BAB I

PENDAHULUAN

Pubertas memegang peranan yang sangat penting dalam proses

perkembangan seorang individu. Serangkaian perubahan hormonal selama masa
pubertas mempersiapkan individu agar memperoleh kematangan baik secara fisik
maupun psikis untuk memasuki fase seksual dan reproduksi.1 Gangguan pada masa
pubertas berisiko menimbulkan berbagai masalah mulai dari aspek fisik, psikologis,
maupun sosial dari seorang individu.2
Salah satu gangguan pada pubertas yang dapat ditemui adalah pubertas
prekoks yang ditandai dengan awitan pubertas yang lebih awal yaitu pada usia
kurang dari 8 tahun pada anak perempuan dan usia kurang dari 9 tahun pada anak
laki-laki.3
Permulaan pubertas yang lebih dini berpotensi menimbulkan dampak
negatif terhadap aspek biologis, psikososial, dan kesehatan. Pubertas yang terjadi
lebih awal dapat berdampak pada usia terjadinya menarke yang lebih awal pada
anak perempuan, perawakan akhir yang pendek karena penutupan lempeng epifisis
yang terjadi lebih awal, serta gangguan psikologis pada anak. Usia menarke yang
lebih awal dikaitkan dengan peningkatan risiko seseorang untuk mengalami
masalah kesehatan seperti obesitas, hipertensi, diabetes mellitus tipe 2, penyakit
jantung iskemik, stroke, dan kematian akibat komplikasi kardiovaskular. Kondisi
ini dihubungkan dengan paparan estrogen yang terjadi selama masa haid. Selain itu
beberapa bukti juga adanya peningkatan perilaku seksual yang menyimpang dan
kenakalan di masa dewasa pada anak yang mengalami pubertas dini dibandingkan
dengan anak yang mengalami pubertas sesuai usia yang seharusnya.4
Diagnosis serta tatalaksana yang tepat dapat membantu mencegah
rangkaian dampak negatif yang ditimbulkan dari terjadinya pubertas prekoks. Oleh
karena itu tujuan penulisan ini adalah untuk membekali dokter-dokter umum yang
akan menjadi lini pertama dalam penanganan pasien dengan pubertas prekoks agar
dapat mengenali dan mendiagnosis pubertas prekoks dengan lebih baik dan untuk
mengarahkan pasien agar dapat menerima penanganan yang sesuai.5

1
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Pubertas
Pubertas merupakan masa transisi dari masa anak-anak ke masa dewasa yang
dipengaruhi oleh berbagai faktor biologis yang kompleks. Pada masa pubertas,
terjadi perubahan pada karakteristik fisik maupun biologis yang dipengaruhi oleh
adanya aktivitas dari sistem endokrin yang terjadi secara sekuensial dan teratur.
Dimana fase pubertas ini ditandai oleh adanya perubahan pada bentuk dan ukuran
badan dari ciri khas anak ke ciri khas dewasa. Hal ini juga ditandai oleh peningkatan
tinggi badan dan berat badan yang terjadi secara cepat dan tanda-tanda
pertumbuhan seksual yang mulai timbul. 4,6
Perubahan Hormonal Pada Masa Pubertas
Tujuan akhir dari masa pubertas adalah untuk mempersiapkan laki-laki dan
perempuan agar matang secara seksual dan siap memasuki tahapan reproduksi.
Selain itu, selama pubertas terjadi peningkatan pertumbuhan linier yang pesat,
dimana pertambahan tinggi badan pada saat pubertas sangat berpengaruh terhadap
tinggi akhir dari individu. Pada anak perempuan, permulaan pubertas ditandai oleh
pertumbuhan payudara, sedangkan pada anak laki-laki ditandai dengan adanya
peningkatan volume testis, serta pertumbuhan rambut pubis pada keduanya. Pada
fase ini, organ-organ reproduksi berubah dari bentuk infantil menjadi bentuk
dewasa. Pada fase pubertas, perubahan fisik dan psikologis sangat dipengaruhi oleh
adanya peningkatan dari kadar hormon seks yang dihasilkan oleh gonad dan
kelenjar adrenal.1,6
Selama masa pubertas, perubahan-perubahan yang terjadi baik perubahan
fisik maupun perubahan hormonal dipengaruhi oleh adanya aktivitas dari jaras
Hipotalamus-Hipofisis-Gonad (Hypothalamus-Pituitary-Gonadal Axis [HPG-
Axis]). Dimana masa pubertas diawali dengan adanya sekresi dari hormon GnRH
(Gonadtropin-Releasing Hormone) secara pulsatil dari hipotalamus. Peningkatan
kadar GnRH, selanjutnya akan menstimulasi kelenjar hipofisis anterior untuk
menghasilkan serta meningkatkan pelepasan dari hormon LH (Luteinizing
Hormone) dan FSH (Follicle-Stimulating Hormone). Selanjutnya, LH serta FSH

2
akan menstimulasi pertumbuhan gonad yaitu testis pada laki-laki serta ovarium
pada perempuan serta meningkatkan produksi dan pelepasan hormon testosterone
oleh testis, dan hormon estrogen oleh ovarium.1,6,7
Sebelum masa pubertas, saat kadar testosterone/estrogen meningkat dalam
darah, akan terjadi mekanisme umpan balik negatif terhadap hipofisis serta kelenjar
hipofisis anterior yang mengakibatkan penekanan serta penurunan produksi GnRH,
LH, serta FSH. Namun, saat masa pubertas, mekanisme umpan balik negatif
tersebut menjadi kurang sensitif, sehingga menyebabkan peningkatan produksi
GnRH, LH, serta FSH. Peningkatan FSH selanjutnya akan meningkatkan produksi
estrogen dari ovarium pada anak perempuan, dan memicu pertumbuhan testis serta
maturasi spermatozoa pada anak laki-laki. Sedangkan peningkatan LH sendiri akan
menginisiasi terjadinya ovulasi dan pembentukan corpus luteum pada perempuan,
dan pada laki-laki, LH akan mempengaruhi sel leydig pada testis untuk
meningkatkan produksi hormon testosteron. Sedangkan produksi androgen dari
kelenjar adrenal akan menyebabkan terjadinya pertumbuhan rambut kemaluan,
rambut aksila serta rambut waja pada anak laki-laki, munculnya jerawat, serta
perubahan bau badan menjadi bau badan dewasa. Pertumbuhan linear sendiri pada
masa pubertas diakibatkan oleh adanya peningkatan sekresi hormon pertumbuhan
(Growth Hormone [GH]) yang juga dihasilkan oleh kelenjar hipofisis. Selain itu,
pertumbuhan linear pada masa pubertas juga dipengaruhi oleh adanya peningkatan
dari kadar hormon estrogen. Dimana, hormon estrogen sendiri juga meningkatkan
produksi dari hormon pertumbuhan, serta berperan dalam growth plate acceleration
and fusion.1,6,7
Perubahan Fisik Anak Perempuan Pada Masa Pubertas
Pada anak perempuan, tanda dari permulaan pubertas yang paling awal terlihat
adalah pertumbuhan dari payudara. Pertumbuhan payudara biasanya mulai terlihat
saat anak memasuki usia 8 - 12 tahun dengan usia rata-rata 10 tahun. Menarke
biasanya terjadi sekitar 2-3 tahun setelah dimulainya pertumbuhan payudara.
Menstruasi merupakan tahapan akhir dari masa pubertas pada anak perempuan,
dimana dengan terjadinya haid secara periodik, maka pertumbuhan fisik pada anak
perempuan juga akan berakhir. Tinggi badan pada anak perempuan tidak akan
bertambah banyak lagi setelah haid berlangsung secara periodik. Hormon

3
pertumbuhan dan steroid seks sangat berperan dalam laju pertumbuhan linear
selama berlangsungnya masa pubertas. Dimana pacu tumbuh anak laki-laki
dipengaruhi oleh testosteron, sedangkan pada pacu tumbuh anak perempuan
dipengaruhi oleh hormon estrogen. Selama berlangsungnya masa pubertas, tinggi
badan perempuan rata-rata bertambah 25 cm dan pada anak laki-laki rata-rata
bertambah 28 cm. Hormon seks yaitu estradiol merangsang maturasi tulang,
sehingga pada tahap akhir pubertas, pertumbuhan tulang pun ikut berhenti, dan
ditandai dengan menutupnya lempeng epifisis. Ketika lempeng epifisis sudah
menutup, maka pertumbuhan tinggi badan juga sudah terhenti. 1,6
Selain itu, tanda lain yang dapat dinilai sebagai tanda dari permulaan
pubertas adalah pertumbuhan rambut pubis yang mengikuti pertumbuhan payudara.
Berbeda dengan perkembangan payudara yang dikendalikan oleh hormon estrogen
yang diproduksi oleh ovarium, pertumbuhan dari rambut pubis dipengaruhi oleh
adanya sekresi hormon dehydroepiandrosterone (DHEA) dan
dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) dari kelenjar adrenal. DHEA serta
DHEAS hanya mempengaruhi pertumbuhan dari rambut pubis, rambut aksila, serta
munculnya bau badan orang dewasa dan tidak mempengaruhi terjadinya telarke
maupun menarke.1,6
Tahap perkembangan seksual sekunder pada anak perempuan dapat dinilai
dengan menggunakan stadium Tanner.

Gambar 1. Penilaian pubertas pada anak perempuan berdasarkan stadium Tanner.6

4
Perubahan Fisik Anak Laki-laki Pada Masa pubertas
Pada anak laki-laki, tanda awal dari permulaan pubertas adalah adanya
pertumbuhan testis yaitu panjang lebih dari 2.5cm dan volume lebih dari 4 ml yang
biasanya mulai terlihat pada usia 9.5 tahun - 14 tahun dengan usia rata-rata 11.5
tahun. Pertumbuhan testis terjadi akibat perkembangan tubulus seminiferus yang
distimulasi oleh peningkatan kadar FSH. 1,6
Pertambahan panjang serta volume testis dapat diukur dengan
menggunakan orkidometer Prader. Pengukuran dengan orkidometer dilakukan
dengan membandingkan ukuran testis yang diamati dengan orkidometer yang
terdiri dari angka 1-25, dimana angka ini menyatakan ukuran testis dalam mL.
Volume testis pada bayi biasanya sekitar 1 mL, pada awal pubertas 4 mL, dan pada
dewasa umumnya diatas 10 mL. Volume testis >= 4 mL menandakan bahwa anak
laki-laki telah memasuki permulaan pubertas. 1,6

Gambar 2. Orkidometer Prader.6

Pubertas pada anak laki-laki juga ditandai oleh adanya pacu tumbuh (growth
spurt) tinggi badan yang rata-rata mulai terjadi saat usia 13 tahun dan berakhir
sekitar usia 16 tahun. 1,6
Selain pertumbuhan ukuran testis dan pacu tumbuh, pubertas pada anak
laki-laki juga ditandai oleh adanya pertumbuhan penis, rambut pubis, pertumbuhan
rambut pada aksila dan wajah, timbulnya bau badan orang dewasa, serta perubahan
suara. Pertumbuhan rambut pubis, rambut aksila, dan rambut pada wajah sendiri

5
dipengaruhi oleh peningkatan produksi hormon DHEA, dan DHEAS dari kelenjar
adrenal yang mulai terjadi pada saat anak memasuki usia 7-8 tahun. Perubahan
suara pada anak laki-laki terjadi akibat bertambah panjangnya pita suara mengikuti
pertumbuhan laring.1,6
Tahapan perkembangan seksual sekunder pada anak laki-laki juga dapat
dinilai dengan menggunakan stadium Tanner.

Gambar 3. Penilaian pubertas pada anak laki-laki berdasarkan stadium Tanner.6

2.2. Pubertas Prekoks

2.2.1. Definisi
Pubertas prekoks merupakan suatu kondisi dimana munculnya tanda-tanda
perkembangan seksual sekunder berupa perubahan fisik dan hormonal yang terjadi
sebelum usia 8 tahun pada anak perempuan dan sebelum usia 9 tahun pada anak
laki-laki. Dimana seharusnya dalam keadaan normal, usia rata-rata permulaan
pubertas adalah sekitar 10,5 tahun pada anak perempuan dan 11,5 tahun pada anak
laki-laki.7
Perkembangan seksual sekunder ditandai dengan adanya pertumbuhan
payudara dan rambut pubis pada anak perempuan, dan pertumbuhan testis pada
anak laki-laki. Pertumbuhan testis ditandai dengan volume testis lebih dari 4 ml,
panjang testis lebih dari 25 mm. Pada pubertas prekoks, tanda perkembangan
seksual sekunder ini terjadi pada anak perempuan sebelum usia 8 tahun, dan
sebelum usia 9 tahun pada anak laki-laki.8

6
2.2.2. Epidemiologi
Prevalensi pubertas prekoks diperkirakan berkisar antara 1:5.000 hingga 1:10.000
dimana pubertas prekoks lebih sering ditemukan pada anak perempuan
dibandingkan dengan anak laki-laki. Sebuah studi di Korea meneliti insiden
terjadinya pubertas prekoks sentral pada wanita dan laki-laki dan juga dibagi
berdasarkan usia. Penelitian ini dilakukan pada tahun 2004-2010, dimana kriteria
diagnosis berdasarkan Tanner stage 2 yang pada wanita dinilai berdasarkan inspeksi
dan palpasi dengan hasil sebanyak 55.9/100,000 sedangkan pada laki-laki dengan
volume testis >4ml didapatkan hasil sebanyak 1.7/100,000. Dimana pada wanita
peningkatan didapatkan lebih banyak pada wanita 6 tahun sedangkan pada pria pada
usia 8 tahun.5
Pada penelitian cross sectional yang dilakukan di Denmark didapatkan
prevalensi terjadinya pubertas prekoks sentral pada wanita 10x lipat dibanding laki-
laki, dengan nilai 0.2% : 0.05%. Sebuah penelitian lainnya membagi insiden
pubertas prekoks berdasarkan jenis kelamin dan usia dimana hasil yang didapatkan
berupa 0.5/100.000 pada wanita <2 tahun, 0.05/100.000 pada usia 2-4 tahun, dan
8/100.000 pada usia 5-9 tahun. Pada laki-laki insiden <1/10.000 pada usia <8 tahun
dan 1-2/10.000 pada usia 8 tahun. Prevalensi pada perempuan sebanyak 20-
23/10.000 dan pada laki-laki <5/10.000. Etiologi pubertas prekoks pada wanita
merupakan idiopatik sedangkan pada laki-laki kebanyakan patologik.9

2.2.3. Etiologi dan Patofisiologi

Pubertas prekoks dapat disebabkan oleh berbagai etiologi, namun penyebab pasti
dari pubertas prekoks sendiri belum sepenuhnya diketahui. Etiologi serta
patofisiologi terjadinya pubertas prekoks dapat ditinjau dengan melihat letak
kelainannya, yang secara umum terbagi menjadi 2 yaitu pubertas prekoks sentral
dan pubertas prekoks perifer.

7
Tabel 1. Etiologi Pubertas Prekoks Sentral11

Pada pubertas prekoks sentral, mayoritas kasus terjadi karena alasan yang
belum diketahui secara jelas dan bersifat idiopatik. Namun, pubertas prekoks
sentral dapat disebabkan oleh suatu kondisi patologi berupa tumor, masa, infeksi,
maupun kondisi lainnya yang terjadi pada sistem saraf pusat. Penyebab patologis
lebih sering ditemui pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan. Pubertas
prekoks sentral juga dikaitkan dengan terjadinya delesi pada gen MKRN 3, dimana
gen MKRN 3 ini memiliki efek inhibisi terhadap terjadinya pubertas. Sehingga
delesi dari MKRN 3 dapat menyebabkan terjadinya pubertas prekoks. Kondisi ini
dapat menyebabkan pasien menderita penyakit Prader-Willi Syndrome dimana
pasien akan mengalami obesitas, developmental delay, serta ambang rasa sakit yang
tinggi.10,12,13

Tabel 2. Etiologi Pubertas Prekoks Perifer11

8
 Pubertas prekoks perifer dapat disebabkan oleh berbagai macam etiologi
mulai dari tumor pada gonad (testis, ovarium) maupun tumor adrenal, kista
ovarium, hiperplasia adrenal kongenital (HAK), maupun paparan hormon steroid
seks eksogen. Dimana semua hal tersebut dapat menyebabkan terjadinya
peningkatan sekresi dari hormon testosterone serta estrogen yang terjadi secara
independen dari jaras hipotalamus-hipofisis-gonad. Peningkatan testosterone dan
estrogen dapat menyebabkan terjadinya perkembangan organ seksual sekunder
tanpa disertai peningkatan kadar hormon GnRH.10

2.2.4. Klasifikasi
Pubertas prekoks dapat dibagi menjadi varian normal/non patologis dan patologis.
Varian normal pada pubertas prekoks meliputi telarke dini dan adrenarke/pubarke
dini, yang seringkali bersifat self-limiting dan tidak memerlukan terapi. Sedangkan
pubertas prekoks yang bersifat patologis dapat dibedakan lagi menjadi tergantung
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone)/Pubertas Prekoks Tipe Sentral dan
tidak tergantung GnRH/Pubertas Prekoks Tipe Perifer.11

1. Varian Normal/Non-Patologis
a. Telarke Prematur
Telarke prematur disebut juga “Premature Thelarche” atau “Isolated Breast
Development” ditandai dengan pembesaran kelenjar payudara tanpa disertai adanya
tanda-tanda perkembangan seks sekunder lainnya, serta tanpa disertai adanya
peningkatan laju pertumbuhan sebelum memasuki usia pubertas. Kondisi ini lebih
sering ditemui pada anak perempuan usia balita biasanya pada usia kurang dari 2
tahun. Telarke prematur bersifat “self-limiting” sehingga tidak memerlukan terapi.
Penyebab pasti dari telarke prematur belum sepenuhnya diketahui, namun dikaitkan
dengan adanya kista pada ovarium yang memproduksi sejumlah kecil kadar
estrogen secara transien. Pada telarke prematur yang disebabkan oleh kista
ovarium, biasanya seiring dengan menyusutnya kista telarke prematur pun akan
menghilang dengan sendirinya. 6,12

9
b. Adrenarke/Pubarke Prematur
Adenarke/Pubarke prematur ditandai oleh pertumbuhan rambut pubis sebelum
memasuki usia pubertas yaitu sebelum usia 8 tahun pada anak perempuan, dan
sebelum usia 9 tahun pada anak laki-laki yang dapat disertai oleh adanya
pertumbuhan rambut aksila, jerawat, serta munculnya bau badan tanpa adanya
tanda-tanda pertumbuhan seks sekunder lainnya. Adrenarke/Pubarke Prematur
dihubungkan dengan terjadinya maturasi dini dari zona retikularis adrenal yang
menyebabkan peningkatan kadar hormon DHEA. Pada adrenarke/pubarke
prematur, kecepatan pertumbuhan biasanya normal dan sesuai dengan usia saat
diukur dengan kurva pertumbuhan, dan tidak ditemukan adanya pembesaran dan
pertumbuhan klitoris, testis maupun penis. Pada pemeriksaan penunjang biasanya
akan ditemui peningkatan kadar DHEA-S tanpa disertai adanya peningkatan kadar
FSH, LH, estradiol maupun testosterone.6,7,12

2. Varian Patologis
a. Tergantung GnRH/ Pubertas Prekoks Sentral
Pubertas prekoks tipe sentral dikenal juga dengan istilah true- or gonadotropin
independent precocious puberty. Dimana, pubertas prekoks tipe sentral dapat
terjadi sebagai akibat dari aktivasi jaras hipotalamus-hipofisis-gonad yang bersifat
prematur dan terjadi lebih awal dari seharusnya.11,12
Pubertas prekoks tipe sentral yang terjadi akibat kelainan patologis
dikaitkan dengan adanya kelainan maupun lesi patologis pada sistem saraf pusat
(SSP). Beberapa diantaranya adalah:
1. Hemartoma Hipotalamus
2. Tumor : Astrocytoma, glioma, craniopharyngioma, adenoma pituitary
3. Kelainan Kongenital : Hidrosefalus, myelomeningocele, kista araknoid
4. Kelainan Yang Didapat : Iradiasi Sistem Saraf Pusat, Post Trauma
Kepala, Post Infeksi: Ensefalitis/Meningitis, Kemoterapi12
Pada mayoritas kasus, kondisi ini terjadi secara idiopatik, namun juga dapat
disebabkan akibat adanya kelainan patologis lainnya. Pubertas prekoks tipe sentral
lebih sering ditemui pada anak perempuan, namun sekitar 90% kasus bersifat
idiopatik. Pada anak laki-laki lebih jarang terjadi, tapi jika terjadi penyebabnya

10
kemungkinan besar disebabkan oleh adanya kelainan maupun lesi patologis pada
sistem saraf pusat.16

b. Tidak Tergantung GnRH/Pubertas Prekoks Perifer

Pubertas prekoks perifer dikenal juga dengan istilah Gonadotropin-independent
precocious puberty atau “pseudo-puberty”. Dimana, pubertas prekoks tipe sentral
ini disebabkan oleh adanya stimulasi dari hormon steroid seks yang kadarnya
meningkat dan tidak dipengaruhi oleh aktivitas maupun sekresi gonadotropin dari
jaras hipotalamus-hipofisis-gonad. Peningkatan hormon steroid seks dapat berasal
dari sumber endogen (gonadal/ekstragonadal) maupun dari sumber eksogen.12
Gangguan pada gonad yang dapat menyebabkan terjadinya pubertas
prekoks tipe perifer adalah seperti adanya tumor seperti tumor ovarium, tumor sel
leydig, arrhenoblastoma. Dimana tumor-tumor tersebut dapat menyebabkan adanya
produksi yang berlebih dari hormon steroid seks dan menyebabkan terjadinya
pubertas yang lebih dini. Gangguan pada ekstragonad yang seringkali dikaitkan
dengan terjadinya pubertas prekoks adalah adalah adanya hiperplasia adrenal
kongenital (HAK). 10,11
Sumber eksogen seperti paparan hormonal yang berasal dari pil kontrasepsi,
maupun paparan terhadap krim estrogen atau gel testosteron juga dapat
menyebabkan terjadinya pubertas prekoks tipe perifer. Sumber hormon steroid
eksogen ini dapat masuk secara transdermal. 10,12
Sindrom McCune-Albright juga merupakan salah satu penyebab terjadinya
pubertas prekoks tipe perifer. Sindroma ini terjadi akibat adanya mutasi pada gen
GNAS 1. Pada kondisi ini, dapat ditemukan kelainan pada tulang, kulit, serta
jaringan endokrin yang memproduksi hormon. Kelainan tulang yang ditimbulkan
berupa adanya polyostotic fibrous dysplasia yaitu adanya pertumbuhan jaringan
ikat fibrosa pada tulang. Kondisi ini menyebabkan pertumbuhan tulang menjadi
tidak merata, asimetri dan menjadi lebih rapuh sehingga lebih mudah untuk patah.
Pada kulit, kondisi ini ditandai dengan adanya temuan berupa makula
hiperpigmentasi dengan tepi iregular yang disebut juga “cafe au lait spots”. Pada
anak perempuan yang mengalami sindrom ini, menarke dapat terjadi lebih awal

11
karena adanya abnormalitas pada ovarium yang menyebabkan peningkatan
produksi hormon estrogen.10

2.2.5.Pendekatan Diagnosis
Langkah awal yang dapat dilakukan sebagai seorang dokter umum dalam
mendiagnosis anak dengan pubertas prekoks adalah dengan melakukan anamnesis
serta pemeriksaan fisik yang tepat. Setelah itu, anak dapat dirujuk ke ahli
endokrinologi anak untuk dilakukannya evaluasi yang lebih lanjut, dan
pemeriksaan lebih lanjut dengan berbagai jenis pemeriksaan penunjang.
Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis berupa tanda dan gejala pubertas prekoks dapat diperoleh melalui
anamnesis serta pemeriksaan fisik yang tepat. Langkah awal dalam menilai anak
dengan pubertas prekoks meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik dan riwayat
keluarga. Pada anamnesis dapat ditanyakan onset permulaan munculnya tanda-
tanda pubertas harus dievaluasi pada setiap anak dengan kecurigaan pubertas
prekoks. Dimana munculnya tanda-tanda perkembangan seksual sekunder pada
anak berusia kurang dari 8 tahun pada anak perempuan dan kurang dari 9 tahun
pada anak laki-laki dianggap mengalami pubertas prekoks.17
Tanda-tanda perkembangan seksual pada anak laki-laki dan perempuan dapat
dinilai menggunakan skala Tanner.

12
 Gambar 4. Tahap Perkembangan Pubertas Pada Perempuan Berdasarkan Skala
Tanner.17

Marshall dan Tanner menyusun tahap perkembangan pubertas pada

perempuan berdasarkan pertumbuhan payudara dan perkembangan rambut
pubis. Perkembangan pubertas pada anak perempuan biasanya dimulai dengan
budding (pertumbuhan payudara), diikuti dengan pertumbuhan rambut pubis.
Bersamaan dengan tumbuhnya rambut pubis, akan terjadi pertumbuhan juga
pada daerah ketiak. Pada pubertas prekoks, terjadi pertumbuhan payudara serta
pertumbuhan rambut pubis memasuki stadium 2 sebelum usia 8 tahun pada anak.
Namun jika pertumbuhan payudara dan pertumbuhan rambut pubis terjadi secara

13
terpisah, maka sangat penting untuk mengevaluasi kedua kondisi tersebut secara
terpisah. Hal ini dikarenakan pertumbuhan payudara dan pertumbuhan rambut
pubis dikendalikan oleh hormon yang berbeda. Pertumbuhan payudara terutama
dikendalikan oleh hormon estrogen yang disekresikan oleh ovarium, sedangkan
pertumbuhan rambut pubis dipengaruhi oleh sekresi hormon androgen yang
dihasilkan oleh kelenjar adrenal. Pertumbuhan payudara tanpa disertai
pertumbuhan rambut pubis mengindikasikan adanya varian normal dari pubertas
yaitu telarke prematur. Sebaliknya pertumbuhan rambut pubis tanpa disertai
pertumbuhan payudara mengindikasikan adrenarke/pubarke prematur.6,18
Selain pertumbuhan payudara, rambut pubis, serta rambut ketiak, perlu
dievaluasi juga pacu tumbuh serta permulaan haid/menarke dari anak
perempuan. Menarke yang terjadi lebih awal menandakan adanya pubertas yang
terjadi lebih awal. Menarke sendiri umumnya terjadi 2 sampai 3 tahun setelah
dimulainya pertumbuhan payudara. Dimana usia saat menarke juga sangat
berpengaruh terhadap pacu tumbuh pada anak perempuan umumnya dimulai
pada usia sekitar 9,5 tahun dan berakhir pada usia sekitar 14,5 tahun. Pada saat
dimulainya menstruasi pada perempuan, terjadi penambahan tinggi badan yang
pesat. Namun seiring dengan terjadinya menstruasi secara periodik pada anak
perempuan, pertumbuhan fisik pada anak perempuan juga akan ikut terhenti.
Oleh karena itu, pada anak dengan pubertas prekoks pada awalnya penambahan
tinggi badan akan terjadi secara pesat, namun penambahan tinggi badan juga
akan berakhir lebih cepat dari seharusnya. Hal ini juga dipengaruhi oleh
peningkatan hormon seks yang dihasilkan pada pubertas prekoks yaitu hormon
estradiol. Estradiol berperan dalam merangsang maturasi tulang, sehingga pada
akhir pubertas, pertumbuhan tulang akan terhenti. Maturasi tulang dapat dinilai
dengan pemeriksaan radiologis yang akan dijelaskan lebih lanjut di bagian
pemeriksaan penunjang.6

14
 Gambar 5. Tahap Perkembangan Pubertas Pada Laki-laki Berdasarkan Skala Tanner.17

Pada laki-laki, Marshall dan Tanner menyusun tahap perkembangan

pubertas berdasarkan pertumbuhan rambut pubis dan genitalia (testis dan penis).
Pada anak laki-laki penting untuk menilai pertumbuhan testis dengan menggunakan
orkidometer prader. Pertumbuhan dengan volume lebih dari 4 ml menandakan
bahwa anak laki-laki telah memasuki tahapan pubertas. Jika pertumbuhan testis
terjadi lebih awal yaitu kurang dari 9 tahun, dan pembesaran testis terjadi secara
bilateral maka dapat menandakan adanya pubertas prekoks sentral. Sebaliknya,
pada pubertas prekoks tipe perifer, biasanya pembesaran testis terjadi secara
unilateral, dan asimetris. Pertumbuhan penis sendiri pada masa pubertas ditandai
dengan perubahan bentuk penis bentuk infantil menjadi bentuk dewasa.6,18
Selain pertumbuhan dari rambut pubis dan genitalia, pubertas pada anak
laki-laki juga ditandai dengan adanya pertumbuhan dari rambut ketiak, kumis, dan
janggut. Perubahan suara juga merupakan salah satu tanda pubertas pada anak laki-
laki yang disebabkan oleh bertambahnya panjang pita suara mengikuti pacu tumbuh
laring. Pacu tumbuh (growth spurt) pada anak laki-laki sendiri umumnya dimulai
sekitar usia 13 tahun, dan berakhir sekitar usia 16 tahun. Namun setelah usia 16
tahun pertumbuhan masih dapat berlangsung meskipun kecepatannya berkurang.

15
Pertumbuhan tinggi badan pada anak laki-laki biasanya akan berakhir pada usia 19-
20 tahun.6
Pengukuran status antropometri berupa pengukuran tinggi badan, berat
badan, serta indeks massa tubuh dapat digunakan dalam menentukan laju
pertumbuhan anak. Tinggi badan, berat badan, serta indeks massa tubuh harus di
plot pada kurva pertumbuhan, dan kecepatan pertumbuhan linier harus dinilai
menggunakan kurva pertumbuhan. Jika terdapat kecepatan pertumbuhan melebihi
usia seharusnya dapat dicurigai adanya pubertas yang terjadi lebih dini.

Gambar 6. Contoh kurva pertumbuhan CDC 2000 seorang anak laki-laki usia 2-20
tahun dengan pubertas prekoks (X).18

16
 Gambar 7. Contoh Kurva pertumbuhan pada anak perempuan dengan pubertas
prekoks sentral. Terlihat adanya pacu tumbuh (growth spurt) yang terjadi lebih awal
sehingga terjadi penghentian kecepatan pertumbuhan linier dini dan perawakan pendek
pada akhirnya.19

Pengukuran berat badan dan indeks massa tubuh dilakukan untuk

menentukan ada tidaknya obesitas pada anak. Pada suatu studi yang dilakukan
sebelumnya menemukan bahwa obesitas pada anak yang diperoleh berdasarkan
pengukuran indeks massa tubuh dihubungkan secara signifikan dengan terjadinya
pubertas yang lebih awal pada anak kulit putih berusia 6-9 tahun, namun pada anak
perempuan yang berasal dari Afrika-Amerika, ditemukan bahwa obesitas dapat
meningkatkan terjadinya pubertas dini secara signifikan pada usia 9 tahun. Alasan
pasti dari hubungan antara obesitas dan terjadinya pubertas dini belum sepenuhnya
diketahui, namun perubahan hormonal dapat terjadi sebagai akibat dari peningkatan
lemak pada tubuh.20
Selain itu ditemukannya tanda dan gejala neurologis pada anak dapat
mengindikasikan adanya lesi patologis pada anak dengan pubertas prekoks.
Beberapa gejala yang dapat dikeluhkan adalah nyeri kepala, gangguan penglihatan,
serta riwayat kejang. Tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial yang dapat
ditimbulkan akibat adanya masa pada otak. Tanda peningkatan intrakranial dapat
dievaluasi dengan dilakukannya pemeriksaan mata meliputi temuan papil edema

17
pada pemeriksaan funduskopi. Pemeriksaan lapang pandang pada pasien dengan
tumor hipofisis dapat ditemui adanya bitemporal hemianopia.12,
Pemeriksaan abdomen juga dapat dilakukan untuk menilai ada tidaknya
massa pada abdomen yang mungkin dapat menandakan keberadaan tumor intra-
abdomen. Pemeriksaan dapat dilanjutkan dengan mengevaluasi daerah genitalia
untuk menilai pertumbuhan rambut pubis, testis, penis serta vagina. Pubertas
dikaitkan dengan perubahan warna mukosa vagina menjadi merah muda.14
Pada anamnesis perlu ditanyakan juga faktor-faktor yang meningkatkan
risiko terjadinya pubertas prekoks seperti riwayat kemoterapi, radiasi, operasi,
trauma, maupun infeksi pada susunan saraf pusat dapat dikaji dengan menanyakan
riwayat penyakit dahulu. Selain itu dapat juga ditanyakan riwayat penggunaan obat-
obatan jangka panjang, paparan terhadap penggunaan hormon seks steroid eksogen
baik dari makanan, obat-obatan, krim/salep maupun kosmetik yang juga dapat
menjadi faktor risiko terjadinya pubertas prekoks. Paparan hormon seks steroid
eksogen dikaitkan dengan kejadian pubertas prekoks tipe perifer. Dimana paparan
terhadap hormon seks steroid eksogen dapat terjadi karena anak tidak sengaja
mengkonsumsi pil kontrasepsi oral dari orang tuanya, atau akibat paparan gel
testosterone yang digunakan ayah anak yang masuk ke tubuh anak secara
transdermal melalui kontak kulit ke kulit dengan ayah.10 Permulaan pubertas pada
keluarga seperti riwayat menarke pada ibu serta riwayat pacu tumbuh pada ayah
juga dapat ditanyakan. Menarke pada ibu yang terjadi pada usia 10 tahun atau
kurang dan pacu tumbuh pada ayah yang terhenti pada usia kurang dari 12 tahun
dapat mengindikasikan pubertas prekoks sentral.7

Pemeriksaan Penunjang
a. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium yang penting untuk diperiksakan jika kecurigaan
mengarah ke diagnosis pubertas prekoks adalah kadar hormon dalam darah berupa
kadar LH dan FSH, hormon seks steroid (Estrogen dan Testosterone), hormon
steroid adrenal (DHEA, DHEAS, 17-Hydroxyprogesterone). Pada pubertas prekoks
sentral diagnosis dapat ditegakkan apabila ditemukan kadar LH basal lebih dari 0.83
U/L. Jika kadar LH tidak dapat terdeteksi dan bila rasio LH:FSH kurang dari 1 maka

18
individu tersebut berada dalam tahap pre-pubertas. Jika rasio LH:FSH lebih dari 1
maka dapat disimpulkan individu telah memasuki tahapan pubertas. Selain itu dapat
dilakukan tes stimulasi GnRH, dimana jika setelah tes stimulasi kadar LH puncak
5-8 U/L menunjukkan pubertas prekoks sentral. Pada anak perempuan dapat
diperiksakan kadar estradiol, sedangkan pada anak laki-laki dapat diperiksakan
kadar testosterone. Pemeriksaan kadar DHEA, DHEAS, dan 17-
Hydroxyprogesterone dapat dilakukan untuk mengevaluasi anak dengan
adrenarke/pubarke prematur atau pada kondisi hiperplasia adrenal kongenital
(HAK).6,11,12,17

Tabel 3. Pemeriksaan Kadar Hormon

Pemeriksaan Kadar Hormon
No. Pemeriksaan Keterangan

1 Serum LH (basal) LH basal lebih dari 0,3-0,4 mengindikasikan

2 Serum LH (peak)
3 Serum FSH (basal)
4 Serum DHEA, Peningkatan kadar serum DHEA, DHEAS dapat
DHEAS
adanya pubertas prekoks sentral. Jika nilai basal
sudah sangat tinggi maka uji stimulasi tidak perlu
dilakukan.
Dinilai setelah uji stimulasi, peningkatan serum
LH (peak) mengindikasikan pubertas prekoks tipe
sentral. Bila kadar LH (peak) menurun disertai
adanya peningkatan sex steroid mengindikasikan
pubertas prekoks tipe perifer
Kadar serum FSH (basal) cenderung lebih tinggi
pada pubertas prekoks tipe sentral jika
dibandingkan pada varian normal dari pubertas.
Sedangkan pada pubertas prekoks perifer, sama
halnya dengan kadar serum LH (basal), kadar
serum FSH (basal) cenderung menurun.
mengindikasikan adanya kelainan pada kelenjar
adrenal

19
 5 Serum 17- Peningkatan kadar serum 17-
Hydroxyprogesterone Hydroxyprogesterone dapat mengindikasikan
terjadinya hiperplasia adrenal kongenital (HAK)
6 Serum estradiol Peningkatan kadar serum estradiol
mengindikasikan terjadinya pubertas prekoks
perifer yang biasanya terjadi akibat adanya tumor
ataupun kista ovarium.
7 Serum Testosterone Peningkatan kadar serum testosterone dapat
mengindikasikan terjadinya pubertas prekoks
perifer. Namun untuk membedakan apakah
testosterone yang dihasilkan berasal dari kelenjar
testis atau dari kelenjar adrenal, perlu dilakukan
pemeriksaan DHEAS.
8 Serum beta hCG Peningkatan serum beta-hCG dapat
mengindikasikan pubertas prekoks tipe perifer
yang disebabkan oleh germinal cell tumor

b. Pemeriksaan Radiologis
Pemeriksaan radiologis yang perlu dilakukan pada anak dengan kecurigaan
precocious puberty adalah sebagai berikut:
1. Usia Tulang/Bone-Age Film
Pemeriksaan ini bertujuan untuk menilai kecepatan maturasi tulang. Dimana
usia tulang pada anak dengan pubertas prekoks biasanya >= 2 tahun, atau
>= 2,5 SD dari usia kronologis. Pemeriksaan ini dilakukan dengan
menggunakan x-ray pada pergelangan tangan non-dominan. Pada tulang
anak, daerah sekitar pergelangan tangan dan jari ditemukan zona
pertumbuhan yang akan menutup apabila pertumbuhan sudah tidak terjadi.
Usia tulang akan ditentukan kemudian dimasukkan dalam kurva usia tulang
dibandingkan usia kronologis. 12,14

20
 Gambar 8. Pemeriksaan radiologi yang dilakukan pada tangan non-dominan di
anak usia 9 tahun 11 bulan yang didiagnosa dengan pubertas prekoks. Ditemukan
adanya usia tulang yang maju 3 tahun dari usia kronologis.21

Gambar 9. Gambaran radiologis kaki bilateral pada anak usia 9 tahun 11 bulan
yang didiagnosis dengan pubertas prekoks. Ditemukan adanya penutupan lempeng
epifisis yang terjadi secara prematur.21

2. Ultrasound
Pemeriksaan ultrasonografi bertujuan untuk melihat ada tidaknya
abnormalitas yang dapat dikaitkan dengan kemungkinan etiologi pada
pubertas prekoks. Beberapa ultrasonografi yang sering dilakukan adalah
ultrasonografi pelvis, testis, dan adrenal. Ultrasonografi pelvis bertujuan
untuk melihat ada tidaknya kista atau tumor pada ovarium, menilai rasio
fundus uteri/serviks uteri, serta perubahan volume uterus. Temuan berupa
adanya peningkatan volume uterus lebih dari 2 ml, ataupun peningkatan
panjang uterus lebih dari 34mm, pear-shaped uterus dan penebalan
endometrium dihubungkan dengan pubertas prekoks sentral yang bersifat
progresif. Ultrasonografi testis dilakukan untuk menilai ada tidaknya tumor

21
 maupun kista pada testis. Sedangkan ultrasonografi adrenal dilakukan untuk
melihat ada tidaknya tumor pada adrenal.21

3. High - Resolution MRI (Magnetic Resonance Imaging)

Pemeriksaan MRI kepala dilakukan pada kecurigaan pubertas
prekoks yang disebabkan oleh penyebab patologis yang berasal dari sistem
saraf pusat. Dimana pemeriksaan ini bertujuan untuk mencari ada tidaknya
lesi di hipotalamus maupun hipofisis. Namun jika MRI tidak tersedia, maka
dapat dilakukan pemeriksaan dengan CT-Scan (Computerized
Tomography). Pemeriksaan radiologis baik MRI maupun CT-Scan kepala
pada keadaan pubertas prekoks tipe sentral direkomendasikan pada anak
perempuan dengan onset permulaan pubertas sebelum usia 6 tahun. Namun
perlu atau tidaknya dilakukan pemeriksaan ini kembali lagi bergantung pada
usia saat dimulainya onset pubertas, progresivitas serta ada tidaknya
gangguan neurologis pada anak. Pada anak laki-laki, karena pada sebagian
besar kasus pubertas prekoks terjadi akibat adanya lesi patologis,
pemeriksaan MRI maupun CT-Scan kepala tetap harus dilakukan untuk
menyingkirkan kemungkinan patologis lainnya.16

22
Gambar 10. Algoritme diagnosis pubertas prekoks pada Laki-laki.6

23
Gambar 11. Algoritme diagnosis pubertas prekoks pada perempuan.6

24
2.2.6. Tatalaksana
Penatalaksanaan pubertas prekoks sendiri bergantung pada etiologi penyebab serta
letak kelainannya, sehingga sangat penting untuk menentukan jenis dan penyebab
yang mendasarinya. Pengobatan pada pubertas prekoks, tidak hanya berfokus pada
perbaikan dari segi fisik, pengobatan dari segi psikologis anak juga sangatlah
penting.
Tujuan dari tatalaksana pubretas prekoks adalah:
1. Regresi/menekan pertumbuhan karakteristik seks sekunder pada anak
2. Mencegah menarke yang terjadi lebih awal dari seharusnya
3. Memperlambat maturasi skeletal dan memperbaiki tinggi akhir dari
anak
4. Mencegah gangguan perilaku dan gangguan psikososial11
a. Tatalaksana Pubertas Prekoks Tipe Sentral
Mayoritas pubertas prekoks sentral pada anak biasanya bersifat idiopatik hanya
memerlukan watchful observation dan tidak membutuhkan adanya intervensi
maupun terapi tertentu. Namun pada pubertas prekoks sentral yang disebabkan oleh
adanya suatu kondisi patologis penting untu mengevaluasi tipe, jenis serta letak lesi
untuk menentukan terapi yang sesuai. Beberapa tumor intraserebral yang
menyebabkan terjadinya pubertas prekoks dapat diterapi dengan intervensi
pembedahan, kemoterapi, maupun radioterapi, walaupun pada kenyataannya
intervensi tersebut tidak terlalu memberikan pengaruh terhadap status pubertas
anak. Lesi intraserebral yang bersifat non-progresif seperti hamartoma hipotalamus
biasanya tidak membutuhkan intervensi yang spesifik dan dapat dirawat secara
konservatif. 6,15,16
Pada pubertas prekoks sentral yang tidak disebabkan oleh adanya lesi
patologis, dapat diberikan Gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRHa).
Dimana, GnRHa ini bekerja dengan cara menekan stimulus pada GnRH sehingga
didapatkan efek umpan balik negatif yang berakibat pada penurunan sintesis dan
pelepasan gonadotropin (LH, FSH).15,22
Beberapa contoh obat GnRHa yang dapat diberikan adalah seperti
leuprorelin, triptorelin, dan goserelin. Obat-obatan ini diberikan secara subkutan
atau intramuskular, setiap 3-4 minggu. Sebagai tambahan berupa depot leuprorelin

25
acetate dengan dosis inisial 100ug/kg/bulan, dengan dosis pemeliharaan 80-
100ug/kg/bulan yang diberikan dengan pemantauan yang ketat.6,22
Pemantauan pada pasien yang menerima terapi GnRHa dilakukan setiap 3
sampai 6 bulan setelah dimulainya terapi. Jika berdasarkan hasil pemantauan
didapatkan bahwa supresi tidak adekuat, maka dapat dilakukan peningkatan
peningkatan dosis maupun frekuensi penyuntikan pemberian GnRHa. Pemberian
GnRHa dapat dihentikan dengan mempertimbangan kondisi dari masing-masing
individu, dan perlu dinilai kembali berbagai faktor seperti kecepatan pertumbuhan,
usia tulang, usia kronologis sesuai usia pubertas, atau ketika prediksi tinggi
akhirnya mencapai titik normal.11,6,22
Penghentian pengobatan perlu mempertimbangkan kondisi individual setiap
anak, namun pada umumnya pengobatan bisa dihentikan pada usia pubertas
fisiologis, sekitar usia 10-11 tahun untuk anak perempuan, dan usia 12-13 tahun
pada anak laki-laki. Perkembangan pubertas akan terjadi kembali sekitar satu tahun
setelah penghentian pengobatan.3,11
b. Tatalaksana Pubertas Prekoks Tipe Perifer
Pada pasien dengan pubertas prekoks tipe perifer, tujuan utama pemberian terapi
adalah untuk menekan produksi hormon steroid seks yang berlebihan. Pada
pubertas prekoks tipe perifer yang disebabkan oleh tumor pada gonad maupun
tumor ekstra-gonad seperti tumor adrenal, dapat diterapi dengan pembedahan,
kemoterapi, maupun radiasi. Pada pubertas prekoks yang disebabkan oleh sindrom
McCune Albright dapat diberikan inhibitor steroid (ketoconazole), inhibitor
aromatase (testolatkon dan anastrazol) dan antagonis reseptor estrogen
(tamoksifen).15,17

2.2.7. Prognosis
Pada pubertas prekoks sentral yang bersifat idiopatik, makin dini terapi
dimulai maka prognosis juga akan semakin baik. Semakin dini terapi dimulai maka
target pencapaian tinggi badan akhir juga akan lebih baik dibandingkan terapi yang
diberikan pada usia menjelang pubertas normla. Sedangkan pada pubertas prekoks
sentral neurologis, prognosis sangat bergantung pada penyebab dan lokasi lesi di
sistem saraf pusat.11

26
 BAB III
KESIMPULAN
Pubertas prekoks adalah suatu perkembangan tanda-tanda seksual sekunder
yang terjadi lebih awal dari pubertas normal, yaitu sebelum usia 8 tahun pada anak
perempuan dan sebelum usia 9 tahun pada anak laki-laki. Pubertas prekoks dapat
bersifat patologis maupun non patologis. Pubertas prekoks diklasifikasikan menjadi
tipe sentral dan perifer berdasarkan letak kelainannya. Dimana pubertas prekoks
tipe sentral ditandai dengan adanya aktivasi dini dari jaras hipotalamus-hipofisis-
gonad, yang dapat terjadi secara idiopatik atau karena adanya kelainan pada sistem
saraf pusat. Pada anak perempuan seringkali bersifat idiopatik, sedangkan pada
anak laki-laki seringkali disebabkan oleh suatu kondisi patologis. Sedangkan
pubertas prekoks perifer seringkali disebabkan oleh adanya
Langkah awal dalam mendiagnosis anak dengan pubertas prekoks adalah
dengan melakukan anamnesis, pemeriksaan fisik. Dan jika kecurigaan mengarah
kepada pubertas prekoks, anak dapat dirujuk ke ahli endokrinologi anak untuk
mendapatkan evaluasi dan pemeriksaan penunjang yang lebih lanjut. Pendekatan
diagnosis yang tepat akan sangat membantu pasien dalam mengenali pubertas
prekoks agar mendapatkan penanganan yang sesuai.
Tatalaksana pubertas prekoks sendiri bergantung pada penyebab yang
mendasarinya dan bervariasi mulai dari observasi hingga merujuk pasien ke ahli
endokrinologi anak.

27
 BAB IV
DAFTAR PUSTAKA

1. Breehl L, Caban O. Physiology, Puberty. [Updated 2018 Nov 21]. In: Stat
Pearls [Internet]. Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing; 2019.
2. Klein D, Emerick J, Sylvester J, Vogt K. Disorders of Puberty: An Approach
to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017; 96(9): 590-599.
3. Pudjiadi A, Hegar B, Handryastuti S, Salamia Idris N, p. Gandaputra E,
Devita Harmoniati E et al. Pedoman Pelayanan Klinis. 2nd ed. Jakarta:
Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2011.
4. Latronico A C, Brito V, Carel J. Causes, diagnosis, and treatment of central
precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 1-9.
5. Hye KS, Huh K, Won S, et al. A Significant Increase in the Incidence of
Central Precocious Puberty among Korean Girls from 2004 to 2010. PLoS
ONE 10(11); 2015.
6. Batubara JR, Tridjaja B, Pulungan A. Buku Ajar Endokrinologi Anak. 1st
ed. Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010.
7. Kaplowitz P, Bloch C. Evaluation and Referral of Children With Signs of
Early Puberty. Pediatrics. 2016; 137(1).
8. Carel JC, Leger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med.
2008;358(22): 2366–2377.
9. Teilmann G, B Pedersen C, Jensen TK, E Skakkebaek N, Juul A. Prevalence
and Incidence of Precocious Pubertal Development in Denmark: An
Epidemiologic Study Based on National Registries. Pediatrics; 2005.
10. E.A. Eugster.Update on Precocious Puberty in Girls. J Pediatric Adolesc
Gynecol. 2019; 455-459.
11. Faizi M, Artati RD, Pulungan AB. Pedoman Praktik Klinis Ikatan Dokter
Indonesia: Diagnosis dan Tatalaksana Pubertas Prekoks Sentral. Badan
Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2017.
12. Harrington J, Palmert R. Uptodate.Definition, Etiology, and Evaluation of
Precocious Puberty.Waltham, MA;2019.

28
13. D Simon, et al. MKRN 3 Mutation in Central Precocious Puberty. European
Journal of Endocrinology. 2016; 174: 1-8.
14. P S N Menon, A B. Contemporary issues in precocious puberty. IJEM;
2011.
15. Brito V, Latronico A, Arnhold I, Mendonca B. Update on the Etiology,
Diagnosis, and Therapeutic Management of Sexual Precocity. Arq Bras
Endocrinol Metab. 2008;52.
16. Chen M, Eugster E. Central Precocious Puberty: Update on Diagnosis and
Treatment. Pediatr Drugs. 2015; 17(4): 273-281.
17. A Klein D, E Emerick J, E Sylvester J, S Vogt K. Disorders of Puberty: An
Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician; 2017; 96(9):
590-599.
18. R. Braun L, Marino R. Disorders of Growth and Stature. Pediatrics in
Review; 2017.
19. Tirumuru SS, Arya P, Latthe P, Kirk J. Understanding precocious puberty
in girls. The Obstetrician & Gynaecologist. 2012;14:121-129.
20. Sandra K, Lisa A. Precocious Puberty:A Comprehensive Review of
Literature. JOGNN; 2007.
21. Paduraru et al. Precocious puberty: how about the accelerated bone
maturation?. Balkan Medical Union;2019.
22. S.Fuqua J. Treatment and Outcomes of Preocicous Puberty: An Update. J
Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2198-2207.

29
-

30