VINBLASTIN

Vinblastine memiliki karakteristik farmakologi yaitu menghentikan fase metafase pada

proses mitosis yang berujung pada kematian sel, sehingga banyak dipakai sebagai
antineoplastik pada berbagai jenis kanker.

Farmakodinamik
Sama seperti obat alkaloid vinka lainnya, vinblastine merupakan agen sitotoksik
statmokinetik (mitotic arrest).
Efek Sitotoksik Vinblastine

Vinblastine memiliki efek sitotoksik yang secara spesifik menghentikan fase metafase
siklus sel dalam proses mitosis.[3,4]  Vinblastine berikatan dengan subunit tubulin-ß pada
kutub positif mikrotubulus. Ikatan tersebut mengkristalisasi mikrotubulus sehingga
menghambat dinamika pemanjangan dan pemendekan mikrotubulus.

Dengan demikian, kromosom tidak dapat mencapai ekuator spindel dan tertahan pada
kutub-kutub spindel. Peristiwa ini mencegah progres fase metafase menuju anafase yang
mengakibatkan terhentinya proses mitosis. Pada akhirnya, gangguan pada proses mitosis
ini berujung pada kematian sel.[1,11]

Selain kematian sel tumor, secara klinis vinblastine juga menyebabkan leukopenia reversibel.
Kadar sel darah putih terendah dicapai 5-10 hari dari administrasi obat terakhir. Kadar tersebut
kemudian akan kembali normal dalam 7-14 hari.[3]

Efek Antiapoptosis Vinblastine

Alkaloid vinka ini juga dapat menginduksi apoptosis dengan meningkatkan konsentrasi p53 dan
p21, serta menghambat aktivitas Bcl-2. Perubahan keseimbangan tersebut menurunkan aktivitas
antiapoptosis.[1]

Vinblastine dan agen penghambat mikrotubulus lainnya dapat menghambat angiogenesis

maligna. Vinblastine menghambat proliferasi endotel, kemotaksis, dan penyebaran fibronektin,
yang merupakan tahap-tahap esensial dalam angiogenesis.[5]

Efek terhadap Metabolisme Asam Amino

Vinblastine juga diketahui mengganggu proses metabolisme asam amino dari asam glutamat
untuk masuk ke siklus sitrat/Krebs dan menjadi urea. Pemberian asam glutamat, triptofan, dan
asam aspartat terbukti melindungi tikus percobaan dari dosis letal vinblastine.[3]

Farmakokinetik
Secara farmakokinetik, vinblastine akan mengalami proses absorpsi, metabolisme, distribusi, dan
eliminasi di dalam tubuh.

Absorpsi

Vinblastine tidak dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal sehingga hanya diberikan melalui
intravena, bukan oral. Peringatan keras dari FDA menyatakan bahwa administrasi vinblastine
selain intravena, terutama intratekal, dapat berakibat fatal, yaitu kematian.[3]

Metabolisme

Vinblastine dimetabolisme di hepar oleh isoenzim sitokrom P450 3A.[12] Pada pasien dengan
kerusakan hepar yang ditandai dengan bilirubin >3 mg/dL, penurunan 50-75% dosis sangat
disarankan untuk menghindari efek samping.[4]

Distribusi

Setelah administrasi melalui intravena, vinblastine beredar dalam darah. Vinblastine memiliki
afinitas tinggi untuk berikatan dengan protein dan platelet. Vinblastine kemudian segera
terdistribusi ke jaringan dengan cepat, tetapi tidak dapat menembus sawar otak.[12,13]

Eliminasi

Jalur ekskresi utama vinblastine adalah melalui sistem bilier dan diekskresikan bersama cairan
empedu. Sebagian kecil obat (<15%) ditemukan tidak termetabolisme di dalam urine.[4,12]
Waktu paruh vinblastine memiliki pola trifasik, dengan waktu yang berbeda di masing-masing
literatur. Drugbank menyebutkan waktu paruh vinblastine 35 menit, 53 menit, dan 19 jam.
Sedangkan dailymed menyebutkan 3,7 menit, 1,6 jam dan 24,8 jam.[3,12]
Resistensi
Dalam banyak penelitian eksperimental, vinblastine menunjukkan resistensi silang dengan obat
golongan alkaloid vinka lainnya, seperti vincristine. Resistensi sel terhadap vinblastine dan obat
golongan alkaloid vinka lainnya disebabkan oleh proses drug efflux. Drug efflux atau
pengeluaran paksa obat dari sel dimediasi oleh berbagai jenis transporter.[1,4]
Salah satu transporter yang paling sering ditemukan berperan adalah Pgp (P-glikoprotein). Pgp
merupakan pompa efluks yang berfungsi sebagai mekanisme pertahanan sel terhadap zat-zat
berpotensi bahaya. Sel dengan jumlah Pgp yang tinggi menunjukkan resistensi terhadap alkaloid
vinka. Jumlah Pgp yang tinggi disebabkan oleh abnormalitas kromosom dengan amplifikasi gen.

Selain menimbulkan resistensi terhadap alkaloid vinka, Pgp juga dapat menyebabkan resistensi
terhadap jenis obat lain, seperti podofilotoksin, anthracycline, dan taxan, sehingga resistensi
silang dengan obat-obat tersebut dapat terjadi. Transporter membran lain seperti multidrug
resistant protein (MRP) dan breast cancer resistance protein (BCRP) juga diduga berkontribusi
dalam resistensi terhadap vinblastine.[4]
Selain teori drug efflux, resistensi terhadap alkaloid vinka juga dapat disebabkan oleh mutasi
pada tubulin-ß atau ekspresi isoform lain dari tubulin-ß. Tubulin-ß merupakan bagian
mikrotubulus yang berikatan dengan alkaloid vinka. Mutasi tersebut mencegah alkaloid vinka
berikatan dengan mikrotubulus.[4]

VINCRISTINE
spek farmakologi vincristine adalah dengan menghambat suatu fase sel secara spesifik sehingga
pembelahan dan pertumbuhan sel tidak dapat berlanjut.

Farmakodinamik
Vincristine memiliki karakteristik biologis yang khas yaitu mekanisme kerjanya yang
sitotoksik, yang disebabkan oleh kemampuan obat ini berikatan dengan tubulin dalam
DNA dan menghambat fase mitosis. Vincristine digolongkan juga sebagai modulator
tubulin. [2,3,7]
Efek Imunomodulator Vincristine

Prinsip utama patofisiologi kanker adalah pertumbuhan sel yang abnormal. Pertumbuhan
abnormal ini menunjukkan adanya gangguan dalam mekanisme proliferasi yang berakibat siklus
pembelahan sel menjadi lebih aktif dibandingkan batas normal.

Sebagai obat antineoplastik, vincristine bekerja di unit mikrotubulus DNA, di mana

mikrotubulus sebagai komponen sitoskeleton sel sangat berperan penting dalam pembelahan sel.
Mikrotubulus adalah salah satu unit dasar penyusun benang spindel dalam mitosis. [2,7]
Setelah interfase dalam siklus sel, proses segregasi kromosom pada fase mitosis hanya akan
terjadi jika mikrotubulus telah terbentuk dan dapat menjalankan fungsinya dengan baik. Fungsi
biologis mikrotubulus ditentukan oleh aktivitas polimerisasi yang terjadi antar tubulin subunit.

Keberadaan vincristine sebagai modulator tubulin atau microtubule-targeting

agents  (MTA) akan menghambat terjadinya polimerisasi dengan cara berikatan dengan
protein tubulin sehingga mikrotubulus gagal berfungsi secara normal. Dengan demikian,
sel akan tertahan pada metafase dan tidak berlanjut ke anafase. [2,7-9]
Efek kerja vincristine terhadap proses polimerisasi tubulus DNA bersifat concentration-
dependent. Pada pemberian dosis tinggi, vincristine tidak hanya dapat menghambat
polimerisasi dan interaksi molekuler lainnya, namun juga dapat mengubah bentuk dan
massa dari mikrotubulus itu sendiri.
Perubahan formasi mikrotubulus akan mengakibatkan terbentuknya agregat,
protofilamen, dan kristal patologis. Vincristine dengan dosis tinggi juga dapat membuat
mikrotubulus membuka tempat-tempat ikatan baru sehingga jumlah tingkat interaksi dan
besar efek klinis obat akan meningkat. [2,7]

Efek Nonmitotik Vincristine

Selain memiliki aktivitas biokimia dengan target mitosis, vincristine juga memiliki beberapa
mekanisme kerja lain yang bersifat sitotoksik. Mikrotubulus, selain berfungsi dalam pembelahan
sel, juga berfungsi mengatur struktur protein intrasel yang bertugas dalam fungsi sekretori,
vaskularisasi, migrasi, dan interaksi antar sel.

Mikrotubulus yang dirusak oleh vincristine akan memengaruhi struktur seluler dan berdampak
pada pergerakan serta komunikasi antar sel. Efek dari mekanisme ini beragam. Pada kasus
keganasan, vincristine dapat bersifat antiangiogenik dan memiliki fungsi disruptif terhadap
vaskuler serta antimetastatik. [2,7]

Salah satu efek samping yang paling sering muncul dari penggunaan vincristine, yaitu
neurotoksisitas, juga dapat dijelaskan dengan mekanisme ini. Vincristine akan mengganggu
transport pada serabut saraf di mana efek ini bahkan dapat terjadi dalam pemberian dosis kecil.
[7,9]

Farmakokinetik
Secara farmakokinetik, vincristine akan mengalami beberapa proses di dalam tubuh yaitu
absorpsi, metabolisme, distribusi, dan eliminasi.
Absorpsi

Vincristine tidak dapat diabsorpsi dengan pemberian oral sehingga harus diberikan secara
intravena. FDA menerapkan peringatan keras mengenai administrasi vincristine. Karena
neurotoksisitas vincristine, administrasi selain intravena, terutama intratekal, dapat berakibat
fatal yaitu kematian. [2,10]

Metabolisme

Vincristine dimetabolisme di hepar dengan bantuan sitokrom P450, terutama CYP3A4.

Metabolisme vincristine dapat juga berfungsi sebagai detoksifikasi, di mana CYP3A4 mengubah
vincristine menjadi molekul-molekul dengan profil toksisitas yang lebih ringan.

Reaksi toksisitas unik yang ditimbulkan oleh vincristine atau obat-obatan golongan alkaloid
vinka lainnya,berhubungan dengan perbedaan jenis metabolit yang dihasilkan saat proses
metabolisme. Metabolit dapat berupa aktif atau inaktif namun struktur dan target kerjanya belum
diketahui dan dipelajari lebih lanjut.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hepar atau dengan riwayat konsumsi obat-obatan yang
menghambat kerja sitokrom P450 harus dilakukan penyesuaian dosis untuk menghindari efek
samping. [2,5,11]

Distribusi

Lebih dari 90% kandungan vincristine didistribusikan melalui sirkulasi darah menuju jaringan
perifer dengan cepat, dalam waktu 15-30 menit setelah injeksi. Sebanyak 75% vincristine
berikatan kuat dengan protein walaupun ikatannya masih bersifat reversibel. Volume distribusi
vincristine adalah 215 L/1,73 m2.

Vincristine dapat menembus sawar darah otak dengan sangat minimal dan cenderung tidak
terdeteksi pada cairan serebrospinal. [3,11]

Vincristine secara umum bersifat relatif tidak larut dalam air, memiliki angka klirens yang tinggi
dalam waktu singkat, dan volume distribusi yang besar.  Hal ini menyebabkan indeks terapinya
tergolong rendah. Konsekuensi dari upaya peningkatan bioavailabilitas dan distribusi obat
dengan penambahan dosis dapat berdampak negatif terhadap peningkatan efek samping. [2,12]
Hingga saat ini, banyak penelitian yang masih berfokus pada modifikasi sistem distribusi
vincristine dan obat-obatan antineoplastik lainnya agar dapat meningkatkan konsentrasinya di
jaringan, namun juga menekan efek toksisitasnya pada organ-organ lain. [12,13]

Saat ini, FDA menyetujui penggunaan liposome sebagai karier vincristine. Teknologi ini
bertujuan untuk meningkatkan distribusi dan paparan obat terhadap sel kanker dengan
meningkatkan bioavailabilitasnya. Partikel liposom dapat mengatur agar pengeluaran molekul
vincristine ke jaringan sistemik dapat melambat sehingga konsentrasi obat dapat dipertahankan
lebih lama di dalam sirkulasi. [12-14]

Selain itu, dalam aspek toksisitas, vincristine dalam liposom menunjukkan tingkat efek samping
yang lebih rendah dibandingkan vincristine secara konvensional. Sehingga, metode ini juga
memungkinkan keamanan pemberian vincristine dalam dosis lebih tinggi untuk mencapai target
terapi penyakit leukemia atau keganasan lainnya. [12,14]
Eliminasi

Proses eliminasi vincristine dari plasma terdiri dari 3 tahapan (tri-phasic clearance). Waktu
paruh fase pertama berlangsung sangat cepat yaitu dalam 5 menit. Waktu paruh tahap kedua
adalah 2 jam. Waktu paruh tahap tiga (terminal) bervariasi pada tiap individu sekitar 18-85 jam.
[2,5,11]
Vincristine diekskresikan melalui sistem bilier. Dalam kurun waktu kurang lebih 72 jam,
vincristine paling banyak ditemukan dalam feses yaitu sebesar 80%. Sisanya, sebesar 10-20%
ditemukan dalam urine. Vincristine diekskresikan dalam bentuk metabolitnya. [3,11]

Resistensi
Saat ini mekanisme terjadinya resistensi seluler terhadap vincristine dan golongan alkaloid vinka
lainnya diyakini diakibatkan aktivitas Pgp (P-glikoprotein). Peningkatan Pgp dapat
mengakibatkan penurunan konsentrasi obat intrasel dan penurunan aktivitas antiproliferasi
vincristine.

Mekanisme lainnya yang berkontribusi menyebabkan resistensi dan penurunan fungsi

antineoplastik pada vincristine meliputi perubahan atau perbedaan struktur tubulin sebagai
tempat kerja obat golongan ini. Overekspresi subunit tubulin tertentu (class-III beta tubulin)
dapat mengubah kekuatan ikatan vincristine dan berdampak pada efikasi klinisnya.
Solusi dari permasalahan resistensi terhadap obat antineoplastik diatasi dengan pemberian
kemoterapi dengan regimen kombinasi yang bekerja melalui mekanisme berbeda. Misalnya,
kasus limfoma sel-B membutuhkan pengobatan menggunakan regimen kemoterapi kombinasi
vincristine, siklofosfamid, dan prednison. [2,7]