EVALUASI PASIEN DENGAN LEUKOSITOSIS

Lyrad K. Riley,MD, dan Jedda Rupert,MD, Eglin Air Force Base Family Medicine Residency, Eglin
Air Forse Base, Floria

Peningkatan jumlah sel darah putih memiliki banyak kemungkinan penyebab,

termasuk akibat keganasan dan bukan karena keganasan. Penting untuk menggunakan
kisaran normal jumlah sel darah putih yang sesuai dengan usia dan spesifik dengan
status kehamilan. Pemeriksaan darah lengkap ulang dengan hapusan darah tepi dapat
membantu memberikan informasi yang berguna, seperti tipe dan maturitas sel darah
putih, keberagaman bentuk sel darah putih, dan toksik granulasi. Pemeriksaan hitung
jenis leukosit dapat menunjukan eosinofilia pada kondisi infeksi parasit atau kondisi
alergi, atau pemeriksaan tersebut dapat menunjukan limfositosis akibat infeksi virus
pada anak-anak. Leukositosis adalah tanda umum adanya infeksi, khususnya infeksi
bakteri, dan membutuhkan dokter untuk mengidentifikasi gejala dan tanda lain dari
infeksi. Jumlah sel darah putih perifer dapat berlipat ganda dalam beberapa jam
setelah rangsangan tertentu karena penyimpanan sumsum tulang yang besar dan
kumpulan neutrofil yang terpinggirkan secara intravaskular. Stresor yang dapat
menyebabkan leukositosis akut seperti operasi, latihan, trauma, dan stress emosional.
Leukositosis akibat kondisi non-malignan lainnya adalah obat-obatan tertentu,
asplenia, merokok, obesitas, dan kondisi inflamasi kronik. Gejala yang mengarah
pada keganasan hematologi adalah diantaranya demam, penurunan berat badan,
memar, dan kelemahan. Jika kemungkinan akibat keganasan belum dapat di ekslusi
atau penyebab lain belum dapat diketahui, sarankan untuk segera rujuk ke spesialis
hematologi atau onkologi. . (Am Fam Physician. 2015;92(11):1004-1011. Copyright © 2015 American
Academy of Family Physicians.)

Leukositosis, sering didefinisikan sebagai peningkatan jumlah sel darah putih

lebih dari 11.000 per mm3 (11.0 x 109 per L) bagi dewasa yang tidak hamil, adalah
temuan yang paling umum untuk banyak kemungkinan penyakit. Sangat penting bagi
klinisi untuk dapat menyingkirkan kondisi penyebab leukositosis akibat keganasan
dan bukan keganasan.
 Jumlah leukositosis berkisar 50.000 hingga 100.000 per mm3 (50.0-100.0x 109
per L) kadang dikatakan sebagai reaksi leukemoid. Peningkatan ini bisa terjadi akibat
infeksi yang berat, seperti infeksi Clostridium difficile, sepsis, reaksi penolakan
organ, atau pasien dengan tumor solid. Leukositosis lebih dari 100.000 per mm 3
hampir selalu disebabkan oleh leukemia atau kelainan myeloproliferatif.

Variasi Normal

Kisaran normal jumlah sel darah putih berubah sesuai usia dan kondisi
kehamilan (tabel 1). Bayi baru lahir yang sehat memiliki jumlah sel darah putih
13,000 to 38,000 per mm3 (13.0 to 38.0 × 109 per L) pada 12 jam pertama kehidupan
(95% confidance interval;CI ). Setelah memasuki usia 2 minggu, terjadi penurunan
jumlah menjadi sekitar 5,000 hinggal 20,000 per mm3 (5.0 – 20.0 x109 per L), dan
terus berkurang selama masa kanak-kanak menuju dewasa menjadi 4,500 hingga
11,000 per mm3 (4.5 – 11.0 x 109 per L; 95% CI) setelah memasuki usia 21 tahun.
Terdapat juga pergeseran dari limposit relatif menjadi neutrophil dominan dari masa
anak-anak menujuk usia remaja dan dewasa. Pada kehamilan, terdapat peningkatan
bertahap jumlah sel darah putih normal ( trimester ke-3 95% batas atas = 13,200 per
mm3 (13.2x109 per L), dan sedikit bergeser kearah peningkatan persentasi neutrophil.
Pada suatu studi pada pasien postpartum yang afebrile, jumlah rata-rata sel darah
putih adalah 12,620 per mm3 ( 12.62 X109 per L) pada wanita yang mengalami
persalinan normal dan 12,710 per mm3 (12.71 x109 per L) pada wanita post-sesar.
Perlu dicatat bahwa, kultur bakteri positif tidak berkaitan dengan leukositosis atau
neuropilia, sehingga tidak dapat dijadikan patokan pasien post-partum mana yang
memerlukan terapi antibiotic. Pada pasien keturunan afrika kulit hitam cenderung
memiliki jumlah sel darah putih yang rendah ( sekitar 1,000 per mm 3[1.0 x 109]) dan
jumlah neutrophil mutlak yang rendah.

Siklus Hidup dan Respon Leukosit Normal

Siklus hidup leukosit termasuk tahap perkembangan dan diferensiasi,

penyimpanan di sumsum tulang, migrasi ke vaskular, dan migrasi ke jaringan. Stem
sel di sumsum tulang memproduksi eritroblas, yang kemudian akan menjadi sel darah
merah; megakarioblas, yang akan menjadi platelet; limfoblas; dan myeloblast.
Limfoblas akan berkembang menjadi berbagai bentuk dari limfosit sel T dan B.
Myeloblas lebih lanjut akan berdiferensiasi menjadi monosit dan granulosit, sebutan
yang mencangkup neurofil, basophil, dan eosinophil (gambar 1).

Tabel 1. Variasi Perhitungan Sel Darah Putih Berdasarkan Usia dan Kehamilan

Karaktersitik Pasien Nilai Normal Total Leukosit

Bayi Baru Lahir 13,000 to 38,000 per mm3 (13.0 to 38.0 × 109 per L)
Bayi usia 2 minggu 5,000 to 20,000 per mm3 (5.0 to 20.0 × 109 per L)
Dewasa 4,500 to 11,000 per mm3 (4.5 to 11.0 × 109 per L)
Wanita hamil (Trimester 3) 5,800 to 13,200 per mm3 (5.8 to 13.2 × 109 per L)

Ketika sel darah putih matur didalam sumsum tulang belakang, 80%-90%
akan tetap disimpan didalam sumsum tulang belakang. Cadangan yang besar ini
memungkinkan peningkatan jumlah sirkulasi sel darah putih dalam beberapa jam.
Leukosit yang bersirkulasi di aliran darah perifer cenderung hanya dalam jumlah
yang kecil (2-3%); sisanya akan tetap terdeposit disepanjang dinding pembulu darah
atau di limpa. Leukosit menghabiskan sebagian besar masa hidupnya dalam
penyimpanan. Ketika leukosit dikeluarkan ke aliran sirkulasi dan jaringan perifer,
masa hidupnya hanya berkisar 2- 16 hari, tergantung jenis selnya.

Diferensiasi Sel Darah Putih

Perubahan distribusi normal dari masing-masing tipe sel darah putih dapat
mengindikasikan penyabab spesifik leukositosis (tabel 2). Meskipun perbedaan
sebagian besar tipe sel darah putih penting untuk dievaluasi untuk menentukan
penyebab dari leukositosis, namun menentukan jumlah leukopenia dan leukositosis
absolut dan relatif akan lebih bermanfaat. Untuk menghitung jumlah sel absolut
adalah dengan mengalikan jumlah total leukosit dengan persentasi kenaikan sel.
Contohnya, jumlah sel darah putih normal adalah 10,000 per mm3 (10.0 x109 per L)
dan persentasi peningkatan monosit adalah 12, nilai perhitungan monosit absolut
adalah 12% atau 0,12 kali dari jumlah sel darah putih 10,000 per mm3 sehingga
didapatkan hasil 1,200 per mm3 (1.2 x109 per L), yang artinya terjadi peningkatan
abnormal.

Gambar 1. Maturasi sel darah putih. Siklus hidup leukosit termasuk tahap perkembangan dan
diferensiasi, penyimpanan di sumsum tulang, migrasi ke vascular, dan migrasi ke jaringan.

Tipe leukositosis yang paling sering adalah neutropilia ( peningkatan absolut

dari nilai neutrofil matang lebih dari 7,000 per mm3 [7.0 x 109 per L]), yang dapat
diakibatkan karena infeksi, stresor, inflamasi kronik, penggunaan obat-obatan
tertentu, dan penyebab lainnya (gambar 3 ). Limpositosis ( ketika jumlah limfosit
lebih dari 40% jumlah sel darah putih atau nilai absolut lebih dari 4,500 per mm3 [ 4,5
x 109 per L]) dapat terjadi pada pasien dengan pertussis, sifilis, infeksi virus, reaksi
hipersensitivitas, subtype leukemia tertentu atau limpoma. Leukositosis umumnya
cenderung lebih ringan pada anak dari pada dewasa. Infeksi virus Epstein-Barr,
penyakit tuberculosis atau akibat jamur, penyakit autoimun, splenektomi, infeksi
protozoa atau rickettsial, dan keganasan dapat menyebabkan monositosis ( jumlah
monosit yang meningkat lebih dari 8% dari jumlah sel darah putih atau nilai absolut
lebih dari 880 per mm3 [0.5 x 109 per L]).

Tabel 2. Distribusi Sel Darah Putih Normal

Tipe Sel Persentasi Normal Total Leukosit

Darah Putih
Neutrophil 40-60
Limfosit 20-40
Monosit 2-8
Eosinophil 1-4
Basophil 0.5-1

Tabel 3. Penyebab Neutrofilia Non-Maligna

Penyebab Pembeda Evaluasi

Karakteristik Kehamilan, obesitas, ras, usia Referensi jumlah sel darah
pasien putih yang sesuai
berdasarkan usia atau
status trimester kehamilan
dibandingkan dengan nilai
dasar sel darah putih (Jika
tersedia)
Infeksi Demam, gejala spesifik system tertentu, Lakukan pemeriksaan
temuan pemeriksaan fisik kultur/pencitraan terkait
system yang sesuai (contoh
kultur sputum, radiografi
dada
Pertimbangkan antibiotic
empiric
Pertimbangkan penggunaan
biomarker lain, seperti CRP
 atau prokalsitonin
Neutrofilia Exercise, stress fisik (cth: pasca-operasi, Komfirmasi dengan riwayat
reaktif kejang demam), stress emosional (cth: pasien
serangan panic), merokok
Inflamasi Penyakit rematik, penyakit inflamasi Tanyakan riwayat
kronik usus,granulomatosa,vaskulitis,hepatitis pengobatan pribadi dan
kronik keluarga
Pertimbangkan pemeriksaan
sedimentasi eritrosit dan
kadar CRP, pemeriksaan
spesifik rematologi
Pertimbangkan konsultasi
subspesialis(rematologi,
gastroenterology)
Akibat obat Kortikosteroid, beta- Konfirmasi riwayat pasien,
agonis,litium,epineprin,faktor stimulasi- pertimbangkan stop obat, jika
koloni memungkinkan
Splenektomi Riwayat trauma atau penyakit sickle cell Konfirmasi riwayat pasien
Kongenital Herediter/neutropilia idiopatik kronik, Gali informasi tentang
down syndrome, defisiensi perlekatan keluarga,
leukosit Pertimbangkan konsultasi ke
bidang onkologi/hematologi,
genetika, dan imunologi

Eosinofilia (nilai eosinophil absolut lebih tinggi dari 500 per mm 3 [0.5 x 109
per L]), meski jarang, namun bisa juga akibat kondisi alergi seperti asma, urtikaria,
dermatitis atopi atau esophagitis eosinophil, reaksi obat, kondisi dermatologi,
keganasan, penyakit jaringan ikat, sindroma hipereosinopili idiopatik, termasuk
infeksi cacing (parasit pada jaringan selain dari parasite pada lumen usus). Basopilia
terisolasi (jumlah basophil lebih dari 100 per mm 3 [0.1 x 109 per L]) jarang dan tidak
mungkin menyebabkan leukositosis terisolasi, namun dapat terjadi dengan kondisi
alergi atau inflamasi dan myelogenus leukemia kronis (tabel 4).

Tabel 4. Beberapa Kondisi Yang Berkaitan Dengan Kenaikan Tipe Sel Darah Putih Tertentu
 Tipe Sel Darah Putih Kondisi yang Dapat Menyebabkan Peningkatan
Basophil Kondisi alergi, leukemia
Eosinophil Kondisi alergi, kondisi dermatologi, esophagitis eosinofilik,
sindrom hipereosinofilik idiopatik, keganasan, reaksi obat,
infeksi parasite
Limposit Leukemia akut/kronis, reaksi hipersensitivitas, infeksi (virus,
pertussis)
Monosit Penyakit autoimun, infeksi (Epstein-Bar virus, jamur, protozoa,
ricketsial, tuberculosis), splenektomi
Neutrophil Stimulasi sumsum tulang, inflamasi kronik, infeksi kongenital,
akibat obat, splenektomi

Etiologi Non-Maligna

Leukositosis reaktif, ditandai dengan jumlah leukosit 11,000 hingga 30,000

per mm3 (11.0 x109 per L), dapat meningkat akibat berbagai etiologic. Setiap sumber
stres dapat menyebabkan demarginasi sel darah putih yang diinduksi katekolamin,
sama dengan peningkatan pelepasan sel darah putih dari storage pool sumsum tulang.
Contohnya antara lain operasi, olahraga, trauma, luka bakar, dan stress emosional.
Hanya ada satu studi yang menunjukan rata-rata peningkatan sel darah putih sebesar
2,770 per mm3 (2.77 x 109 per L) setelah hari ke-2 postoperatif pergantian sendi lutut
atau pinggul. Obat-obatan yang diketahui dapat meningkatkan jumlah sel darah putih
adalah kortikosteroid, litium, factor colony-stimulating, beta-agonis, dan epinefrin.
Selama masa penyembuhan paska perdarahan atau hemolisis, lonjakan leukositosis
dapat terjadi.

Leukositosis adalah salah satu tanda sedang terjadinya infeksi. Fase akut dari
setiap infeksi bacterial, akan dijumpai neutrophil matur dan imatur (gambar 2).
Terkadang, selama infeksi sedang berlangsung, terdapat pergeseran kearah jumlah
limfosit dominan. Pelepasan dari ikatan yang belum matur dan metamyelosit kedalam
sirkulasi perifer akan menunjukan hasil yang disebut dengan ‘left shift´pada
pemeriksaan hitung jenis leukosit. Perlu diingat bahwa, beberapa infeksi bakteri dapat
menyebabkan neutropenia, seperti demam tifoid, infeksi rickettsial, brucellosis, dan
demam berdarah. Infeksi virus dapat menyebabkan leukositosis pada awal
perjalanannya, tetapi leukositosis yang bertahan sepanjang proses penyakit tidak
terlalu khas, kecuali limfositosis pada beberapa infeksi virus pada masa kanak-kanak.

Gambar 2. Postsplenektomi neutrofilia dengan sepsis. Wanita, 18 tahun dengan pancreatomi distal dan
splenektomi karena tumor pseudopapilari pankreatik jinak 2 minggu lalu datang ke departemen gawat
darurat dengan suhu 103°F (39.4°C), leukosit dengan bandemia, takikardia, dan hasil pemeriksaan
urinalisis menunjukan infeksi. Hitung darah putih 832,000 per mm3 (8.32 × 109per L). Hitung jenis
sel leukosit: 75.4% sel segmen, 19.3% sel pita. Perhatikan neutrofil (tanda panah) dengan <3 lobus ke
nucleus (sel pita).

Peningkatan jumlah sel darah putih cenderung mengarah, namun tidak pasti,
tanda sedang terjadinya infeksi. Contohnya, sensitivitas dan spesifisitas peningkatan
peningkatan sel darah putih dalam mendiagnosis apendisitis adalah masing-masing
sebesar 62% dan 75%. Menegakan diagnosis infeksi bacterial yang serius tanpa
sumber yang jelas pada anak demam, hanya dengan leukositosi kurang bermakna
dibandingkan dengan biomarker lain seperti C-reactive protein atau prokalsitonin.
Meskipun jumlah sel darah putih lebih dari 12,000 per mm3 (12.0 x 109 per L) adalah
kriteria untuk menentukan respon sindrom inflamasi sistemik (atau sepsis jika sumber
infeksi diketahui), leukositosis sendiri adalah predictor yang lemah untuk
menggambarkan bakterinemia dan bukan indikasi untuk dilakukannya kultur darah.
 Penyebab lain leukositosis yang didapat antara lain adalah asplenia
(limpositosis dominan), merokok, dan obesitas. Pasien dengan kondisi inflamasi
kronik, seperti rheumatoid artritis, inflammatory bowel disease, atau pemyakit
granulomatosis, dapat menunjukan leukositosis. Penyebab genetic dapat termasuk
keturunan atau neutropilia idiopatik kronik dan sindroma down.

Etiologi karena Keganasan

Leukositosis dapat menunjukan kearah keganasan, seperti leukemia akut atau

kronik (gambar 3), atau kelainan myeloproliferatif, seperti polisitemia vera,
myelofibrosis, atau esensial trombositosis. Artikel sebelumnya yang membahas
mengenai leukemia oleh Ameican Family Physician meninjau tentang gambaran dan
perbedaan dari kelainan keganasan hematologi. Banyak tumor solid yang
menunjukan leukositosis dengan nilai leukemoid, baik melalui keterlibatan sumsum
tulang, atau melalui factor granulocyte colony-stimulating atau granulocyte-
macrophage colony-stimulating (gambar 4). Leukemia kronik paling sering
didiagnosa secara tidak sengaja dari pemeriksaan hitung darah lengkap pada pasien
asimptomatis. Pasien dengan klinis curiga keganasan harus dikonsultasikan ke dokter
spesialis hematologic/onkologi (tabel 5).

Gambar 3. Limfositosis pada wanita,70 tahun demgan riwayat leukemia limfositik kronik datang ke
departemen gawat darurta dengan keluhan demem, nyeri tenggorokan, dan batuk sejak 5 hari lalu.
Jumlah sel darah putih = 147,500 per mm3 (14.7 x 109 per L), hemoglobin = 8.8 g per dL , hitung
 platelet = 82,000 per mm3 ( 82.0 x 109 per L). Hitung jenis sel darah putih: 96.6% limfosit
(monomorpik). Perhatikan banyak limfosit matur (inti kecil menyerupai ukuran sel darah merah
dengan tepi sitoplasma yang tipis; panah hitam) and banyak smudge cell ( panah putih)

Gambar 4. Eosinofilia dalam keganasan pada pria,, 76 tahun dengan riwayat metastasi kanker prostat
datang untuk kemoterapi. Jumlah sel darah putih = 26,600 per mm3 (26.6 x 109 per L), hemoglobin
10.8 g per dL, hematokrot = 32.6%. Hitung jenis sel darah putih: 51.8% eosinofil, 36.8% neutrofil, 6%
limfosit, 4.5% monosit, 0.9% basofil. Perhatikan eosinofil (tanda panah).

Tabel 5. Temuan Sugestif Keganasan Hematologi dengan Leukositosis

Gejala

Kecenderungan mudah berdarah dan memar

Cepat lelah/ kelemahan

Demam >100.4o F (38 o C)

Imunosupresi

Keringat pada malam hari

 Penurunan berat badan yang tidak diinginkan

Temuan pemeriksaan fisik

Limfadenopati

Pteki

Splenomegali atau hepatomegali

Abnormalitas nilai Laboratorium

Penurunan jumlah sel darah merah atau jumlah

hemoglobin/ hematokrit
Peningkatan atau penurunan jumlah platelet

Limfositosis monomorfik pada hapusan darah tepi

Dominan sel-sel imatur pada hapusan darah tepi

Jumlah sel darah putih >30,000 per mm3 (30.0 x109 per
L), atau >20,000 per mm3 (20.0 x 109 per L) setelah
managemen awal

Pendekatan Evaluasi
Pendekatan sistematis pada pasien degan leukositosis termasuk dari
mengidentifikasi petunjuk riwayat yang mengarah pada penyebab yang berpotensial
(gambar 5). Demam dan nyeri dapat dijumpai pada kasus infeksi maupun keganasan;
gejala konsitusional lain seperti kelelahan, berkeringat pada malam hari, penurunan
berat badan, mudah mengalami memar atau perdarahan, dapat mengarah pada
keganasan. Diagnosis sebelumnya atau kondisi komorbid yang dapat menyababkan
inflamasi kronik harus digali, sama hal nya dengan riwayat stres yang dialami baru-
baru ini, penggunaan obat-obatan, status merokok, dan riwayat splenektomi atau
anemia sickle cell. Riwayat kenaikan jumlah sel darah putih juga penting, karena
durasi kenaikan dapat menentukan kemungkinan penyebab. Leukositosis yang
bertahan dalam hitungan jam atau beberapa hari memiliki diagnosis banding yang
berbeda (contoh: infeksi, leukemia akut, reaksi stress) dibandingkan dengan
leukositosis yang bertahan selama beberapa minggu hingga beberapa bulan (contoh:
inflamasi kronik, dan beberapa kondisi keganasan).
Pemeriksaan fisik harus mencari adakah eritema, pembengkakan, atau temuan
pada paru yang mengarah pada infeksi; murmur yang mengarah pada infeksi
endocarditis; limpadenopati yang mengarah pada gangguan limfoproliferatif; atau
splenektomi yang mengarah pada leukemia myelogenik kronik atau gangguan
myeloproliferatif; pteki atau ekimosis; atau nyeri, inflamasi sendi yang mengarah
pada infeksi atau gangguan pada jaringan ikat.

Pemeriksaan awal laboratorium harus mencangkup perhitungan darah lengkap

ulangan untuk mengonfirmasi peningkatan sel darah putih, dengan hitung jenis sel
dan pemeriksaan hapusan darah tepi. Hapusan darah tepi seharusnya dapat menilai
granulasi toksik (akibat inflamasi), gumpalan platelet (yang dapat salah
diintepretasikan sebagai sel darah putih), adanya sel-sel imatur, serta ada
ketidakseragaman bentuk sel darah putih. Penilaian pada leukositosis dengan limfosit
dominan, populasi monomorpik diduga berkaitan dengan leukemia limfositik kronik,
sementara limfositosis pleomorfik (ukuran dan bentuk yang beragam) diduga
berkaitan dengan suatu proses reaktif. Semua bentuk leukositosis, yang diikuti
dengan ketidaknormalan pada hitung jumlah sel lain (eritorsis atau platelet) diduga
akibat suatu proses yang berasal dari sumsum tulang dan harus dirujuk untuk evaluasi
lebih lanjut oleh spesialis hematologic/onkologi.

Dari anamnesis riwayat dan temuan pemeriksaan fisik, dokter harus mampu
mempertimbangkan untuk dilakukannya pemeriksaan kultur darah, urin dan aspirasi
cairan sendi atau bagian tubuh lainnya; pemeriksaan reumatologi; pemeriksaan
antibodi heterofil ( mononucleosis spot test ) ; dan titer antibodi. Pemeriksaan
radiografi dapat meliputi radiografi toraks ( untuk mengidentifikasi suatu infeksi,
keganasan, atau penyakit granulomatosis) dan, dapat pula dilakukan pemeriksaan
computed tomography atau bone scan sesuai indikasi riwayat. Jika ada kecurigaan
kearah keganasan hematologi, pemeriksaan tambahan yang dapat dilakukan seperti
flow cytometry, tes sitogenetik, atau tes molekuler dari sumsum tulang atau darah
tepi.

EVALUASI LEUKOSITOSIS

Leukositosis ( jumlah sel darah putih > 11,000 per mm3 [11.0 × 109 per L])

Ulangi pemeriksaan darah lengkap

Lakukan hapusan darah tepi
Leukositosis terkonfirmasi?

Pemeriksaan lebih lanjut tidak Menggali riwayat penyakit dan

dibutuhkan lakukan pemeriksaan fisik

Leukositosis dapat dijelaskan

dari riwayat atau karakteristik
pasien (cth: kehamilan, bayi
baru lahir, splenektomi,
merokok, obat-obatan tertentu)
 Pertimbangkan: Basofilia (> 100 per mm3 [0.1
Kontak penyakit dan riwayat
x 109 per L], jarang):
imunisasi Cari tahu mengenai keganasan
Pencitraan ( radiografi thoraks)
(kondisi alergi, kecil
Tes spesifik agen penyebab kemungkinan)
(viral panels)

Neutrofilia ( >7,000 per mm3 Monositosis (>880 per Eosinofilia ( > 500 per mm3
[7.0 x109 per L]) : mm3[0.88 x 109 per L]) : [0.5x109 per L]) :
Infeksi Infeksi Epstem Barr Kondisi alergi
Inflamasi kronik Virus, tuberkulosis, Esofagitis eosinofilik
Stresor terbaru infeksi jamur, protozoa, Reaksi pengobatan
Akibat obat-obatan ricketsial) Kondisi kulit
Stimulasi oleh sumsum tulang Penyakit autoimun Infeksi parasit
Splenektomi Splenektomi
Penggunaan tembakau
(Lihat tabel 3