5

Bimbingan untuk Industri

Pedoman Stabilitas Obat

(Panduan versi ini menggantikan versi yang tersedia pada Desember 1990. Dokumen panduan ini telah direvisi untuk mengoreksi informasi
kontak, mengatasi masalah pemformatan dan untuk menambahkan teks yang hilang yang ditautkan ke daftar isi.

Untuk pertanyaan tentang dokumen panduan ini, hubungi Dr. Dennis M. Bensley, Jr., Center for Veterinary Medicine
(HFV-140), Food and Drug Administration, 7500 Standish Place, Rockville, MD 20855, (240) 276-8268.

Salinan tambahan dari dokumen panduan ini dapat diminta dari Staf Komunikasi, HFV-12, Center for
Veterinary Medicine, Food and Drug Administration, 7519 Standish Place, Rockville, MD 20855, dan dapat
dilihat di Internet di
http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry.

Administrasi Makanan dan Obat-obatan Departemen Kesehatan dan

Layanan Kemanusiaan
Pusat Kedokteran Hewan (CVM)
9 Desember 2008

Daftar isi

SAYA. PENGANTAR................................................. .................................................. .......... 1

II. LATAR BELAKANG ................................................. .................................................. ............ 1

PERTIMBANGAN
AKU AKU AKU. UMUM ................................................ ................................... 2

SEBUAH. PROTOKOL ................................................. .................................................. .... 2

B. PERTIMBANGAN STABILITAS UMUM ............................................... .. 2
1. Definisi Bahan Aktif .............................................. ........................... 2
2. Kekuatan (Potensi) .............................................. .............................................. 3
3. Persiapan Obat ................................................ ............................................... 3

saya
 4. Sifat Kimia dan Fisik .............................................. ....................... 4
5. Zat Ditambahkan ................................................ ............................................. 4
6. Perubahan Produk ................................................ ............................................... 4
7. Korelasi dengan Studi Khasiat dan Toksisitas ............................................ .... 4
8. Produk Degradasi ................................................ ........................................ 5
9. Parameter Stabilitas Produk ............................................... .............................. 5
C. KONDISI PENYIMPANAN ................................................ .................................. 5
1. Durasi Studi Shelf-Life ............................................ .............................. 5
2. Tanggal Kedaluwarsa ................................................ ................................................ 5
3. Suhu ................................................. .................................................. ... 7
4. Faktor lingkungan ................................................ ...................................... 8
5. Batasan Pelabelan Khusus ............................................... ............................ 8
D. Wadah ................................................. .................................................. ... 8
1. Kontainer Pasar yang Dituju ............................................... ................................ 9
2. Integritas Material Kontainer ............................................... .............................. 9
3. Wadah untuk Cairan: Pertimbangan Khusus ............................................ .. 9
4. Pengamatan Fisik ................................................ ....................................... 9
5. Kontainer Tertutup ................................................ .............................................. 9
6. Perekat / Lem ............................................... .................................................. 10
7. Perubahan Kontainer ................................................ .......................................... 10
E. CONTOH STABILITAS ................................................ ..................................... 10
1. Sampel ................................................. .................................................. ........ 10
2. Rencana Pengambilan Sampel ................................................ ................................................. 11
3. Penanganan dan Analisis Sampel ............................................. .................... 11
F. JADWAL STABILITAS ................................................ .................................. 11
1. Umum ................................................. .................................................. ......... 11
2. Informasi Jadwal Ujian ............................................... ............................... 13
3. Tabel Jadwal Tes yang Disarankan ............................................. .................... 16
G. METODE ANALITIS ................................................ .............................. 18
1. Kontrol Kualitas / Metode Rilis ............................................. ...................... 18
2. Atribut Metode ................................................ ........................................... 18
3. Kontrol dan Kondisi Metode .............................................. ...................... 20
4. Kurva Standar ................................................ ............................................ 20
5. Referensi Metode Stabilitas ............................................... ............................ 20
H. EVALUASI STATISTIK ................................................ ........................ 23
1. Pertimbangan Desain ................................................ .................................... 23
2. Analisis data ................................................ .................................................. 23
3. Penentuan Tanggal Kedaluwarsa ............................................... ........................ 23
SAYA. PELAPORAN DATA ............................................... .................................... 24
J. KOMITMEN STUDI STABILITAS ............................................... .......... 25
1. Komitmen Studi Awal ............................................... .............................. 25
2. Perubahan Produk / Wadah / Pemasok Bahan Obat Pengganti .................. 26
3. Analisis Distribusi Sampel .............................................. ..................... 26
4. Studi Pasca-Persetujuan .............................................. ...................................... 26
K. FORMAT KOMITMEN STUDI STABILITAS ......................................... 26
1. Sampel Pengujian ............................................... ........................................... 26

ii
 2. Tes Kontrol ................................................ .................................................. 27
3. Wadah................................................. .................................................. ...... 27
4. Kondisi Penyimpanan Produk ............................................... ............................. 27
5. Frekuensi atau Interval Pengujian ............................................. ........................ 27
6. Pelaporan Hasil ................................................ ............................................. 27
7. Ketentuan Penarikan ................................................ .................................... 27

IV. PERTIMBANGAN KHUSUS ................................................ .................................. 28

SEBUAH. BENTUK DOSIS FARMASI ............................................... ....... 28

B. PERSIAPAN STERILE ................................................ ............................. 29
C. PRODUK OBAT TIPE A, B, DAN C ......................................... ... 30
1. Persyaratan Kencan Kedaluwarsa ............................................... ...................... 30
2. Suhu dan Panjang Studi .............................................. ......................... 31
3. Komposisi Produk ................................................ ...................................... 32
4. Banyak untuk Studi Stabilitas .............................................. ..................................... 33
5. Tingkat Pengujian ................................................ ................................................. 33
6. Produk Pellet ................................................ ............................................. 33
7. Kandungan Kelembaban ................................................ ............................................ 34
8. Hasil tes................................................ .................................................. ... 34
9. Studi Tambahan ................................................ ........................................... 34
10. Sampel Pilot vs. Produksi ............................................. ............................. 35
D. SUPLEMEN PAKAN CAIRAN OBAT TIPE B DAN C ............... 35
1. Protokol ................................................. .................................................. ...... 36
2. Informasi Uji Stabilitas ............................................... ................................ 36
3. Jenis Pengujian Stabilitas .............................................. ................................. 38
4. Studi Pengujian Stabilitas ............................................... .................................. 38
5. Pelabelan yang Direkomendasikan ................................................ ................................. 41
E. BLOK OBAT ................................................ .................................... 43
1. Studi Stabilitas ................................................ ................................................. 43
2. Pernyataan Label untuk Penggunaan .............................................. ................................ 44
F. BUBUK LARUTAN DAN AIR MINUM ....................................... 44
1. Bubuk Larut ................................................ .............................................. 44
2. Air minum ................................................ ............................................... 45
G. DRENCH ORAL ................................................ ............................................ 45
H. PENGGANTI SUSU ................................................ .......................................... 46
SAYA. PERSIAPAN MASTITIS ................................................ .......................... 46
J. SUSTAINED - RELEASE PRODUCTS .............................................. ............ 47
K. PRODUK MICROENCAPSULATED ................................................ ......... 47
L. PPN DIPS ................................................ .................................................. .......... 47
M. PRODUK rDNA ................................................ ............................................. 47
N. ZAT OBAT ................................................ ........................................ 48

aku aku aku

 Bimbingan untuk Industri

Pedoman Stabilitas Obat

Panduan ini mewakili pemikiran terkini dari Food and Drug Administration (FDA) tentang topik ini. Itu tidak membuat atau
memberikan hak apa pun untuk atau pada siapa pun dan tidak beroperasi untuk mengikat FDA atau publik. Anda dapat
menggunakan pendekatan alternatif jika pendekatan tersebut memenuhi persyaratan undang-undang dan peraturan yang berlaku.
Jika Anda ingin mendiskusikan pendekatan alternatif, hubungi staf FDA terkait. Jika Anda tidak dapat mengidentifikasi staf FDA
yang tepat, hubungi nomor yang sesuai yang tercantum di halaman judul panduan ini.

SAYA. PENGANTAR

Panduan ini akan digunakan sebagai bantuan dalam merancang dan melaksanakan studi untuk menetapkan stabilitas obat dalam
mendukung aplikasi obat hewan asli, singkat atau suplemen untuk aplikasi obat hewan baru (NADA / ANADAs). Pedoman tersebut
akan memberikan kerangka kerja di mana studi stabilitas dapat dilakukan untuk memberikan data yang berarti dan memadai.
Konsep pedoman ini dapat diterapkan pada studi tentang bahan obat dan bentuk sediaan yang sebenarnya. Panduan ini tidak
dimaksudkan untuk membatasi eksperimen. Pedoman ini berlaku untuk bentuk sediaan farmasi dan produk pakan obat.

Dokumen panduan FDA, termasuk panduan ini, tidak menetapkan tanggung jawab yang dapat diberlakukan secara hukum. Sebaliknya,
pedoman menggambarkan pemikiran FDA saat ini tentang suatu topik dan harus dilihat hanya sebagai rekomendasi, kecuali persyaratan
peraturan atau undang-undang tertentu dikutip. Penggunaan kata Sebaiknya dalam pedoman FDA berarti ada sesuatu yang disarankan
atau direkomendasikan, tetapi tidak diperlukan.

II. LATAR BELAKANG

Bagian 512 (b) dari Federal Food, Drug and Cosmetic Act (21 USC 360b) menetapkan persyaratan untuk persetujuan obat
hewan yang baru. 21 CFR 514.1 menentukan formulir yang tepat dan informasi yang harus diserahkan. Termasuk adalah
persyaratan di bawah bagian 514.1 (b) (5) (x) bahwa pemohon menyerahkan data dari studi stabilitas yang diselesaikan serta
informasi tentang studi yang sedang berlangsung untuk mendukung permintaan tanggal kedaluwarsa tertentu dan memberikan
informasi tentang stabilitas produk obat.

Peraturan CGMP di bawah 21 CFR Bagian 200 juga memerlukan pengujian stabilitas untuk bentuk sediaan
farmasi (21 CFR 211) dan Artikel Obat Tipe A (premiks obat) (21 CFR
226). Pedoman ini dapat digunakan sebagai alat bantu untuk melakukan pengujian stabilitas yang dipersyaratkan.

Badan tersebut menyarankan agar pedoman akhir ini mewakili posisinya saat ini tentang pengembangan studi stabilitas
untuk memenuhi persyaratan pengajuan asli atau disingkat baru.

1
aplikasi obat hewan dan peraturan CGMP yang sesuai. Pedoman tersebut mungkin berguna bagi produsen produk obat hewan yang
baru. Seseorang dapat mengikuti pedoman atau dapat memilih untuk menggunakan prosedur alternatif meskipun tidak diatur dalam
pedoman. Jika seseorang memilih untuk menggunakan prosedur alternatif, orang tersebut mungkin ingin mendiskusikan masalah
tersebut lebih lanjut dengan agensi untuk mencegah pengeluaran uang dan upaya pada aktivitas yang nantinya dapat ditentukan tidak
dapat diterima oleh FDA. Pedoman ini tidak mengikat agensi, dan tidak menciptakan atau memberikan hak, keistimewaan, atau
manfaat apa pun untuk atau pada siapa pun.

PERTIMBANGAN
AKU AKU AKU. UMUM

SEBUAH. PROTOKOL

Sebelum pengajuan NADA asli atau tambahan, pemohon dapat mengajukan protokol stabilitas untuk
dikomentari sebelum melakukan studi yang akan menjadi bagian permanen dari NADA.

Protokol harus berisi garis besar rencana yang diusulkan untuk digunakan dalam menghasilkan data stabilitas.
Protokol harus menjelaskan jenis produk yang diuji, proses pengambilan sampel, durasi dan frekuensi pengujian,
jumlah sampel dan ulangan per interval waktu, kondisi penyimpanan (lama penyimpanan, jenis penyimpanan, suhu
dan pengemasan), metode analisis (deskripsi atau referensi metode yang diterbitkan) dengan data dukungan yang
menyertainya, jika tersedia, dan tes lainnya. Informasi yang tercantum dalam pedoman ini harus dimasukkan
sebagaimana mestinya dalam pengembangan rencana.

Ilmuwan peninjau Pusat akan mengevaluasi dan mengomentari protokol yang diusulkan atau membantu pelamar
(atas permintaan) dalam desain penelitian.

Perlu dicatat bahwa Center for Veterinary Medicine tidak menyetujui protokol.

Pelamar atau perusahaan obat yang mengusulkan untuk melakukan studi stabilitas harus mengacu pada teks berikut:

• "Stabilitas Kimia Farmasi" oleh K. Connors, G. Amidon dan L. Kennon, John Wiley &
Sons (1979).
dan
• "Formulasi Bentuk Dosis Hewan", vol. 17, Obat-obatan dan Ilmu Farmasi, Blodinger, J.,
Marcel Dekker Inc., NY. (1983). Bab
5.

Ini teks memberikan informasi tentang berbagai aspek membangun stabilitas

program.

B. PERTIMBANGAN STABILITAS UMUM

1. Definisi Bahan Aktif

2
 Bahan aktif sediaan obat hewan didefinisikan sebagai bahan kimia yang aktivitas
biologis, fisiologis, farmakologis, atau kimianya diklaim pada label bermanfaat bagi
hewan dalam kondisi normal atau patologis (diagnosis, prognosis, pengobatan,
profilaksis, terapi) atau untuk produksi hewan.

2. Kekuatan (Potensi)

Kekuatan suatu zat obat dapat berupa konsentrasinya (jumlah obat per satuan
ukuran), potensinya, atau keduanya. Potensi obat adalah tingkat aktivitas biologis,
fisiologis, farmakologis, atau kimiawi obat yang dapat diukur (kuantitatif) per satuan
berat atau volume sediaan obat.

Sediaan obat dianggap stabil jika bahan aktif dapat mempertahankan kekuatannya pada tingkat yang
ditentukan pada label untuk masa simpan maksimum yang diantisipasi (periode waktu dari tanggal
pembuatan hingga pemberian ke hewan) dalam kondisi lingkungan yang mungkin ditemui di
penggunaan sebenarnya. Namun, sedikit, jika ada, sediaan obat yang mempertahankan kekuatan yang
diklaim pada label dalam kondisi tertentu. Oleh karena itu, kelonggaran dibuat untuk beberapa
penyimpangan yang tidak dapat dihindari dari tingkat obat yang dinyatakan pada label dengan
menetapkan batas khusus untuk penyimpangan yang dapat ditoleransi.

Suatu produk obat dianggap tidak stabil bila bahan obat (bahan aktif) kehilangan potensi yang cukup
untuk mempengaruhi keamanan atau kemanjuran obat secara merugikan atau berada di luar
spesifikasi berlabel seperti yang ditunjukkan oleh metode penunjuk kestabilan.

Untuk mengevaluasi stabilitas produk obat dengan benar, penting untuk menentukan
kondisi penyimpanan di mana kekuatan obat dapat dipertahankan untuk menyediakan
produk obat yang aman dan berkhasiat.

Sebagai pedoman dalam menentukan kekuatan obat dalam bentuk sediaan farmasi, berikut
ini yang diakui oleh komunitas ilmiah:

• "Meskipun ada pengecualian, 90% dari potensi berlabel secara umum diakui sebagai
tingkat potensi minimum yang dapat diterima.” 1

3. Persiapan Obat

Bahan aktif harus diformulasikan dalam setiap sediaan obat pada 100% klaim
label. Bahan aktif yang berlebihan dapat diizinkan dalam suatu produk jika
diperlukan. Semua kelebihan harus

1 Ilmu Farmasi Remington, Edisi Keenam Belas, Hal. 284 (1985).

3
 dibenarkan. Batas pengujian harus memperhitungkan kelebihan. Kelebihan tidak boleh
melebihi batas 5% untuk antibiotik dan 3% untuk bahan kimia nonantibiotik yang ditetapkan
oleh Pusat Kedokteran Hewan.

4. Sifat Kimia dan Fisik

Kekuatan bukanlah satu-satunya kriteria stabilitas produk obat. Pemeliharaan berbagai sifat
kimia dan fisik untuk menjaga keefektifan dan keamanan obat juga penting. Properti, seperti
penampilan fisik, bentuk kristal, ukuran partikel, kelarutan, laju disintegrasi, pH, sterilitas,
viskositas, palatabilitas (rasa dan bau), mungkin terkait dengan stabilitas dan dengan demikian
memerlukan pengujian dan pengaturan kondisi dan batas penyimpanan tertentu. Selain itu,
pengujian mungkin juga diperlukan untuk menentukan ada atau tidaknya produk degradasi yang
berbahaya.

5. Zat Tambahan

Data stabilitas zat yang ditambahkan ke sediaan obat untuk meningkatkan stabilitas,
kegunaan, sifat fisik atau kimianya atau sebagai bantuan dalam pembuatan mungkin
diperlukan. Jenis bahan yang digunakan, tujuannya, dan hubungannya dengan bahan
aktif obat dan total sediaan obat akan menentukan apakah pengujian bahan tersebut
diperlukan. Contoh zat tambahan yang biasa digunakan adalah antioksidan, antibakteri,
penyerap (bentonit), dll.

6. Perubahan Produk

Perubahan yang dibuat dalam komposisi (formulasi) atau bentuk sediaan dari produk asli atau
produk pengganti menghasilkan produk obat baru dan akan memerlukan data stabilitas baru.
Persyaratan data akan bergantung pada sifat dan tingkat perubahan.

Setiap perubahan membutuhkan evaluasi mengenai efek pada stabilitas produk.

7. Korelasi dengan Studi Khasiat dan Toksisitas

Studi stabilitas yang mendukung aplikasi harus dilakukan pada sediaan obat dalam formulasi
akhirnya yang kemanjuran dan keamanannya telah dibuktikan. Setiap perubahan yang dibuat
dalam sediaan yang disetujui memerlukan pertimbangan efek pada kemanjuran dan keamanan
produk obat yang "diubah".

4
 8. Produk Degradasi

Produk degradasi yang terjadi selama penyimpanan (dalam pengujian umur simpan) harus
diidentifikasi. Produk ini harus diselidiki dan dievaluasi secara menyeluruh untuk tujuan
keamanan dan toksikologi. Kehadiran produk degradasi mungkin memerlukan studi keamanan
dan kemanjuran tambahan.

9. Parameter Stabilitas Produk

Spesifikasi registrasi regulasi (NADA atau NDA) atau standar Compendial yang
ditetapkan akan digunakan untuk menentukan stabilitas produk. Hanya ada satu set
standar. Sampel produk (dari lot produksi) tentang stabilitas harus mewakili yang ada
di pasar. Tanggal kedaluwarsa didasarkan pada kemampuan produk untuk diukur
selama periode waktu tertentu terhadap spesifikasi atau standar yang ditetapkan.

C. KONDISI PENYIMPANAN

Dalam mengatur kondisi lingkungan di mana stabilitas sediaan obat akan dipelajari, penggunaan akhir
produk harus diperhatikan. Pertimbangan harus diberikan pada kondisi simulasi di mana sediaan akan
diekspos selama masa simpan dan periode kedaluwarsa. Kondisi ini harus mencakup penyimpanan
stok dan kondisi transportasi di bawah petunjuk label yang diusulkan.

1. Durasi Studi Shelf-Life

Studi stabilitas harus dirancang untuk memberikan informasi yang cukup berguna untuk
menentukan antisipasi masa simpan produk obat, bila disimpan dalam kondisi yang ditetapkan
pada label.

Durasi studi stabilitas harus diperpanjang setidaknya ke masa simpan biasa untuk jenis produk
tersebut atau di luar batas spesifikasi penarikan, mana saja yang lebih pendek.

Umur simpan didefinisikan sebagai periode waktu dari tanggal pembuatan produk sampai
diberikan kepada hewan.

2. Tanggal Kedaluwarsa

Pemohon harus mengusulkan tanggal kedaluwarsa tentatif berdasarkan data stabilitas yang tersedia.
Tanggal kedaluwarsa ini mungkin didasarkan pada analisis data pilot-lot.

Akumulasi data stabilitas dari sampel lot produksi akan membenarkan setiap penyesuaian
(pengurangan, perpanjangan atau penghapusan) dari tentatif yang diusulkan

5
tanggal habis tempo. Persyaratan untuk tanggal kedaluwarsa ditemukan di bawah 21 CFR
211.137 dan 211.166 untuk bentuk sediaan farmasi dan 226.58 (d) untuk artikel obat Tipe A
dari peraturan praktik manufaktur yang baik.

Selain itu, 21 CFR 514.1 (b) (5) (x) mencantumkan persyaratan dasar tanggal kedaluwarsa
untuk semua produk hewan:

Sebuah. Bentuk Dosis Farmasi:

Tanggal kedaluwarsa diperlukan.

b. Produk Pakan Obat:

saya. Premiks [Artikel obat tipe A] Diperlukan

tanggal kedaluwarsa.

ii. Suplemen / Perantara [Produk obat tipe B]

Kebutuhan akan tanggal kedaluwarsa akan ditentukan berdasarkan kasus per kasus
(tergantung pada penggunaan yang diusulkan, dll.).

Feed
aku aku aku. Lengkap [Produk obat tipe C]

Kebutuhan tanggal kedaluwarsa akan ditentukan pada data stabilitas yang tersedia
yang diserahkan dan penggunaan yang diusulkan.

Pengalaman menunjukkan bahwa periode berikut adalah periode waktu maksimum yang biasa
digunakan dalam menentukan periode kedaluwarsa produk:

TIPE PRODUK MAKS. JANGKA WAKTU

Bentuk sediaan: 5 tahun
Implan, injeksi, tablet, kapsul, bubuk larut,
dll.

Produk Obat:
Suplemen pakan cair 60 hari 1
Artikel Obat Tipe A [Premiks] Umpan Obat *
Tipe B. **
Umpan Obat Tipe C [Umpan Selesai] Umpan *
Obat Tipe C [Blok] 180 hari 2

Air minum obat Beri Label Arah 3

6
 Setiap bentuk sediaan atau sediaan pakan obat akan memiliki umur simpan yang unik.

CATATAN: Periode tanggal kedaluwarsa harus dimulai pada saat

pembuatan lot.
____________________________________________________________

1 Angka umur simpan kurang dari atau lebih besar dari angka ini mungkin diusulkan atau diperlukan.

Berdasarkan data stabilitas yang disajikan dan penggunaan yang diusulkan, penerimaan akan ditentukan

berdasarkan kasus per kasus untuk produk tersebut.

2 Umur simpan blok harus ditentukan sesuai dengan petunjuk label, data konsumsi, studi stabilitas

jangkauan (lapangan terbuka) yang dikombinasikan dengan umur simpan gudang (180 hari).

3 Umur simpan air minum obat harus ditentukan dengan studi stabilitas berdasarkan
petunjuk label untuk digunakan. (Lihat bagian F untuk informasi tambahan.)

* Data / informasi historis yang memadai tidak tersedia untuk mencantumkan jangka waktu maksimum untuk
jenis produk ini. Penugasan tanggal kedaluwarsa akan didasarkan pada data yang dikirimkan.

* * Bergantung pada jenis (perantara, suplemen, dll.), Level dan / atau penggunaan yang
diusulkan dari produk ini, jangka waktu dapat termasuk dalam kategori Tipe A (premix) atau
Tipe C (pakan obat). Kebutuhan akan tanggal kedaluwarsa akan ditentukan berdasarkan kasus
per kasus.

____________________________________________________________

3. Suhu

Disarankan bahwa untuk mempelajari profil stabilitas bahan aktif dan sediaan obat, sampel
harus disimpan pada suhu 25 ° C dan 37 ° -40 ° C, meskipun dalam beberapa kasus, suhu
yang lebih tinggi atau lebih rendah dapat terjadi. diperlukan.

Sediaan yang diberi label untuk penyimpanan pada kondisi beku atau lemari
es harus dipelajari pada suhu ini.

Kadang-kadang, studi pada suhu tinggi, yaitu lebih dari 40 ° C mungkin diperlukan.

Studi non-isotermal juga dapat digunakan jika disarankan atau dianggap perlu untuk
menentukan tanggal kedaluwarsa tentatif.

7
 Perbandingan data yang diperoleh pada suhu penyimpanan yang berbeda memberikan informasi
yang berguna tentang hubungan suhu-obat dan kebutuhan untuk setiap kondisi penyimpanan khusus.

4. Faktor lingkungan

Kondisi berikut ini merupakan beberapa faktor yang harus diperhatikan dalam
menentukan kestabilan selama penyimpanan:

Sebuah. Pengaruh paparan suhu ekstrem.

b. Pengaruh paparan udara, sinar matahari, sinar ultraviolet dan cahaya buatan lainnya.

c. Pengaruh paparan kelembaban (kondisi normal atau berlebihan).

5. Batasan Pelabelan Khusus

Produk obat yang diperkirakan akan terpapar suhu ekstrim, kelembaban, udara, cahaya, dll.,
Mungkin memerlukan batasan label khusus. Pembatasan tersebut harus praktis dan
sedemikian rupa sehingga secara wajar dapat diharapkan untuk diikuti dalam kondisi yang
sebenarnya.

Semua batasan yang direkomendasikan harus didukung oleh data yang sesuai.

D. Wadah

Peraturan 21 CFR 211,94 dari peraturan praktik manufaktur yang baik (CGMP) saat ini untuk bentuk sediaan farmasi
memberikan informasi yang akan digunakan ketika mempertimbangkan wadah untuk produk obat. Regulasi tersebut
diterbitkan di bawah ini:

§211.94 Wadah dan penutup produk obat.

(a) Wadah dan penutup produk obat tidak boleh reaktif,
aditif, atau absorptif sehingga dapat mengubah
keamanan, identitas, kekuatan, kualitas, atau kemurnian
obat di luar persyaratan resmi atau yang ditetapkan.

(b) Sistem penutupan wadah harus memberikan perlindungan

yang memadai terhadap faktor eksternal yang dapat diperkirakan
dalam penyimpanan dan penggunaan yang dapat menyebabkan
kerusakan atau kontaminasi produk obat.

(c) Wadah dan penutup produk obat harus bersih dan, jika
diindikasikan oleh sifat obat, disterilkan dan diproses untuk
menghilangkan sifat pirogenik untuk memastikan bahwa wadah
tersebut sesuai untuk penggunaan yang dimaksudkan. (d)
Standar atau spesifikasi, metode pengujian, dan, jika
diindikasikan, metode pembersihan, sterilisasi, dan pemrosesan
untuk dihilangkan

8
 sifat pirogenik harus ditulis dan diikuti untuk wadah dan
penutup produk obat.

Meskipun peraturan ini untuk bentuk sediaan farmasi, namun peraturan ini digunakan sebagai pedoman wadah
untuk semua produk hewan lainnya, misalnya, artikel obat tipe A, pakan lengkap, blok, dll. Teks dan konsep yang
terkandung dalam peraturan tersebut dapat diterapkan untuk semua jenis kemasan untuk produk veteriner. Ini
digunakan dalam menilai kegunaan wadah yang diusulkan dan stabilitas produk dalam wadah yang diusulkan. Perlu
dicatat bahwa bagian (c) dan (d) dari peraturan di atas tidak berlaku untuk semua kemasan produk veteriner.

1. Kontainer Pasar yang Dituju

Untuk mendemonstrasikan stabilitas produk obat dalam kondisi penyimpanan aktual

atau simulasi, produk harus dipelajari dalam wadah pasar yang dituju. Ini diperlukan di
bawah 21 CFR 211.166 (a) (4).

2. Integritas Material Kontainer

Wadah harus mampu mencegah pembuangan fisik bahan obat atau eksipien
lainnya dengan cara penguapan, perembesan, penyerapan, adsorpsi atau
pencucian melalui dinding wadah. Bahan wadah tidak boleh berinteraksi dengan
produk.

Dalam beberapa kasus, penggunaan kontainer yang volumenya lebih kecil dari kontainer pasar
tetapi komposisi dan konstruksinya identik dapat diizinkan. Pembenaran yang tepat harus
diberikan.

3. Wadah untuk Cairan: Pertimbangan Khusus

Sistem wadah / penutup yang menampung produk cair - injeksi, larutan, suspensi - harus
disimpan dalam posisi tegak dan terbalik. Jenis penyimpanan ini diperlukan untuk
memberikan informasi tentang kemungkinan reaksi antara produk dan tutup, segel, sumbat,
dll. Pengujian harus dilakukan untuk integritas segel, torsi pas (jika perlu), pencucian dari
lapisan atau penutup, bocor, dll.

4. Pengamatan Fisik

Pengamatan fisik wadah dan isinya harus selalu dilakukan dan dilaporkan selama periode
pengujian stabilitas. Tes harus dilakukan sesuai kebutuhan untuk mengkonfirmasi temuan
yang tidak biasa dan dilaporkan.

5. Kontainer Tertutup

Produk yang tertutup rapat harus diuji integritas segelnya.

9
 6. Perekat / Lem

Studi suhu tinggi mungkin diperlukan untuk mempelajari tekanan sifat perekat dari lem apa pun yang
digunakan.

7. Perubahan Penampung

Informasi berikut berlaku untuk bentuk sediaan farmasi dan produk pakan obat
yang sesuai.

Sebuah. Perubahan Material Kontainer

Perubahan jenis bahan wadah yang digunakan dalam komposisi wadah (kecuali jika
dianggap sebanding, yaitu, dalam kelas kimia generik yang sama dengan yang
disetujui), akan membutuhkan studi stabilitas baru yang akan dilakukan dengan
produk obat.

b. Perubahan Ukuran / Bentuk Penampung

Perubahan ukuran atau bentuk wadah asli mungkin tidak memerlukan

permulaan studi stabilitas baru. Keputusan akan dibuat pada saat
peninjauan suplemen NADA.

c. Pengenalan Container Baru atau Sistem Penutupan

Setiap kali wadah baru atau sistem penutupan diperkenalkan untuk digunakan dengan
produk, tiga (3) lot produksi pertama dari produk yang menggunakan wadah baru atau sistem
penutupan harus ditempatkan dalam studi menggunakan program stabilitas berkelanjutan
yang disetujui.

E. CONTOH STABILITAS

1. Sampel

Sampel dari batch ukuran produksi lebih disukai dan harus digunakan untuk studi stabilitas.
Sampel jenis ini memberikan perkiraan kondisi penggunaan sebenarnya. Pelamar harus
menggunakan kondisi dunia nyata sebanyak mungkin. Jika sampel skala pilot digunakan, fakta ini
harus dilaporkan. Sampel skala laboratorium memberikan kontrol optimal untuk semua faktor. Oleh
karena itu, harus diingat bahwa perubahan spesifikasi mungkin diperlukan setelah obat disetujui
untuk digunakan dan situasi penggunaan "sebenarnya" atau "sebenarnya" dipantau dan
dievaluasi. Perubahan tersebut dapat diberikan oleh pemohon atau diminta oleh Agensi.

10
 2. Rencana Pengambilan Sampel

Deskripsi rencana pengambilan sampel harus diserahkan untuk menunjukkan bagaimana

sampel mewakili lot atau batch. Selain itu, frekuensi pengambilan sampel dan jumlah sampel
yang diambil per periode waktu harus dilaporkan. Informasi tertentu untuk membuat keputusan
ini harus diberikan, misalnya, variabilitas metode pengujian pada konsentrasi yang ditentukan
harus dipertimbangkan. Variabilitas yang lebih besar mungkin memerlukan peningkatan jumlah
sampel yang dibutuhkan pada setiap periode waktu.

3. Penanganan dan Analisis Sampel

Untuk menetapkan titik data awal, sampel harus dianalisis sesegera mungkin setelah
diproduksi. Hari yang sama sangat diinginkan. Ini direkomendasikan untuk membuat kesimpulan
yang masuk akal dan valid tentang stabilitas bahan obat aktif dan sediaannya. Jika analisis awal
tidak dapat dilakukan pada hari yang sama, sampel harus ditempatkan dalam wadah kedap
udara dan kedap udara dan ditutup dengan udara sesedikit mungkin di dalamnya. Mereka harus
disimpan pada 0 ° F atau pada suhu tertentu yang dipilih untuk mengurangi kemungkinan
degradasi, pertumbuhan jamur dan aksi kimiawi.

Penyimpanan sampel beku untuk jangka waktu yang lama harus dihindari. Sediaan yang
tidak dapat disimpan pada suhu beku harus dianalisis secepat mungkin untuk menetapkan
titik analisis awal dan kemudian ditempatkan di lingkungan pengujian stabilitas yang
sesuai. Sampel yang dikirim ke lokasi selain lokasi produksi untuk pengujian stabilitas
harus dikemas dan diberi label dengan benar. Sampel ini harus diuji setelah diterima
sebelum dimasukkan ke dalam program stabilitas masing-masing. analisis awal harus
dilakukan secepat mungkin, pada saat rilis atau setelah diterima.

F. JADWAL STABILITAS

Jadwal yang Disarankan untuk melaksanakan Studi Stabilitas

1. Umum

Secara umum, jadwal untuk melakukan pengujian stabilitas harus ditetapkan

yang mewakili kondisi penyimpanan sediaan yang paling mungkin. Jadwal
sehubungan dengan komitmen stabilitas harus dirancang untuk menetapkan profil
stabilitas produk.

Sebuah. Studi Pra-Persetujuan

11
 Sebelum produk obat disetujui untuk digunakan, pemohon harus mengusulkan
jadwal stabilitas. Jadwal harus diserahkan dengan komitmen stabilitas untuk
ditinjau.

Penerimaan jadwal dan komitmen akan didasarkan pada informasi yang

diterima, riwayat masa lalu bahan obat, penyiapan obat terkait, kondisi
penyimpanan, dan komitmen yang menyertainya. Diskusi dengan pelamar akan
dilakukan jika diperlukan.

Informasi tersebut dapat diserahkan selama tahap penelitian obat sebagai protokol
untuk ditinjau atau dengan pengajuan aplikasi obat hewan yang baru.

Setidaknya 3 lot produk dengan ukuran batch yang khas harus diuji stabilitasnya.

b. Studi Pasca Persetujuan

Komitmen dan studi pasca persetujuan harus dirancang untuk memastikan dan
memverifikasi kecukupan data pra-persetujuan dan bahwa perubahan dari pilot ke lot
produksi tidak menimbulkan variabel yang tidak diketahui atau dipengaruhi oleh masalah
yang tidak terduga.

Setelah informasi stabilitas yang cukup dikumpulkan, komitmen yang direvisi dapat
diajukan untuk menyesuaikan jadwal yang disarankan.

c. Tes Stabilitas

Di bawah jadwal tertentu, semua uji stabilitas terkait - fisik, kimia atau
mikrobiologi - yang telah dirancang untuk studi harus dilakukan. Hasil
harus dilaporkan sesuai dengan komitmen pelaporan stabilitas.

d. Produk Reformulasi

Produk yang diformulasi ulang dianggap sebagai produk baru dan oleh karena itu, harus
tunduk pada jadwal dan komitmen stabilitas produk asli yang berkelanjutan.

e. Studi Suhu Dipercepat

Studi suhu yang dipercepat harus dilakukan bila diperlukan untuk

memberikan informasi untuk prediksi stabilitas atau periode tanggal
kedaluwarsa tentatif.

12
2. Informasi Jadwal Tes

Informasi yang dibahas pada bagian di bawah ini terkait dengan tabel jadwal yang
disarankan.

Sebuah. Temperatur

saya. Suhu kamar

1. Bentuk Dosis Farmasi

Semua bentuk sediaan farmasi harus dipelajari pada 25 ° C (77 °

F) yang dianggap sebagai suhu kamar normal. Jika suhu "ruangan
normal" lain dipelajari atau diperlukan untuk penyimpanan,
pemeriksaan kemudian harus mengikuti jadwal pada suhu
tersebut.

2. Persiapan Pakan

Persiapan pakan harus dipelajari dengan jadwal

berikut:

Sebuah. Artikel Obat Tipe A (Premiks

Obat)

Artikel obat tipe A harus dipelajari pada suhu kamar

(25 ° F atau 77 ° F) di bawah interval jadwal yang sama
seperti
Bentuk Dosis Farmasi.

b. Jenis Produk Obat B & C

Produk pakan obat tipe B dan C harus dipelajari

pada suhu kamar. (Suhu lingkungan adalah yang
sebenarnya terjadi selama periode waktu tertentu.)

Produk tipe B harus dipelajari untuk periode yang

sesuai tergantung pada kategori apa produk tersebut
dinilai, misalnya, sebagai premix perantara atau
suplemen.

Produk tipe C harus diuji sebagai berikut: Lengkap,

pakan jadi - 0 (awal), 1, 2, 3
mos.

13
 Blok - 0 (awal), 2, 4, 6 mos.
Umpan cair (penyimpanan lapangan) - 0 (awal), 2, 4,
6, 8 minggu.

CATATAN: Lihat bagian F untuk definisi suhu

sekitar.

ii. Suhu Tinggi

Bersamaan dengan studi stabilitas suhu ruangan normal, studi harus dijalankan
untuk jangka waktu yang lebih singkat pada suhu yang lebih tinggi.

1. Bentuk Dosis Farmasi

Periode harus setidaknya satu tahun pada suhu 37 ° hingga 40 ° C. Lihat

"Tabel Tes yang Disarankan
Jadwal "untuk jadwal yang sesuai.

2. Artikel Obat Tipe A (premiks obat)

Periode harus diperpanjang setidaknya 6 bulan pada suhu 37 ° hingga 40

° C. "Tabel Tes yang Disarankan
Jadwal "untuk jadwal yang sesuai.

3. Produk Pakan Obat Tipe B.

Produk tipe B harus dipelajari untuk periode yang sesuai

tergantung pada kategori apa produk tersebut dinilai, misalnya,
sebagai premix perantara atau suplemen.

4. Produk Pakan Obat Tipe C.

Periode harus dipelajari pada 37 ° hingga 40 ° C.

Selesai, feed selesai - 1 bulan

Blok - hingga 6 bulan Umpan
cair - 8 minggu

Periode kurang dari waktu yang ditentukan harus dibenarkan.

Di bawah kondisi lingkungan kehidupan nyata yang sebenarnya, suhu yang lebih
tinggi diperkirakan tidak akan terjadi dalam waktu lama. Namun, untuk mempelajari
stres ditempatkan pada

14
 persiapan dengan kemungkinan data suhu yang lebih tinggi dari studi
ketinggian harus disediakan.

Pendinginan
aku aku aku.

Sediaan yang mungkin memerlukan pendinginan baik dalam wadah utuh, belum
dibuka atau setelah dibuka atau setelah rekonstitusi harus dipelajari dalam
jadwal untuk lamanya periode penyimpanan yang diantisipasi atau tanggal
kedaluwarsa. Studi tersebut harus mencakup pengujian pada bagian yang tidak
digunakan dalam wadah terbuka setelah penggunaan awal, jika sesuai. Sediaan
yang termasuk dalam kategori ini adalah cairan, larutan, suntikan, suspensi,
krim, salep, pasta, dan beberapa bentuk sediaan padat, misalnya bubuk,
supositoria, dan larutan yang dilarutkan.

vi. Pembekuan

Semua sediaan cair - suntikan, larutan, suspensi, dan sediaan semi

padat (krim, salep dan pasta), cairan obat, dll. - harus menjalani
studi stabilitas jangka pendek pada suhu beku. Periode jangka
pendek ini harus mencakup setidaknya 7 hari.

1. Pengamatan fisik harus dilakukan setiap hari untuk

menentukan apakah terdapat endapan atau kejadian abnormal
lainnya.

2. Jika sediaan dibekukan, prosedur pencairan harus

direkomendasikan.

3. Jika endapan tetap ada setelah pencairan, endapan harus

diidentifikasi. Toksisitas dan keamanan endapan yang
diidentifikasi harus ditentukan, jika perlu. Prosedur untuk
membubarkan
mengendapkan, jika memungkinkan, harus direkomendasikan.
Petunjuk pelabelan produk yang tepat harus diberikan.

4. Jika terjadi pemisahan lapisan dalam suspensi, prosedur

untuk mencairkan bahan beku dan menyusun kembali
produk ke keadaan aslinya, harus direkomendasikan.

15
 Pada akhir periode uji beku, uji stabilitas normal harus dilakukan untuk
memastikan bahwa produk telah mempertahankan standarnya dan
degradasi tidak terjadi.

Jika hasil penelitian di atas menunjukkan adanya

kelainan, peringatan yang tepat mungkin perlu ditambahkan ke label dan
ditempatkan di sisipan.

v. Suhu Sekitar

Jenis produk tertentu mungkin perlu dipelajari dalam kondisi

lingkungan alami. Kondisi cuaca yang ada harus dilaporkan. Suhu
(minimum dan maksimum) harus dilaporkan pada saat pengambilan
sampel dan pengujian. Produk yang dapat dipelajari dalam kondisi ini
adalah umpan obat, blok atau umpan cair yang digunakan di luar
ruangan dan, oleh karena itu, diharapkan terpapar pada suhu alami
yang ada.

b. Pertimbangan Kelembaban Khusus

Sediaan yang membutuhkan lingkungan dengan kelembapan khusus harus

menyertakan faktor tersebut (jumlah kelembapan) dengan jadwal suhu yang
diteliti.

3. Tabel Jadwal Tes yang Disarankan

Sebuah. Bentuk Dosis Padat Termasuk Produk Pakan Obat

saya. Semua produk harus menjalani studi suhu kamar dan suhu tinggi
(lamanya tergantung pada tanggal kedaluwarsa yang diusulkan).

1. Suhu Kamar: 25 ° C (ca 77 ° F); atau yang lainnya 2

Diusulkan
Tanggal habis tempo Jadwal Tes
6 bulan 0 (Awal), 2,4,6 mos.
1 tahun 0 (Awal), 3,6,9,12 mos.
18 bulan 0 (Awal), 3,6,9,12,18 mos.
2 tahun 0 (Awal), 3,6,9,12,18,24 mos.
3 tahun 0 (Awal), 3,6,9,12,18,24,36 mos.
4 tahun 0 (Awal), 3,6,9,12,18,24,36,48 mos.
5 tahun 0 (Awal), 3,6,9,12,18,24,36,48,60 mos.

2 Jika suhu selain yang ditentukan di atas akan digunakan, suhu tersebut harus ditentukan dalam protokol atau studi.

16
 2. Suhu Tinggi: 37-40 ° C (98-104 ° F)

Usulan Jadwal Tes Tanggal Kedaluwarsa 6 bulan

0 (Awal), 2,4,6 mos.
1 tahun atau lebih 0 (Awal), 3,6,9,12 mos.

3. Suhu Sekitar

Suhu sebenarnya ada di lokasi produk yang disimpan.

(Tingkat ini tidak mewakili suhu yang "terkontrol".)

ii. Produk yang memerlukan pendinginan harus menjalani studi yang

sesuai di stasiun suhu masing-masing.

Suhu pendinginan normal: 2 ° -8 ° (36 ° - 46 ° F)

Jadwal dan lamanya periode penyimpanan yang diantisipasi (tanggal

kedaluwarsa) di bawah kondisi ini akan bergantung pada sifat produk, bahan
aktif dan / atau faktor terkait lainnya.

Catatan: Jika memungkinkan, sampel harus dipelajari di kedua

pengaturan suhu.

b. Produk Jenis Cair dan Semi-Padat

Selain jadwal di a. (di atas), semua produk cair dan semi-padat (misalnya
pasta, salep, umpan cair, dll.), harus menjalani studi siklus
pembekuan-cair-beku.

Suhu pembekuan harus 0 ° C (32 ° F) atau lebih rendah. Jadwal

tes: 0 (awal) ....... 7 hari

c. Produk yang Direkonstruksi

Elemen waktu dan jadwal akan tergantung pada sifat produk, bahan aktif, tanggal
kedaluwarsa yang diusulkan dan / atau faktor terkait lainnya.

Contoh: Sebuah bubuk dilarutkan dalam pelarut ditahan selama 14 hari

harus diuji pada suhu penyimpanan yang direkomendasikan
(ruangan, stasiun suhu yang ditinggikan dan / atau
didinginkan) sesuai dengan jadwal berikut:

17
 0 (awal), 3,7,11,14 hari.

CATATAN: Perpanjangan jadwal periode mungkin diperlukan dan akan bergantung pada
peninjauan data yang diperoleh. Kehilangan potensi yang signifikan adalah
contoh yang dapat menyebabkan perpanjangan jadwal waktu. Contoh lain
mungkin termasuk, kemunculan produk degradasi, pengamatan fisik yang
menyimpang, dll. Keputusan untuk memperpanjang periode akan dibuat
berdasarkan evaluasi data yang diserahkan ke Pusat atau oleh perusahaan
atas inisiatifnya sendiri.

G. METODE ANALITIS

Faktor kunci dalam studi stabilitas adalah penggunaan metode analitik yang akan memberikan data yang bermakna dan andal.
Dalam semua kasus, metode tersebut harus mampu memberikan informasi yang tepat untuk setiap pengujian yang dilakukan.

Metode uji stabilitas harus cukup spesifik untuk membedakan antara obat yang tidak diubah dan produk
degradasi yang mungkin ada. Metodenya harus dijelaskan secara rinci.

Semua metode pengujian harus didukung oleh akurasi dan presisi informasi dan divalidasi dengan benar.

Semua analisis harus dilakukan dalam ulangan, lebih disukai dalam rangkap dua. Data mentah harus dilaporkan.

1. Kontrol Kualitas / Metode Rilis

Resmi (USP, NF, AOAC, dkk.) Atau metode kontrol lainnya dapat digunakan untuk menguji
produk jadi. Metode yang sama atau uji kendali mutu internal dapat berfungsi sebagai metode
stabilitas jika dapat terbukti menunjukkan kestabilan.

Bagaimanapun, adalah tanggung jawab pemohon untuk menyediakan data yang cukup untuk
mendemonstrasikan kesesuaian metode sebagai indikasi stabilitas untuk produk yang diuji.

2. Atribut Metode

Metode yang menunjukkan stabilitas harus memperhatikan atribut berikut: akurasi,

presisi, spesifisitas, dan batas deteksi. Mekanisme untuk menentukan atribut ini dapat
ditemukan di buku teks dan literatur ilmiah yang sesuai.

18
Sebuah. Ketepatan

Keakuratan metode pengujian adalah pengukuran statistik yang berkaitan dengan

perbedaan antara hasil pengujian rata-rata dan nilai sebenarnya ketika nilai yang terakhir
diketahui.

Minimal, rata-rata perolehan kembali rata-rata bahan aktif dari sediaan harus
ditentukan pada klaim label (diasumsikan 100%) dan pada dua titik
tambahan, masing-masing mengurung klaim label terlepas dari keberadaan
yang diperbolehkan. manufaktur berlebihan.

Persentase pemulihan dari sampel yang difortifikasi (berduri) atau campuran sintetis yang
mengandung sejumlah obat yang diketahui adalah cara yang biasa untuk mengukur akurasi.

b. Presisi

Presisi melibatkan pengukuran statistik yang terkait dengan pengulangan

metode. Presisi diukur dengan deviasi standar atau koefisien variasi
metode pada tingkat kepentingan.

c. Kekhususan

Metode tersebut harus cukup spesifik untuk menentukan bahan aktif sebagai
molekul utuh dengan adanya zat lain, seperti: obat yang terkait erat, zat antara,
pengotor, degradasi atau produk sampingan, atau eksipien sediaan obat yang
dapat secara wajar diharapkan untuk menutupi atau mensimulasikan perilaku
analitis bahan tersebut.

Sebagai bagian dari uji spesifisitas untuk metode indikasi stabilitas, produk harus diuji
dengan asam dan basa untuk menentukan apakah terjadi dekomposisi dengan bahan
aktif. Pengujian dekomposisi dengan sinar matahari atau cahaya buatan juga harus
dilakukan.

Dalam beberapa kasus, teknik konfirmasi mungkin diperlukan untuk menentukan

kekhususan suatu metode.

Salinan spektrum aktual, kromatogram, foto pelat KLT atau data / informasi
lain harus diserahkan untuk mendukung atribut ini.

d. Batas Deteksi

19
 Metode tersebut harus mampu merespons paling sedikit bahan kimia yang
dianalisis.

3. Kontrol dan Ketentuan Metode

Sebuah. Metode Kosong

saya. Kontrol (Reagen) Kosong

Kosong kontrol (atau reagen) harus selalu dijalankan setiap kali metode
dilakukan kecuali metode tersebut tidak memerlukannya, seperti, dengan
penggunaan standar internal. Metode kontrol kosong adalah solusi yang terbuat
dari pelarut yang digunakan dalam metode yang disiapkan sesuai dengan
prosedur metode. Kontrol ini diperlukan untuk memastikan validasi yang tepat
dan untuk menunjukkan non-interferensi sampel dengan pelarut metode
(reagen), berfungsinya peralatan dengan benar, dan bahwa teknik analisis yang
tepat sedang dilakukan.

ii. Sampel Kosong

Jika blanko sampel digunakan, sampel tersebut harus terdiri dari semua
eksipien produk obat dikurangi bahan aktifnya. Sampel kosong ini
biasanya hanya digunakan selama tahap pengembangan produk dan
metode.

Sampel kosong tidak dapat diterima untuk rilis produk dari regulasi atau
metode pengujian stabilitas.

b. Kondisi Metode

Parameter (atau kondisi) di mana metode dilakukan harus didokumentasikan

dan dilaporkan dengan benar.

4. Kurva Standar

Untuk metode yang memerlukan penggunaan kurva standar, kurva harus disiapkan pada hari
metode dijalankan. Setidaknya 3 poin harus diplot untuk memberikan data dan interpretasi
yang bermakna.

5. Referensi Metode Stabilitas

Artikel berikut dapat dirujuk sebagai panduan untuk validasi metode analitik:

20
• Panduan untuk Validasi Pengujian
Teknologi Farmasi, Maret 1982, hal. 66
• Mengirimkan metode HPLC ke kompendia dan badan pengatur
Teknologi Farmasi, September 1982, hal. 120
• Aplikasi praktis cGMP pada sistem kromatografi cair kinerja tinggi dan gas

Teknologi Farmasi, Maret 1984, hal. 81 Memvalidasi

• metode uji laboratorium alternatif
Teknologi Farmasi, Mei 1979, hal. 60
• Penambahan Standar: Penggunaan dan batasan dalam analisis spektrofotometri

Laboratorium Amerika, Juli 1977, hal. 21

• GMP - prosedur validasi metode di perusahaan OTC
Teknologi Farmasi, Agustus 1980, hal. 45 Stabilitas
• Produk Farmasi
Ilmu Farmasi Remington, 1985 Stabilitas Farmasi
•
J. Pharm. Sci. 67, 443, 1978
• Studi Stabilitas Formulasi Veteriner
Formulasi Bentuk Dosis Hewan, J. Blodinger, Marcel Dekker, 1983, Bab
5

CATATAN: Daftar di atas tidak dimaksudkan untuk mencakup semua. Artikel selalu tersedia untuk
penggunaan ilmiah. Artikel di atas direferensikan di sini hanya sebagai bantuan atau panduan untuk
digunakan dalam mengembangkan metode stabilitas dan melakukan proses validasi.

Format penyajian metode analisis harus jelas dan berisi semua informasi yang
diperlukan. Format berikut disarankan:

JUDUL METODE

SAYA. RUANG LINGKUP / PRINSIP METODE

Bagian ini harus menjelaskan secara singkat proses fisik dan prinsip
kimiawi dari metode tersebut.

II. APARAT

Bagian ini harus memberikan semua informasi untuk penggunaan peralatan atau
peralatan lain yang diperlukan untuk menjalankan semua aspek metode.

AKU AKU REAGEN

AKU.

21
 Bagian ini harus mencantumkan semua reagen dan persiapannya (jika perlu) yang
digunakan untuk menjalankan metode.

IV. PROSEDUR

Bagian ini harus berisi semua informasi yang berlaku dan relatif terhadap
sampel, preparasi standar dan blanko (ekstraksi, pembersihan,
pengenceran, dll.,) Parameter instrumen, penentuan dan perhitungan.

(Sebuah) Persiapan Sampel

(saya) Ekstraksi
(ii) Membersihkan
(aku aku aku)
Pengenceran
(iv) Lain
(b) Persiapan Standar
(saya) Ekstraksi
(ii) Membersihkan
(aku aku aku)
Pengenceran
(iv) Lain
(c) Persiapan Kosong (Reagen)
(d) Parameter Operasi Instrumen
(saya) Instrumen
(ii) Unit tambahan
Kondisi
(aku aku aku) operasi
Kolom
Temperatur
Kalibrasi khusus
Lain
(e) Langkah Penentu
(f) Perhitungan (semua faktor pengenceran dan parameter
perhitungan harus dijelaskan dengan jelas.) Data mentah;
(g) Ringkasan hasil
(h) Kromatogram, spektrum, dll.
(saya) Informasi Kesesuaian Sistem, jika perlu

V. INFORMASI VALIDASI

(Sebuah) Ketepatan
(b) Presisi
(c) Kekhususan
(d) Kepekaan
(e) Reproduksibilitas
(f) Kekasaran

VI. INFORMASI TERKAIT LAINNYA

22
 Bagian ini harus berisi informasi untuk memastikan metode
dikendalikan dengan benar

H. EVALUASI STATISTIK

Merupakan tanggung jawab pelamar untuk merancang studi stabilitas dan kemudian menerapkan teknik statistik yang tepat.
Informasi yang tercantum di bawah ini mencakup hal-hal yang dirasa perlu dan penting bagi studi stabilitas. Jenis atau
kedalaman pendekatan statistik yang akan digunakan harus cukup untuk secara akurat mendefinisikan dan menafsirkan hasil
yang diperoleh.

1. Pertimbangan Desain

Hal pertama yang akan diperiksa dalam desain studi stabilitas adalah populasi yang akan
dibuat kesimpulannya. Ini berarti, sebagai contoh, jika stabilitas batch yang berbeda (atau lot)
ingin disimpulkan, maka sampel dari lebih dari satu batch harus diuji. Lebih lanjut, penelitian
atau batch percontohan harus sebanding dengan batch produksi. Sumber variasi harus
diidentifikasi dan dikuantifikasi untuk memperkirakan jumlah batch, sampel per batch,
pengujian per sampel, dll., Yang diperlukan dalam penelitian. Perkiraan varian ini harus dibuat
dari studi pendahuluan atau pengalaman sebelumnya dengan obat tersebut. Batch dapat
diproduksi dan pengujian diukur pada interval terhuyung-huyung untuk meminimalkan [5 ~
pengaruh variasi hari ke hari dalam metode pengujian.

2. Analisis data

Data dapat dimodelkan dengan menggunakan teknik regresi, dengan uji "kesesuaian yang baik"
digunakan untuk menilai kecukupan model. Tanggal kedaluwarsa ditentukan sehingga setidaknya
90% dari semua sampel akan berada di atas batas stabilitas (misalnya, 90% dari klaim label) selama
masa simpan obat. Tanggal kedaluwarsa ini akan ditentukan dari model yang dipasang dan perkiraan
batch ke batch dan / atau sampel ke variasi sampel.

Data harus disajikan dalam bentuk yang dapat diubah untuk analisis statistik dan mudah
dipahami oleh pengkaji. Evaluasi statistik sangat disarankan. Prosedur yang digunakan
harus dijelaskan atau referensi yang relevan diberikan. Jika sesuai, grafik dan alat bantu
visual lainnya dapat disediakan.

3. Penentuan Tanggal Kedaluwarsa

Metode untuk menentukan tanggal kedaluwarsa harus dijelaskan. Referensi ke Jurnal

atau buku teks dapat diterima. Informasi dijelaskan dalam Jurnal Ilmu Farmasi, 65, 311,
Februari 1976 dapat

23
 digunakan sebagai panduan. Tidak ada metode khusus yang diterima sebagai metode pilihan.
Setiap pelamar harus memberikan informasi yang dibutuhkan.

SAYA. PELAPORAN DATA

Saat melaporkan data stabilitas, informasi berikut harus disertakan:

1. Nama dan jenis produk

2. Nomor lot dan ukuran lot yang diuji

3. Perumusan

CATATAN: Untuk pakan obat, laporkan formulasi pakan dasar yang digunakan sebagai pengencer.

2. Klaim Label

5. Kondisi penyimpanan

4. Jenis wadah

7. Data Analitik dan Fisik:

Sebuah. Pengujian dan tes identitas

• komponen (bahan) yang diuji. data individu

• dengan unit yang sesuai. deskripsi tes atau
• referensi. spesifikasi (batas) - +% klaim label.
• contoh penghitungan, jika perlu.
•

b. Tes lain (pH, disintegrasi, dll.)

8. Presentasi statistik, jika tersedia Nama dan

9. alamat fasilitas pengujian

Spektrum, kromatogram, grafik, atau informasi terkait lainnya harus diserahkan untuk
mendukung dan mengklarifikasi data yang dikirimkan. Pemohon harus membuat keputusan
saat informasi ini diperlukan.

Pelamar yang menggunakan komputer dapat mengirimkan data dalam bentuk yang dapat dibaca komputer.
Penjelasan harus disajikan bersama dengan informasi komputer untuk memperjelas format, nomenklatur, dll.,
Yang digunakan.

24
J. KOMITMEN STUDI STABILITAS

1. Komitmen Studi Awal

Sebuah. Tujuan

Karena data stabilitas yang diserahkan sebagai bagian dari aplikasi obat hewan yang
baru hampir selalu didasarkan pada batch laboratorium atau skala pilot, masalah yang
terkait dengan batch produksi skala hingga ukuran penuh harus dipertimbangkan. Untuk
menunjukkan bahwa transisi dapat dilakukan dari skala pilot ke produksi skala penuh
tanpa menghadapi masalah stabilitas, protokol pengujian stabilitas dengan komitmen
yang sesuai harus dikembangkan dan diserahkan.

b. Protokol dan Komitmen

Protokol untuk studi stabilitas dengan komitmen yang diperlukan harus

mencakup informasi berikut:

saya. Jumlah dan / atau frekuensi batch produksi yang akan ditempatkan dalam
studi stabilitas berkelanjutan.

ii. Deskripsi uji kimia, mikrobiologi, dan fisik yang akan digunakan
untuk memantau stabilitas produk obat.

aku aku aku.Deskripsi wadah yang akan digunakan.

iv. Kondisi lingkungan dan penyimpanan yang diusulkan di mana produk

obat akan dipelajari dan kemudian dipasarkan.

v. Frekuensi atau interval pengujian.

vi. Frekuensi di mana hasil akan dilaporkan.

vii. Ketentuan untuk bets uji yang diproduksi segera sebelum dan
sesudah bets produksi yang ditemukan di luar spesifikasi.

viii. Ketentuan untuk penarikan dari pasar setiap bets produksi yang
ditemukan di luar spesifikasi dan, jika perlu, bets tersebut segera
sebelum dan setelah bets tersebut.

25
 2. Perubahan Produk / Wadah / Pemasok Bahan Obat Alternatif

Setiap kali terjadi perubahan dalam formulasi (perubahan konsentrasi obat atau bahan tidak
aktif), penggunaan wadah baru, sumber alternatif, dll., Dibuat, produk yang diproduksi di bawah
kondisi baru harus dimasukkan ke dalam studi stabilitas yang disetujui dan berkelanjutan.

Komitmen harus menentukan semua kondisi yang berhubungan dengan perubahan baru dan pernyataan
untuk melakukan studi tambahan yang diperlukan untuk perubahan dalam aplikasi.

Dalam kebanyakan kasus, tanggal kedaluwarsa yang disetujui dapat digunakan. Namun, ini
akan ditentukan pada saat peninjauan pengajuan tambahan dan tindakan yang diminta.

3. Analisis Distribusi Sampel

Meskipun tidak wajib, mungkin diinginkan untuk mendapatkan sampel dari bets terdistribusi
untuk pengujian stabilitas. Idealnya, sampel ini harus diperoleh dari wilayah geografis yang
mewakili suhu dan kelembaban ekstrim.

Perlu dicatat bahwa aktivitas sukarela di atas tidak membebaskan pemohon dari
persyaratan pengujian stabilitas sebagaimana ditetapkan dalam cGMP.

4. Studi Pasca Persetujuan

Setelah disetujui, sponsor dapat membuat permintaan untuk meliberalisasi atau menghapus batasan kondisi
penyimpanan, untuk menyesuaikan (memperpanjang, mengurangi atau menghapus) periode tanggal
kedaluwarsa, menghapus atau memberikan batasan suhu penyimpanan, menyediakan penggunaan wadah
yang berbeda, atau mengubah yang ada. komitmen. Dalam kasus ini, data stabilitas yang memadai harus
disajikan untuk membenarkan permintaan tersebut.

K. FORMAT KOMITMEN STUDI STABILITAS

Komitmen untuk memastikan stabilitas produk harus secara spesifik mendefinisikan item berikut.

1. Sampel Pengujian

Tiga (3) lot produksi pertama harus diuji diikuti oleh 3 hingga 10% lot produksi
tahunan (dengan minimal 1 lot per tahun).

26
 Jumlah dan / atau frekuensi batch produksi yang akan ditempatkan pada studi stabilitas
berkelanjutan harus didasarkan pada pertimbangan produksi tahunan yang diantisipasi dan
profil stabilitas yang diketahui.

2. Tes Kontrol

Uji kimia, mikrobiologi, dan fisik yang akan digunakan untuk memantau stabilitas
produk obat harus dijelaskan.

Tes dan metode harus sesuai dan memadai untuk penelitian.

Metode pengujian harus menunjukkan stabilitas, yaitu, metode pengujian harus secara akurat
membedakan antara molekul obat yang utuh, produk degradasi yang mungkin, dan eksipien produk.
Metode harus divalidasi secara memadai.

3. Wadah

Wadah yang akan digunakan harus dijelaskan.

Sistem wadah dan penutupan haruslah yang diusulkan untuk digunakan dalam pemasaran
produk.

4. Kondisi Penyimpanan Produk

Kondisi penyimpanan produk harus menentukan jenis penyimpanan, kondisi suhu dan
kelembaban, lampu, dll. Kondisi ini harus berlaku untuk produk obat dalam wadah pasar
dan persyaratan label.

5. Frekuensi atau Interval Pengujian

Jadwal pengujian sampel relatif terhadap periode tanggal kedaluwarsa yang diusulkan pada
suhu yang direkomendasikan harus dijelaskan.

6. Pelaporan Hasil

Sebelum persetujuan untuk pemasaran, semua data yang tersedia harus diserahkan dengan
aplikasi asli dan setiap perubahan. Data pasca-persetujuan dapat dilaporkan dalam Drug
Experience Report (DER) atau dalam aplikasi tambahan.

7. Ketentuan Penarikan

Ketentuan untuk bets uji yang diproduksi segera sebelum dan sesudah bets yang
ditemukan di luar spesifikasi harus disediakan.

27
 Ketentuan untuk penarikan dari pasar setiap bets produksi yang ditemukan di luar
spesifikasi dan, jika perlu, bets tersebut segera sebelum dan sesudah bets tersebut
harus disediakan.

IV. PERTIMBANGAN KHUSUS

SEBUAH. BENTUK DOSIS FARMASI

Bagian Pertimbangan Umum membahas aspek umum untuk menentukan stabilitas komponen obat
dalam sediaan obat jadi. Namun, perlu juga dicatat bahwa beberapa tes khusus sering diindikasikan
untuk bentuk sediaan farmasi tertentu selain yang biasanya dilakukan. Tes yang tercantum di bawah
ini, meskipun tidak meyakinkan, harus dianggap sebagai tes stabilitas produk.

BENTUK DOSIS UJI KHUSUS YANG DITUNJUKKAN

Tablet Pengukuran kekerasan

Tingkat disintegrasi
Tingkat pembubaran, jika sesuai

Kapsul Tingkat pembubaran, jika sesuai

Sebuah. Gelatin lembut Pemeriksaan kebocoran
b. Gelatin keras Pemeriksaan Visual untuk kerapuhan

Penangguhan Viskositas, jika sesuai

Dapat dicabut kembali
Efek pembekuan
pH

Salep, krim, gel Homogenitas

dan pasta Viskositas, jika sesuai
Efek pembekuan

Bubuk Lisan Kelengkapan larutan / atau dispersi

Bubuk untuk suntikan Kelengkapan larutan / atau dispersi

Implan Kekerasan
Tingkat pembubaran
Kerapuhan

Suntikan Kemandulan
Syringeability, jika sesuai
Efek pembekuan
Beberapa penyisipan / penarikan

28
 pH
Menguji wadah terbalik

Solusi Sterilitas, jika sesuai

Efek pembekuan
pH

Aerosol Dosis yang diberikan

Distribusi ukuran partikel
Korosi katup
Pola semprotan

B. PERSIAPAN STERILE

Sterilitas harus dipertimbangkan sebagai bagian dari profil stabilitas (umur simpan) sediaan obat yang dinyatakan steril.
Karena persyaratan penyimpanan dan jumlah sampel yang diperlukan untuk pengujian sterilitas, frekuensi pengujian
untuk studi stabilitas harus pada tanggal awal dan tanggal kedaluwarsa yang diusulkan. Uji sterilitas yang dilakukan pada
saat pelepasan lot dianggap sebagai uji tanggal awal. Jika tanggal kedaluwarsa yang diusulkan diperpanjang, sampel
yang cukup harus diantisipasi untuk penyimpanan guna menyediakan pengujian pada tanggal yang diperpanjang.

Jika metode selain USP digunakan untuk menguji sterilitas, kecukupannya harus ditunjukkan. Metode ini
harus direferensikan dengan benar. Metode UPS spesifik harus dijelaskan. Metode non-USP harus
dijelaskan secara rinci.

Persiapan Ophthalmic

Sterilitas harus dibuktikan untuk semua sediaan oftalmikus. Rincian khusus untuk sediaan oftalmik
diberikan dalam 21 CFR 200,50.

Ampul

Sterilitas harus ditunjukkan pada ampul yang disegel hanya pada tanggal pembuatan. Karena jenis
wadah tertutup rapat, jenis segel ini mencegah kontaminasi mikroba. Produk hanya akan dibuka sekali
dan digunakan.

Sediaan Steril dengan Inhibitor Mikroba

Sediaan steril yang formulasinya termasuk zat tambahan (digunakan untuk mencegah pertumbuhan mikroba) untuk
memelihara lingkungan yang steril selama masa simpan produk harus diuji sterilitasnya dan untuk kadar zat yang
ditambahkan pada tanggal awal pembuatan. Setelah analisis awal, hanya tingkat inhibitor yang perlu diuji selama
jadwal pengujian reguler. Jika kekurangan atau kadar yang rendah ditemukan, tes sterilitas harus dimulai dan
dilanjutkan sesuai jadwal yang disarankan sampai tanggal kedaluwarsa.

29
Wadah Dosis Ganda

Produk yang akan dipasarkan dalam wadah multi dosis memerlukan pengujian khusus untuk memastikan bahwa
sterilitas dan potensi tetap terjaga. Untuk melakukan pengujian dengan benar untuk entri ganda, sumbat wadah
harus dimasukkan dengan jarum dan ditarik jumlah maksimum kali dosis yang tercantum pada label. Dalam
kondisi seperti ini, kemandulan dan potensi harus dijaga. Isi botol harus diperiksa untuk melihat partikel penghenti
visual. Yang terakhir mungkin terjadi setelah jarum ditembus ke dalam stopper. Meskipun, periode pengujian yang
ideal harus selama umur periode kedaluwarsa yang diusulkan, studi penetrasi hanya perlu dilakukan satu kali dan
sebelum dimulainya studi stabilitas.

C. PRODUK OBAT TIPE A, B, DAN C

Bagian ini memberikan informasi untuk melakukan studi stabilitas untuk produk feed obat, premix, dan feed
lengkap. Bagian ini hanya berlaku untuk produk pakan kering. Produk dan blok umpan cair tercakup dalam
bagian terpisah di bagian lain dalam pedoman ini.

Di bawah regulasi Generasi Kedua yang diterbitkan 3 Maret 1986, dua konsep baru di bidang pakan obat
disajikan. Konsep baru tersebut terdiri dari penggantian nama produk feed secara umum dan penambahan
persyaratan tanggal kadaluwarsa.

Berdasarkan peraturan ini, klasifikasi berikut diberikan:

• Premiks obat sekarang disebut Artikel Obat Tipe A.

• Makanan jadi obat sekarang dibagi menjadi dua (2) jenis yang berbeda, yaitu, -
Hai Jenis B Feeds (Suplemen, Intermediate, dll.) Yang harus
diencerkan dengan bahan pakan atau bisa diberi top-dressed sebelum diberi makan.
Hai Tipe C Feed Obat (Feed lengkap, blok, pilihan bebas, dll).
(yang dapat diberi makan "sebagaimana adanya" tanpa perlu pengenceran lebih lanjut)

CATATAN: Dalam pedoman ini, istilah "premiks" dan "pakan obat" dan jenisnya yang sesuai
akan digunakan.

1. Persyaratan Kencan Kedaluwarsa

(Referensi: 21 CFR 514.1 (b) (5) (x))

Sebuah. Artikel Obat Tipe A (Premiks Obat)

Periode tanggal kedaluwarsa diperlukan untuk semua artikel Obat Tipe A

(Premix). (cGMP: 21 CFR 226,58)

b. Produk Pakan Obat Tipe B.

30
 Kebutuhan tanggal kedaluwarsa untuk pakan obat Tipe B akan dievaluasi berdasarkan
kasus per kasus.

c. Produk Pakan Obat Tipe C.

Perlu atau tidaknya tanggal kedaluwarsa untuk pakan obat Tipe C

perlu dibenarkan dengan data stabilitas.

2. Pelajari Suhu dan Panjang

Sebuah. Suhu kamar

saya. Artikel Obat Tipe A (Premix)

Semua premiks obat harus menjalani pemeriksaan suhu kamar. Jadwal

tes akan tergantung pada tanggal kedaluwarsa yang diusulkan. Bagian
"Tabel Jadwal Tes yang Disarankan" untuk Jadwal Tes.

ii. Produk Pakan Obat Tipe B.

Produk tipe B, jika disiapkan dan dijual sebagai premiks perantara, harus
mengikuti panduan untuk Artikel Obat Tipe A (Premix).

Produk Tipe B yang digunakan sebagai produk Tipe C harus mengikuti

panduan untuk Produk Obat Tipe C.

Produk
aku aku aku. Obat Tipe C (Feed lengkap)

Studi stabilitas untuk produk Tipe C harus dilakukan pada suhu kamar
dan RH setidaknya selama 90 hari. Semua kondisi cuaca yang ada
harus dicatat. (Lihat Bagian
F.2. (V) untuk definisi suhu lingkungan. Jika suhu selain ambien
digunakan, maka suhu tersebut harus ditentukan.

Jadwal tes: 0 (awal) 1, 2, 3 bulan Suhu Naik

b.

saya. Artikel Obat Tipe A (Premix)

Semua premiks obat (Artikel Obat Tipe A) harus dipelajari di

stasiun suhu tinggi, (biasanya 37 ° C) hingga setidaknya 6
bulan.

31
 Jadwal tes: 0 (awal), 2, 4, 6 bulan Produk

ii. Pakan Obat Tipe B.

Produk tipe B, jika disiapkan dan dijual sebagai premiks perantara, harus
mengikuti panduan untuk Artikel Obat Tipe A.

Produk Tipe B yang digunakan sebagai produk Tipe C harus mengikuti

panduan untuk Produk Obat Tipe C.

Produk
aku aku aku. Pakan Obat Tipe C (umpan lengkap)

Ketika produk obat Tipe C dipelajari pada suhu tinggi, penelitian tidak
perlu dilakukan melebihi periode satu (1) bulan, karena produk pakan
pada suhu tinggi cenderung berjamur dan, oleh karena itu, tidak
dapat digunakan.

Jadwal tes: 0 (awal), 2, 3, 4 minggu

CATATAN: Setiap pengujian dapat dilakukan untuk jangka waktu yang lebih lama jika
penggunaan atau data menentukan atau diinginkan oleh sponsor. The Center berhak
untuk meminta periode studi yang lebih lama jika datanya menunjukkan demikian.

Jika data stabilitas menunjukkan bahwa periode yang lebih pendek diperlukan daripada
yang tercantum di atas atau yang diusulkan, maka periode waktu yang lebih pendek
akan diperlukan pada label. Tindakan ini untuk mengingatkan pengguna bahwa produk
akan tetap stabil selama jangka waktu yang ditentukan. Penyesuaian atau penghapusan
tanggal kedaluwarsa untuk produk-produk yang tidak diharuskan memilikinya dapat
dilakukan melalui pengiriman data tambahan yang meminta dan membenarkan tindakan
tersebut.

3. Komposisi Produk

Studi stabilitas harus mencakup studi tentang premiks obat dan produk pakan obat yang
terdiri dari bahan obat aktif (dari premiks obat) dan komponen pakan non-obat yang khas.
Yang terakhir ini mungkin mengandung vitamin, mineral, dll. Pakan yang tersedia secara
komersial dapat digunakan. Formula yang tepat untuk premix dan pakan lengkap harus
tersedia untuk penelitian ini.

Jika formula yang tepat tidak dapat diperoleh, tas atau label yang dilampirkan pada tas atau
tersedia dengan produk curah dapat dikirimkan.

32
4. Banyak untuk Studi Stabilitas

Untuk menghasilkan hasil yang berarti, sampel dari minimal 3 lot ukuran produksi harus diuji.
Data yang diperoleh dari lot ukuran pilot hanya akan memberikan informasi "tentatif" untuk
membuat keputusan kedaluwarsa / stabilitas.

5. Tingkat Pengujian

Sebuah. Premix (Artikel Obat Tipe A)

Bahan aktif obat yang ada harus diuji pada level berlabel.

b. Feed (Produk Obat Tipe B dan / atau C)

Produk pakan lengkap harus diuji pada tingkat penggunaan yang sesuai atau tingkat
bahan aktif yang tercantum pada label.

c. Berbagai Bahan Obat

Jika beberapa bahan obat diusulkan untuk digunakan, tingkat penggunaan tertinggi dan
terendah untuk setiap bahan yang diusulkan harus diuji. Bergantung pada jumlah bahan aktif
dalam umpan dan rentang penggunaan yang disarankan (level), pengujian harus dilakukan
pada level tinggi-rendah, rendah-rendah, dan rendah-tinggi.

6. Produk Pellet

Hasil analisis produk tumbuk dari dengan pellet yang disiapkan harus diserahkan
bersama dengan data / informasi dari produk pellet.

Penjelasan tentang kondisi pelleting harus diserahkan. Tekanan dan suhu di awal
dan akhir proses pelet harus dilaporkan. Jenis peralatan juga harus dicantumkan.

Analisis sampel harus dilakukan sebelum dan sesudah pelleting untuk

mendapatkan indikasi apa pengaruh pelleting terhadap konsentrasi (potensi) dan
produk fisik. Jadwal pengujian harus disediakan.

33
7. Konten Kelembaban

Penentuan kelembaban, jika perlu, harus dilakukan pada saat analisis individu dan
diserahkan dengan hasil uji. Koreksi dalam perhitungan harus diterapkan jika
diperlukan.

8. Hasil tes

Jenis informasi berikut, minimalnya, harus disediakan untuk setiap stasiun

pengujian:

Sebuah. Kadar air, jika perlu.

b. Hasil uji (disesuaikan dengan kelembapan, jika perlu).

CATATAN: Hasil pengujian awal harus selalu dilaporkan. Ini adalah titik awal
untuk semua studi.

c. Informasi lain yang berhubungan dengan studi stabilitas atau produk.

d. Semua data mentah termasuk spektrum perwakilan atau kromatogram sampel dan
standar yang terkait dengan metode.

CATATAN: Batas pengujian harus ditentukan berdasarkan data pemulihan menggunakan

jumlah sampel berduri dan aktual yang memadai.

9. Studi Tambahan

Studi satu kali berikut ini juga harus dilakukan pada sampel premiks obat dan
pakan:

Sebuah. Studi interferensi - Kombinasi Obat

Jika ada dua atau lebih bahan obat aktif, penelitian ini diperlukan untuk menentukan apakah
terjadi gangguan yang akan menghalangi pengujian yang tepat dari salah satu bahan
tersebut. Studi ini juga harus dilakukan jika diketahui bahwa produk obat serupa yang
disetujui untuk digunakan dalam spesies yang diusulkan akan ditemukan dalam pemasaran
dan / atau penggunaan.

b. Studi pemisahan

Jika diperlukan untuk bahan curah atau kantong, analisis sampel atas,
tengah dan bawah harus dilakukan. Studi ini harus dilakukan untuk
memastikan komponen obat tidak terkonsentrasi di satu bagian produk atau
wadah. Contoh

34
 harus diangkut setidaknya 50 mil (pulang pergi) untuk mensimulasikan kondisi
sebenarnya.

c. Studi homogenitas

Studi homogenitas harus dilakukan pada semua produk premix dan pakan jadi yang
diusulkan.

Untuk studi ini, analisis atas, tengah dan bawah sampel yang dikantongi atau disimpan
harus dilakukan. Tas harus disimpan pada posisi yang paling umum digunakan di outlet
komersial / fasilitas penyimpanan.

Jika petunjuk label meminta premix dalam jumlah yang sangat kecil (misalnya 2,5 oz.) Untuk
ditambahkan ke pakan tanpa obat untuk menghasilkan satu ton, homogenitas sangat penting.

10. Sampel Pilot vs. Produksi

Sampel dari batch ukuran produksi harus digunakan untuk studi stabilitas. Sampel ini memberikan
perkiraan kondisi penggunaan sebenarnya. Namun, jika sampel skala pilot digunakan, fakta ini harus
dilaporkan. Sampel skala laboratorium memberikan kontrol optimal untuk semua faktor. Oleh karena
itu, harus diingat bahwa perubahan mungkin diperlukan dalam batasan setelah obat disetujui untuk
digunakan dan situasi penggunaan "sebenarnya" atau "sebenarnya" dipantau dan dievaluasi.
Perubahan tersebut dapat diberikan oleh pemohon atau diminta oleh Agensi. Pelamar harus
menggunakan kondisi dunia nyata sebanyak mungkin.

D. SUPLEMEN PAKAN CAIRAN OBAT TIPE B DAN C

Persetujuan premix obat untuk digunakan dalam memformulasi suplemen pakan cair membutuhkan jenis studi stabilitas yang
berbeda dari yang diindikasikan untuk digunakan dalam pakan kering.

Tujuan pengujian stabilitas premix obat dalam suplemen pakan cair (LFS) ada dua:

• untuk memastikan bahwa bahan obat stabil secara kimiawi secara umum dalam matriks LFS
• untuk memastikan bahan obat didistribusikan secara homogen atau stabil secara posisional (secara umum) dalam
matriks LFS selama penyimpanan di tempat sebelum dan pada saat penggunaan.

Stabilitas obat dalam LFS dapat diuji dalam formulasi yang dikembangkan secara khusus atau dalam formula yang mengandung
bahan-bahan khusus yang digunakan saat ini dalam industri umpan cair. Lihat Lampiran B.

35
Sponsor obat di bawah aplikasi baru harus menetapkan stabilitas kimiawi obat yang akan digunakan dalam
matriks umpan cair. Sponsor dapat menentukan apakah obat tersebut stabil secara posisional dalam matriks atau
bagaimana stabilitas tersebut harus dijaga dengan agitasi.

Persetujuan penggunaan obat tertentu (dalam premiks obat) di LFS akan diterbitkan dalam peraturan (21 CFR 558)
untuk digunakan dalam matriks dengan parameter tertentu.

Produsen suplemen pakan cair dapat menggunakan premix yang disetujui untuk LFS dengan mengirimkan data untuk
formula yang ingin mereka produksi dan gunakan. Data dapat dikirimkan di bawah file master. Persetujuan untuk
penggunaan LFS akan diberikan melalui surat persetujuan keagenan di bawah suplemen NADA sponsor.

Lampiran A memberikan informasi relatif terhadap parameter fisik / kimia yang umum ditemukan saat ini yang digunakan
dalam industri umpan cair.

Lampiran B mencantumkan bahan-bahan umum yang umumnya digunakan dalam umpan cair menurut praktik saat ini
dalam industri umpan cair.

Apendiks A dan B digunakan oleh sponsor obat untuk mendapatkan persetujuan penggunaan premiks obat dalam
semua suplemen pakan cair tanpa perlu lagi produsen suplemen pakan cair untuk mengembangkan data kecuali jika
produsen LFS ingin mengklaim bahwa obat tersebut stabil secara posisional. dalam matriks umpan cairnya dan tidak
diperlukan agitasi.

1. Protokol

Sebelum memulai studi apa pun untuk menguji premix yang mengandung bahan kimia obat
dalam LFS, sangat disarankan agar protokol pengujian yang meminta komentar Centre
dikirimkan.

2. Informasi Uji Stabilitas

Informasi berikut harus diberikan untuk mempelajari stabilitas formulasi umpan cair
obat:

Sebuah. Penjelasan lengkap tentang formulasi yang diusulkan

Uraian ini harus memberikan informasi lengkap tentang komposisi

formulasi aktual yang akan digunakan termasuk potensi bahan obat,
identifikasi semua bahan lain dan kisaran perkiraan tingkat
penggunaannya.

Uraian tersebut juga harus memberikan informasi tentang parameter fisik

dan kimia dari formulasi dan kondisi manufaktur. Yang terakhir harus
mencakup, jika sesuai, waktu pencampuran, suhu, dll.

36
 CATATAN: Sponsor / pabrikan LFS bertanggung jawab untuk memastikan bahwa dan LFS
yang diproduksi berada dalam parameter stabilitas matriks.

b. Spesifikasi Produk Jadi

Spesifikasi harus menjelaskan:

saya. Ciri fisik formulasi

• penampilan
• warna

• bau

ii. Karakteristik kimia formulasi

• data viskositas, jika ada data

• pH
• identifikasi sifat atau karakteristik lain dari uji
• kuantitatif bahan aktif dari bahan aktif
•

CATATAN: Data harus memberikan batas maksimum / minimum

(berdasarkan data untuk diverifikasi sama), jika perlu, kecuali penggunaan
aktual atau data stabilitas menjamin ketaatan pada kondisi tetap.

c. Informasi Metode Analisis

Metode yang digunakan untuk menentukan spesifikasi bahan aktif atau

karakteristik kimia lainnya harus disediakan.

Metode harus disediakan secara rinci atau dengan benar direferensikan ke file
master, NADA aktual, atau jurnal yang sesuai.

Batasan pengujian yang diusulkan atau sudah ditetapkan untuk produk LFS dan
ditentukan sesuai (berdasarkan data) harus disediakan. Data validasi yang tepat
harus disediakan untuk mendukung kinerja metode dan batas pengujian yang
diusulkan.

d. Kondisi Pengujian

Penjelasan lengkap tentang kondisi pengujian yang terlibat dalam studi harus
disediakan. Wadah, suhu, interval untuk pengujian stabilitas, teknik pengambilan
sampel, dan peralatan pencampuran dan penyimpanan harus dilaporkan.

37
 e. Hasil Uji Stabilitas

Data mentah harus dianalisis dan dilaporkan. Analisis statistik mungkin diperlukan.

3. Jenis Pengujian Stabilitas

Sebuah. Stabilitas Kimia

Berlaku untuk semua produk premiks obat yang dimaksudkan untuk digunakan dalam LFS.

Bahan obat harus stabil, yaitu tidak terdegradasi dalam matriks yang diusulkan. Jika bahan
kimia obat tetap stabil tetapi gagal menunjukkan dispersi seragam dalam matriks (baik
dalam uji laboratorium atau lapangan), pengujian diharapkan menunjukkan bahwa setelah
pencampuran atau agitasi, bahan kimia obat tetap stabil dan tersebar seragam dalam
matriks yang diusulkan.

Jika sponsor aplikasi merekomendasikan agitasi sebelum penggunaan apapun,

pengujian stabilitas kimia mungkin hanya diperlukan. Pengujian laboratorium akan
diperlukan.

b. Stabilitas Posisi

Berlaku untuk produk premix obat dalam matriks LFS yang tidak memerlukan
agitasi.

Formulasi LFS yang diusulkan akan dianggap stabil secara posisi jika studi laboratorium
yang sesuai menunjukkan bahwa bahan aktif tetap tersebar di seluruh (tidak ada stratifikasi
atau pelapisan yang signifikan) LFS setelah penyimpanan 8 minggu tanpa agitasi pada 30
° C dan di bawah pendinginan (2 ° hingga 8 ° C). Stabilitas dalam produk yang sama harus
diverifikasi dengan satu studi lapangan di mana tidak ada agitasi.

Jika terjadi stratifikasi, agitasi mungkin diperlukan untuk menyebarkan bahan

aktif.

4. Studi Pengujian Stabilitas

Sebuah. Studi Laboratorium

Desain studi laboratorium untuk stabilitas kimia dan posisi harus mencakup
faktor-faktor berikut sebagai persyaratan standar:

38
 Sampel dari setidaknya 3 batch pilot yang diproduksi dalam kondisi
aku aku aku.
produksi.

ii. Wadah yang sesuai untuk penyimpanan sampel. Wadah

harus dijelaskan.

aku aku aku.

Sampel harus disimpan tanpa gangguan (yaitu, tidak bergejolak) pada suhu
penyimpanan yang ditentukan 30 ° C, dan di bawah pendinginan (2 ° hingga 8 ° C).

iv. Sampel harus diambil dari atas, tengah dan bawah isi wadah untuk
dianalisis. Analisis isi wadah harus dilakukan dalam rangkap pada
0, 2,
4, 6 dan 8 minggu. Kondisi fisik / tampilan isi wadah harus diamati
dan dilaporkan setiap kali pengambilan sampel.

v. Studi pembekuan-pencairan singkat untuk jangka waktu minimal 5

hari harus dilakukan untuk menunjukkan efek pembekuan, jika ada,
dan pencairan berikutnya. Sampel harus diambil dari isi wadah atas,
tengah dan bawah untuk dianalisis pada akhir siklus 5 hari. Kondisi
sampel harus diamati dan dicatat selama penelitian.

vi. Uji stabilitas lain dapat ditambahkan jika dianggap perlu untuk menjelaskan
parameter stabilitas dan stabilitas produk dengan lebih baik.

vii. Jika agitasi akan digunakan, peralatan, urutan pencampuran dan interval
waktu harus dijelaskan.

b. Studi Lapangan

Tujuan dari studi lapangan adalah untuk memverifikasi hasil studi laboratorium dan untuk
mendemonstrasikan apakah ada efek pelapisan suhu yang mungkin terjadi saat menggunakan
tangki penyimpanan luar yang besar. Bagaimanapun, stabilitas produk tidak boleh terpengaruh
secara merugikan.

Studi lapangan harus mencakup hal-hal berikut:

saya. Penggunaan batch formulasi yang sebenarnya. Hanya satu

lot yang perlu dipelajari.

39
 iv. Analisis isi wadah penyimpanan

1. Sampel satu (1) liter harus dikeluarkan ketika tangki penuh,

kira-kira setengah penuh (50% dari kapasitas) dan sekali lagi pada
25% dan 10% dari kapasitas. Untuk produk yang posisinya stabil,
sampel harus diambil dari 20% teratas wadah penyimpanan, jika
memungkinkan. Jika tidak, sampel dari pipa pengiriman. Jika
produk diaduk, keluarkan sampel dengan pipa pengiriman. Setiap
sampel yang dikeluarkan oleh pipa pengiriman harus diambil
setelah membuang material apa pun di pipa pengiriman.

2. Sampel harus dianalisis dalam rangkap dua.

3. Hasil analisis harus dalam batas uji yang ditetapkan

untuk bahan aktif berlabel.

4. Kondisi fisik / tampilan produk harus diamati dan

dilaporkan saat pengambilan sampel dilakukan.

aku aku aku.Lama studi

Lamanya studi harus sepadan dengan interval waktu penyimpanan dan

penggunaan yang diantisipasi, yaitu interval saat persediaan LFS akan
diperbarui, umumnya tidak kurang dari 2 minggu dan tidak lebih dari 8
minggu.

iv. Pelaporan kondisi cuaca

Kondisi cuaca yang ada (suhu, angin, hujan, dll.) Harus dijelaskan
kapan tangki terisi (penuh) dan kapan sampel diambil.

v. Jenis peralatan pencampur

Jika obat gagal menunjukkan stabilitas posisi dalam studi laboratorium, tangki
penyimpanan dengan peralatan pencampur harus digunakan. Peralatan, urutan
pencampuran dan interval waktu harus dilaporkan.

c. Operasi Lick-Tank

40
 Jika pengguna berencana menggunakan sistem lick-wheel untuk mengirimkan produk LF, jenis
pengujian stabilitas yang akan dilakukan harus mensimulasikan kondisi tersebut untuk digunakan
dalam penyimpanan dan penggunaan lapangan, termasuk pencampuran.

5. Pelabelan yang Direkomendasikan

Informasi yang berkaitan dengan penggunaan yang tepat dan pencampuran dan peralatan, jika
diperlukan untuk menjaga stabilitas produk LFS harus disediakan sehingga pelabelan yang tepat dapat
dipasang ke wadah premix.

Jika agitasi diperlukan untuk formulasi LFS atau jika formulasi LFS jika ditemukan posisinya
tidak stabil, petunjuk yang tepat direkomendasikan untuk penempatan pada label wadah premix
(yang akan digunakan dalam mempersiapkan LFS) dan pelabelan LFS apapun.

Sebuah. Untuk suplemen cair yang disimpan dalam sistem tangki sirkulasi:

"Karena produk obat tidak stabil secara posisi dalam suplemen cair ini,
segera resirkulasikan sebelum digunakan selama tidak kurang dari 10 menit,
pindahkan tidak kurang dari 1% isi tangki per menit dari dasar tangki ke atas.

Sirkulasikan ulang setiap hari seperti yang diarahkan dalam paragraf ini, meskipun suplemen
tidak digunakan. "

b. Untuk suplemen cair yang disimpan dalam sistem tangki mekanis, udara atau jenis agitasi
lainnya:

"Karena produk obat tidak stabil secara posisi dalam suplemen cair ini, segera
kocok sebelum digunakan selama tidak kurang dari 10 menit, menciptakan
turbulensi di bagian bawah tangki yang terlihat di bagian atas.

Kocok setiap hari seperti yang diarahkan dalam paragraf ini, bahkan ketika suplemen
tidak digunakan. "

c. Jika LFS obat ditemukan stabil secara kimiawi dan posisional baik di laboratorium
maupun penelitian lapangan, tidak ada instruksi agitasi yang diperlukan pada label untuk
produk LFS tersebut.

______________________________________________________________________________

41
 LAMPIRAN A

Dalam survei yang dilakukan oleh AFMA (sekarang AFIA) pada tahun 1980 yang mencakup sekitar 75% dari produksi
aktual, satu set parameter fisik / kimia (tercantum di bawah) ditemukan yang dapat digunakan sebagai pedoman untuk
suplemen pakan cair yang khas.

Parameter Rendah Tinggi Rata-rata

pH 3.8 7.5 5
Kelembapan total 27 40 35
Mencampur Temp., ° F 63 96 81
(° C) (17) (36) (27)
Waktu Pencampuran, Min. 17 37 27
Waktu Hari * 10 45 27
* (Manufaktur hingga Konsumsi)
______________________________________________________________________________

LAMPIRAN B

Survei tahun 1980 menunjukkan bahan-bahan di bawah ini biasanya menyusun "matriks suplemen
cair."

Perbandingan bahan-bahan dalam matriks rumus seperti yang tercantum di bawah ini dapat diatur untuk sampai pada
formulasi tipikal dengan pH sekitar 5,0 dan kelembaban sekitar 35%.

Rumus sampel untuk menguji stabilitas obat dalam Suplemen Cair:

Bahan Persen (%) Dalam Formula

Gula tetes 47
Lignin Sulfonat 10
Fermentasi Molase Terkondensasi Melarutkan Urea, Kering 15
8
Minuman Keras Jagung 3
Amonium sulfat 2
Amonium Polifosfat 3
Asam Fosfat 2
Garam 2
Premix Mineral Khas Vitamin / Jejak 8

TOTAL 100,0%

CATATAN: Lampiran harus digunakan sebagai panduan dalam pengembangan matriks umpan cair. Bahan selain yang
tercantum dalam Lampiran B dapat digunakan karena ketersediaan, kenyamanan, penelitian, teknologi baru, atau penggunaan
yang diusulkan. Pengguna harus menyadari bahwa penggunaan bahan baru tersebut dapat menyebabkan perubahan dalam
parameter yang tercantum dalam Lampiran A. Bagaimanapun, suplemen pakan cair akan dievaluasi seperti yang disajikan.

42
______________________________________________________________________________

E. BLOK OBAT

Blok obat adalah bahan pakan terkompresi (yang mengandung obat) yang dibentuk menjadi bentuk kubik
untuk penggunaan pilihan bebas hewan. Blok obat dianggap sebagai produk obat Tipe C.

1. Studi Stabilitas

Data stabilitas yang paling berarti adalah yang diperoleh dari sampel lapangan yang disimpan
dalam kondisi yang sama dengan blok yang dikonsumsi oleh sapi. Data dapat diperoleh dari sampel
yang digunakan selama uji khasiat atau pengembangan data konsumsi. Balok-balok ini harus
disimpan agar hewan tidak mengganggu mereka.

Informasi tersebut harus mencakup:

Sebuah. Perwakilan formulasi produk yang akan dipasarkan.

b. Komponen dan komposisi berbagai formulasi yang akan digunakan untuk

studi.

c. Deskripsi prosedur yang digunakan dalam persiapan balok, termasuk suhu,

tekanan dan parameter lain yang digunakan.

d. Data dikembangkan pada blok yang disimpan dalam kondisi gudang karena blok dapat disimpan
untuk beberapa waktu sebelum ditempatkan pada jangkauan. Dalam kondisi gudang yang
disimulasikan, sampel harus disimpan pada suhu 25 ° C dan 37-40 ° C selama enam bulan.

e. Data dikembangkan pada blok yang ditempatkan pada kisaran konsumsi. Kondisi
cuaca aktual harus tersedia, misalnya suhu, tutupan awan, hujan, salju, dll.

Karena tingkat konsumsi bervariasi, tidaklah mungkin untuk menyatakan lamanya waktu
studi stabilitas harus dilakukan dalam kondisi jangkauan. Sebagai aturan umum, blok
harus berada di lapangan setidaknya selama 14 hari tetapi tidak lebih dari 90 hari.

f. Jadwal stasiun pengujian.

g. Metode pengambilan sampel blok untuk pengujian. Pada dasarnya, semua sampel
harus diambil dari permukaan dan dari inti balok. Namun, pelamar dapat
mengusulkan teknik yang berbeda.

43
 h. Metode analisis yang menunjukkan stabilitas dan divalidasi.

CATATAN: Sampel produk tumbuk yang digunakan untuk membuat blok

harus disimpan untuk analisis. Hasil analisis harus dilaporkan dengan
hasil blok.

2. Pernyataan Label untuk Penggunaan

Prosedur untuk menentukan jenis pernyataan label yang akan memberikan jaminan tambahan
bahwa blok tidak tetap pada kisaran di luar periode stabilitas yang memuaskan adalah sebagai
berikut:

Sebuah. Data stabilitas yang tersedia harus ditinjau ulang dan interval waktu harus
ditentukan di mana obat tersebut menunjukkan stabilitas yang memuaskan.

b. Berdasarkan data stabilitas, konsumsi harian, dan ukuran blok, pernyataan label harus
dikembangkan yang akan menunjukkan bagaimana blok akan digunakan dan kapan blok
baru harus ditempatkan untuk digunakan.

c. Rumus untuk menentukan pernyataan label:

Jumlah sapi (per blok) = __ SEBUAH__

BxC

Dimana:
A = berat balok (lb) B = lbs /
hewan / hari
C = jumlah hari

Sebagai contoh:

Jika obat tersebut telah menunjukkan stabilitas yang memuaskan selama 2 minggu (14
hari), konsumsi harian rata-rata adalah 1/4 lbs dan berat bloknya 28 lbs, label harus
mengatakan, "Gunakan satu blok untuk setiap delapan (8) sapi. NEWBLOCKS HARUS
DITEMPATKAN DALAM Kira-kira EMPAT BELAS (14) HARI. "

F. BUBUK LARUTAN DAN AIR MINUM

1. Bubuk Larut

Serbuk larut obat untuk persiapan air minum diharapkan tetap stabil selama
masa simpan produk yang diproyeksikan.

44
 Sampel harus disimpan pada suhu 25 ° C dan 37-40 ° C. Selain itu, untuk
pengujian kekuatan obat, sampel penyimpanan juga harus diuji kadar air,
kelarutan (pelarutan serbuk dalam pelarut), caking, dan pH larutan.

Bubuk larut dianggap bentuk sediaan farmasi dan, oleh karena itu, harus
diproduksi sesuai dengan cGMP di bawah 21 CFR
211.

Studi stabilitas harus dijalankan pada larutan yang mengandung bubuk terlarut selama periode
penyimpanan berlabel. Pembatasan yang sesuai harus dinyatakan pada label jika perlu.

2. Air minum

Air minum obat harus menunjukkan stabilitas yang memadai untuk jangka waktu yang
tertera pada label.

Air minum obat harus disiapkan menggunakan air lunak dan keras dan disimpan pada
suhu 25 ° C dan pada 37-40 ° C di bak logam, termasuk bak berkarat, untuk pengujian
stabilitas. Untuk larutan pekat yang disimpan pada kedua suhu di perangkat pengukur
yang representatif, periode penyimpanan harus sesuai dengan waktu maksimum
selama konsentrat tetap efektif dan aman.

Jika suhu lingkungan atau selain yang disebutkan di atas untuk studi di atas digunakan,
semua kondisi yang ada harus dijelaskan.

Tes konsentrat proporsional dan tes level penggunaan harus disediakan.

CATATAN: Dalam melakukan pengujian di atas, air minum lokal (baik sumur atau kota) harus digunakan.
Tidak perlu mengembangkan air yang disiapkan secara "khusus" untuk pengujian, karena ini tidak akan
mencerminkan penggunaan "dunia nyata".

G. DRENCH ORAL

Basah untuk pemberian oral mungkin tersedia sebagai bubuk atau larutan atau suspensi pekat. Mereka
mungkin juga muncul sebagai solusi atau suspensi yang siap digunakan.

Drenches dianggap bentuk sediaan farmasi dan harus diproduksi sesuai dengan cGMP di
bawah 21 CFR 211.

45
Dalam semua kasus, produk, pada saat penggunaan, harus memenuhi persyaratan umum untuk kestabilan bahan kimia dan
menjaga, dalam kondisi penyimpanan yang diharapkan, tingkat integritas fisik yang wajar, seperti, tidak adanya penggumpalan,
lengket, perubahan warna yang parah atau kehilangan yang tidak dapat diubah. suspensi atau larutan produk.

Diperlukan pemeliharaan stabilitas fisik dan kimiawi yang memadai untuk produk cairan yang sebagian digunakan. Jika produk ini
menunjukkan degradasi, maka pembatasan label terhadap penggunaan kembali mungkin diperlukan.

CATATAN: Dalam melakukan pengujian di atas, air minum lokal (baik sumur atau kota) harus digunakan. Tidak perlu
mengembangkan air yang disiapkan secara "khusus" untuk pengujian, karena ini tidak akan mencerminkan penggunaan "dunia
nyata".

H. PENGGANTI SUSU

Selain data yang diminta dalam pedoman umum untuk kestabilan produk sebagai bentuk sediaan obat, data pemulihan
harus diserahkan untuk menunjukkan bahwa obat yang akan digunakan sebagai pengganti susu stabil dalam larutan
selama jangka waktu yang ditentukan pada label.

Pengganti susu obat harus disiapkan dengan menggunakan air keras dan lunak. Produk tersebut harus
disimpan pada suhu 25 ° C dan 37-40 ° C dalam wadah pasarnya (logam, karet sintetis dan / atau plastik)
selama jangka waktu yang tertera pada label. Jika suhu selain 25 ° C digunakan, misalnya suhu lingkungan,
suhu tersebut ditambah kondisi cuaca harus dijelaskan dan dilaporkan.

Data juga harus dikembangkan untuk menunjukkan bahwa obat tersebut dicampur dan didistribusikan secara homogen
dalam larutan pengganti susu.

CATATAN: Dalam melakukan pengujian di atas, air minum lokal (baik sumur atau kota) harus digunakan. Tidak perlu
mengembangkan air yang disiapkan secara "khusus" untuk pengujian, karena ini tidak akan mencerminkan penggunaan "dunia
nyata".

SAYA. PERSIAPAN MASTITIS

Uji stabilitas sediaan mastitis pada dasarnya sama dengan larutan yang tercantum dalam bentuk
sediaan farmasi.

Tes stabilitas harus mencakup:

• Penampilan
• Potensi
• Suspendabilitas

46
 • Syringeability
• Data leaching untuk jarum suntik

• Pembekuan

• Pengukuran pH

J. SUSTAINED - RELEASE PRODUCTS

Selain uji stabilitas khusus yang diperlukan untuk bentuk sediaan tertentu, studi stabilitas harus
mencakup pengujian pola pelepasan bahan aktif. Karena sifat dari jenis obat ini, pola atau
kecepatan pelepasan obat harus diukur dengan uji disolusi. Ketika bentuk sediaan lepas-lambat
kapsul mikro harus dipelajari, pengukuran distribusi kisaran ukuran partikel kapsul, termasuk rasio
ketebalan inti dan dinding, mungkin diperlukan.

K. PRODUK MICROENCAPSULATED

Produk obat mikroenkapsulasi menawarkan sistem penghantaran obat khusus dan karakteristik bentuk
sediaan yang dapat memperpanjang masa simpan obat. Selain uji stabilitas khusus yang
direkomendasikan untuk bentuk sediaan tertentu, pengukuran selama studi stabilitas harus menunjukkan
bahwa sifat yang diklaim untuk produk mikroenkapsulasi belum berkurang atau dihancurkan selama
penyimpanan. Pemeliharaan integritas material dinding harus didemonstrasikan.

L. PPN DIPS

Selain informasi stabilitas spesifik yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan tertentu yang dipasarkan, studi stabilitas dari
celupan tong, yaitu, bentuk sediaan yang dilarutkan dalam sistem pelarut yang direkomendasikan untuk digunakan harus
mencakup pengujian bahan aktif dan pH. Pengujian tersebut harus dilakukan pada interval waktu yang diusulkan pada label
penyimpanan lapangan.

M. PRODUK rDNA

rDNA turunan atau bahan aktif "rekayasa genetika" akan diberikan kepada hewan menggunakan sistem
pengiriman konvensional yang tersedia, misalnya, tablet, kapsul, larutan, dll. Studi stabilitas untuk produk yang
mengandung bahan kimia obat yang berasal dari teknik rDNA harus sama dengan yang dilakukan untuk bentuk
sediaan tertentu. Pengujian lain yang terkait dengan pembuatan produk mungkin diperlukan dan akan ditentukan
berdasarkan kasus per kasus.

CATATAN: Produk jenis rDNA sering disebut produk "Bio-Tech".

47
N. ZAT OBAT

Meskipun Pedoman Stabilitas terutama terkait dengan bentuk sediaan jadi atau produk obat (Tipe A, B atau C),
konsep tersebut dapat diterapkan untuk melakukan studi tentang bahan obat atau bahan mentah yang digunakan
dalam pembuatan bentuk sediaan akhir.

48