Definisi

“ Sekelompok gangguan perkembangan

dan postur yang bersifat non-progresif
akibat terjadinya kerusakan ataupun lesi
pada otak yang timbul pada tahap awal
perkembangannya.”

Prevalensi
1,5 – 4 per 1000
Kelahiran hidup atau anak-anak dengan kisaran usia tertentu

Faktor Risiko
§ Persalinan prematur
Faktor Risiko Utama, 35 % kasus
§ Prevalensi Tertinggi
Anak-anak yang lahir <28 minggu usia kehamilan
Menurun dengan meningkatnya usia kehamilan
 Infeksi Intrauterin (Korioamnionitis & TORCH), Terpapar zat teratogenik,
abruption plasenta, multipara, kondisi maternal (kejang, hipertiroid)
Pra-Natal

Etiologi Perinatal
BBLR (500 – 999 gram), Lahir pervaginam dengan bantuan forsep, perdarahan
intrakranial, hipoglikemia, kejang, hiperbilirubinemia, asfiksia

Post-Natal Infeksi intrakranial, Hipoperfusi, Hipoksia jaringan otak, Infeksi otak (Meningitis
dan Ensefalitis)
Etiologi
Tipe
 Evaluasi Fungsi Motorik Kasar
Gross Motor Function Classification System
(GMFCS)
§ Tidak terkait dengan timbulnya efek samping yang mengancam jiwa seperti kematian,
henti jantung/pernapasan, perawatan di ICU
§ Kontraindikasi : Myasthenia Gravis, Gangguan Konduksi Jantung, Gangguan Fungsi Ginjal
§ Efek samping Minor, seperti :
§ Double Risk
ü Hipotensi, Takikardi, Depresi Penafasan, Tidak Nyaman di Tempat Suntikan, Rasa
Kantuk, Nyeri kepala, Mulut kering, Rasa Haus, Penglihatan Kabur
§ 5 times at Risk
ü Mual, Muntah, Flushing, Warmth, Sweating
§ 15 times at Risk
ü Gatal, Kesemutan, Kelemahan Otot
Neonates

§ Tidak mempangaruhi neonatal vital parameters (HR, RR, Suhu, SpO2, GDS)
§ Suatu studi meta analisis yang diperoleh melalui RCT : Tidak ditemukan adanya adverse
outcome magensium sulfate (Sindroma Distres Pernafasan, Penggunaan Ventilasi
Mekanik, Necrotizing Enterocolitis)
§ Namun, ada 1 trial : Memperlihatkan adanya insiden spontaneous intestinal perforation
setelah initial antenatal MgSO4 administration pada bayi dengan Extreme LBW
§ Di United States (US) : 2% bayi lahir pada usia kehamilan 32 minggu dari total kelahiran

§ Kelahiran prematur berisiko tinggi mengalami gangguan perkembangan neurologis

§ Perkembangan Intelektual yang buruk & cerebral palsy (CP)

§ Lesi pada otak yang terdeteksi melalui pemeriksaan neuroimaging sangat terkait dengan hasil perkembangan

neurologis yang buruk

§ Cystic periventricular white matter injury, dilatasi ventrikel, dan perdarahan matrix germinal dapat dengan mudah

dideteksi dengan pemeriksaan neuroimaging dalam bentuk cranial ultrasound

§ Objective : To evaluate the relationship of maternal
antenatal magnesium sulfate (MgSO4) with neonatal
cranial ultrasound abnormalities and cerebral palsy

§ Study Design : Randomized trial of MgSO4 or placebo

in women at high risk of preterm delivery, up to 3
cranial ultrasounds were obtained in neonatal period.
Images reviewed by at least 2 pediatric radiologist, CP
was diagnosed at 2 years of age by standardized
neurologic examination
§ Results : Abnormal Cranial Ultrasound findings
associated with increased risk of CP. MgSO4
administration did not affect the risk of cranial
ultrasound abnormality observed at 35 weeks.
However, for the 82% of infants born at <32 weeks
gestation, MgSO4 associated with a reduction in risk of
echolucency/echodensity
 Alur Penelitian
2241 Wanita dengan usia
kehamilan 24-32 minggu

Randomized

MgSO4 Placebo
(Loading dose 6 g IV selama 20- (Loading dose 6 g IV selama 20-
30 menit dilanjutkan dengan 30 menit dilanjutkan dengan
dosis maintenance 2g/h) dosis maintenance 2g/h)

Setelah Kelahiran

Term (>35 minggu) Bayi lahir sebelum usia

gestasi 32 minggu

Cranial Ultrasound Neurodevelopmental Outcomes

 Cranial Ultrasound

§ 3 cranial ultrasound
§ 3 potongan coronal & 3 Hal yang dievaluasi :
potongan sagital 1. Germinal Matrix Hemorrhage
2. Periventricular Leukomalacia (PVL :
§ Diinterpretasi oleh 3 pediatric
echodense dan/atau echolucent
radiologist 3. Intracerebral echolucency/echodensity
§ Setiap gambaran di review oleh 4. Ventriculomegaly
2/3 pediatric radiologist
Analisa Statistik
• Studi Cohort
• Dianalisa dengan log-binomial regression
 Pada kelompok bayi yang lahir <32 minggu dan mendapatkan serial ultrasound
Ditemukan adanya penurunan risiko temuan echodensity (OR 0.38, 95% CI 0.19-0.79) dan echolusensi (OR 0.59 95% CI 0.36 – 0.97)
pada kelompok yang mendapatkan MgSO4 dibandingkan dengan yang mendapatkan placebo.
Tidak ditemukan adanya efek dari pemberian MgSO4 dengan temuan abnormalitas
dari cranial ultrasound pada ”term” infants.
Tidak ditemukan adanya efek dari pemberian MgSO4 dengan temuan abnormalitas
dari cranial ultrasound pada ”term” infants.
§ Data Penelitian ini menegaskan kembali adanya hubungan yang kuat

antara temuan abnormalitas pada neonatal cranial ultrasound (Dilatasi

Ventrikel, PVL, dan IVH) terhadap kejadian Cerebral Palsy (CP)

§ Prenatal MgSO4 dihubungkan dengan penurunan risiko IVH dan penyakit

white matter pada bayi yang lahir pada usia gestasi <32 minggu/preterm

§ Tidak sejalan dengan French PREMAG study : tidak ditemukan perbedaan

yang signifikan penyakit white matter pada kelompok yang mendapatkan

MgSO4 dibandingkan dengan placebo

§ Randomized Controlled Trial dan Studi Observational : Menurunnya risiko CP dengan

pemberian MgSO4 pada wanita yang berisiko mengalami kelahiran preterm

§ Primary Trial : Pemberian MgSO4 dihubungkan dengan menurunnya kejadian CP

§ Pada Studi Ini : Terdapat penurunan risiko CP setelah pemberian MgSO4 sebelum

kelahiran yang dimediasi oleh hubungan pemberian MgSO4 terhadap temuan

abnormalitas cranial ultrasound.

§ Ditemukan adanya penurunan temuan lesi yang penting secara klinis pada pasien yang

mendapatkan MgSO4 sebelumnya yang dinilai dengan pemeriksaan cranial ultrasound

 Mekanisme MgSO4 dalam mencegah/mengurangi temuan abnormalitas pada cranial

ultrasound yang dikaitkan dengan angka kejadian cerebral palsy (CP) :

§ Memblok Reseptor N-methyl-D-Aspartate -> Menurunkan kadar excitotoxicity

§ Meningkatkan Respon Imun

§ Menurunkan Risiko Kematian Sel Otak (Mengurangi Sitokin Pro-Inflamatorik, Radikal Bebas)

§ Menurunkan Neonatal Cerebral Blood Flow terutama pada IVH

§ Stabilisasi Membran Sel, Tekanan Darah, Aliran darah cerebral

 Limitasi

§ American Academy of Neurology Practice Guidelines : Merekomendasikan pemeriksan

cranial ultrasound secara serial pada neonatus prematur, MRI, dan Advanced MRI

§ Pada Studi Ini : Tidak memiliki MRI : Lesi Focal Non-Cystic Pada White Matter dapat

misdetected

§ Walaupun proporsi infants yang tidak sempat diperiksakan dengan cranial ultrasound

(6,9%) / tidak dilakukan pemeriksaan CP pada anak usia 2 tahun (4.6%) relatif sedikit , tapi

mungkin dapat memengaruhi hasil penelitian.

§ ¼ neonates memiliki 1 atau lebih lesi/temuan abnormalitas yang ditemukan melalui pemeriksaan cranial

ultrasound

§ Temuan abnormalitas pada cranial ultrasound berhubungan erat dengan CP

§ Pada ”Term Neonates” (postconceptual age = >35 minggu) = Tidak ditemukan adanya efek pemberian MgSO4

terhadap temuan abnormalitas pada cranial ultrasound

§ Pada “Preterm Neonates” (<32 minggu) = Pemberian MgSO4 menurunkan risiko temuan abnormalitas pada

cranial ultrasound

§ Pemberian MgSO4 menurunkan risiko echodensity/echolucency dibandingkan dengan placebo.

 Apakah Intervensi Yang Dilakukan
Pasien Ditentukan Secara Acak ?
§ Subjek dialokasi secara random untuk menerima MgSO4 atau
placebo, namun tidak dijelaskan mengenai metode yang digunakan
untuk pengambilan sampel secara random
§ Metode randomisasi yang ideal adalah centralized computer
randomization
Apakah Kedua Kelompok Serupa Pada Mula
Penelitian ?

§ Tidak ditemukan perbedaan

signifikan pada karakteristik pasien
antara pasien yang menerima
MgSO4 dan pasien yang menerima
placebo.
Apakah Kedua Kelompok Serupa Pada Mula
Penelitian ?

§ Berbeda dari segi nominal

§ 1924 born <32 weeks gestational age
§ 493 born >= 32 weeks gestational age
 Selain Alokasi Intervensi, Apakah Kedua
Kelompok Tersebut Diperlakukan Secara
Sama ?

§ Ya, tidak disebutkan adanya perlakuan lain selain alokasi intervensi pada kedua
kelompok pasien
§ Hanya terdapat perbedaan jenis intervensi
 Apakah Follow-Up Memadai ?
§ Tidak disebutkan secara spesifik
§ Neurodevelopmental outcome : dievaluasi bulan ke-6, ke-12,
ke-24
§ Lost to follow-up : 95 dari 2110
Apakah Semua Subjek Penelitian
Dipertanggung jawabkan ? Apakah Mereka
Dianalisa Sesuai Kelompok Mereka ?

§ 465 pasien tereksklusi dari penelitian

Karena lost to follow up, withdrawal,
discharged alive, died before/after cranial
ultrasound (<20%)
 Apakah Hasil Penelitian Objektif? Atau Apakah
Pasien dan Peneliti “BLIND” terhadap penelitian
yang dilakukan ?

§ Tidak terdapat blinding

§ Pasien : Diberikan Informed Consent secara tertulis mengenai penelitian

§ Penelitian bersifat objektif karena pembacaan hasil cranial ultrasound oleh pediatric

radiologist disesuaikan dengan konsensus. Dievaluasi oleh 2/3 pediatric radiologist,

pediatric radiologist ke-3. (Menggunakan scoring criteria)

§ Neurodevelopmental outcome : Trained examiners, certifeid

 Seberapa Besar Dampak dari
Intervensi ?
§ Relative Risk (RR) : Berapa lipat ganda sebuah outcome lebih memungkinkan terjadi
dibandingkan kelompok kontrol

§ Absolute Risk Reduction (ARR) : Perbedaan Absolut antara angka kejadian pada kedua
kelompok

§ Relative Risk Reduction (RRR) : Komplemen dari RR

§ Number Needed to treat (NNT) : Jumlah pasien yang harus diterapi untuk mencegah
suatu kejadian badoutcome
Seberapa Besar Dampak dari
Intervensi ?
§ Relative Risk (RR)

0.042 / 0.069 = 0.6 (RR< 1, Pemberian MgSO4 menurunkan risiko CP sebanyak 0.6x lipat)

§ Absolute Risk Reduction (ARR)

0.069 – 0.042 = 0.027 (Keuntungan absolut dari pemberian MgSO4 adalah penurunan angka rekurensi CP sebesar 2,7%)

§ Relative Risk Reduction (RRR)

1 – 0.6 = 0.4 or 40% ( Pemberian MgSO4 menurunkan riisko CP 40% dibandingkan dengan kelompok kontrol)

§ Number Needed to treat (NNT)

1/ARR = 1/0.027 = 37,03 (37 pasien perlu diberikan MgSO4 untuk mencegah 1 kejadian CP)
 Seberapa Tepatkah Estimasi dari
Dampak Intervensi ?
§ Pemberian MgSO4 mengurangi angka kejadian CP yang terdeteksi pada usia 2 tahun (OR 0.59 (CL 95% : 0.39 – 0.88)

95% YAKIN DENGAN PEMBERIAN MgSO4, Menurunkan RISIKO CP pada usia 2 tahun 3,9 kali
– 8,8 kali dibandingkan dengan group kontrol.

§ Pemberian MgSO4 mengurangi angka kejadian CP yang terdeteksi pada infants born at 32 weeks
§ (OR 0.63 (CL 95% : 0.42 – 0.95)
95% YAKIN DENGAN PEMBERIAN MgSO4, Menurunkan RISIKO CP pada infants born at 32
weeks 4,2 kali – 9,5 kali dibandingkan dengan group kontrol.
Apakah Pasien Kami Sangat Berbeda Hingga
Hasil Penelitian Tersebut Tidak Dapat
Diaplikasikan ?

§ Tidak : Hasil penelitian masih dapat diaplikasikan

Apakah Terapi Dapat Diberikan Pada Setting
Kami ?

§ Terapi dapat diberikan

§ Tersedia di Indonesia (Tersedia di faskes)
 Apakah Manfaat Potensial Dari Terapi
Melebihi Resiko Berbahaya ?

§ Iya, manfaat potential dari pemberian MgSO4 melebihi risiko berbahaya.

§ Tidak dituliskan adanya komplikasi yang dialami oleh ibu maupun anak dari
pemberian MgSO4.
§ Namun berdasarkan literatur lain : Pemberian MgSO4 dapat menimbulkan beberapa
side effect
§ Benefit > Kerugian