Diagnosis, Diagnosis Differensial dan Penatalaksanaan Immunosupresif

dan Terapi Sumsum Tulang pada Pasien Anemia Aplastik

Thaha*, AA Wiradewi Lestari**, I Wayan Putu Sutirta Yasa**

*Mahasiswa Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana

**Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS. Sanglah Denpasar

ABSTRAK

Anemia aplastik adalah anemia kegagalan sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia dengan
sebagian besar kasus terjadi kelainan sumsum tulang hypoplasia. Insidennya adalah 3-6 kasus
per 1 juta penduduk pertahun. Gejala klinis yang timbul akibat anemia aplastik adalah sindrom
anemia, leukopenia yang akan menyebabkan infeksi, dan trombositopenia yang akan
menyebabkan pendarahan. Diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan adanya bisitopenia atau
pansitopenia tanpa adanya keganasan, infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang.
Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari terapi utama, terapi suportif, dan terapi jangka.
Terapi utama adalah hindari pemaparan lebih lanjut terhadap agen penyebab. Terapi suportif
diberikan sesuai gejalanya yaitu anemia, neutropenia, dan trombositopenia. Terapi jangka
panjang terdiri dari terapi imunosupresif dan terapi transplantasi sumsum tulang.

Kata kunci: anemia, anemia aplastik, pansitopenia

ABSTRACT

Anemia aplastic is anemia with bone marrow failure characterized by pancytopenia and at the
most case with hypoplasia bone marrow. The incidence of anemia aplastic is 3-6 case per 1
million persons per year. Clinical presentations of anemia aplastic are anemia syndrome,
leukopenia will cause infection, and thrombocytopenia will cause bleeding. Diagnosis of anemia
aplastic is based on bicytopenia and pancytopenia without malignancy, infiltration, and
suppression to bone marrow. Treatments for anemia plastic are main therapy, supportive therapy
and long-term therapy. Main therapy is avoiding the caustic agent. Supportive therapy gives
when there is a symptom from anemia, neutropenia and thrombocytopenia. Long-term therapy is
immunosuppressive therapy and bone marrow therapy.
Keyword: anemia, anemia aplastic, pancytopenia

1
PENDAHULUAN Anemia aplastik ditandai dengan
adanya aplasia atau hipoplasia tanpa adanya
Anemia adalah suatu keadaan kelainan
infiltrasi, supresi atau pendesakan sumsum
hematologi yang paling sering dijumpai di
tulang, karena sumsum tulang sebagian
klinik atau dilapangan, ditandai dengan
besar kasus bersifat hipoplastik, bukan
adanya massa eritrosit atau massa
aplastik total, maka anemia ini disebut juga
hemoglobin yang beredar tidak dapat
anemia hipoplastik1.
memenuhi fungsinya untuk menyediakan
oksigen bagi jaringan tubuh. Menurut LATAR BELAKANG
bentuk eritrositnya anemia aplastik
Anemia aplastik adalah anemia kegagalan
merupakan anemia normokromik normositer
sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia
dan berdasarkan etiopatogenesisnya anemia
dengan sebagian besar kasus terjadi kelainan
aplastik termasuk anemia karena kerusakan
sumsum tulang hypoplasia1. Dari tahun 1980
jaringan sumsum tulang yang terjadi
sampai tahun 2003 tercatat 235 kasus
pengantian oleh jaringan lemak.
anemia aplastik2. Insidennya adalah 3-6
Anemia aplastik adalah penyakit kasus per 1 juta penduduk pertahun dan
yang sangat jarang, ditandai dengan adanya insiden meningkat berdasarkan umur
bisitopenia atau pansitopenia. Pansitopenia penderita. Laki-laki lebih sering terkena
adalah suatu keadaan yang ditandai oleh anemia aplastik dibandingkan dengan
adanya anemia, leukopenia, dan wanita1. Kebanyakan kasus anemia aplastik
trombositopenia, dengan segala adalah kasus berat. Angka bertahan hidup
manifestasinya. Hal itu disebabkan oleh dari 3 bulan, 2 tahun dan 15 tahun adalah
kegagalan sumsum tulang untuk 73%,57%, dan 51%2.
memproduksi komponen darah, atau akibat
PATOGENESIS
kerusakan komponen darah, atau akibat
kerusakan komponen darah di darah tepi, Penyebab anemia aplastik sebagian besar
atau akibat maldistribusi komponen darah. tidak diketahui atau bersifat idiopatik.
Pada anemia aplastik terdapat kegagalan Kesulitan dalam mencari penyebab penyakit
sumsum tulang untuk memproduksi ini disebabkan oleh proses penyakit yang
komponen darah. berlangsung perlahan-lahan. Penulusuran
penyebab dilakukan melalui penelitian

2
epidemiologik1. Penyebab anemia aplastik hemopoetik yang menyebabkan
dapat dibagi dua sebagai berikut 1,3-6: pansitopenia. Pada pansitopenia, eritrosit

Penyebab Kongenital (20% dari menurun akan menyebabkan sindrom

kasus) antara lain : (a) anemia fanconi, (b) anemia, leukosit menurun akan

non fanconi Seperti cartilage hair menyebabkan tubuh mudah infeksi, dan

hypoplasia, pearson syndrome, trombosit menurun akan menyebabkan

amegakaryotic thrombocytopenia, pendarahan.1

scwachman-diamond syndrome, dubowitz GEJALA KLINIS

syndrome, diamond blackfan syndrome,
familial aplastic anemia, dan (c) Gejala klinis yang timbul akibat anemia

dyskeratosis congenital. aplastik adalah anemia, leukopenia dan

trombositopenia. Gejala anemia bervariasi
Penyebab yang didapat (80% dari dari ringan sampai berat. Leukopenia akan
kasus) antara lain : (a) akibat infeksi Seperti menyebabkan infeksi berupa ulserasi mulut,
virus hepatitis, epstein barr virus, HIV, febris dan sepsis atau syok septik.
parovirus, dan mycobacteria, (b) akibat Trombositopenia akan menyebabkan
terpaparnya radiasi, bahan kimia seperti pendarahan pada kulit seperti petechie dan
Benzene, Chlorinated hycrocarbons, dan echymosis, perdarahan pada mukosa seperti
organophospates, (c) akibat pemakaian epistaksis, perdarahan subkonjungtiva,
obat-obatan seperti chloramphenicol, perdarahan gusi dan lain-lain. Tidak
phenylbutazone, (d) akibat penyakit jaringan dijumpai adanya organomegali1,3-5.
ikat seperti rheumatoid arthritis dan
systemic lupus erythematosus (SLE), dan (e) KELAINAN LABORATORIUM

akibat kehamilan. Patofisiologi timbulnya Kelainan laboratorik anemia aplastik antara

anemia dapat digambarkan secara skematik lain : (a) tampak anemia normokromik
seperti pada Gambar1. normositer, (b) anemia dengan kadar hb

Seperti dilihat dari Gambar 1, akibat kurang dari 7g/dl, (c) leukopenia dengan

adanya kerusakan sel induk (seed theory), relatif limfositosis, (d) trombositopenia, (e)

kerusakan lingkungan mikro (soil theory), sumsum tulang hypoplasia, dan (f) besi

dan adanya mekanisme imunologik serum normal atau meningkat, TIBC

menyebabkan kerusakan sel induk normal, HbF meningkat.1,3

3
DIAGNOSIS badan yang pendek, hiperpigmentasi kulit,
microcephaly, hipoplasia jari, keabnormalan
Diagnosis anemia aplastik dibuat
alat kelamin, keabnormalan mata, kerusakan
berdasarkan adanya bisitopenia atau
struktur ginjal dan retardasi mental. Anemia
pansitopenia tanpa adanya keganasan,
fanconi terdiagnosis dengan analisis
infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang.
sitogenik dari limfosit darah tepi yang
Kriteria diagnosis pada anemia aplastik
menunjukkan kehancuran khromosom
menurut international agranulocytosis and
setelah culture dengan bahan yang
aplastic anemia study group (IAASG)
menyebabkan pemecahan khromosom
antara lain : (1) satu dari tiga (a) hemoglobin
seperti diepoxybutane (DEB) atau
kurang dari 10 g/dl, atau hematokrit kurang
mitomycin C (MMC)4,8.
dari 30%, (b) trombosit kurang dari
50x109/L, (c) leukosit kurang dari 3,5x109/L Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
atau netrofil kurang dari 1,5x10 /L, (2) 9
(PNH). PNH adalah anemia yang terjadi
dengan retikulosit kurang dari 30x10 /L, dan 9
akibat hemolisis dan adanya
(3) dengan gambaran sumsum tulang yang hemoglobinuria dengan trombosis vena.
dapat dilihat pada Gambar 2 1,7
10% sampai 30 % dari pasien anemia

DIAGNOSIS DIFERENSIAL aplastik berkembang menjadi PNH. Hal itu

menunjukkan kemungkinan anemia aplastik
Yang perlu dipertimbangkan sebagai merupakan salah satu penyebab PNH.
diagnosis differensial adalah penyakit lain Diagnosis PNH ditunjukkan dengan adanya
yang memiliki gejala pansitopenia. Penyakit penurunan expresi antigen CD59 sel dengan
yang memiliki gejala pansitopenia adalah tes flow cytometry. Tes seperti sucrose
fanconi’s anemia, paroxysmal nocturnal hemolysis dan uji urine dapat melihat
hemoglobinuria (PNH), myelodysplastic terjadinya hemosiderinuria sebagai salah
syndrome (MDS), myelofibrosis, aleukemic satu gejala PNH4,9.
leukemia, dan pure red cell aplasia1,4.
Myelodisplastic syndrome(MDS). MDS
Fanconi anemia. Anemia fanconi adalah adalah kelompok penyakit clonal
bentuk kongenital dari anemia aplastik hematopoietic stem cell yang terdapat
dimana 10% dari pasien terjadi saat anak- adanya keabnormalan differensiasi dan
anak. Gejala fisik yang khas adalah tinggi maturasi dari sumsum tulang, yang

4
membawa pada kegagalan sumsum tulang pasien dengan leukemia, terjadi pada 10%
dengan sitopenia, disfungsi elemen darah, dari semua penderita leukemia dan biasanya
dan kemungkinan terjadi komplikasi muncul pada anak yang sangat muda atau
leukemia. Kegagalan sumsum tulang pada orang tua. Aspirasi sumsum tulang dan
biasanya hiperselular dan normoselular, biopsy menunjukkan sel blast.
walaupun begitu MDS dapat ditemukan
Pure red cell aplasia. Penyakit ini sangat
dengan hiposelular. Penting untuk
jarang dan hanya melibatkan produksi
membedakan MDS hiposelular dengan
eritrosit yang ditandai dengan adanya
anemia aplastik untuk menentukan
anemia, penghitungan retikulosit kurang dari
manajemen dan prognosisnya. Yang
1%, dan sumsum tulang yang normoselular
membedakan MDS hiposelular adalah
mengandung kurang dari 0,5% eritroblast4.
adanya abnormalitas clonal cytogenetic
yaitu adanya abnormalitas pada tangan Untuk penyakit lainnya yang dapat
kromosom 5q, monosomi 7q, dan trisomi 8. menunjukkan gejala sitopenia seperti
Pada MDS juga mungkin ditemukan adanya leukemia dapat dibedakan yang pada
cincin sideroblas (akumulasi besi pada leukemia ditemukan tidak selalu adanya
mitokondria) 4,10
. penurunan WBC. Kadar WBC pada
leukemia dapat normal, turun, atau
Myelofibrosis. Ada 2 ciri utama
meningkat1.
nyelofibrosis yaitu extramedullary
hematopoesis dan fibrosis sumsum tulang. PENATALAKSANAAN
Extra medullatory hematopoesis
Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari
menyebabkan hepatosplenomegali yang
terapi utama, terapi suportif untuk
tidak terjadi pada anemia aplastik. Biopsi
menangani gejala yang timbul akibat
sumsum tulang menunjukkan derajat
bisitopenia atau pansitopenia, dan terapi
reticulin dan fibrosis kolagen dengan
jangka panjang untuk memberikan
terjadinya peningkatan jumlah
kesembuhan pada sumsum tulang1,4.
megakaryocytes4,11.
Terapi utama adalah hindari
Aleukemic leukemia4. Aleukemic leukemia
pemaparan lebih lanjut terhadap agen
adalah penyakit yang memiliki ciri
penyebab. Tetapi sering sulit untuk
kehilangan sel blast pada darah tepi dari

5
mengetahui penyebab karena etiologinya Terapi jangka panjang terdiri dari : (1)
yang tidak jelas atau idiopatik. Terapi imunosupresif , dan (2) terapi
transplantasi sumsum tulang.
Terapi suportif diberikan sesuai gejala yang
dapat dijelaskan sebagai berikut : (1) Terapi transplantasi sumsum tulang
anemia, (2) neutropenia, dan (3) lebih direkomendasikan sebagai terapi
trombositopenia. pertama, dengan donor keluarga yang
sesuai. Maka karena itu, terapi
Pada anemia. Pada anemia berikan tranfusi
imunosupresif direkomendasikan pada
packed red cell jika hemoglobin kurang dari
pasien : (a) lebih tua dari 40 tahun,
7g/dl, berikan sampai hb 9-10 g/dl1. Pada
walaupun rekomendasi berdasarkan dokter
pasien yang lebih muda mempunyai
dan faktor pasiennya, (b) tidak mampu
toleransi kadar hemogoblin sampai 7-8g/dl;
mentoleransi transplantasi sumsum tulang
untuk pasien yang lebih tua kadar
karena masalah penyakit atau usia tua, (c)
hemoglobin dijaga diatas 8g/dl4.
tidak mempunyai donor yang sesuai, (d)
Pada neutropenia. Pada neutropenia jauhi akan diterapi tranplantasi sumsum tulang,
buah-buahan segar dan sayur, fokus dalam tetapi sedang menunggu untuk donor yang
menjaga perawatan higienis mulut dan gigi, sesuai, dan (e) memilih terapi imunosupresif
cuci tangan yang sering. Jika terjadi infeksi setelah menimbang faktor resiko dan
maka identifikasi sumbernya, serta berikan manfaat dari semua pilihan terapi.
antibiotik spektrum luas sebelum
Terapi imunosupresif adalah dengan
mendapatkan kultur untuk mengetahui
pemberian anti lymphocyte globuline (ALG)
bakteri gram positif atau negatif. Tranfusi
atau anti thymocyteglobulin (ATG),
granulosit diberikan pada keadaan sepsis
kortikosteroid, siklosporin yang bertujuan
berat kuman gram negatif, dengan
untuk menekan proses imunologik. ALG
netropenia berat yang tidak memberikan
dapat bekerja meningkatkan pelepasan
respon terhadap pemberian antibiotik1,4.
haemopoetic growth factor. Sekitar 40%-
Pada trombositopenia. Pada 70% dari kasus memberi respon terhadap
trombositopenia berikan tranfusi trombosit pemberian ALG. Terapi ATG dapat
jika terdapat pendarahan aktif atau trombosit menyebabkan reaksi alergi, dengan pasien
kurang dari <20.000/mm3 . 1,4
mengalami demam, athralgia, dan skin rash

6
sehingga sering diberikan bersamaan dengan
kortikosteroid. Siklosporin menghambat
produksi interleukin-2 oleh sel-T serta
menghambat ploriferasi sel-T dari respon
oleh interleukin-2. Pasien yang diterapi
dengan siklosporin membutuhkan perawatan
khusus karena obat dapat menyebabkan
disfungsi ginjal dan hipertensi serta perlu
diawasi hubungan interaksi dengan obat
lainnya. Terapi imunosupresif merupakan
pilihan utama untuk pasien diatas 40 tahun.
Pada 227 pasien dengan anemia aplastik
berat yang diterapi imunosupresif selama 23
tahun (1978 sampai 1991), 78 pasien
merespon penuh pengobatan, 23 pasien
merespon kecil, 122 pasien tidak merespon,
dan 4 pasien tidak teruji. Dari 122 yang
tidak merespon meninggal dalam waktu 3
bulan setelah dimulainya terapi1,4,12.
Terapi transplantasi tulang
merupakan terapi yang memberikan harapan
kesembuhan, tetapi biayanya sangat mahal,
dan mempunyai efek samping
mengancam jiwa. Human Leukocyte Antigen
(HLA) harus segera dicocokkan antara
pasien dan donor ketika terapi transplantasi
tulang dipilih. Transplantasi sumsum tulang
dapat dipertimbangkan menurut : (a) donor
yang terbaik biasanya berasal dari keluarga,
(b) transplantasi sumsum tulang dengan
pencocokan HLA keluarga merupakan
pilihan untuk pasien dengan umur dibawah
60 tahun (c) jika tidak ada HLA yang cocok
dari keluarga, pasien dengan umur di bawah
40 tahun dapat melakukan transplantasi
sumsum tulang dengan donor bukan
keluarga. Jika pasien berumur lebih dari 40
tahun maka diberikan terapi imunosupresif,
(d) adanya resiko graft rejection atau graft
failure (ketika sumsum tulang yang
ditransplantasi tidak tumbuh dan membuat
sel darah untuk tubuh). Menerima banyak
tranfusi meningkatkan resiko graft rejection
karena kekebalan tubuh pasien membuat
antibodi untuk melawan sel sumsum tulang
yang ditransplantasi. Dokter harus
meminimalisasi pemberian tranfusi darah,
(e) Diberikan siklosporin A1 atau dosis
tinggi cyclophosphamide4 untuk mengatasi
adanya GvHD (graft versus Host Disease).
Pemberian obat-obatan tersebut
meningkatkan resiko timbulnya infeksi, (f)
Memberikan kesembuhan 70%-90% dari
kasus, dan (g) Anak-anak mempunyai angka
yang
kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan
orang dewasa. 1,4,12
untuk penatalaksanaan terapi jangka panjang
dapat dijelaskan melalui Gambar 3.
7
PROGNOSIS subkonjungtiva, perdarahan gusi dan lain-
lain. Diagnosis anemia aplastik dibuat
Sebelum ditemukan adanya transplantasi
berdasarkan adanya bisitopenia atau
sumsum tulang, 25% dari pasien meninggal
pansitopenia tanpa adanya keganasan,
dalam waktu 4 bulan dan 50% meninggal
infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang.
dalam waktu 1 tahun. Pada pasien yang
Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari
mengalami transplantasi sumsum tulang,
terapi utama, terapi suportif untuk
angka kesembuhannya adalah 70-90%,
menangani gejala yang timbul akibat
walaupun 20%-30% dari pasien yang
bisitopenia atau pansitopenia, dan terapi
melakukan transplantasi sumsum tulang
jangka panjang untuk memberikan
mengalami Graft versus Host Disease
kesembuhan pada sumsum tulang. Terapi
(GvHD). Pemberian terapi imunosupresif
utama adalah hindari pemaparan lebih lanjut
yang intensif memberikan peningkatan yang
terhadap agen penyebab. Terapi suportif
signifikan pada Blood Countpada 78%
diberikan sesuai gejalanya yaitu anemia,
pasien dalam 1 tahun. Walaupun ada resiko
neutropenia, dan trombositopenia. Terapi
36% dari pasien kambuh setelah 2 tahun1,4.
jangka panjang terdiri dari terapi
imunosupresif dan terapi transplantasi

RINGKASAN sumsum tulang.

Anemia aplastik adalah anemia kegagalan

sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia DAFTAR PUSTAKA
dengan sebagian besar kasus terjadi kelainan
1. Bakta IM : Hematologi Klinik
sumsum tulang hypoplasia. Gejala klinis
ringkas. Penerbit Buku Kedokteran
yang timbul akibat anemia aplastik adalah
EGC Jakarta. 2003; P, 98-109.
anemia, leukopenia dan trombositopenia.
2. Montane E, Luisa I, Vidal X,
Leukopenia akan menyebabkan infeksi
Ballarin E, Puig R, Garcia N,
berupa ulserasi mulut, febris dan sepsis atau
Laporte JR, CGSAAA :
syok septik. Trombositopenia akan
Epidemiology of aplastic anemia: a
menyebabkan pendarahan pada kulit seperti
prospective multicenter study.
petechie dan echymosis, perdarahan pada
Haematologica. 2008; 98:518-23.
mukosa seperti epistaksis, perdarahan

8
3. Sameer B, Esteban : Aplastic 9. Emmanuel CB, Ulrich W :
Anemia. Emedicine Medscape 2010. Paroxymal Nocturnal
Available from Hemoglobinuria. Emedicine
http://emedicine.medscape.com/articl Medscape 2009. Available from
e/198759. Accessed on 22 January http://emedicine.medscape.com/articl
2011 e/207468. Accessed on 23 january
4. Nabiel A, Solveig GE : Aplastic 2011
Anemia: review of etiology and 10. Emmanuel CB, Ulrich W :
treatment. Hospital physician. 1999; Myelodysplastic Syndrome.
1:46-52. Emedicine Medscape 2009.
5. George BS, Marshall AL : Aplastic Available from
Anemia: acquired and inherited. http://emedicine.medscape.com/articl
William Hematology. 2010; 34:463- e/207347. Accessed on 23 January
83. 2011.
6. Neal SY, Jaroslaw M : The 11. J Martin J : Myelofibrosis.
patophysiology of acquired aplastic Emedicine Medscape 2009.
anemia. N Engl J Med 1997; Available from http://emedicine.
336:1365-72. medscape.com/article/956806.
7. Blood Journal : Incidence of aplastic Accessed on 23 January 2011.
anemia: the relevance of diagnostic 12. Lemaistre CF, Paul S, Anthony S:
criteria. By the international Aplastic Anemia (severe). National
agranulocytosis and aplastic anemia Marrow Donor Program 2010.
study. Blood Journal. 1987; 70:1718- Available from
21. http://www.marrow.org/PATIENT/U
8. Blanche PA, Jeffrey ML : Fanconi ndrstnd_Disease_Treat/
Anemia. Emedicine Medscape 2009. Lrn_about_Disease/Aplastic_Anemi
Available from a/index.html. Accessed on 23
http://emedicine.medscape.com/articl January 2011.
e/960401. Accessed on 22 January
2011.

9
Gambar 1 menunjukkan kerusakan sel induk
hemopoetik menyebabkan gejala pansitopenia1.

Gambar 2 menunjukkan sumsum tulang

penderita tampak hipoplasia dengan penggantian
jaringan lemak (kiri) dibandingkan dengan
sumsum tulang normal (kanan)1,7.

10
Gambar 3 menunjukkan indikasi terapi jangka terapi imunosupresif. Umur 40 tahun masih
panjang. Bagi yang diatas umur 60 tahun jika dapat melakukan tranplantasi tulang dari donor
tidak mempunyai donor keluarga akan memilih yang bukan keluarga4.

11