REVIEW ARTIKEL

“Sulfunimidate Esters as an Electrophilic SulfinimidoyL Motif Source :

Synthesis of N-Protected sulfilimines from Grignard Reagents”

Di susun oleh :

Feren Audita S Lanontji (442419002)

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS NEGERI GORONTALO

2021
 REVIEW JURNAL

Sulfunimidate Esters as an Electrophilic SulfinimidoyL Motif Source : Synthesis of N-

Protected sulfilimines from Grignard Reagents (Sulfunimidat Ester Sebagai Motif
Judul Sulfinimidoy Elektrofilik Sumber : Sintesis Sulfilimin Terproteksi-N dari Pereaksi
Grignard
)

Jurnal -

Vol & Hal 23, 17, 6850–6854

Tahun 2021

Michael Andresini, Mauro Spennacchio, Marco Colella, Gianluca Losito, Andrea

Penulis
Aramini, Leonardo Degennaro, and Renzo Luisi
1. Novita Ja’afar
2. Siti romla maspeke
Reviewer
3. Veren audita s lanontji
4. Intan suaiba

Tanggal Senin, 22 November 2021

Dalam karya ini kami menyelidiki, untuk pertama kalinya, reaktivitas ester
sulfinimidat sebagai sumber motif sulfinimidoyl elektrofilik. Reaksi ester sulfinimidat
tersebut dengan reagen Grignard memungkinkan persiapan sulfilimin yang dilindungi
Abstrak dalam hasil tinggi dan dengan variabilitas struktural yang luar biasa. Selain itu,
transformasi dapat dilakukan dalam CPME (siklopentil metil eter) sebagai pelarut
hijau dalam kondisi yang bertanggung jawab terhadap lingkungan.

sulfilimines, aza-analog dari sulfoksida, adalah senyawa yang sangat berharga dalam
Pengantar kimia obat-obatan di mana mereka digunakan sebagai prekursor sulfoximines.1
Sebagian besar taktik ulfilimines, aza-analog dari sulfoksida, adalah senyawa yang
 sangat berharga dalam kimia obat-obatan di mana mereka digunakan sebagai
prekursor sulfoximines.1 Sebagian besar taktik sintetis untuk persiapannya bergantung
pada peniruan tioeter dengan berbagai sumber nitrogen seperti azida,2
iminoiodinanes,3 oksasiridin,4 dan HAI-diaktifkan N-alkoxycarbonyl
hydroxylamines.5 Jika tidak, sulfilimin dapat diakses dari sulfoksida menggunakan
reagen tipe Burgess,6 dan dari sulfinilamina seperti yang baru-baru ini dilaporkan oleh
Willis.7 Karena meningkatnya minat untuk mengakses motif struktural berbasis
belerang yang relevan secara biologis,1,8 beberapa kemajuan dalam reaktivitas fungsi
belerang telah dilaporkan selama dekade terakhir.9,10 Sebagai contoh, Stockman
mengungkapkan karakter elektrofilik sulfonimidat dalam reaksi dengan reagen
organologam (Skema 1, A).11 Secara rinci, reaksi reagen Grignard dengan
sulfonimidat menghasilkan preparasi stereospesifik sulfoksimin melalui pembentukan
ikatan S−C baru, dengan substitusi formal gugus alkoksi yang terkait dengan atom
belerang(VI).12 Demikian pula, serangan organometals ke sulfonat dan sulfinat ester
memungkinkan pembuatan sulfon dan sulfoksida, masing-masing, sekali lagi dengan
memutus ikatan S-OR melalui reaksi substitusi nukleofilik formal (Skema 1, b dan
c).13,14 Kami baru-baru ini menggambarkan sintesis ester sulfinimidat dan
sulfinamidin yang sulit diakses melalui transfer nitrogen ke sulfenamida.15 Namun
demikian, reaktivitas ester sulfinimidat tidak diselidiki pada waktu itu. Untuk mengisi
celah ini, terinspirasi oleh laporan Stockman tentang substitusi nukleofilik pada atom
belerang menggunakan reagen organologam, kami memutuskan untuk menyelidiki
reaktivitas ester sulfinimidat dengan reagen Grignard.

Hasil & Reaksi reagen Grignard dengan sulfonimidat menghasilkan preparasi stereospesifik
Pembahasan sulfoksimin melalui pembentukan ikatan S−C baru, dengan substitusi formal gugus alkoksi
yang terkait dengan atom belerang(VI).12 Demikian pula, serangan organometals ke sulfonat
dan sulfinat ester memungkinkan pembuatan sulfon dan sulfoksida, masing-masing, sekali
lagi dengan memutus ikatan S-OR melalui reaksi substitusi nukleofilik formal.
Hasil untuk 2ja ditingkatkan dari 20% menjadi 55% dengan menggunakan 3,0 setara dengan
fenil magnesium bromide. Hasil reaksi pereaksi Grignard denganorto-ester bromofenil
sulfinimidat 1k perlu pembahasan tersendiri. Faktanya, substrat ini dapat mengalami
persaingan antara substitusi nukleofilik formal pada atom belerang dan reaksi pertukaran
Br/Mg pada cincin aromatic.
Hasil kami menunjukkan bahwa serangan nukleofilik ke belerang mungkin merupakan
peristiwa pertama. Selanjutnya, sulfilimin brominasi yang dihasilkan mungkin sangat
teraktivasi menuju reaksi pertukaran Br/Mg oleh ekuivalen kedua reagen Grignard,
menghasilkan produk terprotonasi setelah pendinginan asam. Secara khusus, pertukaran
logam halogen dapat bersaing secara kinetik dengan serangan nukleofilik sebelumnya
terhadap belerang, yang mengarah ke campuran sulfilimina terbrominasi, sulfilimina
terprotonasi, dan sulfinimidat yang tidak bereaksi. Secara wajar, reaksi pertukaran Br/Mg
 lebih lambat dengan PhMgBr sehubungan dengan alkil Grignards (yaitu, MeMgBr
atauSayaPrMgCl), memproduksi sulfilimin yang dibrominasi secara selektif 2ka. Dengan
demikian, MeMgBr atau yang lebih reaktifSayaPrMgCl menghasilkan hasil yang lebih rendah
dari 2kb dan 2kc karena pertukaran Br/Mg yang lebih cepat (dan kompetitif) yang
menghasilkan jumlah diskrit sulfilimin terprotonasi 2ac dan 2ae. Hasil ini menunjukkan
bahwa pilihan reagen Grignard yang bijaksana diperlukan dengan jenis substrat ini.
Mekanisme Reaksi Reaksi berlangsung secara spontan ketikaS-turunan isopropil 2gc
dilarutkan dalam CD3OD atau CDCl3 dalam tabung NMR, mencapai konversi penuh ke 4
dalam 7 hari. Namun, kami dapat mendeteksi sinyal propena dengan1Analisis H NMR (lihat
informasi pendukung). Mekanisme reaksi yang masuk akal melibatkan reaksi -eliminasi
intramolekul yang menghasilkan zat antaraII, yang melepaskan sulfenamida 4 setelah
perpindahan proton.
Kesimpulan Pada artikel ini dapat di simpulkan bahwa :

- Pada skema 1 Stockman mengungkapkan karakter elektrofilik sulfonimidat dalam

reaksi dengan reagen organologam, reaksi reagen Grignard dengan sulfonimidat
menghasilkan preparasi stereospesifik sulfoksimin melalui pembentukan ikatan S−C
baru, dengan substitusi formal gugus alkoksi yang terkait dengan atom belerang(VI).

O N-PG O N-PG
3
a) R -MgX S
S
1
R1 OR2 R R3
sulfonimidate esters Sulfoximines

O O O O
b) R3-Li S
S
1
R1 OR2 R R3
sulfones
sulfonate esters
O O
3 3
c) R -MgX or R -Li
S S
1 2 1
R OR R R3
sulfinate esters sulfoxides

- Pada skema 2 reaksi dengan beberapa pereaksi Grignard dilakukan pada suhu rendah
(−78 °C), dalam CPME sebagai pelarut, dan menggunakan labu terbuka. Pertama, efek
substituen pada cincin fenil ester sulfinimidat dieksplorasi. Adanya klorin dalampara
posisi ditoleransi, memungkinkan persiapan sulfilimines 2ba−bc dalam hasil 77−87%.
Cbz Cbz
N R2-MgX (1.1 equiv.) N

S CPME, -78°C, 5min S

open air flask
1
R OEt R1 2 R2
1

Cbz Cbz Cbz Cbz Cbz

N N N N N
S S S Ph S S

Cl 2ba, 87% Cl 2bb, 80% Cl 2bc, 77% NO2

NO2 2ca, 71% 2cb 54%
Cbz Cbz
Cbz Cbz Cbz
N N
N N N
OMe S OMe S
Me OMe S Ph OMe S Ph OMe S Ph

2db, 70% Et
2da, 70% 2dc, 76% 2dd, 90% 2de, 62 % (a)

Cbz Cbz Cbz Cbz Cbz

N N N N N

S S S S S Ph
nBU Me

OMe OMe OMe OMe OMe

2ea, 82% 2eb,57% 2ec,56% 2ed,96% 2ee, 85%
Cbz Cbz Cbz Cbz Cbz
N N N N N
S S S S Ph S
nBu Me Ph

2fa, 81% 2fb, 62% 2fc, 74% 2fd, 56% 2fe, 85%
Cbz
Cbz Cbz Cbz Cbz Cbz
N
N N N N N
S S S S S S S S S Ph
nBu
N
N N N N N
2ga, 59% 2ha, 44`% 2hb, 42`% 2hc, 40`%
2gb, 39% 2gc, 42`%(b)

Cbz Cbz Cbz Cbz

N N N Cl Cbz N
Ph N
S S S S S
S
N
2ia, 65`% 2ib, 57`% 2ic, 33`% 2ja, 20`%
2ag, 70`%
Cbz Cbz Cbz 55% (c)
N N N

S S S S

N N N
Cl Cl F 2hd, 43`%
N
2bd, 73`% 2be, 84`%

- Pada skema 3 Hasil reaksi pereaksi Grignard denganorto-ester bromofenil

sulfinimidat 1k perlu pembahasan tersendiri. Faktanya, substrat ini dapat mengalami
persaingan antara substitusi nukleofilik formal pada atom belerang dan reaksi
pertukaran Br/Mg pada cincin aromatik.
 Cbz Cbz Cbz Cbz
a) N
N N N

S 1) R-MgX S S S
OEt (1.1 equiv) R R OEt
+ +
2) H+

Br Br H Br
1k R= Ph,2ka, 75% R=Ph, not observed R=Ph, not observed
Me, 2kb, 48% Me, 2ac, 19% Me, 27%
i
i
Pr, 2kc, 32% Pr, 2ae, 34% i
Pr, 27%

Cbz
MgCl Cbz
b) [2,3] sigmatropic
N N
N rearrangement

S CPME, -78°C
S S
R1 OEt air, 5 min
R1 R1
3
I

N N
N

S S
S

Cl 3c, 68%
3a, 73% 3b, 70%

Cbz
Cbz
N
N
c) iPrMgCl CDCL3
S S (1.1 equiv.) or
S S CH3
OEt CD3OD
CPME, -78°C r.t,7 days
N air, 5min N CH3
2gc, 42
Cbz
NH

S S
+ CH3

N 2HC
detected
4, 99% by NMR

Cbz
N R1

S Cbz Cbz Cbz

S N S N S N
R2 H
S Proton shift
S S H S
N H
NH N N
2gb-gc

R2 R1
 MsOHN O (S)
d) (S) (S)
(R)
O (R) (R)
S BnMgCl (R)
Ph N (1.1 equiv)
O (R) (1.1 equiv.)
O (R)
MeOH, r.t, 2h CPME, -78°C
N air, 5min
O
5 N O
S
Ph * OMe S
7, 95% Ph * Bn
d.r. 50:50
8, 82%
d.r. 50:50