MAKALAH PRAKTEK INDUSTRI

“STUDI PREFORMULASI LAMOTRIGINE”

Dosen pengampu:

apt. Muhammad Dzakwan, M.Si.

Disusun Oleh:

Sesilia Putri Nandita (2120414671)

Topaz AgradyanAdzan (2120414679)

Violeta Munawaroh (2120414680)

Askito Adhi (2120414683)

PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA

2021
 STUDI PREFORMULASI LAMOTRIGINE

1. Zat Aktif
Nama : Lamotrigine
Rumus Moleku : C 9 H 7 CL2 N 5
Nama IUPAC : -6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
BM : 256.09 g/mol
Struktur kimia

2. Organoleptis
Warna : putih sampai pucat krem
Bentuk : serbuk
Bau : tidak berbau
Rasa : tidak berasa
3. Kemurnian : 99%
4. Titik Leleh : 177-181 °C dengan menggunakan alat melting point apparatus
5. Parameter Kelarutan
 pKa :  Lamotrigin adalah basa lemah (konstanta disosiasi pKa = 5,5) (Lalic,
2011).
 Koefisien partisi (log P) : log oktanol / koefisien partisi air (log P) 1,19 pada pH
7,6 (Lalic, 2011). Sedangkan menurut Pubchem Log (P) dari Lamotrigin
sebesar 1.93. Hasil tersebut didapatkkan dari perhitungan 12908 molekul dari
Database Physprop menggunakan 75 indikasi E-State. 64 jaringan saraf dilatih
menggunakan 50% molekul yang dipilih secara kebetulan dari seluruh
rangkaian. Akurasi prediksi log p adalah Root Mean Squared Error Rms = 0.35
dan Standard Mean Error S = 0.26 (Pubchem, Alogps).
 pH kelarutan : kelarutan yang baik dalam kondisi asam (Rahman, 2012).

No pH Lamotrigine
. (mg/ml)
1 1,2 0,91±0.10
2 2 5.50±0.05
3 3 3.17±0.07
4 4 1.76±0.20
5 5 0.89±0.15
6 6 0.37±0.03
7 7 0.18±0.00
8 8 0.16±0.01
9 Air 0.23±0.01

 Garam : Lamotrigin dapat menjadi garam dengan pencampuran Asam siklamat.

Kelarutan Lamotrigin-Siklamat pada pH tertentu adalah sebagai berikut:

No. pH Garam
(mg/ml)
1 1,2 0.86±0.01
2 2 5.54±0.18
3 3 5.30±0.10
4 4 4.50±0.12
5 5 3.61±0.06
6 6 2.49±0.02
7 7 0.32±0.03
8 8 0.29±0.02
9 Air 4.36±0.11
  Kelarutan Kuantitatif : Sukar larut dalam air, dalam asam hidroklorida 0,1 N,
dalam aseton, dan dalam metanol (FI VI). Praktis tidak larut dalam air (0,017%
b/v); sedikit larut dalam etanol (0,41% b/v), kloroform (0,11% b/v) dan oktanol
(0,28% b/v) (GlaxoSmithKline).
 BCS : Lamotrigin berada di kelas II dari sistem klasifikasi biofarmasi (BSC).
(Lalic, 2011).
 Pengaruh suhu : Endoterm.
 Disolusi : 0.044±0.004 mg/min/cm2 (Rahman, 2012).

6. Metode Analisis
 Gugus fungsional: Gugus yang terdapat pada struktur lamotrigine antara lain
yaitu NH2 (3,5-diamine), gugus C=C. gugus C-Cl, gugus C-N, gugus C=N,
gugus C-H (aromatik).
 Metode Analisis:
Fourier Transform Infrared (FT-IR)
Spektrum FTIR direkam pada Thermo Nicolet, Avatar 370 menggunakan
metode pelet kalium bromida. Sekitar 2 mg sampel dicampur dengan kalium
bromida, dan campuran tersebut dikompresi pada tekanan 5 ton selama 5 menit
dalam tekanan hidrolik untuk membentuk pelet. Sampel dipindai pada resolusi 4
cm-1.
Hasil analisis spektral FTIR lamotrigin, lesitin kedelai, campuran
lamotrigin-lesitin kedelai dan dispersi padat dari lesitin kedelai-lamotrigin
digambarkan pada Gambar 1. Spektrum FTIR lamotrigin menunjukkan absorbansi
karakteristik pada 3448 cm-1 yang menentukan peregangan NH dari sebuah gugus
amino (Aromatik), 3209 cm-1 menunjukkan aromatik (peregangan CH aromatik),
1620 cm-1, 1486 cm-1 menunjukkan peregangan cincin C=C dan 962 cm-1
menunjukkan peregangan halida C-Cl. Dalam spektrum FTIR diamati puncak
karakteristik campuran lamotrigin dan lesitin kedelai. Hasil menunjukkan tidak ada
interaksi yang signifikan antara obat dan eksipien. Namun, karakteristik puncak
absorbansi lamotrigin ditemukan bergeser ke nilai yang lebih rendah dan
 penurunan intensitas, menunjukkan pembentukan dispersi padat lamotrigin dengan
lesitin kedelai dengan menggunakan etanol sebagai pelarut (Taksande et al., 2020).

Gambar 1. Analisis
spektral FTIR a)
lamotrigin, b) lesitin kedelai, c) campuran lesitin kedelai-lamotrigin dan d) dispersi padatlamotrigin
menggunakan etanol

7. Analisis Stabilitas
 Dispersi padat batch S7 yang terdiri dari rasio 1:5 dari lamotrigin-lesitin kedelai
diperoleh sebagai diskrit, seragam dan tidak berminyak. Partikel menunjukkan
kandungan obat yang maksimal, profil disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan
batch lain dan aktivitas antikonvulsan yang signifikan (Studi prakompresi).
 Untuk semua formulasi, hasil variasi bobot ditemukan dalam batas 100 ± 1.448. Uji
kekerasan menunjukkan kekuatan mekanik yang baik sebesar 3,33 ± 0,87 kg/cm2.
Kerapuhan diperoleh kurang dari 1% yang menunjukkan bahwa semua bets
memiliki ketahanan mekanis yang baik (Studi pasca kompresi).
 Kompatibilitas eksipien : Microcrystalline Cellulose (MCC) dan Manitol digunakan
sebagai agen kompresibel langsung. Sodium Strach Glycolate (SSG), Crospovidone
(CPD), Croscamelose Sodium (CCS) digunakan sebagai agen super disintegran
dalam batch yang berbeda. Aspartam ditambahkan sebagai agen pemanis. Talk dan
magnesium stearat ditambahkan sebagai pelumas dan glidant (Taksande et al.,
2020).

8. Morfologi Partikel
 Scanning Electron Microscopy (SEM)
Scanning eectron microscopy JSM-6390LV (JEOL, Peabody, MA)
digunakan untuk menentukan bentuk dan ukuran partikel lamotrigin dan dispersi
padat. Photomicrograph diambil pada Pembesaran 1500x hingga 3500x. Hasil SEM
dari lamotrigin dan dispersi padat lamotrigin-lesitin kedelai pada Gambar 2
menunjukkan bahwa partikel dispersi padat lamotrigin-lesitin kedelai berbentuk
teratur dan permukaan halus dan pengurangan ukuran kristal lamotrigin yang
signifikan dibandingkan dengan lamotrigin murni. Hal ini memungkinkan
pemecahan obat dan dispersi padat yang lebih cepat. Hal ini dapat terjadi karena
kristalit berukuran kurang dari satu mikron, sehingga terjadi peningkatan disolusi
lamotrigin dari dispersi padat lamotrigin-lesitin kedelai (Taksande et al., 2020).
Gambar 2. SEM dari a) Lamotrigin dan b) Dispersi padat lamotrigin menggunakan etanol.

9. Polimorfi
Lamotrigine memiliki satu sifat polimorf yang tahan terhadap perubahan ke
dalam bentuk solvat atau anhidrat hasil ini dibuktikan dengan hasil DSC dan TGA.

DSC (Differential Scanning Calorimetry)

TGA
(Thermogravimetric Analysis)
10. Sifat Mikromeritik
 Higroskopis : Lamotrigin tidak ditemukan sifat higroskopis
 Kristalin dan amorf : Kristalin
Differential scanning calorimeter (DSC)
Analisis DSC dilakukan dengan menggunakan Mettler Toledo DSC822e
menggunakan cawan lebur aluminium dengan sampel sekitar 6,5-10 mg, di bawah
atmosfer N2 dinamis (10 ml min−1) dan laju pemanasan 20°C min−1 di bawah
kisaran suhu dari 25°C hingga 350°C.
Termogram DSC lamotrigin, campuran lamotrigin-kedelai lesitin dan
dispersi padat lesitin lamotrigin-kedelai disiapkan dengan menggunakan etanol
seperti pada Gambar 3. Hasil menunjukkan pembentukan dispersi padat lamotrigin
dengan dan memperluas puncak endotermik pada 206,69°C dengan metode
pelarut. DSC termograf lamotrigin murni menunjukkan endotermik tajam puncak
pada 217,48°C menunjukkan suhu leleh lamotrigin yang telah bergeser ke
belakang dan menjadi lebih luas, menyarankan pembentukan kristal dispersi padat
dengan lesitin kedelai (Taksande et al., 2020).
Gambar 3. Analisis spektral DSC a) lamotrigin, b) lesitin kedelai, c) campuran lesitin kedelai-
lamotrigin dan d) dispersi padatlamotrigin menggunakan etanol

X-ray diffraction studies (XRD)

Studi difraksi sinar-X dilakukan untuk menentukan kristalinitas dari
dispersi padat yang disiapkan menggunakan difraktometer sinar-X Bruker AXS
D8 menggunakan radiasi Cu (1,5406 Å) pada tegangan 2,2 kV, dan Detector-Si
(Li) PSD. Difraktogram dipindai dalam kisaran tersebut dari 3°C hingga 80°C
(2θ) dengan resolusi 0,02°C dan pemindaian kecepatan 2.0°C min−1.
Hasil difraktogram sinar-X dari lamotrigin menunjukkan puncak yang
tajam dan intens yang menunjukkan sifat kristal obat dalam bentuk murni.
Difraktogram sinar-X campuran fisik dan dispersi padat diperoleh untuk
menentukan apakah ada kehilangan atau modifikasi struktur kristal obat murni
setelah dibentuk menjadi dispersi fosfolipid padat, dan untuk menentukan apakah
ada fase kristal baru yang mungkin terbentuk. Gambar 4 menunjukkan bahwa
hampir tidak ada perbedaan dalam kristalinitas antara dispersi padat yang
disiapkan dan lamotrigin murni yang ditingkatkan pelarutan, mungkin disebabkan
oleh peningkatan luas permukaan kristal obat setelah pembentukan dispersi padat
dan bukan karena perubahan dari kristal ke keadaan amorf (Taksande et al., 2020).
Gambar 4. Analisis spektral XRD a) lamotrigin, b) lesitin kedelai, c) campuran lesitin kedelai-
lamotrigin dan d) dispersi padatlamotrigin menggunakan etanol

 Ukuran partikel: Ukuran partikel ≤ 10 µm, Distribusi ukuran partikel ditentukan

menggunakan spektroskopi korelasi foton (PCS). Analisis distribusi ukuran
dilakukan pada sudut hamburan 90 derajat dan pada suhu 25ºC menggunakan
sampel yang diencerkan.
 Luas permukaan :100 μm
 Densitas partikel: Bulk density : 0,280-0,412 g/cm3
Tapped density : 0,295 dan 0,457 g/cm3
 Sudut diam: Sudut diam lamotrigine berada pada kisaran 24,2-29,68° yaitu
dibawah 40° yang menujukan kemampuan alir yang baik.
 Komprebilitas : Carr’s index berada pada kisaran 22.27-28.38 %. Ini
menunjukkan daya aliran dan kompresi yang dapat diterima pada campuran
serbuk untuk dipadatkan sebagai tablet.
 Porositas : Tidak ditemukan porositas terhadap lamotrigine.

11. Profil Farmakokinetik-Farmakodinamik

 Absorbsi : Lamotrigin diabsorpsi sempurna 2,5 jam setelah pemberian oral
(Gunawan, 2007). Lamotrigine cepat dan seluruhnya diserap dengan efek
metabolisme first-pass minimal, dengan bioavailabilitas diperkirakan
98%. Cmax dicapai dalam kisaran 1,4 hingga 4,8 jam pasca-dosis (FDA Label).
 Vd : Volume distribusinya 1-1,4 L/kg (Gunawan, 2007). Volume rata-rata
distribusi (Vd/F) lamotrigin setelah pemberian oral berkisar antara 0,9 hingga
1,3 L/kg dan tidak tergantung pada dosis yang diberikan (FDA Label, FDA
Products).
 Ikatan obat dengan Protein : Hanya 55% yang terikat pada protein plasma
(Gunawan, 2007).
 Metabolisme : Lamotrigin dimetabolisme dengan glukoronidase menjadi 2-N-
glukoronida (Gunawan, 2007). Lamotrigin terutama glukuronidasi, membentuk
 konjugat 2-N-glukuronida, metabolit yang tidak aktif secara farmakologis
(Milosheska, 2016). Total hasil meabolisme dosis lamotrigin 240mg selama uji
klinis adalah sebagai berikut: lamotrigin sebagai obat yang tidak berubah
(10%), 2-N-glukuronida (76%), 5-N-glukuronida (10%), metabolit 2-N-metil
(0,14%), serta berbagai metabolit minor lainnya (4%) (FDA Label).
 Waktu Patuh : Waktu paruhnya 24 jam (Gunawan, 2007). Waktu paruh rata-
rata eliminasi lamotrigin berkisar dari sekitar 14-59 jam. Nilainya tergantung
pada dosis yang diberikan, terapi obat bersamaan, serta status penyakit
(Rambeck, 1993 ; FDA Products).
 Satu studi farmakokinetik mengungkapkan waktu paruh 22,8 hingga 37,4 jam
pada sukarelawan yang sehat. Juga dilaporkan bahwa obat antiepilepsi yang
menginduksi enzim seperti pheobarbital, fenitoin, atau karbamazepin
menurunkan waktu paruh lamotrigin. Di sisi lain, asam valproik meningkatkan
waktu paruh lamotrigin (dalam kisaran 48-59 jam) (Rambeck, 1993)
 Clearence : rata-rata (Cl/F) berkisar dari 0,18 sampai 1,21 mL/menit/kg.  Dalam
satu penelitian, sukarelawan sehat yang menjalani monoterapi lamictal
menunjukkan pembersihan sekitar 0,44 mL/menit/kg setelah dosis
tunggal (FDA Label).
 Toksisitas : LD50 oral pada tikus kecil (Mus musculus) dan tikus besar (Rattus
norvegicus)  masing-masing adalah 205 mg/kg dan 245 mg/kg (Cayman
Chemical). Kasus fatal overdosis lamotrigin 15 g telah dilaporkan. Overdosis
dengan lamotrigin telah dimanifestasikan oleh ataksia, nistagmus, peningkatan
kejang, penurunan tingkat kesadaran, koma, dan penundaan konduksi
intraventrikel (FDA Label, FDA Products).

12. Usulan bentuk sediaan

Bentuk sediaan yang dipilih adalah tablet orodispersible (ODT) karena:
 Kelarutan lamotrigine dalam air yang rendah, sehingga diperlukan untuk
meningkatkan kelarutan dan laju disolusi obat.
 Metode yang dilakukan untuk meningkatkan kelarutam yaitu dengan dispersi
padat menggunakan pembawa yang dapat larut.
 Lamotrigine cepat dan seluruhnya diserap dengan efek metabolisme first-pass
minimal, dengan bioavailabilitas diperkirakan 98%.
Daftar Pustaka

Abdelmonem et al. 2020. Development, Characterization, and in-vivo

Pharmacokinetic Study of Lamotrigine Solid Self-Nanoemulsifying Drug
Delivery System. Drug Design, Development and Therapy 14:4343–4362.

Cayman Chemical. Safety Data Sheet of Lamotrigine. https://s3-us-west-

2.amazonaws.com/drugbank/msds/DB00555.pdf?1517426753 (Diakses 11
februari 2021).

FDA Label. Lamictal.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020241s060,02
0764s053,022251s024lbl.pdf (Diakses 11 februari 2021).

FDA Products. Lamictal (lamotrigine) chewable dispersible tablets.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020241s10s21s
25s26s27,020764s3s14s18s19s20lbl.pdf (Diakses 11 februari 2021).

Gunawan GS. 2007. Farmakologi dan terapi edisi 5. Jakarta: Departemen

Farmakologi dan Terapeutik FKUI.

Lalic Mladena, Ana Pilipovic, Svetlana Golocorbin-Kon, Ksenija Gebauer-

Bukurov, Ksenija Bozic,Momir Mikov, Jelena Cvejic. 2011. Comparison of
Dissolution Profiles and Serum Concentrations of Two Lamotrigine Tablet
Formulations. Drugs R D 11: 53-60.

Milosheska D, Lorber B, Vovk T, Kastelic M, Dolzan V, Grabnar I. 2016.

Pharmacokinetics of lamotrigine and its metabolite N-2-glucuronide:
Influence of polymorphism of UDP-glucuronosyltransferases and drug
transporters. Br J Clin Pharmacol 82:399-411.

National Center for Biotechnology Information (2021). PubChem Compound

Summary for CID 3878, Lamotrigine.
Polori koteswari et al. 2014. Formulation development and evaluation of fast
disintegrating tablets of lamotrigine using liqui-solid technique. India:
International Journal Of Pharmaceutical Investigation.
Rahman Z, Ahmed SZ, Raghu S, Vilayat A. Sayeed, Mansoor AK. 2012.
Improvement of Physicochemical Properties of an Antiepileptic Drug by
Salt Engineering. PharmSciTech 13:3.

Rambeck B. Wolf P. 1993. Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clin

Pharmacokinet 25:433-43.

Ramya T, Ramkumaar GR, Gunasekaran S. 2014. Structural and Qualitative

Analysis of Lamotrigine. Int J Neurorehabilitation Eng 1:4.
http://dx.doi.org/10.4172/2376-0281.1000135

Sweetman SC. 2009. The Complete Drug Reference. Thirty-sixth Edition. London:
Pharmaceutical Press.

Taksande et al. 2020. Development and evaluation of lamotrigine soya lecithin solid
dispersion: in vitro and pharmacodynamic investigation. Int J App Pharm
12:115-12

Ziyaur Rahman et al. 2011. Improvement of Physicochemical Properties of an

Antiepileptic Drug by salt engineering. American Association of
Pharmaceutical Scientists.