Identifikasi efusi pleura ganas dengan ratio kanker

(ratio LDH serum : ADA cairan pleura)

Abstak
Tujuan: kami mempelajari diagnostik potensial laktat dehidrogenase (LDH) serum pada efusi
pleura ganas

Metode: analisa retrospektif pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan efusi pleura jenis
eksudat pada tahun 2013

Hasil: serum LDH dan rasio LDH serum : ADA cairan pleura mempunyai arti yang signifikan
pada pasien kanker dengan efusi pleura eksudat. Pada analisa multivariat regresi logistik, ADA
cairan pleura secara negatif berhubungan 0,62 (0,45-0,85, p=0,003) dengan keganasan., dimana
serum LDH 1,02 (1-1,03, p=0,004) dan ratio serum LDH:ADA cairan pleura 0,94 (0,99-1,0,
p=0,004) berhubungan secara positif dengan efusi pleura keganasan. Untuk ratio LDH serum :
ADA cairan pleura, batas tingkatan 20 yang menunjukkan sensitifitas, spesifisitas masing-
masing berturut-turut 0,98 (95% CI 0,92-0,99) dan 0,94 (95%CI 0,83-0,98). Kemungkinan ratio
positif 32,6 (95% CI 10,7-99,6), saat kemungkinan ratio negatif di batasan 0,03 (95% CI 0,01-
0,15).

Kesimpulan: tingginya rasio LDH serum dan LDH serum : ADA cairan pleura pada pasien
dengan efusi pleura eksudatif bisa membedakan antara efusi keganasan dan efusi non keganasan
pada hari pertama rawatan di rumah sakit. Batasan untuk ratio LDH serum : ADA cairan pleura
20 adalah prediktif yang tinggi pada pasien keganasan dengan efusi pleura eksudatif (dimana
limfositik atau netrofilik) dengan sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi.

Latar belakang
Efusi eksudatif biasanya terlihat pada 3 kondisi yaitu kanker, tuberkulosis (TB) dan
parapneumoni efusi. Taksiran dan perbandingan serum Laktat Dehidrogenasi (LDH) dan protein,
dengan cairan pleura LDH dan protein berdasarkan kriteria Light’s, adalah langkah pertama
dalam managemen efusi pleura untuk membedakan sifat efusi eksudat atau transudat (1-4).
Pertama efusi eksudat diidentifikasi, bahkan bekerja sampai memerlukan analisa biokimia untuk
jumlah sel, glukosa, PH, adenosine deaminase (ADA), sitologi, dan kultur TB. Ini di ikuti oleh
biopsi pleura ketika hasil biokimia tidak meyakinkan.
Keputusan pengobatan inisial didasarkan pada perubahan tanda biokimia, seperti level
LDH tinggi, pH dan glukosa rendah, predominan netrofil yang bertujuan untuk diagnosa efusi
piogenic ( parapneumoni,empiema) dan petunjuk berhubungan dengan kebutuhan antibiotik,
drainase atau operasi dekortikasi (5). Dengan cara yang sama, peningkatan level ADA membantu
untuk diagnosa efusi pleura tuberkular dengan sensitifitas dan spesifisitas berturut-turut 0,92
(95% CI 0,90-0,93) dan 0,90 (95% CI ),89-0,91).
Bagaimanapun, tidak ada tanda biokimia yang dapat dipercaya tersedia untuk tujuan
diagnosa efusi pleura keganasan. Sering dengan rendahnya kadar ADA digunakan sebagai
pengganti indikator efusi pleura sambil menunggu hasil sitologi. Ini ditambah oleh rendahnya
hasil sitologi dimana hanya 50% untuk efusi pleura keganasan (7,8). Ketika negatif, penutupan
atau biopsi pleura torakoskopis diindikasikan untuk membangun diagnosa kanker, di luar itu
biopsi pleura tertutup penambahan hanya 8% untuk hasil keseluruhan (9). Sebagai hasil beberapa
waktu, sisa efusi tidak terdiagnosa pada kasus ketika pasien menolak untuk biopsi torakoskopis
atau ketika itu tidak tersedia. Gangguan ini sesuai dengan waktu inisiasi tatalaksana pada kanker
paru.
Serum laktat dehidrogenase adalah enzim yang ada dimana-mana, dimana peningkatan
respon pada kerusakan jaringan non spesifik (10). Dengan hasil, peningkatan serum LDH adalah
tampilan dalam jumlah kondisi klinis, seperti hemolisis, kanker, sepsis, infeksi HIV dan lain-lain
(10). Bagaimanapun, peningkatan dan isolasi serum LDH mungkin memberi tanda spesifik untuk
grup diagnostik. Ini adalah peraturan diagnostik dan prognostik sebelumnya dilaporkan sebagai
tanda keluaran yang jelek pada pasien sepsis dan kanker (11-19). Tujuan penjelasan untuk
peningkatan serum LDH pada kanker adalah penggunaan yang isitimewa dari glikolisis untuk
energi, bahkan posporilasi oksidatif oleh sel tumor, dimana dimediasi oleh LDH (20,21).
Bagaimanapun, diagnostik potensial dari biomarker klinis untuk efusi pleura keganasan belum
dilaporkan.
Semenjak ini semua dilakukan dengan rutin sebagai bagian dari inisial kerja yang
dibangun pada efusi pleura dalam semua pasien yang dirawat untuk itu, kami melakukan studi
terbaru untuk mengevaluasi jika level ini dalam izin bisa di gunakan untuk membedakan antara
keganasan, tuberkular dan parapneumoni efusi.

Metode
Kami melakukan analisa retrospektif pada 163 pasien yang dirawat untuk managemen
efusi pleura eksudatif pada tahun 2013. Pasien dengan pemberhentian diagnosa efusi pleura
eksudatif dicari dengan menggunakan kode ICD. Dimana efusi pleura transudatif dieklusi dalam
analisa. Kami mengumpulkan data pada biomarker seperti serum LDH, serum C reaktif protein
dan analisa efusi cairan pleura, dilakukan dalam 24 jam di rumah sakit. Konfirmasi diagnosa
akhir didasarkan pada sitologi cairan pleura dan hasil histologi biopsi pleura pada kasus
keganasan, pertumbuhan basil tahan asam pada cairan pleura atau jaringan biopsi pleura pada
kasus TB dan pertumbuhan organisme piogen pada kultur cairan pleura atau resolusi infeksi
dengan antibiotik pada kasus parapneumonia efusi. Kita menganalisa serum LDH: ADA cairan
pleura sebagai prediktor efusi pleura keganasan dan menggambarkan itu sebagai “rasio kanker”.
Institusional review board membuktikan di dapatkan untuk studi ini dengan konsen pada surat
keputusan (DSRB n0 2015/00488)

Analisis data

Kita menggunakan software (SPSS, versi 17; SPSS, chicago, III) untuk semua analisa
statistik. Hasil dibandingkan dengan menggunakan Wilcoxon two-sample test atau fisher exact
test. P value dibagi dua dan pertimbangan indikatif dari perbedaan significan jika <0,005

Hasil

Diantara 163 pasien efusi pleura eksudatif yang dianalisa, 100 pasien dengan efusi pleura
keganasan, keluar dari itu dimana 95 dengan kanker paru, dan etiologi yang diletakkan dari
pasien dengan efusi pleura keganasan diikuti oleh kanker ovarium (n=1), kanker servik (n=1),
keganasan melanoma (n=1), dan mesotelioma (n=1). Diantara sisanya 63 orang dengan etiologi
jinak, 40 pasien dengan efusi tuberkular, 414 pasien dengan parapneumoni efusi dan 9 tidak
didiagnosa.analisa univariat menunjukkan tanda inflamasi sistemik, seperti serum CRP, dan
inflamasi pleura seperti LDH cairan pleura yang meningkat pada efusi dengan etiologi infeksi
seperti TB dan parapneumoni efusi (gambar 1). Pada kebalikannya, antara tanda inflamasi yang
significan rendah pada kanker paru lanjut. Serum LDH pada sisi lain meningkat pada level yang
tinggi pada pasien kanker yang membedakan antara efusi eksudatif keganasan dan non
keganasan (gambar 2). Ketika digabungkan dengan level ADA cairan pleura, serum LDH:ADA
cairan pleura lebih memberikan efek perbedaan antara efusi keganasan dan tidak keganasan
seperti yang dilihatkan pada tabel 1. Pada analisa regresi multivariat logistik, ADA cairan pleura
dan serum LDH adalah prediktor positif untuk efusi pleura ganas sebagai mana di tunjukkan
pada tabel 2.

Level batasan rasio serum LDH dan ADA cairan pleura

Untuk rasio serum LDH:ADA cairan pleura, level batasan 20, sensitifitas dan spesifisitas
berturut-turut adalah 0,98 dan 0,94. Rasio seperti kemungkinan positif (PLR) value 32,6,
sementara ratio kemungkinan negatif (NLR) pada batasan ditemukan 0,03 (gambar 3). Tabel 3.

Diskusi

Serum LDH dan rasio serum LDH:ADA cairan pleura secara significan lebih tinggi pada
pasien dengan efusi pleura keganasan dan oleh sebab itu membedakan antara efusi pleura
kegansan dan tidak keganasan. Terutama, level batasan untuk rasio LDH serum:ADA cairan
pleura adalah prediksi yang tinggi pada pasien dengan efusi pleura eksudatif (dimana limfositik
atau netrofilik) dengan sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi.

Serum laktat dehidrogenase adalah enzim selular yang ada dimana-mana, dimana
peningkatan respon kerusakan jaringan pada cara nonspesifik. Alhasil, peningkatan serum LDH
ditemukan dalam kondisi klinis yang banyak (10). Bagaimanapun, serum LDH yng tinggi dan
diisolasi bisa menjadi tanda dari grup diagnostik spesifik. Itu adalah pengaturan diagnostik dan
prognostik yang telah dipelajari dan dilaporkan sebagai tanda prognosa yang jelek pada sepsis
dan pasien kanker (11-19).
 Tujuan penjelasan untuk peningkatan serum LDH ini pada kanker adalah istimewa
menggunakan gikolisis untuk energi pada sel tumor, malahan posporilasi oksidatif,
menggantikan jaur generasi ATP yang dimediasi oleh LDH (20,21). Peningkatan rata-rata
glikolisi bermanfaat untuk pertumbuhan sel karena itu mampu memproduksi ATP yang banyak
dari posforilasi oksidatif. Selama pertumbuhan sel mempunyai tuntutan yang sangat besar untuk
ATP mengisi pertumbuhan sel, glikolisis lebih baik setara untuk pertemuan permintaan ini.
Secara klinis, sifat ini digunakan oleh positron emisi tomografi (PET) menggambarkan
pengambilan tumor oleh 18F-2-deoksiglukosa untuk menggambarkan kanker. Ini adalah enzim
LDH yang menengahi reaksi bahwa membolehkan regenerasi NAD? Dibutuhkan sebagai
elektron penerima untuk memelihara glikolisis (23). Bagaimanapun, itu diagnostik potensial
sebagai tanda untuk efusi pleura keganasan yang belum dilaporkan. Penemuan kami
berhubungan antara peningkatan serum LDH dan efusi pleura keganasan disimpan dengan
laporan sebelumnya hubungan antara serum LDH dan kanker (24,26)

Serum CRP VS serum LDH

Semenjak serum LDH dikenal meningkat pada keadaan non spesifik sebagai respon
kerusakan jaringan, kita menganalisa tanda dibangun dengan baik pada inflamasi sitemik seperti
CRP dilakukan dalam 24 jam di rawat di rumah sakit, dan bandingkan dengan serum LDH pasa
pasien yang dirawat 24 jam dengan efusi pleura eksudatif. Hasil kami menunjukkan bahwa CRP
lebih tinggi pada pasien efusi infektif yang dijaga dengan alat sebagai reaksi fase akut, dimana
serum LDH tinggi pada pasien kanker. Peningkatan level CRP pada pasien kanker paru
dibandingkan dengan individu sehat telah digambarkan(27,28). Bagaimanapun perbandingan
yang tidak adekuat untuk menunjukkan peningkatan CRP untuk kanker, pasien kanker paru
mungkin mempunyai inflamasi bersamaan dari sumber lain seperti kanker yang berhubungan
dengan infeksi paru. Pada penelitian kohort efusi pleura ganas, level CRP meningkat, walau
bagaimanapun, itu lebih rendan dibanding efusi infektif. Penemuan pendapat ini mengarunia
hubungan spesifik serum LDH dengan kanker (efusi pleura eksudatif dari etiologi keganasan)
dibandingkan dengan serum CRP.
Rasio LDH serum ; ADA cairan pleura (kanker rasio)

ADA disekresi oleh sel mononuklear, limfosit, netrofil dan sel darah merah (29,30). Ini
ada 2 tipe, ADA-1 dan ADA-2, bagaimanapun, hanya ADA total yang diukur pada praktek klinis
rutin. Peningkatan level berhubungan dengan kondisi infektif seperti TB (ADA-2) dan empiema
(ADA-1) (31.32). pada penelitian kohort kami, rata-rata level ADA 45,15 (11,7-81,4) dan 74,95
(4-170) pda efusi TB dan parapneumoni efusi berturut-turut, yang dijaga pada literatur yang
dipublikasikan. Level ADA diketahui rendah pada efusi keganasan. Bagaimanapun, itu tidak
tepat untuk menggunakan level yang rendah untuk diagnosa efusi keganasan karena kegagalan
hubungan biokimia diantara mereka. Serum LDH, bagaimanapun, telah ditunjukkan meningkat
pada keganasan dengan mekanisme studi yang baik (24,25). Untuk alasan ini kami
membandingkan dua tanda dengan hubungan positif dan negatif dalam percobaab untuk
perkembangan efusi pleura ganas. Rasio ini meningkat secara signifikan tinggi pada grup
keganasan dibanding grup TB dan parapneumoni efusi.

Level batasan

Penentuan nilai batas memerlukan kompromi antara sensitifitas dan spesifisitas (33).
ADA adalah alat alasan untuk diagnosa TB dan batasan yang direkomendasikan adalah 35 atau
40. Kesimpulan estimasi untuk ADA dalam diagnosa pleurisy TB pada laporan metanalisa
melaporkan sensitifitas 0,92(95% CI 0,90-0,93), spesifisitas 0,90 (95% CI 0,89-0,91) PLR 9,03
(95% CI 7,19-11,35) dan NLR 0,10 (95% CI 0,07-0,14)(6). Test sensitif yang tingg adalah bagus
untuk skrening. Itu akan, bagaimanapun, punya kecendrungan untuk memberi hasil false positif
pada nomor besar. Ini mungkin menjadi false alarm untuk kanker dan rasa nyeri. Spesifisitas
tinggi membuat tes lebih definitif untuk diagnosa. Sebagai sitologi negatif dalma 50% pasien,
kami fokus pada spesifisitas tinggi dengan alasan sensitifitas yang layak. Batasana 20-30
memberikan kami alasan sensitifitas dan spesifisitas, bagaimanapun kami memilih 20 sebgai
rekomendasi batasan sebagai NLR 0,03 pada batasan ini. Pada batasan 20, nilai PLR adalah 32,6
menyarankan bahwa dengan kanker mempunyai kira-kira 32 kali lipat lebih tinggi kesempatan
mempunyai rasio kanker (serum LDH:ADA cairan pleura) adalah 20 dibandingkan dengan
pasien tanpa kanker. Probability tinggi ini akan dipertimbangkan tinggi cukup untuk
mempertimbangkan efusi seperti keganasan. Disisi lain, NLR pada batasan ini ditemukan 0,03
dimana menyarankan bahwa jika rasio kanker 20, probability bahwa pasien kanker ini adalah
3%, dimana cukup rendah untuk membuat diagnosa kanker sangat tidak mungkin. Data ini
menyarankan bahwa ratio rendah <20 bisa digunakan sendiri sebagai pembenaran untuk
mempertimbangkansebagai diagnosa jinak seperti TB atau parapneumoni efusi. Tambahan, PLR
dan NLR untuk kanker rasio dibandingkan dengan rasio ADA untuk TB.

Keterabatasan studi kami adalah retrospektive alamiah. Kedua, sebagian kecil sampel
serum LDH hemolisis. Hemolisis karena alasan variasi bisa menyebabkan serum LDH dengan
licik tinggi. Bagaimanapun, ini tak mungkin mempunyai efek significan pada studi kohort kami
pada semua 3 grup dengan proporsi sampel yang sama hemolisis. Ketiga, kami tidak
memepelajari pnyebab lain efusi pleura eksudatif seperti penyakit jaringan lunak untuk validasi
hasil ini pada grup pasien ini. Keempat, kebanyakan pasien dengan efusi pleura keganasan
adalah kanker paru. Kelima, selama studi kami melibatkan pasien di rumah sakit, pasien kami
mungkin telah sakit dibanding pasien yang akan di tatlaksana pada setting diluar pasien. Pasien
sakit mungkin meningkatkan level serum LDH dimana bisa meningkatkan rasio kanker dengan
licik. Bagaimanapun, semua pasien kami dirumah sakit adalah stabil meskipun dengan efusi
pleura. Mereka dirawat sebagian besar di pasang torak tube dan biopsi jika membutuhkan
sebagai rawatan yang memerlukan dalam peraturan kami untuk tujuan klaim asuransi. Design
studi prospektif diperlukan untuk mengatasi keterbatasan ini akan membantu untuk validasi
penemuan kami.

Kesimpulan, ini adalah studi pertama untuk menggambarkan kemampuan untuk mengumpulkan
informasi diagnosa tambahan dari tanda simpel serum LDH pada efusi pleura. Penemuan ini bisa
membantu lebih awal (hari pertama dirawat) identifikasi pasien dengan efusi pleura keganasan
pada cara yang mudah, dengan tanpa tambahan kos atau tes. Ini mungkin mewujudkan kedalam
identifikasi pasien untuk yang mungkin mencukupi biopsi pleura tertutup (kanker rasio<20) pada
gambaran alasan ini (70%) tampilan diagnosa untuk TB, dan ini yang mungkin butuh
torakoskopi biopsi (kanker ratio <20) sebagaimana biopsi pleura tertutup untuk diagnosa kanker
adalah rendah. Ini juga mungkin menemukan keperluan dalam prediksi frekuensi dan durasi
untuk follow up. Pasien dengan diagnosa yang tidak dikonfirmasi (siapa menolak atau ta pantas
untuk biopsi pleura) tapi yang punya rasio kanker rendah mungkin dimulai sebagai terapi
empirik TB dan mungkin sering tidak mempertimbangkan berkali-kali atau follow up yang lama
dengan mengulang gambaran rontgen torak untuk menilai rekurensi atau interval perburukan.
Dalam perbedaan, untuk pasien dengan diagnosa tidak dikonfirmasi tapi rasio kanker tinggi, itu
akan membutuhkan identifiksi pada follow up awal dan rontgen torak berkali-kali atau berulang
untuk menilai rekurensi dan biopsi lebih awal.