FISIOLOGI BIOKIMIA SISTEM RENIN ANGIOTENSIN

Studi awal pembentukan dan aksi Ang II dipengaruhi oleh asumsi yang berlaku bahwa peptida
ini bertindak sebagai hormon sirkulasi yang berasal dari aksi renin ginjal pada angiotensinogen
(AGT) yang dilepaskan dari hati. Selama dekade sebelum milenium saat ini, studi enzimologis
didorong untuk menjawab bagaimana renin ginjal bertindak pada substrat protein langkah
pembatas laju yang menyumbang generasi peptida angiotensin. Selama rentang waktu
mungkin dua dekade, pandangan yang diterima dari sistem adalah bahwa renin ginjal
menghasilkan angiotensin I (Ang I) dengan memisahkan ikatan antara leusin 10 (Leu10) dan
leusin 11 (Leu11) dari substrat AGT yang berasal dari hati. Kesimpulan awal sebagian
menyesatkan, karena mereka gagal menyadari bahwa valin 11 (Val11) menggantikan Leu11
dalam molekul AGT manusia. Ang I yang bersirkulasi kemudian diproses lebih lanjut menjadi
Ang II oleh aksi angiotensin-converting enzyme (ACE), yang menghidrolisis ikatan antara
fenilalanin 8 (Phe8) dan histidin 9 (His9) di terminal-C molekul Ang I. Molekul yang dihasilkan
adalah Ang II, peptida bioaktif utama dari sistem renin angiotensin. Pemahaman konseptual
tentang jalur biokimia untuk produksi Ang II ini menyiratkan adanya sistem linier di mana
aktivitas hidrolitik renin dan ACE secara berurutan memotong Ang I dari AGT dan Ang II dari
Ang I. Tahun 1980-an mulai memaksa pertimbangan ulang konsep-konsep ini. sebagai
identifikasi Ang-(1-7) dalam program penelitian Ferrario,5 dan fragmen heptapeptide
angiotensin IV (Ang IV)6 menantang pemahaman sederhana yang berlaku tentang singularitas
Ang II dalam regulasi tekanan darah dan keseimbangan cairan (Gbr. 5.1) . Diagram keluarga
peptida angiotensin yang berasal dari ujung N-terminal AGT didokumentasikan dalam Tabel
5.1. Tabel 5.2 mengilustrasikan lokasi perluasan jumlah gen manusia yang sekarang diakui
untuk menjelaskan ekspresi dan fungsi sistem renin angiotensin. Seperti yang diilustrasikan
pada Tabel 5.1, manusia dan hewan pengerat berbeda dalam urutan molekuler ujung terminal
amino dari molekul AGT karena valin menggantikan leusin di posisi 11. Perbedaan signifikan
tambahan ada dalam urutan asam amino AGT manusia di luar valin11 (Val11). Tabel 5.1
menunjukkan bahwa rantai asam amino manusia di luar Val11 terdiri dari Ile12-His13-Asn14-
Glu1, sedangkan pada tikus urutan asam amino mengandung Tyr12-Tyr13-Ser14-Lys15.
Perbedaan asam amino ini mempengaruhi identitas dan afinitas enzim yang membelah
angiotensin yang aktif secara biologis dari AGT.7 Memang, telah didokumentasikan dengan
baik bahwa renin tikus tidak memiliki aktivitas hidrolitik pada AGT manusia. Penelitian
kontemporer menegaskan pandangan bahwa sistem renin angiotensin adalah sistem yang
kompleks di mana keanekaragaman hayati terungkap tidak hanya oleh efek yang berbeda dari
produk yang dihasilkan baik dari Ang I atau Ang II tetapi juga melalui reseptor dan enzim
pembentuk dan pengurai peptida. Bahwa sistem renin angiotensin jauh lebih kompleks daripada
yang diterima secara umum, dan bahwa kompleksitas ini menjamin adaptasi yang baik dari
suplai darah kompartemen tubuh ke semua kondisi fisiologis, telah dikembangkan sedini tahun
1991.8 Prinsip-prinsip biologi jaringan memungkinkan lebih banyak pemahaman yang tepat
tentang interaksi kompleks antara enzim dan produk dalam sistem renin angiotensin. Perilaku
interaksi protein-protein dan molekuler dari jaringan sistem renin angiotensin ditentukan oleh
aktivitas yang diatur dari beberapa komponen yang berinteraksi satu sama lain melalui interaksi
berpasangan. Studi kami menunjukkan keberadaan dalam sistem renin angiotensin dari empat
node utama untuk kontrol deterministik ekspresi hormon (Ang II dan Ang-[1-7]) yang
menandakan fungsi seluler dalam hal pertumbuhan, kontraktilitas, sintesis protein, dan ekspresi
gen. Gambar 5.2 menunjukkan simpul di mana enzim mengkatalisis reaksi yang mengubah
satu metabolit menjadi metabolit lain. Keempat node direpresentasikan sebagai (a) enzim
pemrosesan Aogen; (b) endopeptidase netral (NEPs; lihat juga Bab 9); (c) AS; dan (d) ACE2.
Pada setiap simpul, proses yang diatur menentukan pemrosesan sekunder protein/peptida
menjadi fragmen pendek yang sesuai yang ditujukan untuk berfungsi sebagai substrat untuk
pemrosesan tambahan pada simpul sekunder atau tindakan pensinyalan akhir pada reseptor
sel. Pada simpul pertama (enzim pemroses Aogen), AGT, satu-satunya substrat teridentifikasi
yang diketahui untuk menghasilkan peptida angiotensin, dikatalisis untuk membentuk Ang I
secara langsung melalui renin yang diekspresikan dalam sirkulasi atau jaringan. Namun, dalam
simpul yang sama ini, penelitian terbaru kami menunjukkan bahwa AGT adalah substrat yang
menghasilkan prekursor pembentuk Ang I lainnya, dodecapeptide angiotensin-(1-12) (Ang-[1-
12]), oleh enzim yang bukan renin. . Produk antara di hulu dari Ang I (Ang I atau Ang-[1- 12])
sekarang menjadi substrat yang akan ditindaklanjuti oleh neprilysin (node NEPs; lihat juga Bab
9) atau node ACE di mana enzim-enzim ini membelah Ang I menjadi menghasilkan Ang II (ACE
node) atau mengubah Ang I menjadi Ang-(1-7) (NEPs node). Yang penting, ACE node juga
berfungsi untuk mengatur konsentrasi Ang-(1-7), karena ACE mendegradasi heptapeptide ini
menjadi Ang-(1-5) (tidak ditampilkan). Node keempat (ACE2) memotong Ang II menjadi Ang-(1-
7). Menetapkan karakteristik faktor yang mengatur aktivitas setiap node bukanlah masalah
sepele, karena setiap komponen sistem dapat memberikan pengaruh regulasi pada ekspresi
atau aktivitas enzim dan produk yang dihasilkan pada setiap node. Misalnya, konsentrasi
plasma atau jaringan Ang II menunjukkan interaksi umpan maju dengan simpul enzim
pembentuk Ang I karena peptida merangsang ekspresi transkrip AGT di hati, jantung, dan
ginjal.9,10 Menariknya, Ang-(1- 7) memodulasi aktivitas nodus ACE dengan bertindak sebagai
inhibitor endogen lemah dari domain terminal-C enzim.11 Selain itu, Ang II memberikan
interaksi regulasi negatif pada ekspresi gen ACE2, interaksi umpan balik yang dinetralkan oleh
Ang -(1-7).
Renin dan Pro-Renin
Enzim renin dapat diekspresikan di mana-mana oleh berbagai sel, karena bukti baru
menunjukkan keterlibatan evolusioner kritisnya dalam homeostasis jaringan hanya sebagian
melalui perannya dalam mengatur volume cairan tubuh.12 Meskipun renin ditemukan di banyak
jaringan yang berbeda , ekspresi tertingginya di sel juxtaglomerular arteriol aferen ginjal
merupakan mekanisme sensorik penting yang menentukan pelepasannya ke dalam sirkulasi.
Yang penting, lokasi ginjal lain untuk sintesis dan pelepasan renin ditemukan di subset sel
mesangial, sel otot polos arteriolar, perisit interstisial,12 dan nefron distal serta saluran
pengumpul ginjal.13,14 Studi yang melaporkan keberadaan renin dan prorenin di nefron distal
dan duktus kolektivus membuktikan potensi pembentukan Ang II tubulus ginjal sebagai
mekanisme alternatif yang, terlepas dari mekanisme sensorik tekanan darah dan natrium dari
aparatus jukstaglomerulus dan makula densa, dapat berkontribusi pada patogenesis hipertensi
esensial.15,16. Enzim renin aktif yang disintesis sebagai preprorenin diubah menjadi bentuk
aktif yang dapat dilepaskan melalui hilangnya sinyal peptida dan penghilangan segmen pro 43-
asam amino yang terkandung dalam prorenin. Penemuan reseptor prorenin (PPR)
mengungkapkan mekanisme nonproteolitik untuk aktivasi renin melalui paparan situs
katalitiknya.17 Penghapusan 10 bp di ekson 5 gen Ren pada tikus menyebabkan inaktivasi gen
renin, hilangnya butiran renin dalam sel juxtaglomerular, dan perubahan signifikan dalam
morfologi ginjal18 sebanding dengan yang diperoleh dengan ablasi sel renin pada tikus.19
Belum mungkin menemukan aktivitas renin diskriminatif yang cukup dengan prosedur pengujian
dalam sirkulasi sebagai biomarker superior dari renin angiotensin yang terlalu aktif sistem.
Kegagalan ini berkontribusi pada pencarian ekspresi dan aksi renin dalam lingkungan jaringan,
terutama di dalam dinding pembuluh darah dan jantung. Diasumsikan bahwa renin yang ada di
lingkungan ekstraseluler jantung dan pembuluh darah dapat menghasilkan Ang I dari substrat
plasma, yang mengarah ke pembentukan Ang II oleh aksi ACE yang dikandung oleh sel endotel
vaskular atau jaringan perivaskular. Tidak ada kesimpulan pasti yang dicapai apakah renin
disintesis oleh sel-sel di jaringan selain ginjal atau keberadaannya di jaringan nonrenal
mencerminkan mekanisme serapan seluler. Pelepasan renin dari sel juxtaglomerular dimodulasi
oleh baroreseptor ginjal melalui perubahan tekanan perfusi ginjal. , sensori natrium (Na+) oleh
makula densa, dan aktivitas saraf simpatis ginjal. Regulasi tambahan dari sekresi renin aktif
diberikan oleh Ang II melalui reseptor AT1 ginjal, cAMP pembawa pesan kedua intraseluler
primer, dan turunan asam arakidonat (AA)
Enzim Nonrenin Lainnya
Selama bertahun-tahun, beberapa enzim mirip renin didalilkan untuk melepaskan Ang I dari
salah satu AGT atau model substrat sintetis tetradecapeptide angiotensin-(1-14) (Ang-[1-14]).
Cathepsin D dan cathepsin G,21 protease asam dan netral, tonin,22 protease serin Esterase
B,23 protease serin mirip kalikrein,24 dan faktor pertumbuhan saraf gamma tikus (γ-NGF)
adalah di antara enzim yang terlibat sebagai Ang l- membentuk enzim. Tonin membentuk Ang II
langsung dari protein plasma, dari substrat tetradekapeptida Ang-(1-14), dan dari Ang I. Tonin
terdapat di sebagian besar jaringan, tetapi dalam konsentrasi tertinggi ditemukan di kelenjar
submaksila. Sebuah protease netral dengan aktivitas pembentuk Ang l yang dapat dengan
mudah dipisahkan dari protease asam dan renin plasma dan ginjal telah diidentifikasi di otak
anjing. dodecapeptide angiotensin-(1-12)7,27 pada manusia dan hewan pengerat menimbulkan
masalah tambahan apakah mekanisme nonrenin mungkin lebih kritis daripada yang diantisipasi
sebelumnya.
Angiotensinogen Protein asam amino 452 ini adalah satu-satunya prekursor pembentuk peptida
angiotensin yang diketahui. Hati adalah situs utama untuk sintesisnya, meskipun dalam
beberapa tahun terakhir sumber generasi ekstrahepatik ada di lemak visceral, tubulus ginjal,
otak, jantung, dan organ reproduksi. Protein AGT diproduksi melalui pembelahan satu gen
prepro-AGT (lihat Tabel 5.1).10,28 Perubahan sintesis, pemrosesan, dan glikosilasi bervariasi
dalam kaitannya dengan spesies dan tempat pembentukan jaringan. Tingkat protein AGT
dipengaruhi oleh glukokortikoid, estrogen, hormon tiroid, insulin, dan Ang II.29 Sebuah umpan
balik positif di mana Ang II menambah produksi AGT telah ditunjukkan di ginjal dan hati.
Mekanisme ini dapat bertindak untuk mencegah penipisan substrat selama produksi Ang II
berlebih. Di sisi lain, Ang II mengurangi mRNA AGT di kelenjar adrenal. Studi genetik
menggarisbawahi peran penting substrat dalam berkontribusi terhadap patogenesis hipertensi.
Studi pada tikus transgenik menunjukkan bahwa tekanan arteri meningkat sebanding dengan
jumlah salinan gen AGT. Demikian juga, penghapusan gen AGT30 dikaitkan dengan tekanan
darah istirahat yang lebih rendah, sedangkan studi terbaru Lu et al.31 menunjukkan bahwa
hipo-ekspresi gen dalam latar belakang reseptor lipoprotein / densitas rendah dikaitkan dengan
penurunan tekanan darah, lebih sedikit aterosklerosis, penurunan berat badan, dan steatosis
hati. Bukti yang muncul mengenai interaksi antara spesies oksigen radikal (ROS), peradangan,
dan Ang II diperkuat oleh pengamatan bahwa stres oksidatif mengekspos situs pembelahan
molekul AGT ke renin.32 Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) pada gen AGT telah
dieksplorasi untuk hubungan hipertensi. Data menunjukkan bahwa T174 dan M235T
berhubungan dengan hipertensi.33,34 Kami menunjukkan bahwa variasi genetik dari M235T,
tetapi bukan ACE (I/D), genotipe berkontribusi terhadap adanya penyakit jantung koroner
terlepas dari tekanan
darah.35 Angiotensin I dan II Membentuk Enzim
Dekade terakhir telah memaksa revisi prinsip yang diterima mengenai jalur enzimatik yang
membentuk Ang II dan peptida sistem renin angiotensin aktif biologis lainnya. Pandangan klasik
bahwa ACE (EC 3.4.15.1) adalah tumpuan enzimatik kritis untuk generasi Ang II telah ditentang
oleh temuan bahwa chymase (CMA1; EC 3.4.21.39) membentuk Ang II langsung dari Ang-(1-
12) .36,37 Neprilysin dan thimet oligopeptidase (EC 3.4.24.15) membelah Ang I untuk
menghasilkan Ang-(1-7) dalam sirkulasi,38 sedangkan neprilysin ginjal menghasilkan Ang-(1-7)
dari Ang-(1 yang terkandung secara lokal) -12) atau Ang I.39 Yang kurang dihargai adalah
peran potensial dari (a) karboksipeptidase A (EC 3.4.17) membentuk angiotensin-(1-9) dari
Ang-(1-12) atau Ang-(1-7) dari Ang II; dan (b) kemampuan menghasilkan Ang II dari elastase-2
(EC 3.4.21.37).40 Berbagai jalur alternatif untuk pembentukan peptida angiotensin dapat
menjelaskan kegagalan untuk mempertahankan supresi Ang II pada pasien yang secara kronis
diberi dosis ACE inhibitor yang efektif. 41,42 Pentingnya jalur alternatif ini, terutama pada
tingkat jaringan, dapat menjelaskan mengapa pengurangan kuantitatif aktual pada titik akhir
kardiovaskular yang diperoleh dengan kelas obat ini kurang dari yang diperkirakan berdasarkan
cara kerjanya dan tindakan fisiologisnya.7,43 ,44
EnzimAngiotensin
PengubahAksi katalitik Renin pada AGT manusia menghasilkan angiotensin I (Ang I) melalui
pemutusan ikatan asam amino antara leusin dan valin pada posisi 10 dan 11. ACE, suatu
peptidase peptidil dikarboksi dengan berat molekul 150 hingga 180 kDa, memotong Ang I untuk
menghasilkan Ang II dengan membuang dua asam amino terakhir dari dekapeptida (lihat Tabel
5.1). Meskipun peran ACE dalam pembentukan Ang II pertama kali diidentifikasi oleh Skeggs,
Marsh, Khan, dan Shumway pada tahun 1954, pengakuan peran kritisnya dalam kaskade
sistem renin angiotensin menunggu pengembangan metode fase padat dari sintesis peptida
oleh Merrifield dalam 1964. Identifikasi paru-paru oleh Ng dan Vance sebagai lokus fisiologis
kritis untuk pemrosesan Ang I yang bersirkulasi menjadi Ang II mengatur panggung untuk
pengembangan ACE inhibitor, pendekatan pertama yang berhasil secara klinis untuk memblokir
sistem renin angiotensin. ACE dapat bekerja pada substrat lain, termasuk bradikinin, zat P, dan
tetrapeptida N-asetil-Ser-Asp-Lys-Pro (Ac-SDKP). Penghambatan bradikinin dan metabolisme
Ac-SDKP yang dimediasi ACE terlibat dalam berkontribusi pada cara kerja penghambat ACE
melalui potensiasi respons vasodilator bradikinin atau mekanisme antifibrotik. Terjadinya
angioedema, efek samping ACE inhibitor lebih sering pada wanita dan pasien kulit hitam, juga
telah dikaitkan dengan pencegahan bradikinin dan metabolisme zat P.45,46 ACE ditemukan di
mana-mana di jaringan kardiovaskular, terutama diekspresikan dalam sel epitel dan endotel. .
Aktivitas ACE yang ditemukan dalam darah, getah bening, dan cairan serebrospinal merupakan
bentuk enzim yang telah kehilangan penahannya ke membran sel oleh pembelahan daerah
hidrofobik C-terminusnya. Proses yang menyebabkan pelepasan ACE dari endotel vaskular
masih harus dikarakterisasi. Baru-baru ini, lisozim dan bilirubin telah diidentifikasi berkontribusi
terhadap pelepasan ACE.47 Fitur lain dari ACE yang berperan penting dalam sistem renin
angiotensin muncul dari fakta bahwa loop ekstraselulernya mengandung dua situs katalitik yang
disebut C- dan N- domain. Sementara aktivitas katalitik domain-C telah dikaitkan dengan
pemrosesan Ang I menjadi Ang II, domain-N memecah Ang-(1-7) menjadi Ang-(1-5).48 Variasi
substrat yang ACE dapat mengekspresikan aktivitas hidrolitiknya yang melibatkan perannya
dalam pengaturan berbagai fungsi organ dan seluler. Karena ginjal manusia mengandung
sebagian besar ACE dibandingkan dengan organ lain selain paru-paru, telah dikemukakan
bahwa pembentukan Ang II yang dimediasi ACE ginjal bertindak sebagai saklar utama dalam
kontrol transportasi natrium nefron dan perkembangan hipertensi
Chymase
Chymases adalah kelompok proteinase serin mirip chymotrypsin yang memiliki banyak fungsi
dalam cedera jaringan dan remodeling. Studi filogenetik telah membagi chymases menjadi dua
kelompok isoenzim, dan . Gen -chymase telah diidentifikasi di semua mamalia, termasuk
manusia, sedangkan -chymase hanya ada di beberapa spesies hewan pengerat. -Chymases
tidak diekspresikan pada manusia. Ini merupakan perbedaan penting karena -chymase
membentuk Ang II, sedangkan -chymase dapat membentuk dan mendegradasi Ang II.49
Chymase diuraikan oleh sel mast, sel endotel vaskular, dan sel interstisial lainnya di dalam hati
manusia.50 Identifikasi sumber seluler lainnya, termasuk fibroblas jantung dan sel endotel
vaskular, menunjukkan sistem produksi dan distribusi yang lebih tersebar luas yang
menyumbang kelimpahan protein yang relatif tinggi (sekitar 1,3 g/g dalam jaringan jantung
manusia). Bukti kehadiran intraselulernya dalam kardiomiosit di jantung manusia membuka
kompartemen yang sama sekali baru dari tindakan yang dimediasi chymase yang sebelumnya
dianggap terbatas pada ruang ekstraseluler.51 Chymase 20 kali lebih efisien secara katalitik
daripada ACE dalam konversi Ang I ke Ang II di hati manusia. Dengan ACE sebagian besar
terletak di sel endotel dengan situs katalitiknya terpapar ke lumen vaskular dan aktivitas
chymase sebagian besar terletak di jaringan, ada kompartementalisasi pembentukan Ang II
yang dimediasi ACE dan chymase di jaringan dan ruang vaskular.52 Adanya chymase dalam
jaringan telah dipanggil dalam mekanisme "ACE escape" dan dalam cara yang lebih tidak
langsung melalui ACE inhibitor meningkatkan bradikinin, menyebabkan degranulasi sel mast
dan pelepasan chymase. Baru-baru ini, AGT telah terbukti menjadi substrat untuk generasi
Ang-(1-12) di jantung manusia yang tidak bergantung pada renin dan ACE.36,37,53 Selain
kapasitas pembentukan Ang II yang sangat kuat, chymase aksi protease juga memediasi
pembelahan protein matriseluler dan peptida, termasuk laminin dan fibronektin, penting dalam
kelangsungan hidup sel; chymase mengaktifkan peptida dan prekursor enzim termasuk matrix
metalloproteinases (MMPs), transforming growth factor-β (TGF-β), stem cell factor (SCF)
(menyebabkan degranulasi sel mast lebih lanjut dan kemotaksis), interleukin-6 (IL-6) dan IL -1β,
dan konversi pra-pro-endotelin I (pra-proET1).51 Semua mekanisme aksi ini merupakan faktor
penting dalam cedera kardiovaskular dan remodeling (lihat juga Bab 1, 2, 4, dan 12). Secara
bersama-sama, chymase memediasi keseimbangan kritis (1) pembentukan ET-1 dan Ang II
profibrotik, pembentukan myofibroblast, dan aktivasi TGF-β; (2) aktivasi protease antifibrotik
dari MMPs, pencernaan langsung protein matriseluler, dan pembentukan bradikinin (BK); dan
(3) sitokin inflamasi dan aktivasi SCF dan kemotaksis sel inflamasi.51 Aksi multipel protease ini
selain kapasitas pembentukan Ang II-nya dilengkapi dengan peningkatan regulasi chymase
pada jantung infark miokard manusia dan plak aterosklerotik yang rentan, aneurisma aorta,
aterosklerosis, dan ginjal diabetes
Angiotensin-Converting Enzyme 2
ACE2 adalah glikoprotein membran integral tipe 1 yang berfungsi sebagai mono
carboxypeptidase – mengubah Ang I menjadi Ang-(1-9) dan Ang II menjadi Ang-(1-7). Afinitas
enzim untuk pembentukan Ang-(1-7) dari Ang II lebih tinggi daripada afinitasnya untuk Ang I.
Meskipun ACE2 adalah homolog ACE yang dekat, aktivitas katalitik ACE2 tidak dihambat oleh
obat yang menghambat ACE. Seperti banyak enzim lainnya, ACE2 menampilkan aktivitas
hidrolitik untuk protein lain seperti bradikinin vasoaktif (1-8), des-Arg-kallidin, Apelin-13, dan
Apelin-36. Fitur tambahan dari enzim termasuk identitas urutan 48% dengan kolekrin pada
domain terminal-C nonkatalitik dari enzim dan demonstrasi bahwa ACE2 adalah reseptor untuk
virus SARS. Sementara ACE2 paling melimpah di jantung, ginjal, retina, dan kompleks utero-
plasenta, bentuk ACE2 yang disekresikan yang dihasilkan dari aktivitas hidrolitik domain
disintegrin dan metalloprotease 17 (ADAM17) ada dalam darah. Studi penting Crackower et
al.54 menunjukkan peran ACE2 dalam regulasi fungsi jantung. Bahwa Ang II mempengaruhi
ekspresi gen ACE2 di jantung55 memberikan bukti adanya kontrol regulasi ekspresi Ang II oleh
aksi berlawanan dari ACE sebagai enzim pembentuk Ang II versus mekanisme pendegradasi
ACE2 Ang II.56 Studi tambahan diarahkan pada memahami mekanisme pensinyalan di mana
Ang-(1-7) bertindak sebagai pengatur negatif aksi Ang II mengidentifikasi peran utama ACE2
dalam pembentukan heptapeptide dari Ang II di jantung. Studi-studi ini menunjukkan bahwa
overekspresi jantung ACE2 membalikkan hipertrofi jantung di SHR, mengidentifikasi reseptor
mas sebagai situs di mana Ang-(1-7) bertindak untuk menghambat hipertrofi miosit,57
menunjukkan peran ACE2 dalam memodulasi aksi neurogenik sentral Ang -(1-7), dan
mengungkapkan peran penting dari sumbu ACE2/Ang-(1-7)/mas-reseptor dalam regulasi
perkembangan janin dan kehamilan. Data ini sekarang merupakan dasar untuk analisis
mekanistik yang lebih tepat dari proses biologis dan pensinyalan di mana sumbu reseptor
ACE2/Ang-(1-7)/mas melawan aksi Ang II pada tekanan darah, remodeling jantung dan
pembuluh darah, dan metabolisme dan fungsi
ginjal.58,59 Enzim Pembentuk Angiotensin Lainnya
Karena enzim proteolitik berpartisipasi dalam beberapa proses seluler yang diatur, jalur
biotransformasi alternatif dalam sistem renin angiotensin tidak perlu dibatasi untuk jalur kanonik
klasik dan non-kanonik. Dasar molekuler untuk aksi hormonal dan jaringan efektor dari
angiotensin dalam mempertahankan normalitas lingkungan internal melampaui fungsinya dalam
mengontrol volume cairan dan perfusi jaringan. Tindakan jaringan Ang II sebagai faktor
pertumbuhan, stimulan fibrosis, dan mekanisme protrombotiknya tidak perlu identik di jantung,
otak, ginjal, dan sumsum tulang. Demonstrasi keberadaan gen sistem renin angiotensin di
lingkungan intraseluler60 tidak perlu mencerminkan pemrosesan fungsional angiotensin aktif
secara biologis melalui jalur enzimatik yang sebelumnya dicirikan dalam sirkulasi atau bahkan
kompartemen ekstraseluler. Partisipasi Ang II dalam mekanisme imun bawaan dan adaptif,61
modulasi hematopoiesis, dan ekspresi dan fungsi sel progenitor dapat dihasilkan dari
biotransformasi biokimia peptida prekursor di mana baik renin maupun ACE tidak berperan.
Dalam konteks diskusi ini, studi yang muncul menunjukkan peran baru untuk karboksipeptidase
A dan B (lihat Tabel 5.2), elastase, cathepsin G, proteinase 3, caspase-1, dan chymase dalam
metabolisme peptida angiotensin atau pemrosesan sitokin inflamasi seperti IL- 1β62 patut
mendapat perhatian di masa depan
Produk Angiotensin Utama
Demonstrasi bahwa sistem renin angiotensin mengandung baik lengan penekan dan penekan
sekarang diterima dengan baik, dan sumber pendekatan terapeutik potensial berdasarkan pada
peningkatan aktivitas lengan penekan. Sejak konsep-konsep ini dikembangkan oleh
laboratorium Ferrario,63 lainnya telah mengeksplorasi dinamika mekanisme ini terutama pada
hewan laboratorium. Lengan penekan sistem didefinisikan sebagai terdiri dari enzim ACE,
produk Ang II, dan reseptor Ang II tipe 1 (AT1) (sumbu ACE/Ang II/AT1-R). Lengan yang
berlawanan dari sistem didefinisikan sebagai termasuk enzim ACE2, produk Ang-(1-7), dan
reseptor mas [ACE2/Ang-(1-7)/sumbu mas]. Sejak deskripsi asli dari dua lengan yang
berlawanan oleh Ferrario, 54,60 Ang-(1-9) tindakan pelindung jantung ginjal harus dimasukkan
sebagai komponen dari lengan yang berlawanan dari sistem, sementara kebangkitan
pentingnya chymase sebagai enzim pembentuk Ang II utama pada manusia51 membutuhkan
inklusi serupa
Angiotensin-(1-12)
Ada kekurangan penelitian mengenai potensi keberadaan peptida antara yang berasal dari AGT
dengan urutan molekul yang lebih besar dari Ang I (lihat Gambar 5.2). Studi sebelumnya
mengidentifikasi bentuk molekul rendah dan tinggi dari AGT yang bersirkulasi dalam plasma.
AGT dengan berat molekul tinggi hadir dalam plasma manusia pada konsentrasi yang tidak
lebih dari 5% dari total substrat yang bersirkulasi. Bentuk substrat dengan berat molekul tinggi
meningkat pada kehamilan normal dan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Pada tahun 2006,
Nagata dkk. melaporkan adanya proangiotensin 2 (saat ini berganti nama menjadi Ang-[1-12])
dalam plasma dan jaringan tikus Wistar galur Jepang.27 Peptida terbukti menghasilkan Ang II,
sebagai respons pressor yang diinduksi oleh injeksinya ke dalam sirkulasi sistemik dapat
dibatalkan dengan pra-perawatan dengan kaptopril atau candesartan.27 Penemuan bentuk Ang
I yang diperluas ini dipastikan berfungsi sebagai sumber endogen untuk produksi Ang II di
jantung dan ginjal hewan pengerat, jaringan ventrikel kiri manusia, dan jaringan atrium kiri yang
diperoleh dari manusia yang menjalani operasi jantung.64 Secara keseluruhan, bukti yang
terkumpul menunjukkan bahwa Ang-(1-12) mungkin merupakan substrat intraseluler yang
bertanggung jawab atas tindakan Ang II melalui aktivitas hidrolitik chymase.7,36,43,53 Peptida
kedua terdiri dari 25 asam amino telah diidentifikasi dalam urin manusia. Seperti Ang-(1-12),
angiotensin-25 besar (Ang-[1-25]) menghasilkan Ang II melalui aksi katalitik chymase.
Keberadaan bentuk-bentuk antara AGT yang menghasilkan Ang II independen dari renin
mengungkap mekanisme non-kanonik untuk produksi Ang II interstisial atau intraseluler.
Angiotensin-(1-9) Nonapeptida Ang-(1-9) adalah tambahan yang relatif baru pada molekul
efektor sistem renin angiotensin aktif, yang memiliki aksi seperti yang terkait dengan Ang-(1-7)
dalam hal vasodilatasi sistemik, hipertrofi, dan hiperplasia.65,66 Tindakan Ang-(1-9) dimediasi
melalui pengikatan peptida ke reseptor AT2. Meskipun ada kecenderungan untuk
mempertimbangkan Ang-(1-9) sebagai produk Ang I oleh ACE2, Ocaranza et al.66 melaporkan
afinitas karboksipeptidase A dan cathepsin A yang lebih besar dalam memproses Ang I menjadi
Ang-(1-9) . Metabolisme Ang-(1-9) menjadi Ang-(1-7) terjadi melalui aksi ACE, meskipun prolyl
endopeptidase, neprilysin, dan thimet oligopeptidase telah dilaporkan memiliki aksi hidrolitik
yang sebanding. Sangat menarik untuk dicatat bahwa tindakan protektif kardio-renal
antihipertensi dari penghambatan ACE dapat diperkuat melalui penghambatan metabolisme
Ang-(1-7) dan Ang-(1-9). Sejak neurolysin (EC 3.4.24.16), enzim sitosol, memiliki afinitas
pengikatan moderat untuk Ang-(1-9), telah disarankan bahwa mekanisme ini dapat menurunkan
regulasi pengikatan Ang II ke AT1-R. Ang-(1-9) telah terdeteksi dalam darah manusia dan
jaringan jantung, dan nonapeptida menunjukkan kemampuan yang signifikan untuk
merangsang peptida natriuretik atrium. Pekerjaan lebih lanjut harus dilakukan untuk
menentukan kemampuan potensial Ang- (1-9) untuk melawan mekanisme neurohormonal yang
menyertai gagal jantung kronis. Studi perbandingan aksi Ang-(1-7) versus Ang-(1-9) diperlukan.
Angiotensin I dan Angiotensin II
Tidak ada bukti tindakan biologis Ang I selain sebagai substrat untuk pembentukan Ang II
melalui ACE pada hewan pengerat dan chymase pada manusia atau produksi Ang-(1-9) dari
ACE2. Tindakan biologis Ang II, terutama dimediasi melalui pengikatan agonis ke reseptor AT1,
mewakili jalur efektor utama dari sistem renin angiotensin dengan tindakan fisiologis dan
patologis pleotropik yang berkontribusi pada penyakit kronis, peradangan, kelainan
metabolisme, dan kanker. Katabolisme Ang II dimediasi oleh aminopeptidase (angiotensinase
A) atau melalui pemrosesan peptida menjadi Ang-(1-7) oleh ACE2. Aktivitas hidrolitik
aminopeptidase A melalui pembelahan Asp1 di ujung terminal amino dari molekul menyumbang
generasi Ang III, yang merupakan agonis pilihan reseptor AT2 ginjal. Aminopeptidase N
mengubah Ang III menjadi Ang IV. Jadi aktivitas aminopeptidase dapat memiliki efek signifikan
pada katabolisme ujung terminal amino Ang II
Angiotensin III dan Angiotensin IV
Sejak studi perintis Goodfriend dan Peach,67 heptapeptide [des-Asp1] Ang II (angiotensin III;
lihat Tabel 5.2) telah dilaporkan mereproduksi semua efek Ang II, meskipun dengan potensi
yang lebih rendah. Studi yang mengeksplorasi mekanisme aksi Ang III di otak menyarankan
bahwa Ang II perlu diubah menjadi Ang III untuk pengikatan selektif pada reseptor AT1
(hipotesis Ang III). Tidak ada bukti konklusif yang mendukung hipotesis ini telah tersedia.68 Di
sisi lain, studi terbaru menunjukkan bahwa Ang III menghambat reabsorpsi natrium tubulus
proksimal ginjal (Na+) oleh reseptor AT2.69 Studi ini menegaskan peran natriuretik untuk
reseptor AT2 ginjal. Apakah aksi diferensial serupa Ang III versus Ang II di organ lain ada masih
belum ditentukan, meskipun Ang III terbukti menginduksi fosforilasi kinase yang diatur sinyal
ekstraseluler (ERK1/2) dan protein kinase teraktivasi stres (SAPK)/c-jun N jalur -terminal kinase
(JNK) dengan potensi yang sebanding dengan Ang II.70 Ang IV adalah fragmen peptida lain,
dengan ujung terminal amino terpotong yang awalnya dianggap mengikat reseptor angiotensin
subtipe G-couple lain (AT4). Studi mendalam tentang tindakannya di jaringan saraf
mengungkapkan situs pengikatan afinitas tinggi yang spesifik menjadi insulin-regulated
aminopeptidase (IRAP), protein yang sangat diekspresikan dalam vesikel yang mengandung
transporter glukosa sensitif insulin GLUT4.71 Bentuk larut dari IRAP dilaporkan menurunkan
oksitosin dan vasopresin. Tindakan biologis utama Ang IV tampaknya menargetkan otak, di
mana heksapeptida meningkatkan pembelajaran dan memori.71 Sementara Ang IV dapat
bertindak sebagai agonis vasodilator lemah dalam sirkulasi, ia mampu meningkatkan aliran
darah ginjal dan menghambat transpor natrium tubular
Angiotensin-(1-7)
Demonstrasi tahun 1988 bahwa fragmen heptapeptida Ang I, yang tidak memiliki urutan Phe8-
His9-Leu10 (lihat Tabel 5.1), secara aktif menjelaskan perubahan pemikiran radikal mengenai
fisiologi dan fungsi biokimia sistem renin angiotensin.73 Karakterisasi jalur biokimia yang
bertanggung jawab untuk pembentukan Ang -(1-7) dari Ang I mengungkapkan peran beberapa
jaringan spesifik endopeptidase prolyl oligopeptidase 24,26 (otak, endotel vaskular, dan ginjal),
endopeptidase netral 24,11 ( [neprilysin] sirkulasi dan ginjal), dan metalol-endopeptidase 24, 15
(otak, otot polos pembuluh darah).74 Aktivitas enzim ini dalam pembentukan Ang-(1-7)
sebagian bergantung pada konsentrasi enzim relatif dalam jaringan, karena ginjal berperan
penting dalam hidrolisis Ang-(1-7) menjadi Ang-(1-7) menjadi Ang-(1-7) -(1-4). Sebaliknya, ACE
memotong Ang-(1-7) menjadi Ang-(1-5) dalam sirkulasi, endotel vaskular, dan paru-
paru. Sekarang ada kesepakatan bahwa Ang-(1-7) berikatan dengan reseptor mas dalam
menyampaikan sinyal untuk menjelaskan sebagian besar aksi biologis Ang- (1-7). Sementara
Ang-(1-7) awalnya terbukti sebagai peptida vasodilator yang berfungsi untuk melawan aksi
vasokonstriktor Ang II (lihat Gambar 5.1), Ferrario dan rekan 73,75 pertama-tama mengajukan
hipotesis bahwa hipertensi dan penuaan, serta gangguan jantung, fungsi ginjal, pembuluh
darah, dan metabolisme, adalah hasil dari defisiensi ekspresi sumbu reseptor ACE2/Ang-(1-
7)/mas daripada sekadar peningkatan ekspresi penekan Ang II dan aksi proliferasi. Hipotesis ini
didukung oleh penelitian asli yang menunjukkan tingkat ekskresi urin rendah Ang-(1-7) pada
subjek hipertensi esensial yang tidak diobati76 dipulihkan dengan pengobatan kronis dengan
inhibitor ACE77 atau inhibitor vasopeptidase ganda.78 Titik balik dalam validasi Ang-( 1-7)
fungsi kontraregulasi kritis dicapai dengan karakterisasi fisiologis dan molekuler dari peran
ACE2 dalam mengatur produksi endogen Ang-(1-7) dari Ang II.54 Mekanisme aksi Ang-(1-7)
dalam hal dari penghambatan hipertrofi miosit, menunjukkan tindakan antiproliferatif,
menangkal sinyal inflamasi dan ekspresi ROS, memfasilitasi pelepasan oksida nitrat (NO), dan
menghambat agregasi trombosit dan deposisi kolesterol lipoprotein densitas rendah di wilayah
subendotel pembuluh arteri besar dirangkum dalam beberapa publikasi. 56,73 Jalur transduksi
sinyal di mana Ang-(1-7) bertindak sebagai ligan adalah kompleks, tidak hanya melibatkan
reseptor mas tetapi juga melalui pengikatan heptapeptide ke AT2-R dan mungkin reseptor
bradikinin B2. Sejak studi asli oleh Loot et al.,79 Ang- (1-7) telah dilaporkan bertindak sebagai
agen kardioprotektif pada infark miokard dan gagal jantung.80 Studi baru mendokumentasikan
bahwa Ang-(1-7) mengembalikan miosit L- respons tipe kalsium arus (ICa++,L) pada gagal
jantung yang diinduksi secara eksperimental melalui mekanisme pensinyalan reseptor mas
yang melibatkan aktivasi jalur NO/bradikinin.81 Peningkatan transien (Ca++)I Ang- (1-7)
menginduksi efek inotropik dan lusitropik positif pada fungsi ventrikel kiri dan kontraktilitas
miosit pada gagal jantung.82
Ala1-Angiotensin II dan Almandine
 Investigasi tahun 2007 yang menarik melaporkan deteksi peptida mirip Ang II dalam plasma
manusia, di mana asam amino Aspartat (Asp) telah digantikan oleh Alanine (Ala) di posisi 1 dari
N-terminus molekul.83 peptida, bernama angiotensin A (Des[Asp1]-[Ala1]-Ang II; Ang A),
memiliki aktivitas biologis yang sebanding dengan Ang II tetapi dengan afinitas yang lebih tinggi
untuk reseptor AT2.83 Di sisi lain, metabolit aktif losartan (EXP-3174) menghilangkan respon
vasokonstriktor yang diinduksi oleh Ang A, sedangkan PD123319 (antagonis reseptor AT2)
tidak memiliki efek.83 Perbedaan antara afinitas reseptor Ang A AT2 yang tinggi, dan efek
biologis yang bertahan setelah blokade reseptor ini tetap tidak dapat dijelaskan. Formasi Ang A
diinterpretasikan oleh Jankowski et al.83 sebagai hasil aktivitas enzimatik dari aspartat
dekarboksilase yang diturunkan dari leukosit mononuklear. Dalam langkah penyelidik Jerman,
sekelompok peneliti yang bekerja di bawah pengawasan penyelidik Brasil Robson Santos
melaporkan pada tahun 2017 proses dekarboksilase yang sebanding yang menghasilkan
pembentukan a (Des[Asp1]-[Ala1]-Ang-[1 -7]).84 Heptapeptide Ala1-Ang-(1-7) diberi nama
almandine.84 Gambar 5.2 menguraikan berbagai jalur yang diusulkan terkait dengan
pembentukan almandine. Fitur lain yang berpotensi berbeda dari almandine adalah bahwa
heptapeptide yang ditransformasi tampaknya menunjukkan afinitas yang lebih tinggi untuk
subkelas protein terkait-mas, reseptor MrgD.85 Anggota reseptor berpasangan G-protein
terkait-mas (lihat Tabel 5.2) adalah protoonkogen sebelumnya terkait dengan fungsi sebagai
reseptor spesifik untuk beta-alanin.86-88 Signifikansi Ang A dan almandine sebagai alternatif
jaringan sekunder yang mengatur aksi kardiovaskular dari renin angiotensin masih harus
dipahami.8
JALUR SINYAL YANG DIMEDIASIKAN ANGIOTENSIN II
Reseptor Angiotensin II
Ang II menjalankan fungsi biologisnya melalui dua reseptor Ang II utama: AT1-R dan AT2-
R. AT3-R dan AT4-R juga dijelaskan dalam organ kardiovaskular. Karena fungsi biologisnya
tidak dikarakterisasi dengan baik, bab ini akan berfokus terutama pada jalur pensinyalan yang
ditransduksi oleh AT1-R dan AT2-R. Sementara AT1-R diekspresikan secara luas di banyak
organ termasuk ginjal, otak, jantung, dan pembuluh darah, ekspresi AT2-R pada subjek sehat
menurun di jaringan ini setelah lahir tetapi dapat diregulasi dalam kondisi patologis.90 Kedua
reseptor tersebut merupakan tujuh reseptor transmembran dan milik superfamili reseptor
berpasangan protein G (GPCR), hanya berbagi identitas urutan 34%. Secara umum, AT1-R
memediasi regulasi Ang II tekanan darah, pertumbuhan dan proliferasi sel, kontraktilitas
jantung, dan keseimbangan garam/air. Namun, stimulasi Ang II yang berlebihan dari AT1-R
menghasilkan berbagai efek kardiovaskular yang merusak yang dicerminkan oleh
vasokonstriksi yang dimediasi AT1-R, hipertrofi, apoptosis, fibrosis, stres oksidatif, peradangan,
peningkatan aliran simpatis, dan pelepasan aldosteron. Di sisi lain, semakin banyak bukti
membuktikan bahwa aktivasi AT2-R mengimbangi efek Ang II pada AT1-R yang menginduksi
vasodilatasi, penurunan proliferasi sel, dan fibrosis.91 Juga disarankan bahwa aksi Ang II pada
AT2- yang tidak dilawan R dapat berkontribusi pada efek kardiovaskular yang menguntungkan
dari blokade farmakologis AT1-R.92 Selain itu, penghambatan pensinyalan AT1-R dapat juga
disebabkan oleh dimerisasi kedua reseptor.93,94 Namun, pentingnya efek yang dimediasi AT2-
R dalam patologi kardiovaskular masih belum jelas, karena studi yang saling bertentangan
menunjukkan efek kardiovaskular yang merusak juga.95 Selain interaksi AT1-R/AT2-R,
reseptor ini juga dapat mengalami dimerisasi dengan reseptor lain. Telah dikemukakan bahwa
heterodimerisasi dengan bradikinin B2 96 atau reseptor adrenergik97 mempotensiasi
pensinyalan AT1-R. Yang penting, valsartan, antagonis AT1-R, memblokir jalur pensinyalan
reseptor AT1-R dan adrenergik pada tikus, sedangkan penghambat reseptor -adrenergik
membatasi kaskade pensinyalan Ang II pada gagal jantung.97 AT1-R juga dapat heterodimer
dengan apelin, mas , dan beberapa reseptor dopamin untuk mengubah pensinyalan
reseptor.98,99
Di sisi lain, AT2-R dapat dimer dengan reseptor mas,100 dan penghambat reseptor AT2 dapat
membatalkan efek menguntungkan dari aktivasi mas di otak hewan hipertensi.101 Selain itu,
untuk meningkatkan aktivitas biologisnya, kedua reseptor Ang II dapat membentuk homodimer.
sebelum ditranslokasi ke membran sel.102 Seperti banyak GPCR, aktivasi AT1-R yang
dimediasi Ang II mengalami desensitisasi dan internalisasi karena penurunan responsivitas
reseptor. Dalam proses ini, beberapa residu serin/treonin pada bagian sitoplasma reseptor
mengalami fosforilasi oleh reseptor kinase G-protein (GRK).103 Ang II juga dapat
memfosforilasi AT1-R,104 memberikan mekanisme bagaimana aktivasi Ang II kronis dari AT1
-R menurunkan regulasi reseptornya sendiri. Setelah fosforilasi, perekrutan -arrestin105
memisahkan AT1-R dari protein G dan memulai internalisasi reseptor ke dalam lubang berlapis
klatrin atau mikrodomain khusus tidak berlapis yang disebut caveolae. Baru-baru ini, telah
ditunjukkan bahwa -arrestin memiliki peran tidak hanya dalam desensitisasi AT1-R heterolog,
tetapi juga dalam memediasi pensinyalan AT1-R yang tidak bergantung pada protein G (lihat
juga Bab 13). Temuan ini mengungkapkan lapisan tambahan interaksi GPCRs tanpa
membentuk reseptor heteromer.106 Sebagian besar reseptor yang terinternalisasi terdegradasi
dalam lisosom, sementara kira-kira seperempat dari mereka mendaur ulang ke membran
plasma. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa AT2-R tidak mengalami desensitisasi
karena kurangnya kemampuan untuk merekrut -arrestin.94 Jadi ada kemungkinan bahwa,
setelah aktivasi, AT2-R dapat memediasi respon sinyal yang berkepanjangan. Interaksi Ang II
dengan AT1-R melibatkan kaskade pensinyalan yang bergantung pada protein G dan tidak
bergantung pada protein G yang memicu serangkaian efek patofisiologi Ang II. AT1-R sebagian
besar berpasangan dengan protein G (Gαq/11, Gαi/o, Gα12/13) untuk menginduksi jalur yang
dimediasi protein G klasik.107 Pensinyalan yang dimediasi protein G yang digabungkan dengan
AT1-R juga melibatkan transaktivasi reseptor faktor pertumbuhan, serta aktivasi beberapa
tirosin kinase, mitogen-activated protein kinase (MAPKs), protein pengikat GTP kecil, dan
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases (NOXs). Selain itu,
pensinyalan AT1-R juga melibatkan jalur independen protein G, melalui aktivasi tirosin kinase
dan perekrutan -arrestin. Penting untuk dicatat bahwa mekanisme selanjutnya dapat mewakili
respons pensinyalan kardioprotektif. Di sisi lain, efek kardiovaskular yang menguntungkan dari
AT2-R sebagian besar mencerminkan penggabungannya dengan Giα, yang mengarah pada
aktivasi protein fosfatase dan sistem NO-siklik guanosin monofosfat (cGMP).
Ang II/AT1-R-Mediated G Protein-Coupled Pathways Ang II aktivasi AT1-R melibatkan disosiasi
protein G heterotrimerik (Gα, Gβγ) dengan mengganti guanosin difosfat (GDP) di subunit Gα
dengan guanosin trifosfat (GTP). Ada beberapa subfamili sinyal Gα dan Ang II/AT1-R melalui
Gαq/11, Gαi/0, dan Gα12/13. Kompleks Gβγ juga mentransduksi efek seluler Ang II/AT1-
R. Selain GTPase, yang mengembalikan asosiasi asli dari keadaan tidak aktif kompleks Gα dan
Gβγ, beberapa GRK dan regulator pensinyalan protein G (RGS) berkontribusi pada
pembatasan aktivasi GPCR108,109 dan mungkin menjadi target potensial untuk pendekatan
terapeutik baru.
Jalur Pensinyalan Gabungan Protein G Klasik yang Dimediasi Ang II/AT1-R
Interaksi Ang II/AT1-R yang melibatkan protein Gαq/11 mengaktifkan beberapa sinyal kaskade
yang penting untuk regulasi tekanan darah, pertumbuhan jantung, dan kontraktilitas (Gbr.
5.3). Salah satu jalur pensinyalan hilir yang dimediasi Gαq/11 melibatkan aktivasi fosfolipase C
(PLC-β), yang mengarah ke hidrolisis
phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi dua pembawa pesan kedua utama:
inositol trisphosphate (IP3) dan diasilgliserol (DAG).110 IP3, mengikat reseptornya pada
retikulum sarkoplasma, melepaskan Ca2+ ke dalam sitoplasma. Masuknya Ca2+ tambahan
yang dihasilkan dari penggabungan Ang II ke Gα12/13107 dan aktivasi saluran Ca2+ tipe-L
membran plasma lebih lanjut mempromosikan pengikatan Ca2+ ke protein pengikat kalsium,
calmodulin/troponin, dan aktivasi myosin light chain kinase (MLCK). Fosforilasi rantai ringan
miosin oleh MLCK meningkatkan interaksi antara aktin dan miosin, mendorong kontraksi
vaskular dan jantung.111 Regulasi negatif kontraktilitas diterapkan oleh fosfatase rantai ringan
miosin (MLCP), yang menonaktifkan MLCK. Sebaliknya, penghambatan MLCP oleh Rho kinase
menghasilkan peningkatan kontraksi.112 Selain IP3, DAG juga berfungsi sebagai pembawa
pesan kedua dalam vasokonstriksi dan hipertrofi yang diinduksi Ang II dengan mengaktifkan
protein kinase C (PKC) hilir dan Ras, Raf, dan MEK/ ERK1/2 jalur. Diacylglycerol kinases (DGK)
menghabiskan DAG intraseluler dengan mengubahnya menjadi asam fosfatidat (PA) dan
dengan cara itu dapat secara negatif mengatur efek hipertrofik Ang II melalui jalur pensinyalan
ini. Namun, isoform DGK yang berbeda dapat memberikan peran fungsional yang berbeda
pada struktur dan fungsi jantung. Jadi ekspresi berlebih spesifik jantung DGKξ pada tikus
mencegah hipertrofi jantung yang diinduksi Ang II, menunjukkan potensi DGKξ untuk
menghambat jalur Gαq/11-PLC-DAG.113 Sebaliknya, ekspresi berlebih DGKα pada
kardiomiosit tikus memperburuk disfungsi sistolik setelah kerusakan iskemia/reperfusi. 114
Tampaknya efek merugikan ini mencerminkan penghambatan efek kardioprotektif yang
dimediasi DGKα dari aktivasi PKCε, ERK1/2, dan p70s6 kinase. Dengan demikian penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan isoform DGK spesifik sebagai target terapi potensial
dalam pengobatan hipertrofi dan disfungsi jantung. Penggabungan AT1-R ke Gβγ menginduksi
aktivasi fosfolipase D (PLD) yang menghasilkan PA, yang dengan cepat berubah menjadi DAG,
menjembatani silang menjadi aktivasi pensinyalan hilir yang bergantung pada PKC (lihat
Gambar 5.3). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa jalur pensinyalan PLC/PLD ditambah
pada tikus hipertensi, mendukung konsep peran penting mereka dalam perkembangan penyakit
hipertensi.115 Selain itu, hasil aktivasi fosfolipase A2 (PLA2) yang dimediasi oleh AT1-R yang
bergantung pada Gαq/11 menghasilkan dalam produksi AA, yang metabolitnya merupakan
pengatur penting pembuluh darah dan pertumbuhan serta kontraksi jantung. Lapisan tambahan
dalam regulasi positif Ang II/AT1-R dari kontraksi vaskular dan jantung mencerminkan kopling
AT1-R ke Gα12/13. Interaksi ini tidak hanya memediasi masuknya Ca2+ melalui aktivasi
saluran Ca2+ tipe L tetapi juga secara negatif mengatur MLCP melalui GTPase Rho (lihat
Gambar 5.3).112 Telah ditunjukkan bahwa cedera vaskular dan hipertensi dikaitkan dengan
peningkatan aktivasi Rho/Rho kinase vaskular .116 Sebaliknya, kopling AT1-R ke protein Gαi
peka toksin pertusis secara negatif mengatur kontraksi jantung dengan menghambat adenilat
siklase, sehingga melemahkan produksi cAMP. Sesuai dengan temuan ini, peningkatan
regulasi protein Gαi dalam jaringan jantung manusia dari pasien dengan gagal jantung telah
dibuktikan.117 Karena penurunan produksi cAMP dalam sel otot polos vaskular (VSMCs)
menghasilkan vasokonstriksi, kedua mekanisme yang bekerja bersama ini dapat berkontribusi
pada perkembangan dan perkembangan gagal jantung.
Transaktivasi Reseptor Tyrosine Kinases yang Dimediasi Ang II/AT1-R
 Saat ini diterima dengan baik bahwa Ang II mentransaktivasi beberapa reseptor tirosin kinase,
termasuk reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor faktor pertumbuhan yang
diturunkan dari trombosit (PDGFR), dan reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-
1R). Sebagian besar efek pertumbuhan yang dimediasi Ang II/AT1-R dalam sistem
kardiovaskular bergantung pada transaktivasi EGFR. Memang, penghambatan farmakologis
dan pembungkaman genetik EGFR secara signifikan mengurangi aktivasi jalur pensinyalan
Akt/ERK1/2 yang diinduksi Ang II, ekspresi berlebih penanda hipertrofik, dan hipertrofi sel garis
sel kardio-myoblast H9c2. Demikian juga, dalam studi in vivo gratis, penghambatan EGFR
melemahkan remodeling jantung pada tikus yang diinfus Ang II.118 Kaskade aktivasi dimulai
dengan stimulasi ADAM dalam cara yang bergantung pada PKC-, Ca2+-, dan ROS melalui
aktivasi berurutan dari protein nonreseptor tirosin kinase Src dan Pyk2 untuk melepaskan EGF
(HB-EGF) yang mengikat heparin (Gbr. 5.4), yang menginduksi dimerisasi dan autofosforilasi
EGFR.119-121 Bukti terbaru menunjukkan bahwa ADAM17 memiliki peran penting dalam
transaktivasi EGFR yang memediasi hipertrofi miosit yang diinduksi Ang II121 dan bahwa
caveolin-1, protein struktural utama caveolae, secara negatif mengatur transaktivasi EGFR
yang bergantung pada ADAM17 yang diinduksi Ang II di VSMCs.122 Memang, infeksi
adenovirus yang mengkode caveolin-1 secara signifikan mengurangi transaktivasi EGFR yang
diinduksi Ang II dan aktivasi ERK1/2 berikutnya , dan hipertrofi dan migrasi VSMC
konsekuen. Setelah aktivasi, EGFR merekrut protein adaptor Grb2/Shc/Sos untuk menginduksi
jalur Ras/Raf/ERK1/2 yang mengarah ke pertumbuhan dan hipertrofi sel, serta phosphoinositide
3-OH kinase (PI3K)/Akt, yang menandakan berimplikasi pada kelangsungan hidup sel dan
pertumbuhan. Jadi EGFR dapat memberikan efek kardioprotektif terhadap beban jantung akut
dan iskemia miokard.123 Namun, mengumpulkan bukti dari studi eksperimental menunjukkan
bahwa aktivasi EGFR mungkin merugikan juga. Terjadinya aritmia akibat iskemia/reperfusi
bergantung pada aktivasi EGFR124 dan, jika teraktivasi secara kronis setelah infark miokard,
penurunan proliferasi miofibroblas dan sintesis kolagen yang dimediasi EGFR dapat
menyebabkan ruptur jantung. potensi terapeutik dari jalur pensinyalan EGFR yang dimediasi
AT1-R. Selain EGFR, Ang II/AT1-R mentransaktivasi PDGFR melalui molekul adaptornya Shc,
dan aktivasi berurutan MAPK terlibat dalam pertumbuhan dan hipertrofi kardiovaskular.126.127
Di sisi lain, transaktivasi IGF-1R menyebabkan aktivasi PI3K dan ERK/ 1/2, kaskade
pensinyalan dalam regulasi pertumbuhan sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup.128,129
Aktivasi Tirosin Kinase Nonreseptor yang Dimediasi Ang II/AT1-R
Efek pluripoten Ang II dalam sistem kardiovaskular juga mencerminkan kemampuannya untuk
mengaktifkan banyak tirosin kinase nonreseptor yang terlibat dalam beberapa jalur yang terlibat
dalam regulasi pertumbuhan sel, kelangsungan hidup, dan adhesi (lihat Gambar 5.4). Jadi,
pensinyalan Ang II/AT1-R melibatkan keluarga Src kinase, Janus kinases (JAKs), kinase adhesi
fokal (FAK), tirosin kinase Pyk2 yang bergantung pada Ca2+, p130Cas, dan PI3K. Semakin
banyak bukti menunjukkan c-Src sebagai kontributor penting untuk berbagai efek seluler Ang
II. Tirosin kinase ini diaktifkan oleh kompleks Gβγ dengan cara yang bergantung pada ROS dan
mengaktifkan beberapa molekul pensinyalan hilir seperti Ras, FAK, JAK/STAT (Gbr. 5.5). Studi
terbaru menunjukkan bahwa peningkatan aktivasi c-Src vaskular, ERK1/2, dan JNK pada tikus
yang diresapi Ang II dinormalisasi pada tikus dengan penghapusan sebagian c-Src atau pada
tikus yang diobati secara bersamaan dengan inhibitor c-Src. Perubahan ini mengakibatkan
penurunan tekanan darah, normalisasi fungsi jantung, dan pelemahan disfungsi endotel yang
disebabkan oleh infus Ang II.130 Dengan mengaktifkan c-Src, Ang II juga menginduksi asosiasi
FAK, Pyk2, paxillin, talin, dan p130Cas yang mengatur bentuk dan gerakan sel (lihat Gambar
5.4). Ang II mengatur pertumbuhan kardiovaskular melalui JAK/transduser sinyal dan jalur
pensinyalan aktivator transkripsi (STAT). Keluarga JAK mencakup beberapa sitoplasma tirosin
kinase (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2), yang ketika dirangsang, memulai dimerisasi dan translokasi
protein STAT ke nukleus untuk mengatur transkripsi gen target. Telah ditunjukkan bahwa
losartan, antagonis AT1-R, mengurangi fibrosis interstisial dan meningkatkan fungsi jantung
pada tikus diabetes dengan menghambat jalur tunggal JAK/STAT.131. Dalam VSMC, aktivasi
JAK2 yang dimediasi AT1-R melibatkan protein Gαq dan utusan sekunder IP3 dan DAG yang
masing-masing meningkatkan Ca2+ intraseluler dan mengaktifkan PKC-δ (lihat Gambar
5.4). Baik Ca2+ dan PKC-δ diperlukan untuk aktivasi c-Src, yang pada akhirnya mengaktifkan
JAK.132 Sementara translokasi inti dari STAT1, STAT2, dan STAT3 terfosforilasi oleh JAK2
dan TYK2 telah ditunjukkan sebagai peristiwa penting dalam mentransduksi pertumbuhan dan
remodeling kardiovaskular Ang II efek,133 aktivasi STAT3 dan STAT5 adalah langkah penting
dalam menginduksi ekspresi gen AGT.134 Mekanisme terakhir menggarisbawahi efek
penguatan yang merugikan dari loop umpan balik positif antara Ang II dan substratnya. Selain
itu, penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa pada kardiomiosit manusia normal, Ang II
secara istimewa mengaktifkan jalur limfoma sel-JAK2/STAT3/B-ekstra besar (Bcl-xL) yang
berimplikasi pada kelangsungan hidup dan pertumbuhan jantung sementara pada kardiomiosit
yang gagal Aktivasi JAK2/STAT5 tanpa Bcl- Perubahan XL diamati.135 Para penulis
menyimpulkan bahwa perubahan respon STATs yang diinduksi JAK2 pada gagal jantung
manusia mungkin relevan untuk perkembangan disfungsi jantung pada gagal jantung. Yang
penting, JAK2 yang diaktifkan juga mendorong vasokonstriksi dan hipertensi melalui jalur
Rho/Rho-kinase dengan mengurangi aktivitas MLCP. Sebuah keluarga PI3Ks adalah jalur
aktivasi tirosin kinase lain yang terlibat dalam beragam fungsi seluler yang dimediasi Ang
II/AT1-R (lihat Gambar 5.4). PI3Kγ membutuhkan aktivasi oleh kompleks Gβγ, sedangkan
PI3Kα diaktifkan oleh reseptor tirosin kinase. Mengenai efek pada kontraktilitas, peran PI3K
spesifik masih kontroversial. Sementara pekerjaan awal menunjukkan bahwa PI3Kγ secara
negatif mengatur kontraktilitas jantung dengan menguras kadar cAMP,136 PI3Kα meningkatkan
kekuatan kontraksi jantung dan arus Ca2+ tipe L.137 Namun, laporan yang lebih baru
menunjukkan bahwa PI3Kα, bukan PI3Kγ, diperlukan untuk efek inotropik negatif dari Ang II138
menunjukkan peran potensialnya dalam perkembangan gagal jantung. Transduksi PI3K juga
mencakup pensinyalan Akt/PKB yang terlibat tidak hanya dalam sintesis protein melalui aktivasi
p70s6-kinase tetapi juga dalam kelangsungan hidup sel dengan mempromosikan Bcl-2 dan
menghambat caspase.
Ang II/AT1-R-Mediated Mitogen-Activated Protein Kinase Aktivasi
Aktivasi MAPK adalah mekanisme yang mapan dalam berbagai efek biologis yang dimediasi
oleh stimulasi Ang II/AT1-R. Setidaknya empat MAPK yang diatur secara berbeda hadir dalam
jaringan mamalia, termasuk ERK1/2, JNK1/2/3, protein p38, dan ERK5. Kaskade aktivasi MAPK
melibatkan upstream kinase, MAP kinase kinase (MAP2K), dan MAP kinase kinase kinase
(MAP3K), MEKK1-4, TGF -activated kinase (TAK1), seribu satu asam amino 1-3 (TAO1- 3),
kinase garis keturunan campuran 2/3 (MLK2/3), kinase pengatur sinyal apoptosis 1/2 (ASK1/2),
dan Raf pada tingkat MAP3K, dan MEK1/2, dan 5, serta MKK 3, 4, 6 dan 7 pada tingkat MAP2K
(lihat Gambar 5.5). Pensinyalan Ang II/AT1-R mengaktifkan kaskade MAPK melalui
transaktivasi EGFR, oleh protein pengikat PKC dan GTP, dan oleh ROS. Setelah aktivasi,
MAPK memfosforilasi berbagai substrat hilir untuk mengatur ekspresi gen, metabolisme seluler,
pertumbuhan, kematian terprogram, protein matriks ekstraseluler, dan kontraksi. Telah
dijelaskan bahwa aktivasi ERK1/2 dapat memediasi respons adaptif dan maladaptif di
jantung139. Jadi sementara aktivasi ERK1/2 yang dimediasi oleh Gαq dikaitkan dengan
fosforilasi target sitosol yang menginduksi sintesis protein dalam hipertrofi fisiologis, aktivasi
ERK1/2 yang dimediasi Gβγ menyebabkan posisi nuklir dan transkripsi gen yang terkait dengan
hipertrofi patologis.140 Sebuah studi baru-baru ini menjelaskan bahwa pensinyalan ERK1/2
yang ditingkatkan juga mendorong proliferasi fibroblas yang diinduksi Ang II dan deposisi
matriks ekstraseluler.141 Lebih lanjut, aktivasi Ang II dari JNK tampaknya memiliki peran dalam
perkembangan hipertrofi jantung dan apoptosis, dua ciri utama gagal jantung tahap awal.
142.143 Akhirnya, seperti peran ERK, aktivasi p38 dapat menyebabkan perkembangan
remodeling dan disfungsi jantung, sementara mungkin bermanfaat setelah prakondisi
iskemik.144 Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan dalam upaya untuk memahami
secara komprehensif peran MAPK dan mereka berpotensi sebagai target terapi untuk
pengobatan gagal jantung.
Pensinyalan Spesies Oksigen Reaktif yang Dimediasi Ang II/AT1-R
Banyak kontribusi Ang II yang mapan untuk perkembangan gagal jantung, termasuk hipertrofi
jantung dan remodeling serta kelainan pada kontraksi dan fungsi listrik, telah terbukti
bergantung pada produksi ROS dan aktivasi pensinyalan redoks. Telah ditunjukkan bahwa
ROS jantung yang dihasilkan oleh mitokondria, xanthine oxidase, protein NADPH oksidase
(NOX; NOX-2 dan NOX-4 adalah isoform paling dominan di jaringan jantung), dan NOS yang
tidak berpasangan diatur oleh pensinyalan Ang II/AT1-R (Gbr. 5.6). NADPH oksidase secara
kritis terlibat dalam mempromosikan beragam efek merugikan Ang II dalam kardiomiosit dan
aktivasinya melibatkan protein pengikat GTP kecil Rac1. Semakin banyak bukti menunjukkan
bahwa gagal jantung eksperimental dan klinis dikaitkan dengan peningkatan baik NADPH
oksidase dan xanthine oxidase.145 Yang penting, blokade AT1-R membalikkan kekacauan
jantung struktural dan fungsional dengan mengurangi aktivitas enzim penghasil ROS ini.146
Demikian pula, produksi ROS mitokondria yang dimediasi Ang II mengarah pada
pengembangan gagal jantung eksperimental.147 Banyak molekul dan jalur hilir dimodulasi oleh
ROS, seperti protein tirosin kinase, MAPK, faktor transkripsi, dan saluran ion. Dengan demikian
regulasi sensitif redoks dari ERK hilir, ASK-1, dan faktor nuklir kappa-light-chain-enhancer sel B
teraktivasi (NF-κB) terlibat dalam hipertrofi kardiomiosit yang dipromosikan Ang II, sedangkan
peningkatan apoptosis kardiomiosit melalui ROS-dependent aktivasi kalsium calmodulin kinase
II (CaMKII) mengikuti stimulasi Ang II yang berkepanjangan dan dapat menyebabkan kematian
sel yang nyata pada gagal jantung.148 Modulasi sensitif redoks dari jalur p38MAPK, JNK, dan
PI3K juga telah terlibat dalam kematian terprogram kardiomiosit, yang mengarah ke ventrikel
progresif remodeling pada gagal jantung. Selain itu, beberapa protein yang terlibat dalam
penggabungan kontraksi eksitasi, seperti saluran Ca2+ tipe-L, retikulum sarkoplasma Ca2+-
ATPase, dan fosfolamban, merupakan target langsung atau tidak langsung dari ROS dalam
kondisi patologis yang berkontribusi terhadap disfungsi kontraktil. ROS memodulasi
penanganan natrium, kalium, dan kalsium yang menghubungkan stres oksidatif dan
perkembangan aritmia.150 Di sisi lain, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa pensinyalan
yang dimediasi Ang II yang bergantung pada redoks menginduksi fibrosis jantung dengan
mempromosikan proliferasi fibroblas yang bergantung pada NOX2. Memang, tikus NOX2-null
menunjukkan pengurangan fibrosis setelah infus Ang II.151 Terutama penting untuk
patogenesis dilatasi ventrikel pada gagal jantung adalah penelitian yang menunjukkan bahwa
NADPH oksidase memediasi aktivasi MMP yang diinduksi Ang II/aldosteron.151,152 Jadi jalur
pensinyalan redoks yang dimediasi Ang II adalah kontributor yang diterima dengan baik untuk
pengembangan dan perkembangan gagal jantung dan semakin diakui sebagai target untuk
pengembangan pendekatan terapi baru. Jalur Pensinyalan AT1-R Independen G-Protein
Diakui bahwa, selain stimulasi yang bergantung pada protein G yang dimediasi AT1-R dari
kaskade pensinyalan JAK/STAT yang dijelaskan sebelumnya, Ang II dapat memberikan efek
patologisnya pada fibroblas dan VSMC melalui aktivasi JAK/STAT yang tidak bergantung pada
protein G oleh c-Src homologi fosfatase-2 (lihat Gambar 5.4).153.154 Selain kinase tirosin
nonreseptor, pensinyalan Ang II/AT1-R yang tidak bergantung pada protein G melibatkan
hubungan langsung dengan protein adaptor -arrestin. Seperti disebutkan sebelumnya, -arrestin
memiliki peran khusus dalam desensitisasi dan internalisasi AT1-R. Namun, banyak penelitian
menunjukkan bahwa setelah pelepasan protein G, -arrestin yang terikat reseptor dapat memulai
beberapa jalur hilir, termasuk MAPK, kinase keluarga c-Src, JNK, dan PI3K.155-157 Beberapa
kaskade pensinyalan ini meningkatkan kelangsungan hidup jantung dengan menghambat
apoptosis dan inflamasi. Oleh karena itu tampaknya -arrestin dapat dianggap sebagai target
terapi baru karena peran gandanya dalam menghambat pensinyalan yang bergantung pada
protein G patologis sekaligus merangsang jalur kardioprotektif yang dimediasi oleh -arrestin
yang menguntungkan. Namun, karena ada dua isoform -arrestin, dan beberapa penelitian
menunjukkan bahwa mereka mungkin memiliki efek jantung yang berlawanan,158 penting
untuk mengungkap mekanisme kerjanya yang tepat sebelum -arrestin dianggap sebagai target
tambahan untuk intervensi terapeutik.
Jalur Pensinyalan yang Dimediasi Ang II/AT2-R
 Berbeda dengan AT1-R, AT2-R umumnya berpasangan dengan protein Gαi, yang mengarah
ke mekanisme pensinyalan intraseluler yang sangat berbeda (Gbr. 5.7). Bukti yang terkumpul
mendokumentasikan bahwa stimulasi Ang II dari AT2-R menginduksi vasodilatasi pada
pembuluh darah resistensi yang terisolasi.159,160 Sejalan dengan data in vitro ini, studi in vivo,
di mana ekspresi atau aktivitas AT2-R dimanipulasi secara genetik atau farmakologis,
mendukung konsep bahwa AT2-R bersifat vasodilatasi dan melawan efek pressor dari stimulasi
AT1-R oleh Ang II. Sebagian besar efek ini dimediasi melalui jalur NO/cGMP dengan pelepasan
bradikinin dan aktivasi NOS.90 Yang penting, penelitian terbaru menunjukkan bahwa donor NO
meningkatkan regulasi ekspresi AT2-R dalam sel endotel melalui aktivasi cGMP, protein kinase
G (PKG), dan p38MAPK.161 Mekanisme umpan balik positif ini mungkin penting dalam
mempertahankan tekanan darah sebagai respons terhadap stimulasi agonis jangka
panjang. Kaskade pensinyalan tambahan dalam efek vaskular yang dimediasi AT2-R dapat
mencerminkan kemampuan AT2-R untuk menghambat aktivitas JNK yang memengaruhi Pyk2
dengan cara yang bergantung pada SHP-1 di VSMC.162 Lainnya melaporkan bahwa AT2-R
yang dilemahkan oleh AT1-R-induced PLD .163 Selama dekade terakhir, semakin banyak bukti
menunjukkan bahwa aktivasi beberapa fosfatase yang dimediasi Ang II/AT2-R (MAPK
phosphatase 1 [MKP-1], Src homology 2 domain-containing phosphatase 1 [SHP-1], dan
protein fosfatase 2 [PP2A]) dapat menghentikan aktivasi protein kinase hilir yang dimediasi Ang
II/AT1-R yang terlibat dalam efek AT1-R pada proliferasi dan pertumbuhan sel serta
peradangan, apoptosis, dan stres oksidatif.164-166 Ini juga telah diketahui bahwa efek
antiproliferatif yang dimediasi AT2-R dari Ang II dapat melibatkan protein interaksi AT2-R (ATIP)
(juga disebut protein pengikat AT2 50 kDa [ATBP50]) yang memfasilitasi perdagangan AT2-R
ke membran plasma.167 Selain itu , trans-inaktivasi reseptor tirosin kinase oleh AT2-R juga
telah terkait dengan aliansi AT2-R dengan protein yang berinteraksi.168 Studi yang lebih baru
lebih lanjut melibatkan interaksi ATIP1 dengan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom
(PPARγ) dalam pelemahan mediasi AT2-R dari proliferasi intima vaskular.169 Hasil yang
bertentangan melibatkan AT2-R sinyal dalam patologi kardiovaskular telah dijelaskan
juga. Dengan demikian, efek vasokonstriktor yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi AT2-R
dalam arteri resisten diamati pada tikus tua tetapi tidak pada tikus muda.170 Lebih lanjut,
ekspresi berlebih AT2-R manusia yang dimediasi adenovirus dalam fibroblas jantung babi
menghambat protein tirosin fosfatase, meskipun tidak mempengaruhi proliferasi fibroblast.171
Juga telah dilaporkan bahwa promyelocytic leukemia zinc finger protein (PLZF) berinteraksi
dengan AT2-R dalam mempromosikan hipertrofi jantung dan fibrosis dengan meningkatkan
transkripsi subunit pengatur p85α dari PI3K.172 Namun, studi tambahan mengungkapkan
bahwa AT2-R itu sendiri tidak mempromosikan efek hipertrofik, dan bahwa kondisi sel tertentu
memfasilitasi perekrutan PLZF ke AT2-R untuk menginduksi respon hipertrofik.95 Karena ini
dan data kontroversial lainnya, studi lebih lanjut untuk menjelaskan peran patofisiologi aktivasi
AT2-R diperlukan.