, 2007). Paparan natrium tellurite
seumur hidup pada air minum 2 mg Te / L tidak berpengaruh pada kejadian tumor pada tikus.
Beberapa senyawa telurium menunjukkan potensi mutagenik (Gerhardsson, 2007). Senyawa
telurium menghasilkan hidrosefalus pada tikus setelah paparan kehamilan antara hari
kesembilan dan 15.

Talium

Talium (Tl) adalah salah satu logam paling beracun. Talium (dari bahasa Yunani thallos yang
berarti "pucuk atau ranting hijau") ditemukan pada tahun 1861. Ion talium memiliki muatan
dan jari-jari ion yang sama seperti ion kalium, dan efek toksiknya dapat terjadi akibat
gangguan fungsi biologis kalium. Selain itu, talium mengganggu fungsi mitokondria yang
menyebabkan peningkatan stres oksidatif intraseluler dan apoptosis (Hanzel dan Verstraeten,
2006, 2009). Talium diperoleh sebagai produk sampingan dari penyulingan besi, kadmium,
dan seng, dan digunakan sebagai katalis dalam paduan, dan pada lensa optik, perhiasan,
termometer suhu rendah, semikonduktor, pewarna, pigmen, dan penghitung kilau . Telah
digunakan secara medis sebagai obat penghilang bulu.

Senyawa talium, chiefl y thallous sulfate, digunakan sebagai racun tikus dan insektisida.
Setelah menjadi sumber keracunan talium manusia yang paling umum, penggunaan talium
sebagai rodentisida atau insektisida sekarang dilarang (WHO, 1996; Peter dan Viraraghavan,
2005). Keracunan industri adalah risiko khusus dalam pembuatan fusi halida untuk produksi
lensa dan jendela. Konsentrasi talium yang tinggi secara alami di tanah dan akibatnya serapan
menjadi tanaman yang dapat dimakan di Guizhou Barat Daya, Cina, menyebabkan keracunan
talium kronis endemik lokal (Xiao et al ., 2004). Talium diserap melalui kulit dan saluran
pencernaan. Konsentrasi tertinggi setelah keracunan talium berada di ginjal. Setelah paparan
awal, sejumlah besar dikeluarkan melalui urin selama 24 jam pertama, tetapi setelah itu
ekskresi urin menjadi lambat dan feses menjadi jalur ekskresi yang penting. Waktu paruh
talium pada manusia telah dilaporkan berkisar dari satu hingga 30 hari dan tergantung pada
dosis awal. Talium mengalami resirkulasi enterohepatik. Biru prusia, penawar yang paling
umum digunakan, diberikan secara oral untuk menghentikan daur ulang enterohepatik dengan
menjebak talium yang disekresikan ke dalam empedu dan membawanya ke dalam tinja
(WHO, 1996). Talium dapat berpindah melintasi plasenta dan ditemukan dalam ASI, dan
dapat menyebabkan keracunan pada keturunannya (Hoffman, 2000).

 Toksisitas

Tiga serangkai gastroenteritis, polineuropati, dan alopecia dianggap sebagai sindrom klasik
keracunan talium (WHO, 1996). Tanda dan gejala lain juga muncul tergantung pada dosis
dan durasi pajanan. Dosis mematikan akut diperkirakan pada manusia adalah 10 sampai 15
mg / kg. Kematian terutama disebabkan oleh ginjal, sistem saraf pusat, dan gagal jantung
dalam beberapa hari sampai dua minggu (WHO, 1996; Galvan-Arzate dan Santamaria, 1998;
Peter dan Viraraghavan, 2005). Alopecia adalah efek keracunan talium yang paling terkenal.
Pencabutan dimulai sekitar 10 hari setelah konsumsi dan rambut rontok total dapat terjadi
dalam waktu sekitar satu bulan.

Tanda-tanda dermal lainnya mungkin termasuk eritema palmar, jerawat, anhidrosis, dan kulit
bersisik kering karena efek toksik dari talium pada keringat dan kelenjar sebaceous. Setelah
menelan oral talium, gejala gastrointestinal terjadi, termasuk mual, muntah, gastroenteritis,
sakit perut, dan perdarahan gastrointestinal. Gejala neurologis biasanya muncul dua hingga
lima hari setelah paparan akut, tergantung pada usia dan tingkat paparan. Ciri yang konsisten
dan khas dari keracunan talium pada manusia adalah sensitivitas ekstrem pada kaki, diikuti
oleh "sindrom kaki terbakar" dan paresthesia. Toksisitas sistem saraf pusat dimanifestasikan
oleh halusinasi, kelesuan, delirium, kejang, dan koma.

Efek kardiovaskular akut dari talium awalnya dimanifestasikan oleh hipotensi dan
bradikardia karena efek langsung dari talium pada simpul sinus dan otot jantung. Ini diikuti
oleh hipertensi dan takikardia akibat degenerasi saraf vagal. Dalam kasus yang parah, gagal
jantung terjadi (Mulkey dan Oehme, 1993). Gejala utama keracunan talium kronis termasuk
anoreksia, sakit kepala, dan nyeri abnormal. Efek toksik lain dari talium termasuk infiltrasi
lemak dan nekrosis hati, nefritis, edema paru, perubahan degeneratif pada adrenal, dan
degenerasi sistem saraf perifer dan pusat. Dalam kasus yang parah, alopecia, kebutaan, dan
bahkan kematian telah dilaporkan sebagai akibat dari asupan talium sistemik jangka panjang.
Sebuah tinjauan baru-baru ini tentang keracunan talium selama kehamilan pada manusia
memberikan berbagai efek janin dari toksisitas parah hingga perkembangan normal. Satu-
satunya efek konsisten yang teridentifikasi adalah kecenderungan menuju prematuritas dan
berat lahir rendah pada anak-anak yang terpapar talium selama awal kehamilan (Hoffman,
2000). Bukti bahwa talium bersifat mutagenik atau karsinogenik jarang ditemukan (Leonard
dan Gerber, 1997). Sebaliknya, ini mungkin teratogenik, terutama yang berkaitan dengan
tulang rawan dan pembentukan tulang, tetapi sebagian besar bukti berasal dari burung dan
bukan mamalia.

Pengobatan

Terapi untuk keracunan talium menggabungkan diuresis paksa, penggunaan arang aktif,
pencegahan reabsorpsi dengan pemberian biru Prusia, dan pemberian kalium besi
heksasianoferrat (WHO, 1996). Biru prusia adalah obat pilihan yang direkomendasikan pada
keracunan talium akut (Hoffman, 2003). Desferrioxamine juga telah diuji dan terbukti
menghilangkan talium dari tubuh (Fatemi et al ., 2007).

Tin

Tin (Sn) adalah logam berwarna putih keperakan. Nama timah berasal dari bahasa Anglo-
Saxon, timah , melalui bahasa Latin, stannum . Timah adalah salah satu logam paling awal
yang dikenal dan digunakan sebagai komponen perunggu dari zaman kuno. Karena efek
pengerasannya pada tembaga, timah digunakan dalam peralatan perunggu sedini 3500 SM.
Namun, logam murni tidak digunakan sampai 600 SM. Timah logam dapat bergabung
dengan klorida, sulfur, atau oksigen untuk membentuk senyawa timah anorganik (stannous,
Sn 2; dan stannic, Sn 4). Timah juga dapat berikatan dengan karbon untuk membentuk
sejumlah senyawa organotin yang penting secara toksikologi termasuk dimetiltin, dibutiltin,
dioktiltin, trifeniltin, dan trisikloheksiltin (ATSDR, 2005e). Saat ini, timah digunakan dalam
pembuatan berbagai paduan, seperti perunggu dan kuningan, untuk pembuatan kaca jendela
dan solder, tetapi sebelumnya banyak digunakan dalam kemasan makanan.

Klorida stannik digunakan dalam pewarnaan tekstil. Senyawa timah organik telah digunakan
dalam fungisida, bakterisida, dan slimisida, serta plastik sebagai stabilisator. Asupan rata-rata
harian timah dari semua sumber adalah sekitar 4,0 mg, jauh lebih rendah dari perkiraan 17
mg pada dekade sebelumnya, berkat teknologi pengemasan makanan yang lebih baik
(Winship, 1988; Blunden dan Wallace, 2003). Senyawa organotin adalah kontaminan di
mana-mana di lingkungan. Biokonsentrasi pada organisme akuatik dan ekotoksisitas
bergantung pada ketersediaan hayati senyawa tertentu. Beberapa senyawa timah, terutama
organotin, menunjukkan ketersediaan hayati yang tinggi dan dapat menimbulkan efek buruk
terhadap ekosistem perairan (Fent, 1996; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Senyawa timah
anorganik sulit diserap setelah paparan oral, inhalasi, atau kulit. Misalnya, hanya 3%
stannous dan 1% senyawa stannic yang diserap dari saluran gastrointestinal (Rudel, 2003).
Mayoritas dosis oral timah anorganik diekskresikan dalam tinja, sementara hanya sebagian
kecil timah yang terserap dikeluarkan melalui urin (Rudel, 2003; Ostrakhovitch dan Cherian,
2007). Studi pada hewan mengungkapkan bahwa pemberian senyawa timah anorganik
mengurangi penyerapan tembaga (Yu dan Beynen, 1995). Senyawa organotin, terutama
senyawa trimetiltin dan trietiltin, lebih baik diserap dibandingkan kaleng anorganik
(Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Distribusi jaringan timah dari senyawa organologam
menunjukkan konsentrasi tertinggi di tulang, hati, ginjal, dan paru-paru, dengan jumlah yang
lebih kecil di otot, limpa, jantung, atau otak. Tetraethyltin, triethyltin, dan dietyltin
mengalami dealkilasi menjadi senyawa etiltin, sedangkan tributiltin didealkilasi menjadi
senyawa di- dan mono-butilt. Senyawa fenilin mengalami dearilasi, terutama oleh mikrosom
monooksigenase dan enzim P450 (Winship, 1988; ATSDR, 2005e). Toksisitas Timah logam
dan senyawa timah anorganik relatif tidak beracun. Menelan makanan yang terkontaminasi
dengan kaleng anorganik tingkat tinggi dapat menyebabkan gastroenteritis akut, sementara
menghirup kaleng anorganik kronis (misalnya, debu atau asap stannic oksida) dapat
menyebabkan pneumokoniosis nonfi brotik jinak yang disebut stannosis (ATSDR, 2005e;
Ostrakhovitch dan Cherian, 2007 ). Beberapa senyawa timah organik bersifat sangat
neurotoksik, terutama trietiltin dan trimetiltin, dan menyebabkan ensefalopati dan edema
serebral (Ostrakhovitch dan Cherian, 2007).

Toksisitas menurun dengan bertambahnya jumlah atom karbon dalam rantai. Wabah
neurotoksisitas yang hampir bersifat epidemi terjadi di Prancis pada 1950-an karena
konsumsi oral dari sediaan (Stalinon) yang mengandung dietiltin diodida untuk pengobatan
gangguan kulit (WHO, 1980). Trimethyltin menghasilkan lesi degeneratif di hipokampus dan
struktur terkait dari sistem limbik pada primata dan hewan pengerat. Lesi ditandai oleh
apoptosis sel neuron dengan pembengkakan astrosit dan gliosis. Aktivasi mikroglia dan
astrosit dengan produksi sitokin proinflamasi mungkin berkontribusi pada lesi. Triethyltin
menghasilkan edema serebral pada hewan percobaan (Rohl dan Sievers, 2005; ATSDR,
2005e). Senyawa triphenyltin, tributyltin, dibutyltin, dan dioctyltin menghasilkan
imunotoksisitas pada hewan percobaan, ditandai dengan atrofi timus, dan penekanan respon
imun yang dimediasi sel-T (ATSDR, 2005e; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Luka bakar
akut atau iritasi kulit subakut telah dilaporkan di antara pekerja sebagai akibat dari paparan
tributiltin dermal (Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Paparan senyawa organotin pada hewan
bunting seperti tributiltin dan trietiltin dapat menyebabkan efek mengganggu perkembangan
dan endokrin (Adeeko et al ., 2003; ATSDR, 2005e; Ostrakhovitch dan Cherian, 2007). Studi
eksperimental gagal menemukan bukti yang meyakinkan tentang karsinogenisitas,
mutagenisitas, atau teratogenisitas senyawa timah anorganik (Winship, 1988). Ada informasi
yang tidak memadai untuk menilai potensi karsinogenik senyawa organotin pada hewan, dan
dianggap tidak dapat diklasifikasikan sebagai karsinogenisitas manusia (ATSDR, 2005e).
Menghirup indium timah oksida meningkatkan kejadian tumor paru-paru ganas pada tikus
jantan dan betina (Nagano et al ., 2011), tetapi efek ini mungkin karena paparan indium (lihat
bagian “Indium”). Studi genotoksisitas senyawa organotin telah memberikan hasil yang
beragam tergantung pada senyawa spesifik dan sistem uji. Senyawa triphenyltin adalah
mutagen kromosom potensial, yang mendorong produksi mikronuklei dan pertukaran
kromatid saudara dalam sel hamster Cina (Ostrakhovitch dan Cherian, 2007).

Titanium

 Ditemukan pada tahun 1791, titanium diberi nama untuk para Titan dari mitologi Yunani.
Sebagian besar senyawa titanium berada dalam keadaan 4 oksidasi (titanic), tetapi tingkat 3
oksidasi (titanous) dan 2 senyawa dapat terjadi. Titanium dapat membentuk senyawa
organologam. Karena ketahanannya terhadap korosi, kelembaman, dan kekuatan tarik,
titanium memiliki banyak aplikasi metalurgi, dan digunakan dalam pesawat terbang,
pelapisan lapis baja, kapal angkatan laut, rudal, dan sebagai komponen implan dan prostesis
bedah.

Titanium dioksida (TiO 2), senyawa titanium yang paling banyak digunakan, digunakan
sebagai pigmen putih pada cat, kertas, pasta gigi, dan plastik, sebagai aditif makanan untuk
memutihkan, produk makanan dan manisan, dan sebagai pemutih pada kosmetik (Lomer et al
., 2004). Kompleks titanium (seperti titanium diketonate dan budotitane) dan kompleks
titanocene (seperti titanocene dichloride) telah menjalani uji klinis sebagai kemoterapi kanker
(Caruso dan Rossi, 2004; Kostova, 2009). Titanium tetraklorida (TiCl 4) digunakan untuk
membuat logam titanium dan senyawa lain yang mengandung titanium. Pajanan TiCl 4 di
tempat kerja dapat menjadi perhatian toksikologis (ATSDR, 1997). Sekitar 3% dari dosis oral
titanium anorganik diserap. Mayoritas dosis yang diserap diekskresikan dalam urin sementara
titanium yang tidak diserap diekskresikan dalam tinja. Konsentrasi titanium urin normal telah
diperkirakan 10 g / L (Kazantzis, 1981), dan perkiraan beban tubuh total titanium sekitar 15
mg. Akibat paparan inhalasi, titanium terakumulasi di paru-paru di mana ia bertahan untuk
jangka waktu yang lama. Beban paru-paru meningkat seiring bertambahnya usia dan
bervariasi menurut lokasi geografis. Konsentrasi titanium di hati (8 g / g) dan ginjal (6 g / g)
serupa. Titanium dapat bersirkulasi dalam plasma yang terikat pada transferin (Messori et al
., 1999), yang dianggap sebagai mediator pengiriman titanium ke sel tumor (Desoize, 2004).

Toksisitas

Paparan TiCl 4 saat terhirup dapat menyebabkan cedera paru ringan sampai berat karena
mengalami hidrolisis cepat saat kontak dengan air untuk membentuk asam klorida, titanium
oksiklorida, dan TiO 2. Paparan titanium dioksida di tempat kerja terjadi selama produksi.
TiO 2 diklasifikasikan sebagai partikulat gangguan dengan nilai ambang batas 10 mg / m 3
(ACGIH, 2005). Menghirup dan menanamkan partikel titanium yang dilapisi dengan alumina
dan / atau silika amorf menghasilkan efek paru yang ringan dan dapat dibalik. Partikel TiO 2
tingkat pigmen dan / atau skala nano menghasilkan toksisitas paru minimal, terlepas dari
ukuran partikel dan luas permukaan (Warheit et al ., 2005, 2006). Secara umum, TiO 2 telah
dianggap inert toksikologis terlepas dari rute pemaparannya. Studi epidemiologi pada
manusia belum menemukan hubungan paparan titanium dengan peningkatan risiko kanker
paru-paru dan penyakit pernapasan kronis (Fayerweather et al ., 1992; Fryzek et al ., 2003;
IARC, 2010). Tikus yang terpapar TiO 2 melalui inhalasi atau intratrakeal berangsur-angsur
menyebabkan tumor paru-paru ganas (Jin dan Berlin, 2007; IARC, 2010). Senyawa titanium,
titanocene, ketika tersuspensi dalam trioctanoin dan disuntikkan secara intramuskular,
bersifat karsinogenik pada tikus dan mencit (Jin dan Berlin, 2007). Menurut IARC, ada bukti
yang tidak memadai pada manusia dan cukup bukti pada hewan untuk karsinogenisitas TiO 2
(IARC, 2010). Senyawa titanium dan metalosen terkait baru-baru ini menunjukkan aktivitas
kemoterapi terhadap gastrointestinal, payudara, paru-paru, dan kanker kulit (Desoize, 2004;
Kostova, 2009; Olszewski dan Hamilton, 2010). Mekanisme kerja senyawa titanium tampak
berbeda dari senyawa platinum, dan nefrotoksisitas dan mielotoksisitas tidak menonjol.
Nanopartikel TiO 2 memiliki aktivitas fotokatalitik yang menimbulkan kekhawatiran atas
penggunaannya dalam tabir surya. Sementara beberapa penelitian menunjukkan partikel TiO
2 menyebabkan kerusakan oksidatif pada DNA (IARC, 2010), banyak tentang keamanan atau
toksisitas nanopartikel ini masih belum diketahui sehingga penggunaannya dalam tabir surya
agak kontroversial (Burnett dan Wang, 2011; Wiesenthal et al ., 2011) ).
Uranium

 Uranium (U) adalah logam aktinida dengan sejarah panjang digunakan manusia. Ini
ditemukan oleh ahli kimia Jerman Martin Kloproth pada tahun 1789 dalam mineral yang
disebut bijih-bijih, dan dinamai Uranus, planet, yang telah ditemukan delapan tahun
sebelumnya. Uranium secara alami muncul di tiga radioisotop: 234 U, 235 U, dan 238 U.
Isotop 235 U merupakan minat khusus dalam senjata nuklir dan reaksi nuklir. Jadi, bijih
uranium diperkaya secara kimiawi untuk meningkatkan kandungan 235 U dari 0,72%
menjadi 2% menjadi 4%. Produk sampingan dari proses ini disebut depleted uranium, yang
mengalami penurunan 235 U dan memiliki radioaktivitas 40% lebih sedikit daripada uranium
alami (ATSDR, 1999a, b). Uranium depleted telah digunakan dalam aplikasi militer sebagai
hulu ledak dan pelindung tank. Penggunaan nonmiliter termasuk pemberat di pesawat dan
perisai terhadap radiasi di rumah sakit (Craft et al ., 2004).

Toksisitas kimiawi senyawa uranium lebih merupakan masalah kesehatan, bukan radiasinya.
Uranium depleted memiliki potensi toksisitas kimiawi yang sama dengan uranium alami
(ATSDR, 1999a, b; Craft et al ., 2004). Uranium memiliki lima bilangan oksidasi tetapi
hanya bentuk 4 dan 6 yang cukup stabil untuk kepentingan praktis. Keenam oksidasi
membentuk ion uranyl (UO 2), yang selanjutnya membentuk senyawa yang larut dalam air
dan merupakan spesies penting uranium dalam cairan tubuh. Ion uranyl juga merupakan
bentuk yang paling umum di lingkungan (Sheppard et al ., 2005). Ekotoksisitas kompleks
uranium dan uranyl karbonat untuk tumbuhan, kehidupan air, dan burung baru-baru ini
ditinjau (Sheppard et al ., 2005). Penyerapan senyawa uranium rendah di semua rute
pemaparan. Penyerapan senyawa uranium yang terhirup terjadi di saluran pernapasan melalui
transfer melintasi membran sel, dan tergantung pada ukuran partikel dan kelarutannya.
Penyerapan dari saluran pencernaan dapat bervariasi dari 0,1% sampai 6%, tergantung pada
senyawa uranium yang spesifik. Begitu berada di dalam darah, uranium didistribusikan ke
organ-organ tubuh. Uranium dalam cairan tubuh umumnya ada dalam bentuk ion uranyl yang
dikomplekskan dengan sitrat dan bikarbonat. Uranium secara istimewa didistribusikan ke
tulang (66%), hati (16%), ginjal (8%), dan kemudian jaringan lain (10%). Dua pertiga dari
uranium dalam darah diekskresikan dalam urin selama 24 jam pertama, tetapi deposit tulang
uranium bertahan selama sekitar 1,5 tahun (ATSDR, 1999a, b; Craft et al ., 2004).

 Toksisitas
Ginjal adalah organ paling sensitif terhadap toksisitas uranium. Target utamanya adalah
tubulus proksimal ginjal, tetapi glomeruli juga dapat terpengaruh. Biomarker efek tubular
termasuk enzymuria, dan peningkatan ekskresi protein dengan berat molekul rendah, asam
amino, dan glukosa. Glukosuria adalah biomarker paling persisten untuk disfungsi tubular
yang diinduksi uranium. Biomarker untuk toksisitas glomerulus termasuk albuminuria urin,
dan peningkatan kreatinin darah dan nitrogen urea. Perubahan patologis dan fungsional
terjadi dalam beberapa hari setelah paparan akut dan dimanifestasikan oleh cedera pada sel
epitel tubulus ginjal. Efek ginjal dari paparan akut uranium tampaknya memiliki beberapa
hubungan dengan konsentrasi puncak ginjal terlepas dari bentuk kimiawi dan rute paparan
dan biasanya bersifat sementara atau reversibel (Diamond dan Zalpus, 2005).

Efek ginjal nyata diamati dengan konsentrasi uranium ginjal puncak di atas 2 g U / g, tetapi
disfungsi tubulus ginjal ringan akibat paparan kronis dapat terjadi bahkan pada konsentrasi
ginjal yang lebih rendah. Tampaknya ada kecenderungan peningkatan keparahan toksisitas
ginjal dengan peningkatan panjang paparan dan kadar uranium urin (Thun et al ., 1985;
Squibb et al ., 2005). Tantangan tetap untuk membangun hubungan sebab akibat antara
paparan uranium manusia dan cacat lahir dan / atau disfungsi endokrin gonad, karena
penelitian ini dibingungkan oleh paparan bersama toksikan lain dan penilaian paparan yang
tidak memadai (Craft et al ., 2004; Hindin et al ., 2005) . Namun, uranium dan uranium yang
habis dapat menjadi racun bagi perkembangan saat diberikan secara oral atau subkutan
kepada tikus. Penurunan kesuburan, toksisitas embrio / janin, teratogenisitas, dan penurunan
pertumbuhan keturunan telah diamati pada hewan pengerat setelah paparan uranium selama
periode kehamilan yang berbeda.

Tulang adalah tempat utama akumulasi uranium, dan keracunan uranium kronis dapat
menyebabkan penurunan pertumbuhan tulang dan osteoporosis. Ada juga kekhawatiran yang
meningkat tentang potensi neurotoksisitas uranium (Craft et al ., 2004; Jiang dan Aschner,
2006). Insiden kanker paru yang lebih tinggi ditemukan pada penambang uranium dan
mungkin disebabkan oleh radon dan produk turunannya, tetapi tidak karena uranium itu
sendiri (ATSDR, 1999a, b). Para veteran perang teluk yang terluka akibat ledakan peluru
penusuk lapis baja yang mengandung uranium yang sudah habis sering kali menyimpan
pecahan kecil dari logam tersebut. Hal ini telah menimbulkan kekhawatiran akan potensi efek
jangka panjang dari fragmen uranium yang tertanam tersebut. Meskipun tidak ada data
manusia, sebuah studi pada tikus menunjukkan bahwa fragmen uranium depleted yang
tertanam dapat menyebabkan reaksi proliferatif lokal dan sarkoma pada tikus (Hahn et al .,
2002). Namun, banyak jenis pelet yang ditanam akan menyebabkan sarkoma lokal pada tikus
(Hahn et al ., 2002).

Vanadium

 Vanadium (V) adalah logam transisi yang ditemukan pada awal tahun 1800-an dan dinamai
sesuai nama dewi kecantikan dalam mitologi Skandinavia, Vanadis , karena senyawa
kimianya yang beraneka warna. Ini adalah elemen jejak penting untuk mikroorganisme dan
bakteri, tetapi bukti pasti untuk esensialitas pada mamalia kurang dan tidak ada fungsi
biokimia spesifik untuk vanadium yang telah didefinisikan pada manusia (Lagerkvist dan
Oskarsson, 2007). Vanadium memiliki beberapa bilangan oksidasi, yang paling umum adalah
3, 4, dan 5. Logam dapat ditemukan sebagai halida, seperti tetraklorida, dan oksida, seperti
vanadium pentoksida. Senyawa vanadium organologam umumnya tidak stabil. Vanadium
diambil dari bijih yang mengandung vanadium dan dari bahan bakar fosil. Senyawa
vanadium digunakan dalam produksi baja dan paduan khusus, dalam pembuatan pigmen,
fotografi, dan sebagai katalis. Makanan adalah sumber utama paparan manusia pada populasi
umum (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Jumlah vanadium yang signifikan ditemukan dalam
makanan laut, jamur, biji dill, susu, daging, sereal, dan sayuran. Konsentrasi dalam air minum
sangat bergantung pada lokasi geografis.

Konsentrasi di udara pedesaan jauh lebih rendah daripada udara perkotaan, sebagian besar
disebabkan oleh pembakaran bahan bakar fosil. Asupan harian makanan diperkirakan dalam
kisaran 10 sampai 60 g (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Paru-paru menyerap sekitar 25%
senyawa vanadium terlarut, tetapi penyerapan garam vanadium dari saluran pencernaan
umumnya buruk (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Some dermal absorption of soluble
compounds is possible but probably represents a minor route for humans.

Setelah diserap, vanadium ekstraseluler akan berbentuk vanadat (5) dan kemungkinan besar dalam
bentuk vanadil (4) setelah memasuki sel. Setelah paparan eksperimental dengan berbagai rute pada
hewan pengerat, jumlah vanadium tertinggi ditemukan di tulang, ginjal, hati, dan limpa (Lagerkvist
dan Oskarsson, 2007). Tingkat otak jauh lebih rendah daripada jaringan lain yang menunjukkan
terbatasnya transportasi melintasi sawar darah-otak. Setelah paparan oral, vanadium menunjukkan
pola multikompartemen dengan potensi akumulasi dan retensi terutama di tulang (Lagerkvist dan
Oskarsson, 2007).
Toksisitas

Toksisitas senyawa vanadium biasanya meningkat dengan meningkatnya valensi, senyawa

pentavalen menjadi yang paling beracun. Setelah terpapar vanadium di udara, tindakan toksiknya
sebagian besar terbatas pada iritasi saluran pernapasan, mata, dan kulit (Lagerkvist dan Oskarsson,
2007). Menariknya, biasanya ada periode laten satu hingga enam hari sebelum efek merugikan
vanadium muncul, meskipun efeknya biasanya reversibel. Bronkitis dan bronkopneumonia lebih
sering terjadi pada pekerja yang terpapar senyawa vanadium.

Dalam eksposur industri hingga 1022 UNIT V, AGEN BERACUN Bellinger DC. Memimpin. Pediatri.
2005; 113: 1016–1022. Bellinger DC. Eksposur timbal yang sangat rendah dan perkembangan saraf
anak-anak. Curr Opin Pediatr. 2008; 20: 172–177. Benbrahim-Tallaa L, Tokar EJ, Diwan BA, dkk.
Kadmium secara ganas mengubah sel epitel payudara manusia normal menjadi fenotipe mirip basal.
Perspektif Kesehatan Lingkungan. 2009; 117: 1847–1852. Bhamra MS, Kasus CP. Efek biologis dari
penggantian pinggul logam-ke-logam. Proc Inst Mech Eng. 2006; 220: 379–384. Bhattacharyya MH,
Whelton BD, Peterson DP, dkk. Perubahan kerangka pada tikus multipara yang diberi makan
makanan yang cukup nutrisi yang mengandung kadmium. Toksikologi. 1988; 50: 193–204. Bigazzi PE.
Logam dan autoimunitas ginjal. Perspektif Kesehatan Lingkungan. 1999; 107 (suppl 5): 753–765.
Blanusa M, Varnai VM, Piasek M, dkk. Chelators sebagai penangkal keracunan logam: aspek
terapeutik dan eksperimental. Curr Med Chem. 2005; 12: 2771–2294. Blazka ME, Tepper JS, Dixon D,
dkk. Respon paru tikus Fischer 344 terhadap hidung akut hanya dengan menghirup indium triklorida.
Res. Lingkungan 1994; 67: 68–83. Blunden S, Wallace T. Tin dalam makanan kaleng: tinjauan dan
pemahaman tentang kejadian dan efek.

Makanan Chem Toxicol. 2003; 41: 1651–1662. Boening DW. Efek ekologi, transportasi, dan nasib
merkuri: tinjauan umum. Kemosfer. 2000; 40: 1335–1351. Boles JW, CD Klaassen. Pengaruh
molibdat dan pentaklorofenol pada sulfasi asetaminofen. Toksikologi. 2000; 146: 23–35. Bondy SC.
Neurotoksisitas aluminium lingkungan masih menjadi masalah. Neurotoksikologi. 2010; 31: 575–581.
Brewer GJ. Terapi anticopper tetrathiomolybdate untuk penyakit Wilson menghambat angiogenesis,
fibrosis dan inflamasi. J Cell Mol Med. 2003; 7: 11–20. Brewer GJ. Penyakit Wilson secara neurologis:
epidemiologi, patofisiologi dan pengobatan. Obat SSP. 2005; 19: 185–192. Jembatan CC, Zalpus RK.
Peniruan molekuler dan ionik serta pengangkutan logam beracun. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;
204: 274–308. Bright P, Burge PS, O'Hickey SP. Asma akibat kerja akibat pelapisan krom dan nikel.
Thorax. 1997; 52: 28–32. Brooks SM, Baker DB, Gann PH, dkk. Tantangan udara dingin dan
reaktivitas kulit platina pada pekerja kilang platina. Reaktivitas bronkial mendahului respons tusukan
kulit. Dada. 1990; 97: 1401–1407. Browne D, Whelton H, metabolisme O'Mullane D. Fluoride dan
fluorosis. J Dent. 2005; 33: 177–186. Brumm VL, van Gorp WG, Wirshing W. Gejala sisa
neuropsikologis kronis dalam kasus keracunan lithium yang parah. Neuropsikiatri Neuropsikol
Berperilaku Neurol. 1998; 11: 245–249. Bucher JR, Hailey JR, Roycroft JR, dkk. Studi toksisitas inhalasi
dan karsinogenisitas kobalt sulfat. Toxicol Sci. 1999; 49: 56–67. Burnett ME, Wang SQ. Kontroversi
tabir surya saat ini: tinjauan kritis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011; 27: 58–67. Buss
JL, Greene BT, Turner J, dkk. Kelator besi dalam kemoterapi kanker. Curr Top Med Chem. 2004; 4:
1623–1635. Cai L, Li XK, Lagu Y, dkk. Esensi, toksikologi dan terapi khelasi seng dan tembaga. Curr
Med Chem. 2005; 12: 2753–2763. Cambier S, Benard G, Mesmer-Dudons N, dkk. Pada dosis
lingkungan, metilmerkuri makanan menghambat metabolisme energi mitokondria di otot rangka
ikan zebra (Danio rerio). Berbagai Sel Biokem Int J. 2009; 41: 791–799. Campbell JR, Rosier RN,
Novotny L, dkk. Hubungan antara paparan timbal lingkungan dan kepadatan tulang pada anak-anak.
Perspektif Kesehatan Lingkungan. 2004; 112: 1200–1203. Carmouche JJ, Puzas JE, Zhang X, dkk.
Paparan timbal menghambat penyembuhan patah tulang dan dikaitkan dengan peningkatan
kondrogenesis, keterlambatan mineralisasi tulang rawan, dan penurunan frekuensi osteoprogenitor.
Perspektif Kesehatan Lingkungan. 2005; 113: 749–755. Carpene E, Andreani G, Isani G.
Metallothionein fungsi dan karakteristik struktural. J Trace Elem Med berbagai. 2007; 21 (suppl 1):
35–39. Caruso F, senyawa titanium Rossi M. Antitumor. Mini Rev Med Chem. 2004; 4: 49–60. CDC.
Kadar timbal dalam darah — Amerika Serikat, 1999–2002. Morb Mortal Wkly Rep (MMWR). 2005;
54: 513–516. Aschner JL, Aschner M. Aspek nutrisi dari homeostasis mangan. debu vanadium
pentoksida, perubahan warna lidah hitam kehijauan yang khas terjadi karena pengendapan
vanadium.

Ada beberapa bukti bahwa reaksi sensitisasi dapat terjadi dengan pemaparan berulang (Lagerkvist
dan Oskarsson, 2007). Distres gastrointestinal, mual, muntah, sakit perut, palpitasi jantung, tremor,
depresi saraf, dan kerusakan ginjal juga dikaitkan dengan paparan vanadium industri (Barceloux,
1999a, b). Ada bukti jelas bahwa vanadium pentoksida yang dihirup bersifat karsinogenik pada tikus
dan tikus yang memproduksi tumor paru jinak dan ganas dalam penelitian NTP besar (Ress et al.,
2003). Vanadium dapat bertindak sebagai promotor tumor di paru-paru tikus (Rondini et al., 2010).
Tidak ada data yang menunjukkan potensi karsinogenik senyawa vanadium pada manusia, meskipun
inhalasi vanadium pentoksida menyebabkan berbagai kerusakan DNA pada pekerja yang terpapar
(Ehrlich et al., 2008). Senyawa vanadium dapat bersifat mutagenik di beberapa sistem (Lagerkvist
dan Oskarsson, 2007). Pekerjaan lebih lanjut diperlukan pada karsinogenisitas vanadium. Data
toksikologi reproduksi jarang dan tidak konsisten, tetapi terdapat beberapa bukti potensi
teratogenik pada hamster atau mencit (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007). Ada berbagai kegunaan
farmakologis yang diusulkan untuk senyawa vanadium, termasuk menurunkan kadar kolesterol,
trigliserida, dan glukosa, dan beberapa bukti menunjukkan hal itu dapat mencegah pertumbuhan
atau pembentukan tumor pada hewan pengerat (Lagerkvist dan Oskarsson, 2007).