KONSEP STERILISASI

POKOK BAHASAN

Definisi sterilitas dan penerapannya dalam proses farmasetik

01 .

02 Proses pembunuhan mikroorganisme

03 Parameter untuk menentukan sterilitas

04 Hubungan suhu dengan waktu sterilisasi

05 Sterility Assurance Level (SAL)

Mengapa beberapa alat
kesehatan dan sediaan
farmasi dipersyaratkan
Steril?
Sterilitas didefenisikan sebagai suatu kondisi yg bebas secara sempurna dari semua mikroorganisme

Sterilitas dpt diterangkan sebagai fungsi kemungkinan, karena

• Kematian mo yg mengikuti kinetika orde pertama

• Metode yg tdk absolut pada uji sterilitas
Sterilitas dalam arti mutlak belum dapat diciptakan tetapi dengan
metode
sterilisasi akhir khususnya dengan uap air bertekanan tinggi dapat
diperoleh SAL = 6  PNSU = 10-6
Bahkan tingkat kepercayaan yang lebih besar lagi dapat tercapai

Steril menunjukkan kondisi yg memungkinkan terciptanya

kebebasan penuh akan mikroorganisme dengan keterbatasan
yang telah disebutkan
STERILISASI DALAM PROSES FARMASETIK
Diperlukan kompromi antara cara sterilisasi yg paling
efektif dan cara yg lainnya yang tidak mempunyai efek
01 merugikan terhadap bahan yang disterilkan

02 Contohnya, perlu ditambahkan bahan

antibakteri pada produk yg tidak tahan panas
untuk meningkatkan efektivitas sterilisasi pada
suhu rendah
03

Saat ini produk dikatakan steril jika tidak ada

mikroorganisme yang terdeteksi pada uji
sterilitas
STERILISASI DALAM PROSES FARMA
SETIK

Cara paling berguna Mikroorganisme me

Parameter
. yg dipa-
nunjukkan resistens
untuk karakterisasi kai adalah waktu i yang bervariasi ter
sterilisasi dengan utk mengurangi hadap cara sterilisa
panas adalah populasi sel si. Spora merupaka
menentukan waktu sebanyak 90%, n bentuk yang meli
untuk mematikan yg disebut ndungi mikroorga
fraksi tertentu waktu reduksi nisme lebih resist
dari satu populasi desimal atau D en dari bentuk vege
sel tatifnya
Waktu yang dibutuhkan untuk mematikan spora bakteri d
engan pemaparan panas basah dan panas kering
PROSES PEMBUNUHAN M
IKROORGANISME
PERTUMBUHAN DAN KEMATIAN
MIKROORGANISME
PROSES PEMBUNUHAN MIKROORGANISME
Mengikuti reaksi orde 1
DEATH RATES
– Nt = No. e-Kt
– ln Nt = ln No-Kt
– log Nt =log No- k’ t
» Nt=mo hidup setelah waktu t
» No=mo hidup mula-mula
» K=konstanta kec pembunuhan mo
» k’ =(-1/t)log (Nt/No)=-tan α
Reaksi Orde 1
Nt = No. e-Kt

ln Nt = ln No - Kt

log Nt = log No – K/2,303 .t

k’ = K/2,303

log Nt = log No – k’.t

GRAFIK KINETIKA PEMBUNUHAN MIKROORGANISME
Tugas apoteker membuktikan bahwa semua bagian suatu produk adalah steril yang mana harus memakai teori probabilitas statistik

Validasi proses sterilisasi dpt dilaksanakan dengan menggunakan dasar-dasar teoritis secara kuantitatif, seperti kematian mo secara kinetis

Suatu rumus penting untuk menyatakan kematian mikroba secara kinetis karena sterilisasi panas, kimiawi dan radiasi adalah nilai D
PARAMETER UNTUK MENENT
UKAN STERILITAS
Nilai D (D-Value)

Nilai D adalah waktu

(untuk pemaparan panas
& kimiawi) atau dosis
(untuk pemaparan radiasi)
yg dibutuhkan populasi
mo untuk turun satu titik
desimal (penurunan 90%
Nilai D (D-Value)
 Penentuan Nilai D
Nilai D ditentukan secara
tepat untuk berbagai mo yg
terdapat pada lingkungan
tertentu (permukaan padat
& cair) pd temperatur terten-
tu untuk sterilisasi secara
panas & pada pemaparan
langsung pada penyinaran
kobalt-60
Nilai D tidak dapat ditentukan
secara tepat untuk mo yg
terpapar gas etilen oksid,
karena interaksi panas yang
kompleks, konsentrasi gas
dan kelembaban nisbi
 Perhitungan Nilai D
Nilai D dapat dihitung secara grafis

• D =
U
log N o  log N t
• Keterangan
– U adalah waktu atau dosis pemaparan pada kondisi tertentu,
– No adalah populasi mikroba pada tahap awal, dan
– Nt adalah populasi mikroba setelah menerima pemaparan bahan
sterilan selama U atau sebanyak dosis U
Perhitungan Nilai D

Slope = - k’

k’ = K/2,303

k’ = 1/D  D = 1/k’
 Contoh Kasus
• Setelah 5 menit pemaparan produk sampai suhu 121°C,
populasi mo berkurang dari 2x105 menjadi 6x103 .
• Nilai D = 5 menit/(log 2x105-log 6x103) = 3,28 menit
• Jadi pada suhu 121°C, populasi mikroba berkurang 90%
setiap 3,28 menit.
 Nilai D (D-Value)

Nilai D Persyaratan
bergantung/dipengaruhi Internasional
• Jenis mikroorganisme • Nt = 10-6 (BERARTI STERIL)

• Lingkungan
• Suhu
Pengaruh Jenis Mikroorganisme
nilai D bacillus / clostridium
Pengaruh suhu terhadap nilai D

• D 121
= 2 menit
B. stearo

• D 116
= 4 menit
B. stearo

• D 100
= 120 menit
B. stearo
Pengaruh Lingkungan terhadap nilai D
D100 dalam larutan gula 20% = 1,9 menit
B. lichenformis
Pengaruh suhu terhadap nilai D
steam, dry heat, ethylene oxide, gamma
HUBUNGAN SUHU DENGAN W
AKTU STERILISASI
 HUBUNGAN SUHU
DENGAN WAKTU STERILISASI
Semakin tinggi suhu maka
akan semakin singkat
waktu sterilisasi
Suhu sterilisasi meningkat  waktu sterilisasi semakin singkat
 HARGA Z
(THERMAL DESTRUCTION VALUE)
Menunjukkan kenaikan suhu yg dibutuhkan untuk
menurunkan harga D menjadi sepersepuluhnya

Makin resisten suatu mo terhadap kenaikan suhu

maka makin besar harga Z
HARGA Z
PERBEDAAN NILAI D DAN NILAI Z
 HARGA F
• Jumlah waktu (dalam menit) yang dibutuhk
an pada suatu suhu sterilisasi tertentu untuk
memperoleh efektivitas yg sama dengan
pemanasan selama 1 menit pada suhu 12
1˚C
• Sebagai patokan Fo=1 menit pada suhu 121
˚C
 INACTIVATION FACTOR (IF)
Inactivation factor digunakan untuk menghitung efektivitas proses sterilisasi

Rumus IF = 10 t/D
• t adalah waktu sterilisasi pada suhu tertentu

• D adalah harga D untuk mo tertentu pada suhu tersebut

Contoh harga D untuk B. stearo pada 121˚C=2 menit . Bila B. stearo akan di
sterilkan 15 menit, maka IF=1015/2=108 (STERIL, apabila No 10-1 karena akan
dihasilkan Nt 10-7)
 RUMUS DASAR
1. log Nt=log No-Fo/D121
• Nt= jumlah mo yg survive (akhir)
• No=jumlah mo sebelum sterilisasi
• Fo=daya bunuh (killing power) dari proses sterilisasi dalam menit
pada suhu 121˚C
• Dt=jumlah waktu (dalam menit) yg dibutuhkan untuk mengurangi
mo sebanyak 90%

2. F0=Ft.10 (t-121)/Z
• Ft=daya bunuh pada suhu t
• t = suhu selain 121˚C
STERILITY ASSURANCE LEVEL
 JAMINAN/syarat STERILITAS
• Menunjukkan jangkauan sterilitas yg dicapai setelah proses sterilisasi
dari suatu sediaan atau alat
– Sterility Assurance Level = SAL
– Probability of a Survivor per Item = PSI
– Probability of Non Sterile Unit =PNSU

• Suatu sediaan yg disterilisasi akhir dengan otoklaf akan mencapai

kemungkinan adanya 1 mikroorganisme hidup dalam 1.000.000
sediaan atau alat SAL=6 atau Nt=10-6
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
PENCAPAIAN NILAI SAL

Populasi mula-mula mikroorganisme (bioburden)

Resistensi mikroorganisme terhadap sterilan (agen pembunuh)

Jangka waktu kontak dengan sterilan selama proses sterilisasi

 DAMPAK
BIOBURDEN YANG RENDAH
Peningkatan SAL
(SAL = - Log Nt)

Angka partikel yang rendah

Dalam sediaan yang

Angka endotoksin yang rendah disterilkan
PROSES STERILISASI
Merupakan suatu kompromi

SAL yang maksimum Kerusakan produk yang minimum

 LATIHAN SOAL
• Sediaan injeksi mengandung 1012 bakteri
X per ml. Harga D bakteri tersebut pada
suhu 121˚C =1 menit. Sediaan disterilkan
pada suhu 121˚C selama 10 menit.
• Bagaimana pula hasilnya apabila injeksi
tersebut mengandung 103 bakteri X pada
awal sterilisasi?
 JAWABAN
• log Nt=log No -Fo/D121
log Nt=log 1012 -10/1
log Nt=12-10=2 (tidak steril, Nt=102)
• log Nt=log No -Fo/D121
log Nt=log 103 -10/1
log Nt=3-10=-7 (steril, Nt=10-7 atau SAL=7)
 DAFTAR PUSTAKA
• Akers, MJ. Steril Drug Products (Formulation, Packaging, Manufacturing,
and Quality). 2010. London: Informa Healthcare.
• Halls NA. Achieving Sterility in Medicinal and Pharmaceutical Products.
1994. New York: Marcell Decker
• USP 40
TERIMA KASIH
Praformulasi sediaan steril
§ Kontaminasi dpt berasal dari bahan baku
§ Mikroba dapat memasuki sediaan selama proses manufaktur,
penyimpanan dan penggunaan. RESIKONYA……
1. INSIDEN DEVENPORT INGGRIS 1971. Infus dextrose tdk
steril sehingga 5 dari 7 pasien pasca operasi meninggal
2. INSIDEN ROCKY MOUNT USA JULI 1970. Dari 378 pasien di
25 RS 40 pasien meninggal karena infus terkontaminasi
Enterobacter
3. INSIDEN CUTTER LAB USA 1972:Infus
dextrose 5% RL. Ternyata 3 dari 5 pasien
meninggal karena infus tsb kontaminasi
Enterobacter. TERBUKTI!
4. INSIDEN SALAP MATA IMPOR DI SWEDIA
1964.Setelah memakai salap mata, 8 dari
pasien di 2 RS terinfeksi Pseudomonas
aeruginosa sehingga menyebabkan 2 pasien
menjadi buta dan 5 penurunan penglihatan.
Penyebabnya adl salap tidak disterilkan
secara terminal…
Konsekuensi produk tdk steril, cont..
§ Banyak obat injeksi tidak segera larut dalam air (steroida, fenitoin,
diazepam, digoksin)
§ Sebagian dpt diatasi dgn
1. Pembentukan garam
2. Pengaturan PH
3. Penggunaan KOSOLVEN
4. Penggunaan SURFAKTAN
5. Penggunaan AGEN PENGOMPLEKS (PVP), dll
§ Sediaan harus kompatibel dengan pengemas dan penutup
§ Saat ini yg luas digunakan adalah vial & karet
§ Material pengemas dikenal sbg sumber kontaminan ketika
proses pembersihan pengemas dan penutup yg kurang baik
§ Paling utama dlm hal preparasi sediaan steril
terutama bila tdk dapat dilakukan sterilisasi
terminal
§ Tantangan tersebut dalam hal pencapaian,
penjagaan & penjaminan STERILITAS
§ BANYAK HAL YG HARUS DIPERHATIKAN
UNTUK MENCAPAI JAMINAN
STERILITAS
§Potensi kecelakaan dan
ketidaknyamanan pd saat
pemberian sediaan steril
§ Tahun 1980 an berkembang sterilisasi, alat suntik dan sediaan
injeksi
§ Stanislaus Limousin, farmasis Prancis mengembangkan wadah
sediaan steril berupa ampoule
§ Injeksi dextrose dengan rute intravena pertamakali digagas oleh
Kausch pada tahun 1911 (air bebas pirogen)
§ Dalam perkembangan kemasan sediaan parenteral
terjadi perubahan 2 hal yaitu
1. Kemasan sediaan (ampul
dimodifikasi)
2. Penggunaan vial dan tutup karet
(rubber stoper)
SYARAT/KETENTUAN/KUALITAS BAHAN AKTIF
1. KUALITAS TEKNIK
2. MEMENUHI KUALITAS FARMAKOPE/p.g. (baik bahan aktif
maupun eksipien)
3. KUALITAS ANALISIS/p.a. yg mencantumkan kadar dalam
persen sejumlah pencemar
4. KUALITAS PRO HPLC
TUJUAN PENGGUNAAN EKSIPIEN
1. Mempertahankan kelarutan obat
2. Menjaga stabilitas fisika & kimia larutan
3. Menjaga sterilitas larutan
4. Memudahkan pemberian obat secara parenteral
PENTING
§ Say No To Coloring Agent
TUJUAN PENGGUNAAN EKSIPIEN

1. MEMPERTAHANKAN KELARUTAN OBAT

§ Untuk menjaga obat dalam keadaan terlarut,
terkadang perlu penambahan zat
pensolubilisasi berupa kosolven, misalnya
PEG, propilen glikol, gliserin dan alkohol
§ Contoh obat yg menggunakan kosolven :
digoksin, fenobarbital
§ Keunggulannya keberadaan pelarut
organik tsb mampu memperlambat
hidrolisis sejumlah obat
TUJUAN PENGGUNAAN EKSIPIEN

MEMPERTAHANKAN
KELARUTAN OBAT
§ Begitu berada dalam larutan, suatu obat menjadi subjek
reaksi kerusakan oksidatif dan hidrolitik
§ Untuk mencegah oksidasi diatasi dengan antioksidan, baik
sendiri maupun kombinasi dengan zat pengkhelat
§ Dapat juga dialiri dengan gas inert (udara di atas kemasan
diganti dgn gas inert)
TUJUAN PENGGUNAAN EKSIPIEN

2. MENJAGA STABILITAS

§ Antioksidan yg paling sering digunakan

adalah garam Na & K dari metasulfat, bisulfit dan
ion sulfat
§ Pemilihan garam tergantung PH. Metasulfat
digunakan pd PH rendah, bisulfit PH sedang
dan sulfat untuk PH tinggi
§ Prosedur lain yg sering digunakan dengan
mengaliri gas inert (N2 & CO2). Injeksi
Natrium bikarbonat dipreparasi dan dikemas
dengan atmosfer CO2, sedangkan larutan
turunan fenotiazin dengan atmosfer gas nitrogen
TUJUAN PENGGUNAAN EKSIPIEN

3. MENJAGA STERILISASI LARUTAN

§ Aditif yg ditambahkan pd sediaan injeksi dosis ganda adalah

pengawet
§ Untuk menentukan efektivitas sistem pengawet untuk sediaan
parenteral dilakukan seperti tertulis dalam FI 4.
§ Inokulum yg mengandung Candida albicans, Aspergillus niger,
E.coli, Pseudomonas aeruginosa & S.aureus ditambahkan pd
sediaan yg diuji
§ Setelah diinkubasi, sistem pengawet dapat dianggap efektif jika
tidak ada peningkatan jumlah mikroorganisme
§ Pd dunia kedokteran klinik belum ada kesepakatan setelah
berapa kali injeksi dosis ganda dalam vial tetap steril
setelah pengambilan untuk pemakaian
§Jika memungkinkan
sebaiknya larutan parenteral
dibuat isotonis dengan cairan
tubuh
§Juga diharapkan isohidris,
walaupun sulit!
DATA PRAFORMULASI
A. STRUKTUR DAN BOBOT MOLEKUL
B. WARNA
C. BAU
D. BENTUK, UKURAN PARTIKEL & KRISTALINITAS
E. SUHU LEBUR
F. PROFIL TERMAL ANALITIK
G. HIGROSKOPISITAS
H. SPEKTRA ABSORBANSI
I. KELARUTAN
J. KOEFISIEN PARTISI
K. KONSTANTA IONISASI
L. AKTIVITAS OPTIKAL
§ DARI STRUKTUR MOLEKUL PENELITI (FORMULATOR)
DAPAT MEMBUAT PENILAIAN YANG MENYANGKUT
POTENSIAL & REAKTIVITAS DARI MOLEKUL BAHAN
AKTIF
§ perubahan warna secara signifikan
sebagai pembatas usia guna (shelf life)
produk parenteral, bahkan sebelum
dilakukan pengujian
§ OKI, perubahan warna larutan harus
direkam dengan berbagai cara dengan
membandingkan dengan suatu standar.
MISALNYA dengan fotometer jika intensitas
warna dalam larutan proporsional dengan
konsentrasi
§ Deskripsi bau harus direkam
§ Obat mungkin memiliki bau yg terkait dgn gugus fungsional
yg terdapat dlm molekul obat, misalnya bau belerang atau
bawang putih terkait dengan sulfida, sulfoksida atau sulfidril
§ Hal ini penting karena ada ketentuan batasan maksimal dalam
farmakope
BENTUK , UKURAN PARTIKEL &
KRISTALINITAS

§ Bila ukuran partikel terlalu besar dilakukan

penggilingan dan pengayakan untuk mencapai
ukuran tertentu
§ Karakteristik ukuran dan bentuk partikel dapat
ditentukan melalui evaluasi dengan mikroskop,
baik mikroskop optik maupun mikroskop elektron
(dapat membuat foto bentuk dan ukuran partikel)
§ Karakteristik morfologi bahan aktif dapat
direkam melalui sketsa yg lebih teliti lagi dengan
alat fotomikrograf, sehingga dapat dibandingkan
dengan bets selanjutnya
SUHU LEBUR
§ Suhu lebur suatu bahan secara termodinamika
didefiniskan sebagai suhu dimana fase cair dan
padat berada dalam kesetimbangan
§ Penentuan suhu lebur merupakan indikasi
pertama dari kemurnian bahan karena keberadaan
sejumlah kecil pengotor dapat terdeteksi dengan
penurunan atau pelebaran rentang lebur
§ Pd saat melebur sifat-sifat tertentu dpt diidentifikasi
seperti: perubahan dramatis volume, peleburan &
rekristalisasi, pengeluaran gas serta perubahan
warna
PROFIL TERMAL ANALITIK

§ Selama sintesis & isolasi, suatu bahan

kemungkinan diexpose terhadap perubahan
suhu-lingkungan-proses yg dapat
menunjukkan profil termal apabila sampel
dipanaskan antara suhu kamar dan suhu
leburnya
§ Apabila tdk ada masalah karena panas
maka bahan tsb tidak akan mengabsorpsi
atau melepas panas sebelum mencapai suhu
lebarnya
§ Suatu senyawa dinyatakan HIGROSKOPIS jika senyawa tsb
menarik kelembaban dan suhu pd kondisi spesifik dalam
jumlah signifikan
§ Tingkat higroskopisitas yg tinggi dpt mempengaruhi efek
yg tidak dikehendaki
SPEKTRA ABSORBANSI

§ Molekul dengan struktur tidak jenuh mampu mengabsorpsi

cahaya pd rentang frekuensi spesifik
§ Spektra ultra violet dan sinar tampak dari berbagai bahan
aktif dapat dilihat dari pustaka (misalnya British
Pharmacopoeia 2007)
§ Kelarutan sangat penting untuk pengembangan
larutan INJEKSI/SUNTIK baik secara IM & IV
§ Pd UMUM nya kelarutan adalah fungsi dari struktur
kimia. Garam asam atau basa mempresentasikan
kelompok obat yg dapat mencapai kelarutan obat dalam
air yg dibutuhkan
§ Metode untuk meningkatkan kelarutan (dipelajari di
semisolid-likuid)
1. Pembentukan garam
2. Kosolven
3. Kompleksasi
4. Pendekatan prodrug (Prednisolon Na Suksinat)
§ Merupakan ukuran lipofilisitas suatu senyawa
§ Karena membran biologi bersifat lipid,
membran memegang peran penting dalam
transpor obat
§ Pd sediaan emulsi parenteral, KOEFISIEN
PARTISI dpt digunakan sebagai indikasi dari
durasi aktivitas bahan aktifnya. Jika
KOEFISIEN PARTISI tinggi dapat diharapkan
munculnya efek depot dari obat terlarut dalam
fase minyak.
§KONSTANTA IONISASI
Memberikan informasi
tentang ketergantungan
kelarutan senyawa pada PH
formulasi.
AKTIVITAS OPTIKAL
§ Molekul yg mampu memutar cahaya dan
cahaya terpolarisasi secara merata disebut
aktif secara optik
§ Jika bekerja dengan suatu senyawa aktif
secara optik maka akan sangat penting
selama penelitian praformulasi, karena
terkait dengan kadar bahan aktif tersebut
§ Contoh obatnya:asam askorbat, kodein,
epinefrin, kanamisin & morfin
§ Aktivitas optik bisa terjadi karena ketidaksimetrisan molekul
zat, atau karena sifat kristal secara keseluruhan. Larutan gula
merupakan pemutar kanan (dextrorotatory), aktivitas optisnya
merupakan pengaruh dari sifat molekul gulanya, atau pada
kristal kuarsa optis yang aktivitas optisnya berhubungan dengan
susunan kristalnya.
§ Aktivitas optis kristal kuarsa ini akan HILANG jika kuarsa
dilebur atau dibiarkan membeku. Contohnya Gula memiliki dua
kelompok yang didenotasikan dengan l dan d. Kelompok ini
dipengaruhi oleh Glyceraldihide CH2OHCHOHCHO, isomer dari
glyceraldehide inilah yang memutar bidang cahaya polarisasi.
Bentuk spiral pada molekul gula mengakibatkan larutan gula
mempunyai indeks bias yang berbeda. Hal ini berarti bahwa
kedua komponen ini mempunyai cepat rambat yang berbeda.
Sehingga jika suatu cahaya dilewatkan, setelah menempuh jarak
tertentu didalam larutan gula, komponen polarisasi lingkaran ini
akan mempunyai fasa yang berbeda. Karena perbedaan fase
tersebut maka arah getar cahaya bidang berubah.
§Data preformulasi bahan aktif
dan eksipien sama pentingnya...
§OKI dalam R & D, data ini harus
lengkap!
§ Pelarut & pembawa yg digunakan dapat
berupa air ataupun bukan air (pelarut
campur). Pelarut yg digunakan utk
sediaan steril harus memenuhi
persyaratan kimia, fisika dan fisiologi
tertentu.
§ Dalam meningkatkan stabilitas dan
kelarutan bahan aktif, selain mengunakan
eksipien dapat pula menggunakan pelarut
campur.
§Sterilisasi dengan pemanasan
sangat mungkin mempengaruhi
stabilitas sediaan. OKI dalam
sediaan steril kadang-kadang
digunakan pelarut yang bebas
oksigen dan sebelum sediaan
steril disegel, sering ditambahkan
gas yang inert.
§ Kemasan memegang peranan penting
untuk menjaga sterilitas, stabilitas
dan perlindungan terhadap
pengaruh luar (misalnya cahaya).
§ OKI kemasan harus dipilih secara
tepat utk menghindarkan terjadinya
hal yg tidak diinginkan!
INGAT TEKNIK ASEPTIK
Sterilisasi Panas Basah
Autoclave
Autoklaf adalah alat pemanas tertutup yang digunakan untuk mensterilisasi suatu
benda menggunakan uap bersuhu dan bertekanan tinggi (121ᴼC, 15 lbs) selama kurang
lebih 15 menit

Autoklaf terutama ditujukan untuk membunuh endospora, yaitu sel resisten yang
diproduksi oleh bakteri, sel ini tahan terhadap pemanasan, kekeringan, dan
antibiotik.Pada spesies yang sama, endospora dapat bertahan pada kondisi lingkungan
yang dapat membunuh sel vegetatif bakteri tersebut

Endospora dapat dibunuh pada suhu 100 °C, yang merupakan titik didih air pada
tekanan atmosfer normal. Pada suhu 121 °C, endospora dapat dibunuh dalam waktu 4-
5 menit, di mana sel vegetatif bakteri dapat dibunuh hanya dalam waktu 6-30 detik
pada suhu 65 °C.

Terdapat tiga jenis autoklaf, yaitu :

1.gravity displacement,
2.prevacuum/high vacuum,
3.steam-flush pressure-pulse.
Perbedaan ketiga jenis autoklaf ini terletak pada bagaimana udara dihilangkan dari
dalam autoklaf selama proses sterilisas
Gravity Displacement Autoclave
Udara dalam ruang autoklaf dipindahkan hanya berdasarkan gravitasi. Prinsipnya
adalah memanfaatkan keringanan uap dibandingkan dengan udara, sehingga
udara terletak di bawah uap .Cara kerjanya dimulai dengan memasukan uap
melalui bagian atas autoklaf sehingga udara tertekan ke bawah. Secara perlahan,
uap mulai semakin banyak sehingga menekan udara semakin turun dan keluar melalui
saluran di bagian bawah autoklaf, selanjutnya suhu meningkat dan terjadi sterilisasi.
Autoklaf ini dapat bekerja dengan cakupan suhu antara 121-134 °C dengan
waktu 10-30 menit

Prevacuum atau High Vacuum Autoclave

Autoklaf ini dilengkapi pompa yang mengevakuasi hampir semua udara dari dalam
autoklaf. Cara kerjanya dimulai dengan pengeluaran udara. Proses ini
berlangsung selama 8-10 menit. Ketika keadaan vakum tercipta, uap dimasukkan
ke dalam autoklaf. Akibat kevakuman udara, uap segera berhubungan dengan
seluruh permukaan benda, kemudian terjadi peningkatan suhu sehingga proses
sterilisasi berlangsung.
Autoklaf ini bekerja dengan suhu 132-135 °C dengan waktu 3-4 menit

Steam-Flush Pressure-Pulse Autoclave

Autoklaf ini menggunakan aliran uap dan dorongan tekanan di atas tekanan atmosfer
dengan rangkaian berulang. Waktu siklus pada autoklaf ini tergantung pada benda
yang disterilisasi
Sterilisasi Panas Basah (otoklaf)
 STERILISASI PANAS BASAH
PRINSIP KERJA AUTOKLAF

Komponen Autoclave
Pada saat sumber panas dinyalakan,air dalam autoklaf lama kelamaan akan
mendidih dan uap yang terbentuk mendesak udara yang mengisi autoklaf.Setelah
semua udara dalam autoklaf di ganti dengan uap air,katup uap atau udara di tutup
sehingga tekanan udara dalam autoklaf naik.Pada saat tercapai tekanan dan suhu
yang sesuai,maka proses sterilisasi dimulai dan timer mulai menghitung waktu
mundur.Autoklaf tidak boleh dibuka sebelum tekanan mencapai 0 psi.
Prinsip Kerja Autoclave
Hal-hal yang mempengaruhi waktu sterilisasi menggunakan Autoklaf :
•Tujuan penggunaan autoklaf untuk sterilisasi atau dekontaminasi
•Bentuk bahan yang disterilkan (padatan atau cairan)
•volume cairan yang disterilkan
•Bentuk dan ukuran peralatan atau bahan yang disterilisasi
•Konduktor termal atau panas yang terdapat pada bahan atau alat
•viskositas dari cairan

Kesimpulan

Kelebihan dengan menggunakan metode panas basah :

1. Sterilisasi adalah proses yang di lakukan keadaan steril dimana bisa di katakan
steril apabila tidak ada mikroorganisme terdeteksi pada uji sterilitas.

2. Proses sterilisasi termal menggunakan uap jenuh di bawah tekanan berlangsung di

suatu bejana yang disebut autoklaf.

Metode sterilisasai yang paling sering dipakai dan efektif.

Waktu siklus sterilisasi lebih pendek dari pada panas kering
PENGERTIAN STERILISASI PANAS BASAH /AUTOKLAF

Sterilisasi panas basah disebut juga dengan sterilisasi uap yaitu proses sterilisasi
termal yang menggunakan uap jenuh dibawah tekanan yang berlangsung disuatu
bejana yang disebut otoklaf

Pengertian Autoklaf
Autoklaf adalah alat untuk mensterilkan berbagai alat dan bahan . Autoklaf merupakan
salah satu metode sterilisasi pemanasan basah atau bisa disebut sterilisasi uap dengan
prinsipnya memakai uap air dalam tekanan 15psi dan suhu 121 derajat celcius
A. JENIS PERALATAN YANG DAPAT DISTERILKAN
1. Peralatan yang terbuat dari logam, misalnya, speculum dan lain-lain.
2. Peralatan yang terbuat dari kaca, misalnya semprit (spuit), tabung kimia dan lain-lain.
3. Peralatan yang terbuat dari karet, misalnya, kateter, sarung tangan, pipa penduga
lambung, drain dan lain-lain.
4. Peralatan yang terbuat dari ebonit, misalnya kanule rectum, kanule trachea dan lain-
lain.
5. Peralatan yang terbuat dari porselin, misalnya mangkok, cangkir, piring dan lain-lain.
6. Peralatan yang terbuat dari plastik, HDPE , PP (bukan PVC)

B. CARA PENGOPERASIAN
1. Menghubungkan alat dengan jala – jala listrik kemudian menekan tombol ON/OFF ke
posisi ON untuk menyalakan alat.
2. Setelah itu proses sterilisasi akan bekerja sampai suhu tercapai
3. Setelah suhu tercapai maka proses sterilisasi selesai
4. Setelah selesai menggunakan kemudian mematikan alat dengan menekan tombol
ON / OFF ke posisi OFF.
5. Dan melepaskan hubungan alat dari catu daya
C. SPESIFIKASI
1. Material insulator panas dari glass wool , bahan terbaik untuk menyekat panas secara
maksimal, tidak banyak panas yang terbuang.
2. Pengaturan waktu sterilisasi.
3. Kontrol otomatis suhu temperatur sterilisasi.
4. Auto power cut-off, mati secara otomatis.
5. Power 220V 6.8A

D. PEMELIHARAAN ALAT
1. Perlakuan pada elemen tidak boleh sama. Apabila alat memakai elemen kering, maka
elemennya tidak boleh terkena air. Apabila menggunakan elemen basah, maka elemen
harus selalu terendam dalam air.
2. Apabila bodi alat terbuat dari bahan yang bersifat konduktor maka bodi tidak boleh
terkena air, untuk menghindari terjadinya tersengat listrik.
3. Menjaga agar elemen basah tidak berkarat.
4. Grounding alat juga harus diperhatikan apabila terjadi kebocoran arus.
5. Mengganti elemen yang sudah ngefong agar tidak terjadi konsleting
Skala Industri
 Terminal Sterilization

Aseptic Filling
Production Process of Terminal Sterilization
PROSES TERMINAL STERILISASI

Controlled Area Uncontrolled Area

Process Proses divalidasi

Material weighing
Sterilization
Component treatment
ALT
Mixing
Inspection
Filtration
Label and Packaging
Filling - Sealing

Catatan : setelah proses filling sealing (holding time) sesegera mungkin

dilakukan proses sterilisasi
Production Process of Aseptic Filling
PROSES ASEPTIK FILLING
Controlled Area Uncontrolled Area

Material weighing
Component treatment Vacuum and ALT
Mixing Inspection
Filtration Label and Packaging
Blow-Filling- Sealing

Proses Paling kritis

 Posisi Operator dan Machinery pada Controlled Area

Class C

Plastic Curtain

Class B
Class A
FillBFS
Seal Machine
Machine / /
Bottle PackMachine
Fill – Seal Machine

Operator

Kaca/Fiber glass
Manufacturing Steril of Medicinal Products
MANUFAKTUR/URUTAN/PROSES STERIL UNTUK SEDIAAN
OBAT
Terminally Sterilization
Grade Description
A Filling – Sealing Machinery
B Back ground of Filling or unusual risk
C Filling Sealing of operator working
D Material Weighing  Mixing and Filtration Process
Aseptic Filling
Grade Description
A Blow-Fill-Seal Machinery
B Back ground of Blow-Fill-Seal Machines
C Mixing and Filtration
D Material Weighing and Component Treatment
Perbedaan Pembuatan Cara Terminal Sterilization vs Teknik Aseptik
No Terminal Sterilization Tekhnik Aseptik
1 Proses sterilisasi akhir setelah produk Tidak ada proses sterilisasi , dilakukan
dikemas primer Proses aseptik dalam pembuatan botol ,
filling dan sealing (proses BFS)

2 Proses minimized bioburden dimulai Proses minimized bioburden dimulai

pada saat penimbangan hingga sebelum penimbangan hingga proses proses BFS
proses sterilisasi dan lebih ketat monitoringnya

3 Persyaratan kelas ruangan lebih ringan Kelas ruangan lebih ketat dari pada
dari pada Tekhnik Aseptik Terminal sterilization

4 Proses validasi dilakukan pada proses Proses validasi dilakukan pada proses BFS
validasi sterilisasi otoklaf dengan cara simulasi media (MFT)
Terminal Sterilization / Bioburden Process
 Prospective Validation Flow
Over Killed – Terminally Sterilization
ALUR VALIDASI PRODUK
OVER KILLER – STERILISASI AHKIR

Challenge Test ,Using banterial

Suspension as sample Preparation

Process Validation , 3 consecutive Batch

as initial ones

Commercial Production  On going

Validation and Change Control
*)Calibration (as appropriate risk/
consider the risk
PROGRAM KUALIFIKASI DAN VALIDASI DARI PROSES STERILISASI
Steam Sterilizer (Autoclave)
Steam Sterilizer
Autoclave (Sterilizator)
Technical Drawing : Process Control of Sterilizer
Heat Distribution of Autoclave Chamber
Heat Penetration Test  Bottle Mapping
Installation Qualification
Installation has requirements that are unique to each machine, or at least should be
treated that way. As part of IQ, these requirements must be verified. They include:
Utilities
Electrical: voltages, current, fusing, correct number of phases, and three-phase
configuration
Compressed air: pressure (static AND dynamic), flow
Water: pressure (static AND dynamic), flow, temperature(s), purity(ies), dissolved gas
content
Steam: pressure, purity, pipe insulation, pipe size and peak flow rate
Drain: capacity, temperature tolerance
Installation Area
Dimensions: including space to allow service Free-standing or through-wall mounting
Biosafety barrier Seismic anchoring
Leveling: for sterilizer performance and to align with delivery cart for removable load
carriages
An IQ should list the requirements and provide documentation of the presence and
adequacy of each utility and feature listed above (if so furnished).
Kualifikasi Instalasi/Installation Qualification
Pemasangan memiliki persyaratan yang unik untuk setiap mesin, atau setidaknya harus
diperlakukan seperti itu. Sebagai bagian dari IQ, persyaratan ini harus diverifikasi YAITU:

1.Keperluan/Utilities
• Kelistrikan/ Electrical : tegangan, arus, sekering, jumlah fasa yang benar, dan
konfigurasi tiga fasa
• Compressed air : tekanan (statis DAN dinamis), aliran
• Air: tekanan (statis DAN dinamis), aliran, suhu, kemurnian, kandungan gas terlarut
• Steam: tekanan, kemurnian, insulasi pipa, ukuran pipa dan laju aliran puncak
• Tiriskan/ Drain : kapasitas, toleransi suhu

2.Area Instalasi/Installation Area

• Dimensi/ Dimensions : termasuk ruang untuk memungkinkan servis Pemasangan

berdiri bebas atau melalui dinding Penghalang keamanan hayati Penahan seismik
• Perataan / Leveling : untuk kinerja alat sterilisasi dan untuk menyelaraskan dengan
kereta pengiriman untuk gerbong muatan yang dapat dilepas
Seorang IQ harus membuat daftar persyaratan dan memberikan dokumentasi tentang
keberadaan dan kecukupan setiap utilitas dan fitur yang tercantum di atas (jika dilengkapi).
Operational Qualification :
1. Temperature Monitor
Temperature controller , recorder and monitor on the process equipment must be
calibrated before the unit can be operated reliably
2. The accuracy of the timer must be determined so that assurance is provided for
cycle length
3. Door Interlocks
If a unit is equipped with double door , the interlocks must operate such that the
door leading to the aseptic area can not be opened
4. Mechanically checking , upgrading and qualifying the sterilization unit
- The main concerned with steam sterilization is the complete removal of air
from the chamber and replacement with saturated steam
- Autoclave can also involve air- steam mixture for sterilizing flexible packaging
system and syringes
- When autoclave system is used , the unit must be installed properly and all
operations qualified through installation operation and operation qualification
3. Kualifikasi Operasional/Operational Qualification :

• Monitor Suhu/Temperature Monitor

Pengontrol suhu, perekam dan monitor pada peralatan proses harus
dikalibrasi sebelum unit dapat dioperasikan dengan andal

• Akurasi pengatur waktu harus ditentukan sehingga jaminan tersedia

panjang siklus

• Pintu Saling/Door Interlocks

Jika sebuah unit dilengkapi dengan pintu ganda, interlock harus beroperasi
sedemikian rupa pintu menuju area aseptik tidak dapat dibuka

• Secara mekanis memeriksa, meningkatkan dan mengkualifikasi unit sterilisasi

- Hal utama yang terkait dengan sterilisasi uap adalah pembuangan udara sepenuhnya
dari ruang dan penggantian dengan uap jenuh
- Autoclave juga dapat menggunakan campuran udara-uap untuk mensterilkan
kemasan fleksibel
sistem dan jarum suntik
- Ketika sistem autoclave digunakan, unit harus dipasang dengan benar dan semuanya
operasi memenuhi syarat melalui operasi instalasi dan kualifikasi operasi
Performance Qualification
The Production Supervisor shall be responsible for conducting the test protocols.
Validation Staff shall assemble data, review results and draw conclusions from the test
protocols in order to prepare the Performance Qualification Report (PQR).
The PQ report shall be reviewed by:
• The Microbiologist
• The Operations Manager
• The Quality Assurance Manager

Performance Qualification Tests

Tests to be conducted and acceptance criteria are defined in the attached Performance
Qualification Test Sheets. Tests to be performed:
1 Test Instrument Calibration
2 Vacuum Leak Rate Test
3 Heat Distribution Test (empty chamber temperature mapping)
4 Heat Distribution Test (loaded chamber temperature mapping)
5 Heat Penetration studies for:
Production cycle standard loads (121.1ᴼ C for 15 minutes, two consecutive cycles) and
for “Reduced” cycle standard loads (121.1 ᴼC for 10 minutes, one cycle)
6 Biological challenge testing for standard and reduced cycle loads
Performance Qualification
Pengawas Produksi bertanggung jawab untuk melaksanakan protokol pengujian. Staf
Validasi harus mengumpulkan data, meninjau hasil dan menarik kesimpulan dari protokol
pengujian untuk mempersiapkan Laporan Kualifikasi Kinerja (PQR).
Laporan PQ akan ditinjau oleh:
• Ahli Mikrobiologi
• Manajer Operasi
• Manajer Jaminan Kualitas

Tes Kualifikasi Kinerja/Performance Qualification Tests

Ujian yang akan dilakukan dan kriteria penerimaan ditentukan dalam Lembar Tes Kualifikasi
Kinerja yang terlampir. Tes yang akan dilakukan:
1 Kalibrasi Instrumen Uji
2 Uji Tingkat Kebocoran Vakum
3 Uji Distribusi Panas (pemetaan suhu ruang kosong)
4 Uji Distribusi Panas (pemetaan suhu ruang dimuat)
5 studi Penetrasi Panas untuk:
Beban standar siklus produksi (121,1ᴼ C selama 15 menit, dua siklus berturut-turut) dan
untuk beban standar siklus "Pengurangan" (121,1 ᴼC selama 10 menit, satu siklus)
6 Pengujian tantangan biologis untuk standar dan pengurangan beban siklus
Penjelasan
Dari hasil studi D-value , Z-value dan F0 , didapatkan nilai , apabila nilai D- value bioburden
Masih < bacteria standard , maka Bacteria standard tetap dilanjutkan sebagai reference
Bacteria untuk studi program validasi selanjutnya , tetapi apabila nilai D-value bacteria
Standard < bioburden bacteria  dilakukan beberapa hal :
1. Evaluasi kinerja produksi saat ini , merubah cara sanitasi higien , re-training operator
2. Mengganti bacteria standard yang lebih tinggi nilai D-value nya dIbanding bioburden

Bacteria yang paling tahan panas (Bacteria Standard)  dilakukan Challenge Test ke
dalam Otoklaf chamber yang telah dikualifikasi di produksi dengan dibuat suspensi bacteria
(10ᶝ) Dimasukkan dalam botol sampel validasi
 Kualifikasi (mesin otoklaf) Bioburden Study (Laboratory)

Penentuan Coldest Spot Bioburden Study : mencari Heat Resisrance

-Kalibrasi alat  Hest Distribution 
Coldest Spot  Heat Penentration
Penentuan Coldest Spot digunakan untuk
penempatan Challenge Test pada Heat
Resistance Bacteria dengan konsentrasi
tertentu proses validasi Sterilisasi , juga
digunakan sebagai tempat thermosensor
Pada proses produksi rutin setelah program
validasi selesai
Bacteria dari bacteria lingkungan (Bioburden)
Bacteria yg masih hidup sebelum Sterilisasi 
Heat Resistance Test  harga D-value  Z-
value kemudian dibandingkan dengan harga D-
value Reference Bacteria, bila harga D-value <
reference bacteria maka reference bacteria
tetap sebagai acuan dan dasar kondisi proses
sterilisasi yan telah ditetapkan

Validation Process / Challenge Test

Proses Pembuktian Kinerja mesin otoklaf (sterilizer) ,
Dengan menempatkan bakteri bioburden / Refernce Standard yang paling
tahan panas pada konsentrasi tertentu (10ᶝ CFU /ml) pada posisi
terdingin (coldest Spot)  Challenge Test
Kemudian hasilnya dilakukan uji sterilisasi , juga dilakukan perlakuan
worst case condition ( misalnya listrik mati beberapa menit, saat tahap
pemanasan , sterilisasi dst.)dan hasil uji harus memenuhi syarat dan
tidak ada pertumbuhan (steril)
Proses di atas dilakukan dengan 3 consecutive Batches dan produk
lainnya dianggap produk rutin (selain sampel testing) dan dilanjutkan
dengan Commercial Production
Aseptic Filling Process
BottlePack Machines produce Parenteral solution
Machine Blow Fill Seal System
Hal-hal yang harus dipersipakan sebelum dilakukan Validasi Media Fill Test

Program Sanitasi dan Hygiene

Khususnya pada kelas Controlled area dilakukan program sanitasi, antara lain
jalur pipa larutan , filter larutan , filter udara semuanya dibersihkan

Training Karyawan
Dilakukan training karyawan , khususnya yang bekerja di controlled area , semua
SOP bisa direview kembali , tata cara produksi yang memenuhi persyaratan

Bagi karyawan QC bagian pengamatan produk sesudah divaldasi , diberikan

training mengamati pertumbuhan mikrobiologi sampel yang diinkubasi

Penulisan laporan pengamatan sampel validasi dan proses produksi harus

selengkap mungkin , malai pembuatan larutan media broth , uji filtrasi dll
harus selengkap mungkin , juga perlakuan “worst case” harus dicatat dan
dilaporkan secara menyeluruh
 1.Routine Products are
Proses Produksi Rutin substituted to Media and incubate
at 20-25ᴼC for 7 days in reverse
position and second one at 30-35ᴼ
C for 7 days and normal position
Material Weighing 2.Worst Case Condition should be
Mixing / dilution performed in the MFT eg.
Heating/Sterilisation Machinery process off , twice
Transfering Tank number of operator , twice period
Filtration of processing time ,etc.
Blow Fill Seal 3. Any growing of microbes in the
Leakage Test MFT should not be found in the
observing the results
Matur nuwun – terima kasih – thank you
Validation of Sterile Filtration
Purposes
The purpose of sterile filtration validation is to prove that a particular
filtration process generates a sterile filtrate.

This is achieved by choosing a sterilizing grade filter that is compatible with

the process, nontoxic, integrity testable, sterilizable, that does not adsorb
formula components or add extractables to the process and can remove
the bioburden associated with the product.

The filter then is challenged with > 10⁷ colony forming units (cfu) of
Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) per cm2 under process conditions
and demonstrated by testing to produce a sterile filtrate
TUJUAN
Tujuan validasi filtrasi steril adalah untuk membuktikan bahwa proses filtrasi
tertentu menghasilkan filtrat steril.

TUJUAN dicapai dengan memilih filter kelas sterilisasi yang kompatibel dengan
proses, tidak beracun, dapat diuji integritasnya, dapat disterilkan, yang tidak
menyerap komponen formula atau menambahkan bahan yang dapat diekstrak ke
proses dan dapat menghilangkan beban biologis yang terkait dengan produk.

Filter kemudian ditantang dengan> 10⁷ unit pembentuk koloni (cfu) dari
Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) per cm2 dalam kondisi proses dan
ditunjukkan dengan pengujian untuk menghasilkan filtrat yang steril
Sterilizing grade filters
The industryaccepted rating for a sterilizing grade filter is 0.2 or 0.22 mm, depending
on the manufacturer, which is validated as capable of removing >10⁷ cfu/cm2 B.
diminuta under certain extreme processing conditions.

In validating and performing sterile filtration :

- it is essential to identify the bioburden or endemic microorganism(s) in a given
process
- to use the grade of filter that quantitatively removes the microorganism (s), and to
demonstrate quantitative removal by test before using the filter in production

Qualifying pharmaceutical filters Safety and purity.

- According to USP-specified tests (e.g., USP (87) & “Biological Reactivity Tests,” in
vitro, USP (88) & “Biological Reactivity Tests,” in vitro, USP (88) & “Biological
Reactivity Tests,” in vivo, and be tested free of pyrogen or endotoxin to acceptably
low levels
- As a further indicator of safety and purity, filters also should rinse quickly when
exposed to highpurity water,must be compatible with pharmaceutical process fluids
and pharmaceutical products, and be both sterilizable and integrity testable.
Filter kelas steril
Peringkat yang diterima industri untuk filter kelas sterilisasi adalah 0,2 atau 0,22 mm,
tergantung pada pabrikan, yang divalidasi sebagai mampu menghilangkan> 10⁷ cfu /
cm2 B. diminuta dalam kondisi pemrosesan ekstrim tertentu.

Dalam memvalidasi dan melakukan filtrasi steril:

• penting untuk mengidentifikasi mikroorganisme bioburden atau endemik yang ada
proses
• untuk menggunakan tingkat filter yang secara kuantitatif menghilangkan
mikroorganisme, dan untuk mendemonstrasikan penghapusan kuantitatif dengan
pengujian sebelum menggunakan filter dalam produksi

Filter farmasi yang memenuhi syarat Keamanan dan kemurnian.

• Menurut pengujian yang ditentukan USP (mis., USP (87) & "Tes Reaktivitas Biologis,"
divitro, USP (88) & "Tes Reaktivitas Biologis," in vitro, USP (88) & "Biologis
Tes Reaktivitas, ”in vivo, dan diuji bebas dari pirogen atau endotoksin untuk diterima
level rendah
• Sebagai indikator keamanan dan kemurnian lebih lanjut, filter juga harus cepat bilas
terkena air dengan kemurnian tinggi, harus kompatibel dengan cairan proses farmasi
dan produk farmasi, serta dapat disterilkan dan dapat diuji integritasnya.
Performance qualification // kualifikasi kinerja
• flow rates // laju aliran
• throughput // hasil
• pressure and temperature resistance // tahan tekanan dan suhu
• hydrophilic or hydrophobic// hidrofilik // hidrofobik
• membrane composition // komposisi membran
• compatibility// kompatibilitas
• membrane support layers, core, or cage// lapisan pendukung membrane inti
• o-rings// cincin -O
• housings // rumah

Sterilization of sterilizing filters // Sterilisasi filter sterilisasi

- Capsule filters can be gamma irradiated or autoclaved.
(Filter kapsul dapat diiradiasi gamma atau diautoklaf.)
- Disk filter holders are autoclaved with the wetted filter in place.
(Tempat filter disk diautoklaf dengan filter yang dibasahi pada tempatnya.)
- Cartridge filter installations frequently are sterilized by steam in
Common steaming temperatures
(Pemasangan filter kartrid sering kali disterilkan dengan uap dalam suhu penguapan umum)
- Used in the United States are 121– 135 ᴼC, sustained for 30–60 min in
the filter installation place (SIP) operations
(Suhu yang digunakan di Amerika Serikat 121– 135ᴼC, dipertahankan selama 30-60 menit
Validation
four major elements of the filtration validation process:
• physical/chemical compatibility, usually established during the qualification phase
before validation, is confirmed during the validation process
• binding and adsorption filter characteristics are measured in the qualification phase
• bacteria retention capability of the filter,which is established by challenging the filter
with B. diminuta
• integrity of the process filtration installation, as verified by the filter integrity test.

Bacterial retention.
The bacterial challenge test validates the ability of a filter to provide sterile effluent in a
specific pharmaceutical liquid

Bacterial challenge tests are usually performed with an industry standard concentration
of 10⁷ cfu of B. diminuta per cm2, using pharmaceutical product, whenever possible,
for the most realistic validation.
Validasi
4//empat elemen utama dari proses validasi filtrasi:
• Kompatibilitas fisik / kimia, biasanya ditetapkan selama fase kualifikasi
sebelum validasi, dikonfirmasi selama proses validasi
• Karakteristik filter pengikatan dan adsorpsi diukur dalam fase kualifikasi
• Kemampuan retensi bakteri dari filter, yang dibentuk dengan menantang filter
dengan B. diminuta
• integritas instalasi penyaringan proses, seperti yang diverifikasi oleh uji integritas filter.

Retensi bakteri.
Uji tantangan bakteri memvalidasi kemampuan filter untuk menghasilkan limbah steril
di cairan farmasi tertentu

Uji tantangan bakteri biasanya dilakukan dengan konsentrasi standar industri 10⁷ cfu B.
diminuta per cm2, menggunakan produk farmasi, jika memungkinkan, untuk validasi
paling realistis.
Validation parameters
Key considerations for using pharmaceutical product liquid to validate sterile filters
are listed in the following chart :
• product contact time
It is good practice to run the challenge for a little longer to anticipate unusual
processing circumstances.
• differential pressure
Maximum process differential pressures and flow rates should be incorporated into
the protocol.
• flow rates per unit area
• temperature
If the liquid temperature is outside the viable range of the challenge bacteria, it may be
necessary to recirculate the product at process temperature, conditioning the filter first,
and then challenge the filter at a temperature at which the bacteria survive.
• bioburden
Bioburden levels can influence process filtration efficacy. It is therefore best to control
the bioburden of the raw materials to avoid approaching or exceeding the validated
limit.
• integrity test correlation
Filters used in the bacterial challenge must be integrity tested, three lots of filters
typically are chosen, including a low-bubble-point lot, one with a bubble point
specification that approximates the manufacturer’s production limit.
Parameter validasi
Pertimbangan utama dalam menggunakan cairan produk farmasi untuk memvalidasi filter steril
tercantum dalam bagan berikut:
• waktu kontak produk
Merupakan praktik yang baik untuk menjalankan tantangan sedikit lebih lama untuk mengantisipasi
hal yang tidak biasa
keadaan pemrosesan.
• tekanan diferensial
Tekanan diferensial proses maksimum dan laju aliran harus dimasukkan ke dalam
protokol.
• laju aliran per satuan luas
• suhu
Jika suhu cairan di luar kisaran yang layak dari bakteri tantangan, mungkin saja
perlu mensirkulasi ulang produk pada suhu proses, mengondisikan filter terlebih dahulu,
lalu tantang filter pada suhu tempat bakteri bertahan hidup.
• beban biologis
Tingkat beban biologis dapat mempengaruhi efektivitas proses filtrasi. Oleh karena itu yang terbaik
adalah mengontrol
beban biologis bahan mentah untuk menghindari mendekati atau melebihi yang divalidasi
membatasi.
• korelasi uji integritas
Filter yang digunakan dalam tantangan bakteri harus diuji integritasnya, tiga banyak filter
biasanya dipilih, termasuk lot dengan titik gelembung rendah, yang memiliki titik gelembung
spesifikasi yang mendekati batas produksi produsen.
Filtration
TR26 recommends that the pharmaceutical manufacturer perform a process-specific
validation which includes:
 establishing an integrity test methodology and demonstrating integrity of the
sterilizing filter
 performing bacterial retention studies
 having a correlation between bacterial retention and the integrity test method
 verifying chemical compatibility
 performing extractables testing
 evaluating the effects of sterilization on filter integrity.

TR26 merekomendasikan bahwa produsen farmasi melakukan validasi khusus

proses yang meliputi:
• menetapkan metodologi uji integritas dan menunjukkan integritas
filter sterilisasi
• melakukan studi retensi bakteri
• memiliki korelasi antara retensi bakteri dan metode uji integritas
• memverifikasi kompatibilitas bahan kimia
• melakukan pengujian yang dapat diekstrak
• mengevaluasi efek sterilisasi pada integritas filter.
References
1. PDA Technical Report #26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” J.Pharm. Sci. and
Technol. 52 (1 Supp) (1998).
2. T.H.Meltzer, ed., Filtration in the Pharmaceutical Industry (Marcel Dekker,
Inc., New York, NY, 1987).
3. American Society for Testing and Materials (ASTM), Standard Test Method
for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for
Liquid Filtration, ASTM Standard F838-83, (ASTM, Philadelphia, PA, 1983).
Dry Heat Sterilization –
Depyrogenation Sterilizer
Equipments : 1. Oven (satu atau dua pintu)
2. Depyrogenation Tunnel

Materials : Glassware , bottle glass , Ampoule Glass , Vial Glass

Common Biological Indicator Microorganisms :

Dry heat sterilization
• Bacillus atrophaeus (previously Bacillus subtilis var. niger) - ATCC 49337/9372
Process : hot dry air interaction with materials
(interaksi udara kering panas dengan bahan)

According to USP XX :
Equipment : Batch Sterilizer
Cycle time : min 170ᴼC for 2 hrs
Depyrogenation cycle : min 250ᴼC for minimum 30 minutes

Diagram aliran udara dan komponen utama untuk tipikal unit oven .
Perhatikan bahwa tidak ada "standar“ desain untuk oven, dan pengaturan mekanik
utama komponen oven mungkin berbeda dari yang diperlihatkan
Tidak ada standard Design untuk oven , dalam mencari coldest spot sampel
ditempatkan pada sembarang tempat sehingga didapatkan distribusi panas
nilai terendah (coldest spot)
Distribusi Panas
Penempatan beberapa termokopel dilakukan pada posisi sembarang tempat
kemudian dipanaskan mulai 170ᴼC (khusus untuk Oven) dan 300ᴼC (untuk dry tuneel),
hasil pembacaan bila pada termokopel terdapat kecepatan perambatan panas paling
lambat maka titik tersebut dianggap coldest spot

Challenge Test Bioindikator

Pada coldest spot ditempatkan bioindikator Bacillus athrophaeus (Bacillus subtilis
var. niger) - ATCC 49337/9372 dengan konsentrasi 10⁶ / mLdipanaskan pada 170ᴼC
selama 2 jam atau Suspensi indikator hasil pemanasan diuji secara mikrobiologi harus
Steril dan untuk validasi Dry Tunnel pada 300ᴼC selama 30 menit dengan bioindikator
yang sama
Sterilisasi panas kering (Oven)
Figure 25-10. Typical Dry Heat Tunnel.
Dry Heat Sterilization Tunnel
Dry Heat Sterilization Tunnel
Penjelasan Dry Heat Tunnel :
Botol / vial / Ampoule glass memasuki area Preheating (uncontroled area) dilakukan
proses pencucian dengan Air panas (demin water / WFI) , kemudian masuk ke
“heating zone” dan ke dalam botol / Vial / Ampoule dialiri udara sterile panas hingga
kondisi menjadi kering dan diteruskan menuju cooling zone (area pendinginan) dan
botol / vial / ampoule ketika keluar sudah masuk controled area / sterile area

Untuk proses depyrogenasi dipanaskan pada 250ᴼC selama 30 menit menggunakan

suspensi Bakteri E.coli 10⁶ / mL kemudian dilakukan uji LAL dan menghasilkan hasil
negatif (Gel Cloth negatif)
Ethylene Oxide Gas Sterilization Process
Mekanisme Reaksi Ethylene Oxide + H2O  Ethylene Glikol
Alkylation reaction with amino acid in protein and enzymes
Alkylation reaction with DNA or RNA
- Untuk sterilisasi alat kesehatan mengunakan eo gas do larutakan halocarbon
Denga merek dagan freon 12 ( 12% eo , 88% halocarbon)

(Produk serupa)
Campuran eo-co2 dalam silinder bertekanan jauh lebih tinggi dari eo

Dalam praktik sulit untuk mendapatkan banyak muatan dari silinder tunggal dengan tipe
Mixed eo-co2
Parameter control proses

Peningkatan suhu 10C

MENYEBABKAN PENGAANDAN LAJU REAKSI

Eo berubah dari cair ke gas 10,4 C

Parameter control proses

SAC UNTUK TAHAP PREVACUUM

WAKTU PROSES STERILISASI TERKAIT :

Items should be calibrated :
ITEM/TEKNIK HARUS KALIBRASI

1. Thermo sensor
Temperature range between 30ᴼC to 60 ᴼC every Celsius degree should has an
actual value and précised value compare to temperature standard
2. Vacuum and pressure Gauge
Negative pressure (vacuum) from -0.7 kgf/cm2 to(+) 1.5 kgf /cm2 should be
calibrated and compare to vacuum or pressure standard
3. % Relative Humidity (RH)
- Preparation of Relative Humidity Standard / PERSIAPAAN STANDAR KELEMBABAN RELATIF
a. Saturated solution LiCl
Weight accurately 70.0 gram of LiCl and distilled water 30 gram and mixed into
Iodine Flask 250 mL ,stirring slowly and outside equipped by cooling water,
and solution covered by rubber in tight condition and allow to stand for 24 hours
b. Saturated solution of NaCl
Weight accurately 120 gram of NaCl and distilled water 15 gram. Perform a
same manner of saturated solution LiCl
c. Humidity Sensor
Humidity sensor which will be calibrated was placed into the saturated solution
of LiCl and NaCl at 25ᴼC in the Iodine flask alternately and keep for 10 minutes
(constant value) for both measurement
 Thermosensor & Humidity Sensor

Thermosensor

Humidity sensor
KALIBRASI SET-UP TRANSMITER (RH,RHT)

Notes :
The unit and the solution should be at the
same uniform , stable temperature before
starting calibration
HARUS DALAM KEADAAN SAMA, SUHU STABIL
SAAT MULAI

New solution should be prepared at least

12 hours prior the first time use
SOLUSI DISIAPAKAN 12 JAM SEBELUM PENGUNAAN
PERTAMA
KELEMBABAN RELATIF
11,3%-75,3% PADA SUHU 25C
 Chart of Ethylene Oxide Gas Sterilization

+ H2O

Humidity up
2-4 hrs 9 times
Explanation of EOG sterilization Chart

After entering product in the Sterilization chamber , perform the heating process
until around 50ᴼC , vacuum until -0.7 kgf/ cm2 and inserting distilled water around
250 mL into the hole of chamber for achieving % RH target and pressing by EOG until
positive pressure suddently around 0.7 kgf/cm2 . When the condition was achieved the
sterilization period is starting . Keep the condition for 2 hrs and perform aeration
process (evacuation and air flush) until 9 times for extraction of EOG from the chamber
purposes. When aeration process has been finished the chamber could be opened and
product that has been wrapped by HDPE container can be performed to another next
Process. HDPE container has been sealed before sterilization is done

Penjelasan Bagan sterilisasi EOG

Setelah memasukkan produk ke dalam ruang Sterilisasi, lakukan proses pemanasan

sampai sekitar 50ᴼC, vakum sampai -0,7 kgf / cm2 dan masukkan aquades disekitarnya
250 mL ke dalam lubang chamber untuk mencapai target% RH dan ditekan dengan EOG hingg
tekanan positif tiba-tiba sekitar 0,7 kgf / cm2. Ketika kondisi itu tercapai,
periode sterilisasi dimulai. Jaga kondisi selama 2 jam dan lakukan aerasi
proses (evakuasi dan penyiraman udara) hingga 9 kali untuk ekstraksi EOG dari chamber
tujuan. Setelah proses aerasi selesai, ruangan dapat dibuka dan
Produk yang sudah dibungkus dengan container HDPE dapat di kerjakan selanjutnya
Proses. Wadah HDPE telah ditutup rapat sebelum dilakukan sterilisasi
Product (Infusion Set) will be sterilized

Wrapped by HDPE and permeable materials

as primary container
 Validasi proses

Indikator biologis umum mikroorganisme ms

Ethylene oxide – bacillus atrophaeus

Proses distribusi panas

Inkubasi bioindicator dengan waktu sterilisasi setengah dari
kondisi normal dan hasil uji sterilisasi adalah STERIL , maka
proses sterilisasi EOG adalah alat sterilisasi VALIDASI
DISADVANTAGES OF EOG STERILIZATION
KEKURANGAN STERILISASI EOG

- the costly / MAHAL

- the lengthy cycle, / SIKLUS PANJANG
- risks of handling a flammable and explosive gas
(RESIKO MENANGANGI GAS MUDAH TERBAKAR / MELEDAK)
- its complexity, hazardous and toxic potential
(POTENSI BAHAYA DAN TOKSIK)
It’s requires a properly designed area (promoting an efficient
work), sophisticated technology and equipment
References :
Frederick J. Carlton , James P Agalloco , Validation of Aseptic Pharmaceutical
Process, copyright 1986 by Marcel Dekker , Marcel Dekker Inc, 270 Madison
Avenue , New York 10016
Ultraviolet germicidal irradiation
Ultraviolet germicidal irradiation (UVGI) is a disinfection method that uses short-
wavelength ultraviolet (ultraviolet C or UV-C) light to kill or inactivate microorganisms
by destroying nucleic acids and disrupting their DNA, leaving them unable to perform
vital cellular functions

used in a variety of applications, such as food, air, and water purification

UVGI devices can produce strong enough UV-C light in circulating air or water
systems to make them inhospitable environments to microorganisms such as
bacteria, viruses, molds, and other pathogens.

The application of UVGI to disinfection has been an accepted practice since the mid-
20th century

Iradiasi kuman ultraviolet (UVGI) adalah metode disinfeksi yang menggunakan sinar
ultraviolet panjang gelombang pendek (ultraviolet C atau UV-C) untuk membunuh
atau menonaktifkan mikroorganisme dengan menghancurkan asam nukleat dan
mengganggu DNA mereka, membuat mereka tidak dapat melakukan fungsi seluler
yang vital.
FUNGSI UVGI : digunakan dalam berbagai aplikasi, seperti pemurnian makanan,
udara, dan air
Perangkat UVGI dapat menghasilkan sinar UV-C yang cukup kuat dalam sirkulasi
History
In 1878, Arthur Downes and Thomas P. Blunt published a paper describing the sterilization of
bacteria exposed to short-wavelength light
menjelaskan sterilisasi bakteri yang terpapar cahaya panjang gelombang pendek.

The 1903 Nobel Prize for Medicine was awarded to Niels Finsen for his use of UV against lupus
vulgaris, tuberculosis of the skin
penggunaan UV terhadap lupus vulgaris, tuberkulosis pada kulit.

Using UV light for disinfection of drinking water dates back to 1910 in Marseille, France
Penggunaan sinar UV untuk desinfeksi air minum

In 1955, UV water treatment systems were applied in Austria and Switzerland

sistem pengolahan air UV

In 1998 it was discovered that protozoa such as cryptosporidium and giardia were more vulnerable
to UV light than previously thought
ditemukan bahwa protozoa seperti cryptosporidium dan giardia lebih rentan terhadap sinar UV

By 2001, over 6,000 UV water treatment plants were operating in Europe

pabrik pengolahan air UV
Method of operation/ METODE OPERASI UV

UV light is electromagnetic radiation with wavelengths shorter than visible light but
longer than X-rays.

UV is categorized into several wavelength ranges, with short-wavelength UV (UV-C)

considered "germicidal UV".

Wavelengths between about 200 nm and 300 nm are strongly absorbed by nucleic
acids. The absorbed energy can result in defects including pyrimidine dimers. These
dimers can prevent replication or can prevent the expression of necessary proteins,
resulting in the death or inactivation of the organism

Sinar UV adalah radiasi elektromagnetik dengan panjang gelombang lebih pendek dari
cahaya tampak tetapi lebih panjang dari sinar-X.

UV dikategorikan ke dalam beberapa rentang panjang gelombang, dengan UV panjang

gelombang pendek (UV-C) dianggap sebagai "UV kuman penyakit".

Panjang gelombang antara sekitar 200 nm dan 300 nm diserap kuat oleh asam nukleat.
Energi yang diserap dapat menyebabkan cacat termasuk dimer pirimidin. Dimer ini
 Effectiveness/ EFEKTIVITAS UV EPA A.S. menerbit
Efektivitas UV germicidal bergantung pada aplikasi pengolah
The effectiveness of germicidal UV depends on : Dosis UV tidak da
- the length of time a microorganism is exposed to UV tetapi dapat disim
Lama waktu mikroba terpapar uv yang diketahui ata
- the intensity and wavelength of the UV radiation
^ Laju aliran (wak
Intensitas dan Panjang gelombang radiasi uv
- the presence of particles that can protect the microorganisms from UV ^ Transmitansi (ca
Ada/tdk partikel pelindung mikroba dari uv ^ Kekeruhan (keke
- microorganism's ability to withstand UV during its exposure ^ Umur lampu ata
Kemampuan mikroba utk menahan uv (penurunan inten
dapat
"Sterilization" is often misquoted as being achievable.
h It is very difficult to prove and the term "disinfection" is generally used by companies
offering this service as to avoid legal reprimand
ini
The U.S. EPA publishes (pedoman dosis UV untuk aplikasi pengolahan air)
UV dosage guidelines for water treatment applications
UV dose cannot be measured directly but can be inferred based on the known or
estimated inputs to the process:
^ Flow rate (contact time) // Laju aliran (waktu kontak)
^ Transmittance (light reaching the target)// Transmitansi (cahaya mencapai target)
^ Turbidity (cloudiness)// Kekeruhan (kekeruhan)
^ Lamp age or fouling or outages (reduction in UV intensity)// Umur lampu atau
fouling atau padam (penurunan intensitas UV)
The UV dose is calculated as :

UV dose (μW•s/cm2) = UV intensity (μW/cm2) × exposure time (seconds)

Inactivation of microorganisms
The degree of inactivation by ultraviolet radiation is directly related to the UV
dose applied to the water
The dosage, a product of UV light intensity and exposure time, is usually
measured in microjoules per square centimeter, or equivalently as microwatt
seconds per square centimeter (μW•s/cm2).
Dosages for a 90% kill of most bacteria and viruses range between 2,000–8,000
μW•s/cm2.
For example, for a 90% reduction of cryptosporidium, a minimum dose of 2,500
μW•s/cm2 is required based on the U.S. EPA UV Guidance Manual published in
2006
The UV dose is calculated as :

UV dose (μW•s/cm2) = UV intensity (μW/cm2) × exposure time (seconds)

Inaktivasi mikroorganisme

Derajat inaktivasi radiasi ultraviolet berhubungan langsung dengan dosis UV

yang diaplikasikan ke air
Dosis, hasil dari intensitas sinar UV dan waktu pemaparan, biasanya diukur
dalam mikrojoule per sentimeter persegi, atau ekuivalen dengan microwatt
detik per sentimeter persegi (μW • s / cm2).
Dosis untuk membunuh 90% sebagian besar bakteri dan virus berkisar antara
2.000–8.000 μW • s / cm2.
Misalnya, untuk pengurangan 90% cryptosporidium, diperlukan dosis minimum
2.500 μW • s / cm2 berdasarkan Panduan Panduan UV EPA AS yang diterbitkan
pada tahun 2006
Strengths and weaknesses // Kekuatan/ KEUNTUNGAN dan kelemahan

Advantages // Keuntungan
Further information: Disinfectant
UV water treatment devices can be used for well water and surface water disinfection
UV treatment compares favourably with other water disinfection systems in terms
of cost, labour and the need for technically trained personnel for operation.
Water chlorination treats larger organisms and offers residual disinfection, but these
systems are expensive because they need special operator training and a steady supply
of a potentially hazardous material
Finally, boiling of water is the most reliable treatment method but it demands labour
and imposes a high economic cost.
UV treatment is rapid and, in terms of primary energy use,
approximately 20,000 times more efficient than boiling.[citation needed]

Informasi lebih lanjut: Disinfektan

-Perangkat pengolahan air UV dapat digunakan untuk air sumur dan desinfeksi air permuka
Perlakuan UV lebih baik dibandingkan dengan sistem desinfeksi air lainnya
-biaya, tenaga kerja dan kebutuhan akan personel yang terlatih secara teknis untuk operas
Klorinasi air memperlakukan organisme yang lebih besar dan menawarkan desinfeksi sisa, te
sistem itu mahal karena membutuhkan pelatihan operator khusus dan pasokan yang stabil
dari bahan yang berpotensi berbahaya
Akhirnya, merebus air adalah metode pengolahan yang paling andal tetapi membutuhkan te
Disadvantages // KEKURANGAN// KELEMAHAN
UV disinfection is most effective for treating high-clarity, purified reverse osmosis
distilled water
Suspended particles are a problem because microorganisms buried within particles are
shielded from the UV light and pass through the unit unaffected
However, UV systems can be coupled with a pre-filter to remove those larger
organisms that would otherwise pass through the UV system unaffected.
The pre-filter also clarifies the water to improve light transmittance and therefore UV
dose throughout the entire water column
Another key factor of UV water treatment is the flow rate—if the flow is too high,
water will pass through without sufficient UV exposure. If the flow is too low, heat may
build up and damage the UV lamp

A disadvantage of UVGI is that while water treated by chlorination is resistant to

reinfection (until the chlorine off-gasses), UVGI water is not resistant to reinfection.
UVGI water must be transported or delivered in such a way as to avoid reinfection
// KEKURANGAN// KELEMAHAN

Disinfeksi UV paling efektif untuk menangani air suling osmosis balik yang murni
dan jernih
Partikel tersuspensi menjadi masalah karena mikroorganisme yang terkubur di
dalam partikel terlindung dari sinar UV dan melewati unit tanpa terpengaruh.
Namun, sistem UV dapat digabungkan dengan pra-filter untuk menghilangkan
organisme yang lebih besar yang jika tidak melewati sistem UV tidak terpengaruh.
Pra-filter juga mengklarifikasi air untuk meningkatkan transmisi cahaya dan dosis
UV ke seluruh kolom air

Faktor kunci lain dari pengolahan air UV adalah laju aliran — jika alirannya terlalu
tinggi, air akan melewatinya tanpa paparan sinar UV yang cukup. Jika aliran
terlalu rendah, panas dapat menumpuk dan merusak lampu UV

Kerugian dari UVGI adalah bahwa sementara air yang diolah dengan klorinasi
tahan terhadap infeksi ulang (sampai klorin terlepas dari gas), air UVGI tidak
tahan terhadap infeksi ulang. Air UVGI harus diangkut atau dikirim sedemikian
rupa untuk menghindari infeksi ulang
SARANA PENUNJANG KRITIS INDUSTRI FARMASI
SARANA PENUNJANG KRITIS INDUSTRI FARMASI
Sistem Pemurnian Air
Item Produk yang dihasilkan :
1. Infusion Solution 500 mL (Basic Solution)
2. Flexible Bag 500 L & 1000 mL (Specialite Products)
3. Injection 25 mL Plastic Ampoule
4. Therapeutic Drug ( Tablet – Syrup )
5. Therapeutic Drug ( Inhaler )
6. Medical Devices – Infusion Set
7. Food Supplements

PW WFI
PW
Proses Pemurnian Air
 1. Water Spring/
Feed Water

Purification

2. Purified Water

Distillation

3. W F I
 Comparison Specifications of PW - WFI
Items Purified Water Water For injection
pH , NH3 , Ca , Cl , SO4 , pH , NH3 , Ca , Cl , SO4 ,
Impurities Oxidizable Substances , TOC , Oxidizable Substances , TOC ,
Conductivity Conductivity

Sterility No Mentioned Sterile

Bacterial
No Mentioned < 0.25 EU / mL
Endotoxin
Boiler
Pure Steam
Plant Steam PW

PW Tank

Distiller
PSG

Pure Steam
WFI Tank
Water For Injection  Pelarut proses Mixing produk Parneteral
Final Rinsing Proses Pencucian Pergantian Produk
Proses Cleaning In Place (CIP)Pergantian Produk
( 110ᴼC for 30 minutes )

Pure Steam  Proses Sterilization In Place (SIP) Pergantian Produk

( 121 ᴼC for 15 minutes )
Proses Sterilsasi (Terminal Sterilisasi) Produk
dalam Otoklaf
Process CIP – SIP into Piping Lines and Mixing Tank
SISTEM TATA UDARA
Sistem Tata Udara (AHU/HVAC), biasanya
terdiri dari :
1.Cooling coil atau evaporator
2.Static Pressure Fan atau Blower
3.Filter
4.Ducting
5.Dumper
 Sistem AHU

Cooling coil Blower

Filter

Ducting Dumper
Outside HVAC System Clean Room

Principal Design of HVAC

REKOMENDASI SISTEM TATA UDARA UNTUK KELAS BERSIH

(40 X – 60 X)

(20X – 40X)
Case Study
Pada proyek pembuatan HVAC , pada suatu ruangan akan dibuat
ruang klas C , dimana ukuran panjang = 4 M , Lebar = 3 M dan tinggi
5M , di atap dipasang sebuah filter dengan ukuran 1 x 1 M dengan
kecepatan aliran udara = 0.5 M / detik. Mohon dijelaskan , apakah
ruangan tersebut bisa dikategorikan klas C

Jawaban

Kecepatan aliran udara = 0.5 M / detik = 0.5 x 60 x 60 = 1800 M / jam

Jumlah udara / jam lewat filter = 1M x 1M x 1800M = 1800 M3
Volume ruang = 4M x 3M x 5M = 60 M3
Aliran udara tiap jam = 1800 M3 / 60 M3 = 30 kali
 Termasuk aliran dalam batasan ruang klas C = 20 – 40 kali / jam
KLASIFIKASI KEBERSIHAN RUANG
PEMBUATAN OBAT
Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih
selama kegiatan berlangsung
3. Sistem Udara Bertekanan
 3. Sistem Udara Bertekanan
Pengantar
Udara bertekanan, sama seperti sistem penunjang lain, seperti
Sistem Tata Udara, Air Murni ataupun Air untuk lnjeksi berdampak
langsung pada kualitas produk, oleh sebab itu termasuk kriteria
kritis dalam industri farmasi.
Adalah sangat penting mengendalikan kualitas dari Sistem Udara
Bertekanan yang digunakan dalam pembuatan produk farmasi,
terutama udara bertekanan yang berkontak langsung dengan produk,
agar mutu obat yang diterima oleh pasien terjaga.
Udara bertekanan dan gas lain seperti nitrogen yang digunakan
dalam proses pembuatan bahan aktif dan pembuatan obat, jika
tidak ditangani dengan tepat, akan mengontaminasi produk.
Persyaratan Udara Tekan
Spesifikasi kualitas udara ditentukan oleh 3 (tiga) komponen yang demi
kepraktisan dikenal sebagai PWO, yaitu :
 P (Particle);
 W (Water)/moisture content; dan
 O (Oil)/oil vapor.
Berikut adalah persyaratan Udara Tekan menurut ISO 8573-1: 2010 dan ISPE
dalam pedoman udara bertekanan (ISPE Good Practice Guide Processed Gases).
Atribut kualitas untuk gas/udara bertekanan
Kelembaban / moisture content
Kandungan oli
Kandungan partikel dan mikroba
(viable)
Konsep Dasar dan Pertimbangan Desain
Rancangan Sistem Udara Bertekanan untuk industri farmasi berbeda dengan untuk
industri lain, karena persyaratan/spesifikasi udara bertekanan terutama untuk yang
berkontak langsung dengan produk tidak sama. Ada 3 (tiga) parameter utama
yang hendaklah ditetapkan dahulu, sebelum mendesain Sistem Udara Bertekanan:
 Kualitas udara bertekanan;
 Penggunaan udara bertekanan; dan
 Volume udara bertekanan yang dibutuhkan/ kapasitas.
Udara bertekanan yang keluar dari sebuah kompresor dapat mengandung semua
atau sebagian dari kontaminan berikut:
 Partikel debu;
 Air dan uap air;
 Aerosol oli dan uap oli;
 Partikel (akibat gesekan); dan
 Mikroorganisme
Sistem Udara Bertekanan untuk industri farmasi secara umum :
terdiri dari diutamakanmenggunakan
Kompresor : berfungsi sebagai penghasil udara bertekanan, dalam hal ini lebih
oil free lubricated compressor. Oil free bermakna tidak ada oli di
area kompresi,tapi kompresor sendiri tetap memerlukan oli untuk melumas area gigi (gear)
yang dipisahkan dengan menggunakan segel.
Tangki udara :digunakan untuk menyediakan kapasitas lonjakan (surge) untuk
memenuhi kebutuhan proses puncak dan meminimalkan perubahan tekanan sistem
selama periode permintaan puncak. Tangki ini juga berfungsi sebagai pendingin

Pengering : menghilangkan uap air.

Filter : menghilangkan uap oli dan partikulat

Pipa distribusi : mendistribusikan udara pada titik penggunan pada tekanan dan
kecepatan alir yang ditetapkan tanpa penurunan kualitasnya

Pengatur Tekanan : mengurangi tekanan udara sampai batas yang ditetapkan sampai
pengguna akhir

Perangkap kondensat : menguras akumulasi kondensat dari pipa

Sistem Udara Bertekanan di Industri Farmasi

Dew Point Test

 Summary
Sarana Penunjang Item Yang Spesifikasi Penggunaan di
Kritis dihasilkan area Produksi
Purified Water Sesuai FI 5  Aqua Pelarut bahan baku
Demineralisata Obat
(Ethical Drug)

Water for Injection Sesuai FI 5  Air Untuk Pelarut bahan baku

Injeksi Obat
Sistem Pemrnian Air (Parenteral Drugs)
Proses CIP (pergantian
produk)

Pure Steam Sesuai FI 5  Air Untuk Proses Sterilisasi

Injeksi (bentuk Produk akhir
kondensatnya) Proses SIP (pergantian
produk)

Sistem tata Udara Sistem HVAC / AHU Spesifikasi klas Bersih Kondisi ruang bersih /
CPOB (klas A,B,C,D dan aseptik proses produksi
E)

Sistem Udara Tekan Udara tekan bebas Spesifikasi Udara tekan Supply udara tekan
Partikel , Oli dan Steril (CPOB) proses Filling , ALT dan
labelling
 Sarana Penunjang Kritis mensupport Proses Produksi
HVAC
Pressurized Air
(SUB)

Controlled Area

Form Fill-Seal (FFS)

Auto Leakage Testing

Visual Inspection
Pre filtration

Filtration 1,2
Weighing

Sterilization
Mixing

Packaging
Labeling
Un Controlled Area
CIP - SIP

WFI Pure Steam

TEKNIK ASEPTIK
 TEKNIK ASEPTIS
FUNGSI/MANFAAT

Teknik yang dipakai untuk mencegah masuknya

m.o. dan kontaminasi partikel ke dalam:
1. Produk parenteral dan obat mata yang tidak dapat
disterilkan dalam wadah akhir
2. Untuk produk yang disterilkan dengan filtrasi
3. Tes sterilitas produk steril
PENERAPAN TEKNIK ASEPTIK
LAINNYA ( DI RS/RUMAH SAKIT ):

• i.v. admixture
• Pencampuran sediaan sitostatika
• Pencampuran nutrisi parenteral
• Penyiapan sediaan radiofarmasi
I.V AD MIXTURE : suatu lar steril yg dimaksudkan
utk penggunaan parenteral yg dibuat dg cara
mencampurkan satu atau lebih produk
parenteral ke dalam satu wadah
 PENCAMPURAN SEDIAAN
SITOSTATIKA
• Penanganan thdp obat berbahaya hendaknya dilakukan
dalam suatu ruangan khusus dan dalam kondisi aseptic
di bawah Laminar Air Flow Biological Safety Cabinet dg
tipe aliran vertical
• Penanganan obat berbahaya tdk boleh menggunakan LAF
tipe horizontal
• Pemakaian Biological Safety Cabinet bertujuan utk:
-Melindungi petugas dari paparan obat berbahaya
-Menjaga sterilitas sediaan
 PENCAMPURAN NUTRISI
PARENTERAL
• Nutrisi parenteral adalah suatu bentuk sediaan cair
farmasi yg dlm kombinasi sesuai dapat menyediakan semua
nutrient diet normal yg diabsorbsi melalui saluran
pencernaan
• TUJUAN Pencampuran nutrisi parenteral dilakukan krn
kondisi setiap pasien yg berbeda sehingga membutuhkan
kondisi nutrisi parenteral yg spesifik, dimana komposisinya
tdk terdapat di pasaran.
• Osmolaritas cairan infus= 700-900mOsm/l
• Rute : vena sentral dan vena perifer
 PENYIAPAN SEDIAAN
RADIOFARMASI
• Radiofarmaka adalah senyawa atau obat yg salah satu atom penyusun
strukturnya adalah nuklida radioaktif, utk keperluan diagnose atau terapi suatu
penyakit dan dpt diberikan ke pasien secara oral, parenteral dan inhalasi
• Preparasi radiofarmaka yang berasal dari pasien, seperti penandaan
radioaktif sel darah, hendaklah dilakukan di dalam ruang aseptis yang
tertutup dan dilengkapi dengan filter HEPA. Ruang kecil dan terpisah hendaklah
disediakan untuk preparasi radiofarmaka. Untuk menghindarkan kontaminasi silang
biologis, hanya boleh dilakukan satu proses penandaan radioaktif pada satu saat.
Proses penandaan atau dispensing lain tidak boleh dilakukan secara
bersamaan dalam ruang yang sama.
PERSYARATAN TEKNIK
ASEPTIK:
• Bahan awal yang steril
• Alat-alat yang steril
• Lingkungan yang terkontrol
• Wadah yang steril
• Teknik yang sesuai oleh personil yang terlatih
ØSemua sediaan yang dibuat secara teknik aseptik mempunyai
sterility assurance level = SAL yang rendah
Oleh karena itu, teknik ini bila mungkin dihindari
ØBahan awal, alat, wadah paling baik disterilkan dengan panas
basah
ØElectric oven merupakan alternatif lain
Ødifiltrasi : Larutan yang tidak bisa disterilkan dengan panas,
ØUntuk mengontrol lingkungan dipakai teknologi ruang bersih
(clean room) yang dilengkapi dengan laminar air flow vertical.

Barang-barang yang akan dimasukkan ke dalam ruang bersih

yang disterilkan di luar harus dilewatkan air-lock (pass-through
cabinet), yang sebelumnya sudah didisinfeksi dengan cara dicelupkan
atau dibasuh dengan disinfektan atau dibungkus rangkap dua/tiga.
Bungkus paling luar ditanggalkan pada tahap memasuki ruang bersih
PERSONIL/ORANG:

• Jumlah sesedikit mungkin

• Mempunyai integritas dan motivasi
yang tinggi
• Terlatih
• Sehat: harus lapor kalau sakit,
meskipun ringan/ sakit kulit
• Pakai pakaian pelindung
Dalam 24 jam terlepas 109 sel yang sering kali ditumpangi m.o.
Oleh karena itu WAJIB menggunakan pakaian pelindung:
üBaju
üSarung tangan
üPenutup kepala
üMasker
üPenutup kaki
 ATURAN DASAR BEKERJA DENGAN
TEKNIK ASEPTIK

1. Hindari sentuhan (no touch technique)

Ø Barang kecil pegang dengan tang/pinset steril
Ø Bila memegang alat steril (meskipun memakai sarung tangan
steril) sejauh mungkin dari bagian yang akan kontak dengan
cairan atau zat padat yang steril
2. Gangguan aliran udara sekecil mungkin
Ø Gerakan seminimal mungkin
Ø Alat-alat diletakkan dalam jangkauan tangan
3. Pengaturan letak alat yang tepat
Ø Udara bersih tidak boleh mengalir melalui barang kotor yang
kemudian menyebabkan kontaminasi barang steril  letakkan
dengan benar
Ø Barang dalam ruang bersih secukupnya

4. Hindari intervensi
Interupsi hanya diijinkan bila seluruh prosedur telah
diselesaikan dengan tuntas
 CLEAN ROOM

• Ruangan yang terkontrol terhadap partikel (ukuran dan jumlah)

dan kontaminasi m.o
• Jenis cleanroom :
a. White area  kls 10.000 dan 100
b. Grey area  kls 100.000
Aseptic room adalah ruang khusus dalam kondisi cleanroom dg
intensitas pencegahan thdp kontaminasi m.o ke produk. Ruang
aseptic atau unit-unit aseptic berada dalam cleanroom
Secara keseluruhan, system
utk suplai udara bersih
menyangkut :

1. Intake of fresh air

2. Prefiltration
3. Temperature adjustment
4. Humidificatio
5. Final filtration
 AIR HANDLING UNIT

AHU mendukung cleanroom dalam menjaga : Temperatur, Kelembaban,

Kontaminasi partikel, Tekanan
AIR HANDLING UNIT
RUANG BERSIH = CLEAN ROOM
1. Non-unidirectional type : Conventional flow,Turbulent
2. Unidirectional type = Laminar flow:
- Horizontal (Cross flow)
- Vertical (Down flow)
Untuk produk mikroelektronik  mahal
3. Mixed flow type
Untuk dipakai di bidang farmasi
• NON-UNIDIRECTIONAL airflow type
cleanroom
• Originally known as ‘turbulently ventilated’, the
non-unidirectional air flow cleanroom receives
clean filtered air through high efficiency air
filters in the ceiling. The fresh air is mixed with
the room air and removes airborne
contamination generated by people and
machinery through air extracts positioned at
the bottom of the wall. Depending on the
operations being executed in the cleanroom as
well as its size, classifications up to ISO 6 can
be achieved with this ventilation method. For
higher and less stringent classifications such as
an ISO 8 gray room, the air extracts can be
positioned in the ceiling.
UNIDIRECTIONAL AIRFLOW TYPE
CLEANROOM
• Unidirectional airflow cleanrooms use much more
air than non-directional airflow cleanrooms. High
efficiency filters are installed across the entire ceiling.
The air sweeps down the room in a unidirectional
way, at a velocity generally between 0.3 m/s and 0.5
m/s and exits through the floor, removing the
airborne contamination from the room. For a room
of less than a 4-6 meters width (depending on the
activities taking place inside the cleanroom), air
extracts can be positioned on the side of the walls.
• The unidirectional cleanroom is more expensive
than the non-unidirectional type, but can comply
with more stringent classifications, such as ISO 5 or
lower.
 RUANG PRODUKSI

• Kelas A :
White area/clean area, ruang utk proses yg kritis, diperoleh dg
menggunakan LAF, utk pengisian LVP dg teknik aseptis (tanpa
sterilisasi akhir)
• Kelas B
White/clean area, utk proses yg kurang kritis, ruangan/koridor utk
menerima bhn2 yg sdh steril/sdh disteri
 RUANG PRODUKSI

• Kelas C :
Grey area/semiclean area, ruangan terkontrol, utk kerja non
aseptis spt packaging primer utk non steril
• Uncontrolled area
Black area, utk packaging sekunder dan warehousing utility
 AIRLOCK ROOM

• Berfungsi sbg ruang penyangga antara 2 ruang dgn kls

kebersihan yg berbeda, utk mencegah terjadinya kontaminasi dari
ruangan dg krlas kebersihan lebih rendah ke ruang dgn kelas
kebersihan lebih tinggi.
 KONTAMINASI:
SUMBER

• Sumber: 1. Operator
2. Permukaan horisontal dari clean
room
3. M.O. yang melekat di sepatu
 KONTAMINASI:

1. OPERATOR: Pelepasan sel-sel kulit

Usaha: - Jumlah pekerja sedikit
- Baju untuk ruang bersih harus memenuhi syarat dan
disiplin dlm tata cara penggunaannya
Baju merupakan barrier untuk melindungi partikel yang lepas dar
kulit
Terbuat dari benang polyester monofilament antistatic (tdk
melepas partikel)
 KONTAMINASI:

2. PERMUKAAN YANG HORISONTAL:

Menampung bakteri yang mengalami sedimentasi pada
permukaan bidang horisontal (bukan pembentuk spora)
DAPAT DIATASI/USAHA :
- Jangan menyentuh bila tidak perlu
- Sarung tangan harus sering
didisinfeksi dengan isopropanol
 KONTAMINASI:
3. M.O.YANG TERBAWA OLEH SEPATU PEKERJA (LEWAT
RUANG GANTI)
- Bakteri pembentuk spora, lebih resisten terhadap
disinfektan
- Lantai ruang ganti harus dibersihkan dengan disinfektan
 alkohol (etil atau iso propil alkohol 60-79 % ), chlorine (NA
hipoklorit, Glutaraldehid, Hidrogen peroksida, Formaldehid, Fenol,
Campuran chlorhexidine dan cetrimide
- Grey area  white area lewat alas yang tebal pada pintu
masuknya
THANK YOU