FISIOLOGI DARAH DAN FARMAKOLOGI OBAT

 Pembentukan Sel Darah

Stem cell memiliki 2 fungsi utama, yaitu self-renewal dan diferensiasi. Stem cell ada yang
untuk menghasilkan, memelihara, dan memperbaiki jaringan. Proses pembaruan diri adalah
untuk memastikan bahwa populasi stem cell dapat dipertahankan. Proses diferensiasi
mengarah ke produksi efektor fungsi jaringan, yaitu sel dewasa. Tanpa diferensiasi, integritas
fungsi jaringan akan tertekan, dan kegagalan organ akan terjadi.
Awal perkembangan sel darah dimulai dari yolk sac yang menyediakan oksigen melalui
sel darah, kemudian plasenta dan beberapa jalur produksi sel darah intraembrionik
berkembang. Berpindah ke aorta, jaringan gonad dan mesonephros, lalu menuju ke hati, yang
kemudian pada trimester ke-2 menuju sumsum tulang dan lien.

Gambar 1. Pergerseran lokasi hemopoiesis

Sel masuk dan keluar dari sumsum tulang melalui serangkaian interaksi molekuler. Stem
cell yang bersirkulasi (melalui CD162 dan CD44) melibatkan Lektin P dan Selektin E pada
permukaan endotel memperlambat pergerakan sel ke guliran fenotipe. Integrin stem cell
kemudian diaktifkan dan disempurnakan adhesi yang kuat antara stem cell dan pembuluh
darah, dengan peran yang sangat penting untuk stem cell VCAM-1 melibatkan VLA-4
dinding endotel. Kemokin CXCL12 (SDF1) berinteraksi dengan reseptor CXCR4 stem cell
menyebabkan terjadinya stem cell bergerak dari sirkulasi ke tempat pengolahan di sumsum
tulang.

Gambar 2. Diferensiasi Hematopoesis

Gambar 3. Diferensiasi Hematopoesis

*Keterangan: EPO = erythropoietin; SCF = stem cell factor; TP =, thrombopoietin. M-CSF =
macrophage-colony-stimulating factor; GM-CSF = granulocyte-macrophage-colony stimulating
factor; G-CSF = granulocyte-colony-stimulating factor.

Semua sel darah berasal dari satu sel punca pada sumsum tulang yang disebut sel punca
pluripoten karena sel tersebut dapat menghasilkan semua tipe sel darah. Sel punca
pluripoten berproliferasi dan membentuk dua garis keturunan sel utama sel progenitor
dengan potensi terbatas (berkomitmen untuk memproduksi sel darah tertentu): satu untuk sel-
sel limfoid (sel limfosit), dan satu lagi untuk sel-sel mieloid (Yun. myelos, sumsum) yang
berkembang dalam sumsum tulang. Sel-sel mieloid mencakup granulosit, monosit, eritrosit,
dan megakariosit Sel-sel mieloid mencakup granulosit, monosit, eritrosit, dan
megakariosit.Sel limfoid bermigrasi dari sumsum tulang ke timus, atau ke limfonodus, limpa,
dan struktur limfoid lain, tempat sel-sel ini berproliferasi dan berdiferensiasi.
Sel punca pluripoten membentuk sel anak dengan potensi yang sudah berkurang dan
disebut sel progenitor atau sel pembentuk-koloni (CFU, colony-forming unit), karena sel-sel
tersebut membentuk koloni dari satu jenis sel ketika dibiakkan atau disuntikkan ke dalam
limpa. Terdapat empat tipe progenitor atau CFU:
o Garis keturunan eritroid CFU-eritrosit (CFU-E)
o Garis keturunan trombositik CFU-megakariosit (CFUMeg)
o Garis keturunan granulosit-monosit dari CFU-granulositmonosit (CFU-GM), dan
o Garis keturunan limfoid CFU-limfosit pada semua tipe (CFU-L)
Setiap sel progenitor/CFU menghasilkan sel prekursor atau blas dengan karakteristik
morfologi sel yang mulai berdiferensiasi, yang mengindikasikan tipe sel matur yang akan
dicapai. Sebaliknya, sel punca dan sel progenitor tidak dapat dibedakan secara morfologis
dan
menyerupai limfosit besar. Sel punca membelah dengan laju yang cukup untuk
mempertahankan populasinya yang relatif kecil laju pembelahan sel meningkat pada sel
progenitor dan prekursor, dan sejumlah besar sel matang yang telah mengalami diferensiasi
terbentuk (3x109 eritrosit dan 0,85x109 granulosit/kg/hari dalam sumsum tulang manusia).
Hemopoiesis bergantung pada kondisi lingkungan mikro, atau relung, dengan endokrin
spesifik, parakrin, dan faktor juktakrin. Sebagian besar persyaratan ini disediakan oleh sel
 lokal dan matriks ekstraselular (ECM) dari organ hemopoietik, yang bersama-sama
menciptakan relung di mana sel-sel induk dipelihara dan sel-sel progenitor berkembang.
Faktor pertumbuhan hemopoietik, sering disebut faktor koloni menstimulasi (CSF) atau
sitokin, glikoprotein adalah yang merangsang proliferasi progenitor dan sel prekursor serta
meningkatkan sel diferensiasi dan maturasi dalam garis keturunan tertentu. Dari kloning gen
untuk beberapa faktor pertumbuhan hematopoietik penting memiliki studi lanjutan
pembentukan darah secara signifikan dan diizinkan produksi faktor klinis berguna untuk
pasien dengan gangguan hemopoietik.

Tabel 1. Sitokin hematopoetik

 Pematangan Eritrosit

Sel matang adalah sel yang telah berdiferensiasi mencapai tahap saat sel tersebut telah
memiliki kemampuan untuk melaksanakan segala fungsi khususnya. Pematangan eritrosit
melibatkan sintesis hemoglobin dan pembentukan suatu badan kecil, berbentuk bikonkaf tanpa
inti. Beberapa perubahan besar terjadi selama eritropoiesis. Volume dan inti sel berkurang, dan
anak inti mengecil dan menghilang. Kromatinnya menjadi semakin padat sampai inti terlihat
piknotik dan akhirnya didorong keluar dari sel. Terjadi pengurangan jumlah poliribosom
(basofilia berkurang) yang diikuti secara bersama oleh peningkatan jumlah hemoglobin (protein
asidofilik) di dalam sitoplasma. Mitokondria dan organel lain secara berangsur menghilang.

Terdapat tiga sampai lima pembelahan sel di antara proeritroblas dan eritrosit yang matang.
Perkembangan sebuah eritrosit semenjak sel pertama yang dapat dikenali sampai terjadinya
pelepasan retikulosit ke dalam darah butuh sekitar satu minggu. Glikoprotein eritropoietin, suatu
faktor pertumbuhan yang dihasilkan dalam ginjal merangsang produksi mRNA untuk globin,
yakni komponen protein dari molekul hemoglobin dan esensial untuk produksi eritrosit.

Sel pertama yang dapat dikenali dalam seri eritroid adalah proeritroblas, suatu sel besar
dengan kromatin berupa anyaman longgar, anak inti, dan sitoplasma basofilik. Tahap selanjutnya
adalah eritroblas basofilik dengan sitoplasma basofilik kuat dan inti padat tanpa anak inti yang
terlihat. Sifat basofilia kedua jenis sel ini disebabkan oleh banyaknya poliribosom yang terlibat
dalam sintesis hemoglobin. Selama tahap berikutnya, poliribosom berkurang dan sitoplasma
mulai dipenuhi hemoglobin, yang membentuk regio asidofilia dan basofilia di sel, yang kini
disebut eritroblas polikromatofilik. Pada tahap berikutnya, volume sel dan inti terus memadat,
dan tidak terdapat basofilia, yang menghasilkan suatu sitoplasma asidofilik yang seragam—
eritroblas ortokromatofilik (disebut normoblas). Pada suatu saat, sel ini mendorong keluar
intinya yang difagositosis oleh makrofag. Sel masih mempunyai sedikit poliribosom yang, bila
dipulas dengan pewarna brilliant cresyl blue, membentuk jalinan terpulas dan sel ini disebut
retikulosit. Retikulosit menuju sirkulasi, dan di tempat ini, retikulosit dapat membentuk 1% dari
sel darah merah, kehilangan poliribosom dan cepat mengalami pematangan sebagai eritrosit

Gambar 4. Pematangan Eritrosit

Eritrosit
Untuk mengangkut hemoglobin agar berkontak erat dengan jaringan dan agar
pertukaran gas berhasil, eritrosit yang berdiameter 8 pm harus dapat secara berulang
melalui mikrosirkulasi yang diameter minimumnya 3,5 μm, untuk mempertahankan
hemoglobin dalam keadaan tereduksi (ferro) dan untuk mempertahankan keseimbangan
osmotik walaupun. konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi di dalarir sel. Perjalanan
secara keseluruhan selama masa hidupnya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 km
(300 mil). Untuk memenuhi fungsi ini, eritrosit adalah cakram bikonkaf yang fleksibel
dengan kemampuan menghasilkan energi sebagai adenosine trifosfat (ATP) melalui jalur
glikolisis anaerob (Embden-Meyerhof) dan menghasilkan kekuatan pereduksi sebagai
NADH melalui jalur ini serta sebagai nikotinamida adenin dinukleotida fosfat tereduksi
(NADPH) melalui jalur pintas heksosa monofosfat (hexose monophosphate shunt).
Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis (lipid bilayer), protein membran
integral, dan suatu rangka membran (Gb. 2.72). Sekitar 50% membran adalah protein,
40% lemak, dan 10% karbohidrat. Karbohidrat hanya terdapat pada permukaan luar
sedangkan protein dapat di perifer atau integral, menembus lipid dua lapis. Beberapa
protein eritrosit telah diberi nomor menurut mobilitasnya pada elektroforesis gel
poliakrilamid (polyacrylamide gel electrophoresis, PAGE).
Rangka membran terbentuk oleh protein-protein struktural yang mencakup
spektrin α dan β, ankirin, protein 4.1 dan aktin. Protein-protein tersebut membentuk
jaring horisontal pada sisi dalam membrane eritrosit dan penting untuk mempertahankan
bentuk bikonkaf- Spektrin adalah protein yang terbanyak, terdiri atas dua rantai (α dan β)
yang saling mengelilingi untuk membentuk heterodimer, kemudian berkumpul sendiri
dengan posisi. kepala-kepala membentuk tetramer. Tetramer ini terkait pada aktin di sisi
ekomya dan melekat pada protein band. Pada sisi kepala, rantai spektrin B melekat pada
ankirin yang berhubungan dengan band, protein transmembran yang bekerja sebagai
saluran anion ('hubungan vertikal'). Protein memperkuat interaksi ini.
 Gambar 5. Jalur glikolisis Embden – Meyerhof dan Pintas Luebering-Rapopoft

 Penghancuran Eritrosit (Eryptosis)

Eryptosis ditandai dengan penyusutan sel, pelepuhan membran sel, dan pengacakan
fosfolipid membran sel dengan paparan fosfatidilserin pada permukaan sel.
Eryptosis terutama disebabkan oleh peningkatan kadar ion kalsium sitosol (Ca 2+ ) selama
stres oksidatif dan syok osmotik. Ion Ca 2+ memasuki eritrosit melalui saluran kation
nonselektif yang dirangsang oleh prostaglandin E2 dan oleh stimulator eryptosis yang
memicu vesikulasi membran sel. Peningkatan kadar ion Ca 2+ menyebabkan aktivasi saluran
kalium sensitif Ca2+ (K+), juga disebut saluran Gardos, yang pada akhirnya mengakibatkan
penyusutan sel pada eryptosis yang terjadi akibat aktivasi Ca 2+ saluran K + sensitif
yang menyebabkan hilangnya KCl dari eritrosit akibat hilangnya air. Membran sel menjadi
rusak terjadi akibat aktivasi cysteine endopeptidase calpain, yang menyebabkan degradasi
sitoskeleton eritrosit.
Dengan hilangnya ion Cl-  dan pelepasan prostaglandin E 2 yang juga meningkatkan kadar
ion Ca 2+ yang mendorong paparan fosfatidilserin pada membran sel. Paparan fosfatidilserin
disebabkan oleh pengacakan fosfolipid pada membran sel. Setelah eksposur dari
fosfatidilserin pada eritrosit terjadi, hal itu dikenali dengan makrofag yang bersirkulasi
dengan reseptor fosfatidilserin spesifik dan ditelan untuk memastikan pengangkatan eritrosit
dari sirkulasi.
Penyusutan sel juga menyebabkan terbebasnya platelet activating factor (PAF). PAF
berperan dalam kontrol mekanisme peradangan dan menstimulasi ceramide untuk dilepaskan
dari gangguan sphingomyelin melalui aksi sphingomyelinase baik yang ada di eritrosit
maupun yang bekerja dari luar. Saat dilepaskan ke dalam plasma, ceramide meningkatkan
keberadaan saluran K + sensitif Ca2+. Ceramide sering terjadi pada syok osmotik karena
merangsang pelepasan PAF dengan aktivasi fosfolipase, dan sebagai akibat dari ceramide
pada membran sel, PAF menghasilkan sarcolemma acak yang menyebabkan paparan
fosfatidilserin pada membran eritrosit. Efek ceramide ini mungkin disebabkan oleh fakta
bahwa ceramide menginduksi pergerakan lipid transbilayer.

Gambar 6. Simulasi sinyal eryptosis

Pemicu terjadinya Eryptosis:

(a) Stres Oksidatif dan Hiperosmolaritas . Stres oksidatif dan hiperosmolaritas
mengaktifkan saluran kation yang bisa dipenetrasi Ca 2+  dan saluran Cl -  dan
merangsang aspartyl- dan cysteinyl-protease. Hilangnya ion Cl - merangsang
pelepasan prostaglandin E2 , yang merupakan kekuatan pendorong di balik
peningkatan kadar ion Ca 2+ dalam memicu eryptosis. Stres oksidatif juga
mengaktifkan kaspase yang diekspresikan oleh eritrosit yang mendorong paparan
 fosfatidilserin sehingga eritrosit dikenali dan ditelan oleh makrofag yang
bersirkulasi. Hiperosmolaritas tidak membutuhkan aktivasi caspases.
(b) Penipisan Energi . Pengisian glutathione (GSH) terganggu selama penipisan energi
dan karena itu menurunkan aktivitas antioksidan eritrosit. Penipisan energi juga
menyebabkan aktivasi saluran kation tembus Ca 2+ dalam membran sel eritrosit yang
memicu eriptosis melalui pembentukan PGE2. Penipisan energi juga dapat
mempengaruhi aktivitas protein kinase C (PKC) dan fosforilasi protein membran
yang menyebabkan paparan fosfatidilserin dan penyusutan sel. Selain itu, aktivasi
PKC menyebabkan peningkatan konsentrasi ion Ca 2+ intraseluler dan aktivasi
langsung eryptosis.
(c) Asam α-Lipoat . α -Lipoic acid juga dapat menyebabkan eryptosis dan mengaktifkan
caspase 3. Berbeda dengan ini, asam α -lipoic memiliki efek antioksidan pada
eritrosit; dihadapan asam α -lipoat ada inaktivasi paparan fosfatidilserin dalam
eritrosit eriptotik yang mengarah pada kesimpulan bahwa hanya asam α -lipoat dosis
tinggi yang dapat menyebabkan eryptosis.
(d) Kadmium . Keracunan kadmium berkontribusi pada eryptosis dengan
meningkatkan kadar ion Ca 2+ eritrosit , menurunkan kadar ion K + dan menyusutnya
eritrosit. Yang terakhir menjelaskan terjadinya anemia pada pasien yang diracuni
dengan kadmium.
(e) Anti-A IgG . Masuknya ion Ca 2+ ke dalam eritrosit juga diketahui disebabkan oleh
antibodi IgG anti-A yang menyebabkan pembersihan eritrosit yang terluka. Hal ini
sesuai dengan respons sistem kekebalan terhadap antigen A dalam kasus penyakit
autoimun atau dalam kasus transplantasi darah ABO.
Penghambat eryptosis termasuk eritropoietin, nitrat oksida, Timol, dan
Katekolamin. Peningkatan eryptosis diamati pada diabetes, insufisiensi ginjal, sindrom
uremik hemolitik, sepsis, infeksi mikoplasma, malaria, defisiensi zat besi, anemia sel sabit,
beta-talasemia, defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase- (G6PD), sferositosis herediter,
hemoglobinuria nokturnal paroksismal, Penyakit Wilson, sindrom myelodysplastic, dan
deplesi fosfat.  Eryptosis mungkin merupakan mekanisme yang berguna untuk
menghilangkan eritrosit yang rusak sebelum hemolisis. Namun, eryptosis yang berlebihan
dapat mengganggu mikrosirkulasi dan menyebabkan anemia.
 Kematian Ertirosit (Neolitisis)
Neositolisis
Neositolisis adalah terjadinya kematian sel eritrosit pada eritrosit yang baru terbentuk;
bentuk kematian sel ini diketahui disebabkan oleh penurunan kadar eritropoietin.
Terjadinya neositolisis sering diamati pada pasien di dataran tinggi atau terpapar
penerbangan luar angkasa, karena pasien ini memiliki konsentrasi eritropoietin yang tinggi
dan setelah kadar eritropoietin ini lebih rendah, kejadian eryptosis meningkat. Neositolisis
dapat dilihat sebagai mekanisme pengaturan umpan balik yang efektif karena, selama
konsentrasi tinggi eritropoietin, terjadi peningkatan regulasi pada eritrosit efektor proeriptotik
yang mendorong pembuangan eritrosit yang berlebihan. Setelah konsentrasi eritropoietin
menurun, jumlah eritrosit akan menurun. Neositolisis berkontribusi pada pemeliharaan
jumlah eritrosit normal dengan melakukan hemolisis eritrosit muda yang secara selektif
sebagai respons terhadap penurunan kadar eritropoietin.
 Farmakologi Obat
1. Farmakokinetik:
Penyerapan:
Ibuprofen: Diserap dengan baik dari saluran gastrointestinal. Waktu untuk konsentrasi
plasma puncak: Kira-kira 1-2 jam.
Paracetamol: Mudah diserap dari saluran gastrointestinal. Waktu untuk konsentrasi
plasma puncak: Kira-kira 10-60 menit.
Distribusi: 
Ibuprofen: Pengikatan protein plasma: 90-99%. Memasuki ASI (jumlah kecil).
Parasetamol: Didistribusikan ke sebagian besar jaringan tubuh. Melintasi plasenta,
memasuki ASI.
Metabolisme: 
Ibuprofen : Dimetabolisme secara ekstensif di hati menjadi senyawa tidak aktif
terutama melalui glukuronidasi.
Parasetamol: Dimetabolisme secara ekstensif di hati. N-acetyl-p-benzoquinoneimine
(NAPQI), metabolit minor yang diproduksi oleh CYP2E1 dan CYP3A4 di hati dan
ginjal, selanjutnya dimetabolisme melalui konjugasi dengan glutathione.
Ekskresi: 
 Ibuprofen: Terutama melalui urin (kira-kira 1% sebagai obat tidak berubah, kira-kira
14% sebagai konjugat). Waktu paruh eliminasi: Kira-kira 2 jam.
Parasetamol: Melalui urin (terutama sebagai glukuronida tidak aktif dan konjugat
sulfat; <5% sebagai obat tidak berubah). Waktu paruh eliminasi: Kira-kira 1-3 jam.
2. Farmakodinamik
Ibuprofen, NSAID, memiliki sifat analgesik, anti-inflamasi dan antipiretik. Ini
menghambat enzim siklooksigenase-1 dan 2 (COX-1 dan -2), dengan demikian juga
menghambat sintesis prostaglandin.
Parasetamol adalah turunan para-aminofenol dengan sifat analgesik dan antipiretik
serta aktivitas anti inflamasi yang lemah. Mekanisme di mana parasetamol
menunjukkan efek analgesik dan antipiretiknya masih belum sepenuhnya
dijelaskan. Efek analgesiknya mungkin termasuk penghambatan sintesis
prostaglandin sentral dan modulasi penghambatan jalur serotonergik yang menurun
sementara sifat antipiretiknya mungkin disebabkan oleh penurunan produksi
prostaglandin di hipotalamus. Ini memiliki aktivitas anti-inflamasi yang lemah.
3. Efek Samping Obat
Signifikan: Retensi cairan, gangguan kesuburan wanita. Jarang, diskrasia darah
(misalnya anemia).
Gangguan telinga dan labirin: Tinnitus.
Gangguan gastrointestinal: Mual, muntah, mulas, sakit perut atau ketidaknyamanan,
diare, dispepsia, konstipasi, perut kembung.
Pemeriksaan penunjang: Peningkatan ALT, gamma-glutamyltransferase, kreatinin
darah dan urea, LFT abnormal.
Gangguan sistem saraf: Pusing, sakit kepala, gugup.
Gangguan kejiwaan: Insomnia.
Prosedur pembedahan dan medis: Ruam, pruritus.
Gangguan pembuluh darah: Hipertensi.
Berpotensi Fatal: Perdarahan gastrointestinal, ulserasi atau perforasi; Sindrom
Stevens-Johnson, dermatitis eksfoliatif, nekrolisis epidermal toksik, hepatotoksisitas.
Referensi:

Hoffbrand, A.V., J.E. Pettit, dan P.A.H. Moss. Kapita Selekta Hematologi Edisi 4. EGC

Lang, Florian, Elisabeth Lang, dan Michael Foller. 2012. Physiology and Pathophysiology of
Eryptosis. Transfusion Medicine and Hemotherapy. 39(5). (dalam
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3678267/ diakses pada 20 Januari 2021)

Longo, Dan L.. 2013. Harrison’s Hematology and Oncology 2nd Edition. McGraw-Hill
Education,
LLC

Mescher, Anthony L. 2013. Junqueira’s Basic Histology Text & Atlas 13th Edition. McGraw-Hill

Education

MIMS. Ibuprofen + Parasetamol. (dalam https://www.mims.com/indonesia/drug/

info/ibuprofen%20+%20paracetamol?mtype=generic diakses pada 20 Januari 2021)

Repsolf, Lisa dan Anna Margarettha Jouben. 2018. Eryptosis:An Erythrocyte’s Suicidal Type of
Cell Death. BioMed Research International. (dalam
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5817309/ diakses pada 20 Januari 2021)