TUGAS 4

FARMAKOGENOMIK

Hubungan Polimorfisme Gen dan Farmakokinetika Obat

Disusun oleh :

Ida Ayu Made Erma Ariningsih 218122104

Ignatia Erlita Pramujayanti 218122105

Maria Cyrilla Iglesia Adi N. 218122107

Veronika Susi Purwanti R. 218122108

Y.B. Arya Primantana 218122109

Sr. M. Karla Sumiyem 218122111

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2021
 NAMA NIM KONTRIBUSI

Ida Ayu Made Erma Ariningsih 218122104 Materi hubungan polimorfi dengan
farmakokinetika dan Personalized Medicine
Therapeutic
Materi hubungan polimorfi dengan
Ignatia Erlita Pramujayanti 218122105 farmakokinetika dan Personalized Medicine
Therapeutic
Materi hubungan polimorfi cyp450 dengan
Maria Cyrilla Iglesia Adi N. 218122107 farmakokinetika

Materi hubungan polimorfi cyp450 dengan

Veronika Susi Purwanti R. 218122108 farmakokinetika

Y.B. Arya Primantana 218122109 Materi ABC dan SLC transpoter

Sr. M. Karla Sumiyem 218122111 Materi ABC dan SLC Transporter

HUBUNGAN POLIMORFI GEN DENGAN FARMAKOKINETIKA

OBAT

Polimorfi adalah variasi DNA yang umum terjadi pada populasi dan
frekuensinya bisa lebih dari 1% dalam suatu populasi. Dan ini disebabkan oleh
adanya SNPs, insersi, delesi, atau Variable Number Tandem Repeat (VNTR) (Liao,
P. Y., and Lee, K. H., 2010).
Farmakokinetik adalah ilmu yang mempelajari penyerapan (absorbsi) obat,
penyebaran (distribusi) obat, mekanisme kerja (metabolisme) obat, dan
pengeluaran (ekskresi) obat. Dengan kata lain, Farmakokinetik adalah mempelajari
pengaruh tubuh terhadap suatu obat. Farmakokinetika ini juga mengatur hubungan
antara proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi ini terhadap
konsentrasi obat di dalam darah menjadi cukup untuk dapat berikatan dengan
reseptor. Konsentrasi obat di dalam darah juga dipengaruhi oleh beberapa faktor
lain sehingga kadar obat di dalam darah diharapkan cukup, namun bisa terjadi
penurunan ataupun peningkatan konsentrasi obat di dalam darah. Kecepatan obat
mencapai target organ akan bervariasi dari setiap individu. (Alsanosi, et al., 2014).
Genotipe merupakan penyandi sequen pasangan basa DNA sedangkan
fenotipe merupakan sifat yang berasal dari protein dan disandi oleh gen. Fenotipe
ini seperti adanya perbedaan struktur rambut, golongan darah serta respon
perbedaan farmakoterapi dari inter-individual. Genotipe ini terdiri dari dua alel baik
homozigot ataupun heterozigot. Alel terbanyak ditemui pada populasi disebut wild-
type. Salah satu polimorfisme adalah SNPs (“snip”). Saat ini banyak study yang
meneliti tentang SNPs terhadap respon obat yang dinamakan GWAS (Genome
Wide Assosiation Study). (Suprapti, 2018).
Personalized Medicine Therapeutic (PMT) dapat didefinisikan sebagai obat
yang ditentukan dari beberapa tingkat yang sangat individual. PMT ini didasarkan
pada ketepatan biomarker dan penilaian klinis obat. Penilaian klinis suatu obat juga
berdasarkan pada panduan klinis pengobatan tersebut. Hanya sedikit PMT memiliki
biomarker SNPs yang dijadikan dasar untuk test diagnostik. Biomarker SNPs
sangat berkaitan erat dan dapat digunakan untuk menentukan PMT termasuk
kecenderungan penyakit yang mempunyai resiko tinggi, dan dapat digunakan
sebagai skrining, diagnostik, prognosis, dan mampu medeteksi adanya efek
samping obat (ESO), pemilihan obat dan dosis yang tepat. (Laing, et al., 2011).
Proses kinetika suatu obat dipengaruhi oleh transporter.Transporter
merupakan kelompok protein dan dibagi dalam dua kelompok besar. yaitu
kelompok family ABC transporter (ATP binding Cassette) dan family SLC.
Transporter kelompok family ABC berperan dalam efflux obat (efflux transporter)
sedangkan SLC (Solute Linked Carrier) adalah transporter yang berperan dalam
influx obat. Efflux dan influx transporter adalah transporter yang bertanggung
jawab mengeluarkan obat dan memasukkan obat banyak diekspresikan di sinusoid
dan canalicular membrane hepatosit, diantaranya adalah OATP1B1, OATP1B2,
OATP2B1, OAT2, dan OCT1. Bagaimana jika terjadi polimorfisme dalam drugs
transporter gene? Polimorfisme dalam drugs transporter gene telah banyak
diidentifikasi dan salah satunya adalah Multidrug-resistance-1 (MDR-1). Variasi
genetik pada protein pentransport obat akan mempengaruhi distribusi dan
mengubah konsentrasi obat. Salah satu protein pentranspor obat yang menunjjukan
polimorfisme adalah P-Glikoprotein yang dikoding oleh Multidrug-resistance-1
(MDR-1) yang terletak pada kromosom 7 band p21 (Sutrisna, 2015). Fungsi utama
P-gp adalah penghabisan substrat seluler yang bergantung pada energi, termasuk
bilirubin, beberapa obat antikanker, glikosida jantung, agen imunosupresif,
glukokortikoid, inhibitor protease tipe 1 human immunodeficiency virus (HIV), dan
banyak obat lain. Ekspresi P-gp di banyak jaringan normal menunjukkan bahwa ia
memiliki peran dalam ekskresi xenobiotik dan metabolit ke dalam urin, empedu,
dan lumen usus. Pada sawar darah otak, P-gp di pleksus koroid membatasi
akumulasi banyak obat di otak, termasuk digoxin, ivermectin, vinblastine,
dexamethasone, cyclosporine, domperidone, dan loperamide.
Beberapa gen yang bertanggung jawab terhadap metabolisme obat adalah
gen P450 yang menyandi ekspresi dari enzim-enzim pemetabolisme obat. Variasi
struktur dan fungsi dari enzim dapat menyebabkan meningkatnya efek samping dari
beberapa obat, diantaranya adalah golongan antidepresan, amfetamin dan beberapa
obat golongan beta-adreno receptor. Variasi alel pada enzim pemetabolisme obat
lainnya yaitu thiopurine methyl transferase (TPMT) dapat menyebabkan efek
samping yang tidak diinginkan. Polimorfisme juga terdapat dalam gen pembentuk
enzim yang dapat meningkatkan efek toksik obat bila dibandingkan dengan
individu yang normal (Sudjarwo, 2008)
Ada dua fase dalam metabolisme obat, yaitu fase pertama dan fase kedua.
pada fase pertama metabolisme dikenal polomorfisme pada enzim CYP (P450),
sementara pada fase kedua metabolisme dikenal dengan polimorfisme dalam enzim
N-asetyltranferase dan Glutation transferase (Cavari&Lam,2005). Gen Cytochrome
P450 (CYP) mengkoding enzim P450dan enzim ini berperan dalam metabolisme
lebih dari 70 persen obat yang diresepkan. Orang yang membawa variasi gen CYP
tertentu sering kali tidak memetabolisme obat pada tingkat yang sama seperti pada
kebanyakan orang, dan ini dapat mempengaruhi respons tubuh terhadap obat dalam
banyak cara.
NAT merupakan isoenzim yang terlibat dalam metabolisme banyak obat.
NAT dibagi dalam NAT1 dan NAT2, keduanya diekpresikan dijaringan hati.
NAT1 di dalamnya ditemukan 1 allel wild type dan 5 mutan type yaitu NAT1 *4
sebagai wild type dan mutannya adalah NAT*3, NAT*5, NAT*10, NAT*11 dan
 NAT*17. sedangkan untuk NAT2 wild typenya adalah NAT2*4 dan mutannya
diantaranya adalah NAT2*5A, 5B, 5C, 6A, 6B, 7A,7B (Sutrisna, 2015).

DAFTAR PUSTAKA
Alsanosi, S.M.M., 2014, Fundamental Farmacogenomics, BHF Glasgow
Cardiovascular Research Centre, Institute of Cardiovascular and Medical
Sciences, University of Glasgow, UK, 17 (341).

Cavallari, L.H., & Lam,Y.W.F., dalam DiPiro,J.T., Talbert,L.I.,

Yee,G.C.,Matzke,G.R.,Wells, B.G., Posse,LM.,2005
Pharmacotherapy:APathophysiologic Approach. pp 75-90. Mc Graw Hill
Companies Inc.

Laing, R.E., Hess, P., Shen, Y., Wang, J., Hu, S. X., 2011, The Role and Impact oof
SNPs in Pharmacogenomics and Personalized Medicine, Current and Drugs
Metabolis, Vol. 2(5)

Liao, P. Y., and Lee, K. H., 2010. From SNPs to Functional Polymorphism-The
Insight Into Biotechnology Application. Biochemical Engineering Journal.
49(2). 149-158.

Sudjarwo, S.A., 2008. Peran Farmakogenetik dalam Pengobatan dan Penemuan

Obat Baru, Universitas Airlangga.

Suprapti, H., 2018, Farmakogenomik Statin : Biomarker untuk Prediksi Klinis,

Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma 7(1)

Sutrisna, E.M., 2015. Farmakogenetik : Konsep Dasar dan Implikasi Klinis.

Muhammadiyah University Press. Surakarta.