Kepada

……………………………………..
PROPOSAL
Disajikan tanggal 16 Agustus 2022

HUBUNGAN KADAR AMINOTRANSAMINASE TERHADAP KEJADIAN

NAFLD (NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE) PADA ANAK
OVERWEIGHT DAN OBESITAS

PROPOSAL KARYA TULIS AKHIR Disusun untuk memenuhi salah satu

syarat mencapai gelarSpesialis Anak

Oleh:
Brilian Khoeratun Nissa S592002003

Pembimbing:
Dr. Evi Rokhayati, Sp. A(K) M.Kes
Dr. Bagus Artiko, Sp. A(K), M.Kes

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS IILMU

KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNS /
RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA 2022

i
 Hubungan Kadar Aminotransaminase Terhadap KejadianNafld (Non Alcoholic
Fatty Liver Disease) Pada Anak Overweight Dan Obesitas

Disusun oleh Brilian Khoeratun Nissa NIM S592002003

Pembimbing Nama Tanda Tangan Tanggal

Pembimbing I Dr. Evi Rokhayati, Sp. A(K) M.Kes

………………. …………..

Pembimbing II Dr. Bagus Artiko, Sp. A(K), M.Kes ………………. …………..

Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada

tanggal 16 Agustus 2022

Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran UNS/ RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Dr Annang Giring Moelyo, Sp,A(K), M.Kes

NIP. 19730410200501001

KATA PENGANTAR

ii
 Puji syukur Penulis sampaikan kepada Allah Subhanahu wa Ta’ala atas rahmat
dan karuniaNya sehingga Proposal dengan judul “Hubungan Kadar Aminotransaminase
terhadap kejadian NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disesase) pada anak overweight
dan Obesitas” sebagai salah satu tugas selama menempuh pendidikan dokter spesialis
anak Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta ini dapat

terselesaikan.

Penulis ingin menyampaikan terima kasih kepada dr. Hari Wahyu Nugroho Sp.A
(K) M.Kes selaku Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSUD dr. Moewardi,
dr. Evi Rokhayati, Sp.A(K), M.Kes, selaku pembimbing yang telah meluangkan
waktunya dan sebagai Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak FK UNS, serta rekan-
rekan sejawat residen anak Fakultas Kedokteran UNS/ RS Dr. Moewardi atas bantuan
dan dukungannya.

Penulis menyadari Proposal ini jauh dari sempurna, oleh sebab itu Penulis
mengharapkan saran dan kritik demi kesempurnaan sari pustaka ini. Akhir kata semoga
makalah Proposal ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Surakarta, 16 Agustus 2022

Penulis

Brilian Khoeratun Nissa

iii
 DAFTAR ISI

HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................................................... ii

KATA PENGANTAR..................................................................................................................ii

DAFTAR ISI...............................................................................................................................iii

DAFTAR TABEL........................................................................................................................vi

DAFTAR GAMBAR..................................................................................................................vii

DAFTAR SINGKATAN...........................................................................................................viii

BAB I............................................................................................................................................1

A. Latar Belakang.....................................................................................................................1

B. Rumusan Masalah................................................................................................................2

C. Tujuan khusus......................................................................................................................2

D. Manfaat penelitian...............................................................................................................2

BAB II...........................................................................................................................................3

A. Tinjauan Pustaka..................................................................................................................3

B. Kerangka Berpikir..............................................................................................................37

C. Kerangka Konsep...............................................................................................................38

BAB III.......................................................................................................................................39

A. Desain Penelitian...............................................................................................................39

B. Tempat dan Waktu Penelitian............................................................................................39

C. Subjek Penelitian................................................................................................................39

D. Cara Pemilihan dan Penentuan Besar Sampel....................................................................39

E. Kriteria Inklusi dan Eksklusi..............................................................................................40

B. Identifikasi Variabel...........................................................................................................40

C. Definisi Operasional...........................................................................................................40

D. Cara Pengumpulan Data.....................................................................................................41

E. Alur Penelitian....................................................................................................................41

F. Izin Penelitian.....................................................................................................................42

iv
 G. Pengolahan dan Analisis Data............................................................................................42

H. Jadwal Penelitian...............................................................................................................42

DAFTAR PUSTAKA.................................................................................................................44

Lampiran.....................................................................................................................................51

v
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Rangkuman Pedoman Diagnosis dan Manajemen NAFLD Pediatrik oleh

NASPGHAN (North American Society for Pediatric Gastroenterology) dan AASLD
(American Association for the Study of Liver Diseases)……………,……..……….…15

Tabel 2. Penyebab steatosis hepar sekunder yang harus dieksklusi sebelum menegakkan
diagnosis NAFLD pediatrik…………………………………………………………….18

vi
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Faktor prenatal dan pascanatal yang berperan dalam patogenesis

NAFLD………………………………………………………………………...…...……8
Gambar 2. Patogenesis NAFLD……………………………………………….….....…..9
Gambar 3. Patomekanisme NAFLD yang bersifat multifaktorial……………….....…..11
Gambar 4. Gambaran lesi hiperekoik pada USG pada anak laki-laki usia 6
tahun………………………………………………………………………........………13
Gambar 5. Algoritma manajemen NAFLD pediatrik…………………………....……..19

vii
 DAFTAR SINGKATAN

WHO : World Health Organization

NAFLD : non-alcoholic fatty liver disease
NASH : non-alcoholic steatohepatitis
ALT : alanin aminotransaminase
AST : aspartat aminotransaminase
IMT : indeks massa tubuh
MRI : magnetic resonance imaging
GABA : gamma-aminobutyric acid
FBT : family based behavioral treatment
DNL : de novo lipogenesis
EE : etanol endogen
TNF : tumor necrosis factor
IL : interleukin
GOAT : ghrelin O-acyltransferase
OSAS : obstructive sleep apnea syndrome
ELF : enhanced liver fibrosis test
CT : computed tomography
MRS : magnetic resonance spectroscopy
NASPGHAN : North American Society for Pediatric Gastroenterology
AASLD : American Association for the Study of Liver Disease
UDCA : ursodeoxycholic acid
IHTG : intrahepatic trigliserida
TG : trigliserida
FFA : free fatty acid

viii
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) adalah gangguan

multifaktorial yang terkait erat dengan sindrom metabolik dan merupakan
penyebab utama hasil uji faal yang abnormal pada anak-anak. NAFLD
mencakup berbagai spektrum klinis mulai dari simple steatosis hingga
nonalcoholic steatohepatitis (NASH), yaitu inflamasi hepar yang dapat berakhir
menjadi berbagai derajat fibrosis dan sirosis, bahkan pada populasi pediatrik.
Obesitas merupakan faktor risiko utama NAFLD pada anak. Prevalensi NAFLD
pediatrik diperkirakan mencapai 3-10% populasi anak di seluruh dunia,
tetapi terjadi pada 80% anak obesitas.1,2

Pemeriksaan enzim transaminase, khususnya alanin aminotransaminase

(ALT), merupakan penanda utama untuk mendiagnosis pasien dengan NAFLD.
Nilai ALT yang tinggi tanpa adanya riwayat kelainan hepar dapat
mencerminkan suspek NAFLD pada pasien. Namun sampai saat ini, belum
terdapat pedoman mengenai batasan nilai ALT yang dapat mengindikasikan
NAFLD.3 Interval nilai ALT sendiri juga ditemukan meningkat pada populasi
anak dengan berat badan berlebih dan obesitas.4

Obesitas pada anak dan remaja telah menjadi masalah kesehatan dunia
yang serius. Selama 30 tahun terakhir, obesitas pada anak telah meningkat
sebanyak 2 kali lipat dan bahkan 3 kali lipat di banyak negara berkembang.
Berdasarkan Global Health Observatory Data 2017 oleh World Health
Organization (WHO), terdapat 340 juta kasus obesitas pada anak dan remaja
usia 5-19 tahun.5 Obesitas pada anak merupakan prediktor obesitas dan berbagai
penyakit komorbid di masa dewasa.2 Prevalensi obesitas, sindrom metabolik,
bersama dengan resistensi insulin di seluruh dunia berkaitan dengan berbagai
abnormalitas hepar dengan berbagai spektrum klinis yang dinaungi oleh istilah
non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

1
 Sejauh ini belum didapatkan penelitian mengenai pemeriksaan enzim
transaminase dari Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) pada anak
dengan overweight dan Obesitas.

B. Rumusan Masalah

Bagaimana Hubungan Kadar Aminotransaminase terhadap kejadian

NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disesase) pada anak overweight dan
Obesitas.

C. Tujuan khusus

1. Menganalisis kadar Enzim Aminotransaminase sebagai prediktor terjadinya

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) pada anak dengan overweight
dan obesitas di Pondok Pesantren Boyolali
2. Menganalisa derajat perlemakan hati dengan
menggunakan USG
(Ultrasonography) pada anak dengan overweight dan obesitas.

D. Manfaat penelitian

1. Manfaat bidang akademik untuk ilmu Kesehatan Anak khususnya bagian

Gastroenterohepatologi
a. Menghubungkan dengan teori yang sudah ada sebelumnya
b. Hasil penelitian ini dharapkan dapat digunakan sebagai bahan penelitian
selanjutnya
2. Manfaat bidang pelayanan
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan skrining awal menilai
kadar enzim aminotransaminase sebagai prediktor terjadinya Non-Alcoholic
Fatty Liver Disease (NAFLD) pada anak dengan overweight dan obesitas di
RSUD dr. Moewardi Surakarta sehingga diharapkan kita bisa mencegah
terjadi komplikasi lanjut.
3. Manfaat bidang kedokteran keluarga
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan salah satu sumber acuan
bahwa prediktor kadar aminotransaminase dari Non-Alcoholic Fatty Liver
Disease (NAFLD) pada anak dengan overweight dan obesitas, sehingga
resiko tersebut bisa dicegah agar tidak terjadi komplikasi kedepannya.

2
 BAB II
LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka
1. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) a. Definisi
NAFLD didefinisikan sebagai deposisi lemak yang berlebihan di
hepar yang menyebabkan steatosis hepar makrovesikular tanpa riwayat
konsumsi alkohol yang signifikan. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
(NAFLD) adalah gangguan multifaktorial yang terkait erat dengan
sindrom metabolik dan merupakan penyebab utama hasil uji faal yang
abnormal pada anak-anak. NAFLD mengacu pada spektrum penyakit,
mulai dari steatosis hepar ("simple steatosis" atau non-alcoholic fatty
liver [NAFL]), non- alcoholic steatohepatitis (NASH) dengan atau tanpa
fibrosis, hingga penyakit hepar stadium akhir.6–8
b. Epidemiologi
Prevalensi NAFLD pada anak sulit ditentukan karena pedoman
skrining belum ditetapkan dan diagnosis definitif hanya dapat ditegakkan
dengan biopsi hepar. Karena prosedur biopsi hepar terlalu invasif sebagai
alat skrining standar, satu-satunya metode yang dapat menentukan
prevalensi sebenarnya dari NAFLD adalah dengan melakukan studi
otopsi. Alanin aminotransaminase (ALT) adalah penanda cedera hepar
non-spesifik yang telah digunakan sebagai penanda pengganti di
sebagian besar studi prevalensi NAFLD pada anak. Namun, nilai normal
ALT pada anak belum ditetapkan.7
Sesuai dengan peningkatan prevalensi obesitas pediatrik di
seluruh dunia, NAFLD telah menjadi penyebab utama penyakit hepar
kronis selama usia perkembangan. Meta-analisis yang dilakukan di 76
populasi berbeda menunjukkan perkiraan prevalensi NAFLD 7,6% (95%
confidence interval: 5,5-10,3%) pada populasi umum dan 34,2% (95 %
CI: 27,8–41,2%) pada populasi di klinik obesitas. Namun, terdapat
heterogenitas yang sangat besar (I2: 98%), yang disebabkan oleh

3
 distribusi jenis kelamin, perbedaan indeks massa tubuh (IMT), dan etnis,
di mana prevalensi NAFLD lebih tinggi pada pria dan orang Asia.9
c. Faktor risiko
Patogenesis NAFLD sampai saat ini belum
dipahami sepenuhnya. Namun, beberapa faktor risko telah
diidentifikasi dan dibagi menjadi faktor prenatal dan faktor pascanatal.7
1) Faktor Prenatal
Bukti terbaru menunjukkan bahwa terdapat beberapa faktor
prenatal yang berperan dalam patogenesis NAFLD pediatrik, seperti
obesitas maternal, sindrom metabolik selama kehamilan, diabetes
gestasional, dan berat badan lahir rendah. Ini adalah proses
multifaktorial yang dihasilkan dari berbagai faktor biokimia (insulin
janin, profil lipid) dan modifikasi epigenetik, yang mempengaruhi
fungsi hepar, fungsi mitokondria, dan stres oksidatif pada hepatosit,
makrofag, dan adiposit.7
Dengan adanya obesitas maternal atau diabetes melitus
gestasional (dua keadaan di mana konsentrasi asam lemak non
esterifikasi meningkat), kelebihan transfer lipid ibu akan
mengakibatkan akumulasi lemak ektopik janin karena janin tidak
memiliki kemampuan deposit lemak yang baik. Faktor prenatal
menarik lainnya yang terkait dengan patogenesis NAFLD pediatrik
adalah lingkungan intrauterin selama kehamilan. Pertumbuhan
intrauterin terhambat dapat menyebabkan beberapa kondisi kronis
dan gangguan metabolisme (seperti NAFLD) di kemudian hari.
Selain itu, "small for gestational age" secara signifikan berhubungan
dengan steatosis hepar yang berat (skor NAFLD > 5) pada masa
kanak-kanak.7
Faktor-faktor yang diturunkan juga berperan dalam
variabilitas predisposisi NAFLD antar etnis dan antar individu. Pada
usia tumbuh kembang, NAFLD lebih banyak terjadi pada individu
etnis Hispanik dan Asia dibandingkan dengan Eropa, sedangkan
relatif sedikit pada anak keturunan Afrika. Faktor risiko genetik yang

4
 telah divalidasi adalah mutasi PNPLA3 I148M dan TM6SF2 E167K
yang mempengaruhi remodeling lipid dan sekresi lipid dari
hepatosit.6,8

2) Faktor Pascanatal
Faktor-faktor predisposisi NAFLD pascanatal pada pediatrik
tidak jauh berbeda dengan NAFLD dewasa, mencakup faktor-faktor
umum seperti obesitas, hiperinsulinemia, dan resistensi insulin.
Obesitas dan sindrom metabolik adalah faktor risiko utama untuk
NAFLD pediatrik. Prevalensi kedua kondisi ini lebih tinggi pada
anak dengan kelebihan berat badan (BMI persentil > 85) atau
obesitas (persentil > 95) dibandingkan dengan anak dengan berat
badan normal. Namun, obesitas sentral, yang merupakan akumulasi
lemak di organ viseral, memainkan kontribusi spesifik dalam
meningkatkan risiko penyakit.7
Dengan adanya obesitas, potensi perluasan jaringan adiposa
yang baik sangat penting untuk mempertahankan homeostasis lipid
serta sensitivitas insulin dan untuk mencegah inflamasi yang
berpotensi untuk menyebabkan NAFLD. Ketika proses ekspansi
jaringan adiposa gagal, terjadi inflamasi ringan yang berhubungan
dengan autofagi adiposit dan produksi adipokin. Pada keadaan ini,
terjadi peningkatan transpor asam lemak bebas dari jaringan adiposa
ke hepar bersama dengan peningkatan sitokin proinflamasi yang
menyebabkan perekrutan makrofag di jaringan lemak sehingga
merangsang produksi TNF-α, IL-6, dan ROS, dan meningkatkan
lipolisis adiposit. Faktor nutrisi, seperti asupan kalori yang
berlebihan, makanan instan, dan gaya hidup sedenter, memainkan
peran kunci dalam predisposisi akumulasi lemak hepar, NAFLD, dan
penyakit hepar progresif. Asupan fruktosa juga telah muncul sebagai
penentu penting risiko NAFLD, terlepas dari asupan kalori total
karena kemampuannya untuk merangsang de novo lipogenesis
(DNL). Kualitas lemak, khususnya rasio omega-3: omega-6 yang
menurun, juga telah dilaporkan menjadi predisposisi NAFLD pada

5
 anak. Di sisi lain, aktivitas fisik tingkat tinggi dikaitkan dengan
proteksi terhadap NAFLD.7,10

Di hepar, efek dari asam lemak bebas dan adipokin dari

jaringan adiposa meningkatkan stres retikulum endoplasma dengan
aktivasi sel Kupffer, sehingga memicu inflamasi hepar dan
berpotensi menyebabkan NASH. Keadaan inflamasi ini memicu
kaskade cedera hepatosit dan meningkatkan stres oksidatif serta
disfungsi mitokondria dengan konsekuensi penurunan kapasitas
metabolisme hepar. Hiperinsulinemia dan resistensi insulin juga
berkontribusi terhadap perkembangan NAFLD pada masa remaja
karena selama masa pubertas, anak-anak mengalami resistensi insulin
fisiologis.7,11,12

Gambar 1. Faktor prenatal dan pascanatal yang berperan dalam

patogenesis NAFLD7

d. Patogenesis
Patogenesis NAFLD adalah proses multifaktorial dengan banyak
faktor yang mempengaruhi perkembangan penyakit. Hipotesis "multiple-
hit" saat ini merupakan model patogenetik yang terbaik untuk NAFLD.
Pada onset penyakit, NAFLD ditandai dengan akumulasi lemak di hepar
(steatosis) dan resistensi insulin, yang dipengaruhi oleh kerentanan

6
genetik, mekanisme epigenetik, faktor lingkungan, resistensi insulin, dan
obesitas. Akumulasi trigliserida di hepar disebabkan dari peningkatan
transfer asam lemak bebas ke hepar, peningkatan lipogenesis, dan
gangguan metabolisme asam lemak di hepatosit. Akumulasi lemak hepar
telah terbukti memperburuk resistensi insulin dengan mengganggu
fosforilasi substrat reseptor insulin. Selanjutnya, proses cedera hepar
sekunder terjadi, meliputi stre oksidatif, disfungsi mitokondria,
ketidakseimbangan sitokin pro-inflamasi, dan aktivasi sel stealat, yang
menyebabkan nekroinflamasi dan fibrosis (Gambar 2).7,13

Gambar 2. Patogenesis NAFLD13

Sel stealat hepar dianggap sebagai sel penghasil matriks

ekstraseluler utama dalam perkembangan NASH. Namun, kompartemen
sel progenitor hepar baru-baru ini terbukti meningkat pada anak-anak
dengan NAFLD. Aktivasi sel progenitor hepar tampaknya berperan
dalam respon hepar terhadap stres oksidatif dan berkorelasi dengan
fibrosis serta perkembangan NASH. Adipositokin, termasuk adiponektin,
leptin, resistin, dan TNF-alfa juga tampaknya terlibat dalam
perkembangan simple steatosis menjadi NASH. Adiposit atau sel

7
inflamasi yang menginfiltrasi jaringan adiposa dalam kondisi resistensi
insulin berperan dalam sekresi adipositokin.11
Perluasan jaringan lemak, khususnya lemak visceral
berhubungan dengan penurunan rilis sitokin yang mensensitisasi insulin
dan sitokin anti-inflamasi serta peningkatan rilis molekul pro-inflamasi.
Kadar TNF- alfa dan IL-6 ditemukan meningkat pada hepar dan darah
pasien NASH. Sitokin-sitokin ini terlibat dalam rekrutmen dan aktivasi
sel Kupffer serta aktivasi sel stealat hepatik pada miofibroblas.14
Selain itu, pada pasien NAFLD, terjadi gangguan proses
detoksifikasi logam yang terletak di hepar yang dapat menyebabkan
NAFLD melalui proses stres oksidatif. Gangguan homeostasis besi (Fe)
dan tembaga (Cu) telah terbukti berkontribusi pada patogenesis NAFLD.
Sistem ghrelin O-acyltransferase (GOAT) baru-baru ini juga terbukti
memainkan peran penting dalam perkembangan steatosis dan NASH.
Sistem ghrelin-GOAT terlibat dalam resistensi insulin, disfungsi
metabolisme lipid, dan inflamasi, yang semuanya memainkan peran
penting dalam patogenesis NAFLD. Saat ini, peran ghrelin dalam
regulasi nafsu makan dan metabolisme energi sudah diajukan untuk
pengobatan obesitas dan NAFLD.11
Kadar vitamin D yang rendah telah dilaporkan berhubungan
dengan obesitas dan NAFLD. Reseptor vitamin D diekspresikan di
berbagai jaringan, termasuk hepar, dan sistem imunitas (misalnya, sel T
dan B, makrofag, dan monosit). Vitamin D memiliki peran
parakrin/autokrin dalam regulasi proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis
dan imunitas. Telah diduga bahwa patogenesis NAFLD diperburuk oleh
defisiensi vitamin D. Sifat metabolik, anti-inflamasi dan antifibrotik dari
vitamin D diduga memiliki peran dalam perkembangan dan keparahan
penyakit.11
Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) terkait obesitas juga
telah dilaporkan sebagai faktor risiko untuk NAFLD berat. OSAS adalah
gangguan tidur dengan obstruksi jalan nafas atas total ataupun parsial
akibat kolaps faring saat tidur, sehingga penderitanya mengeluhkan

8
 mendengkur, sering terbangun di malam hari, kurang tidur, dan
mengantuk di siang hari. Baru-baru ini, beberapa penelitian
menunjukkan korelasi antara OSAS dan perkembangan steatosis
sederhana menjadi steatohepatitis. Hal ini dapat diinduksi oleh hipoksia
intermiten kronis yang memicu inflamasi hepar dan fibrosis. Gambaran
mekanisme tersebut dapat dilihat pada Gambar 3.11

Gambar 3. Patomekanisme NAFLD yang bersifat multifaktorial11

e. Diagnosis
1) Manifestasi klinis
Sebagian besar anak dengan NAFLD mengalami obesitas dan
biasanya asimptomatik, meskipun beberapa anak mungkin
mengeluhkan sakit perut kuadran kanan atas. Diagnosis NAFLD
biasanya dicurigai ketika terdapat hepatomegali pada pemeriksaan
fisik, serum aminotransaminases abnormal, atau USG abdomen yang
menunjukkan echogenesitas sugestif infiltrasi lemak. Tidak jarang,
pasien NAFLD memiliki akantosis nigrikans yang merupakan respon
dermatologis terhadap kadar insulin yang terus tinggi. Komponen
sindrom metabolik (hiperinsulinisme, obesitas sentral, dislipidemia,

9
 hipertensi) berhubungan erat dengan NAFLD. Diagnosis ditegakkan
dengan gambaran radiologis (atau histologis) steatosis,
mengesampingkan penyebab sekunder, dan memastikan tidak ada
asupan alkohol yang signifikan. Pasien anak NAFLD biasanya
didiagnosis dalam tiga cara utama: enzim faal hepar atau pencitraan
abnormal insidental, skrining pada obesitas, dan selama pemeriksaan
nyeri perut yang penyebabnya tidak jelas.13,16

2) Hasil laboratorium non-invasif

Saat ini, belum terdapat standar yang divalidasi untuk
menetapkan batas normal alanin transaminase (ALT) dan aspartat
aminotransaminase (AST). Sebagai gantinya, laboratorium
menggunakan referensi populasi yang ditentukan secara lokal untuk
menetapkan interval nilai normal ALT dan AST. Hal ini sangat
penting dalam menentukan ada atau tidaknya NAFLD.13,17
3) Radiologis
Metode radiologis yang saat ini digunakan untuk menilai
NAFLD adalah USG, computed tomography (CT) dan magnetic
resonance technique. Ultrasonografi paling sering digunakan dalam
praktek standar dengan biaya yang rendah, namun memiliki
sensitivitas yang buruk dan interpretasi subjektif. Biasanya hepar
yang menunjukkan gambaran ekogenik atau 'terang' pada USG hanya
muncul ketika lebih dari 30% bagian hepar telah mengalami
steatosis. Oleh karena itu USG tidak dapat digunakan untuk
menyingkirkan diagnosis NAFLD. CT dapat menyebabkan masalah
paparan radiasi yang tidak diperlukan pada populasi pediatrik.
Magnetic resonance (MR) adalah metode yang paling sensitif untuk
menghitung jumlah lemak pada hepar. Modalitas yang menggunakan
teknik ini adalah MRI dan Magnetic Resonance Spectroscopy
(MRS). MRI memiliki potensi yang akurat dalam mengukur
kandungan lemak dari seluruh bagian hepar. MR juga telah
digunakan untuk mengukur fibrosis menggunakan teknik magnetic
resonance elastography.13,14

10
 Ultrasonografi (USG) adalah teknik pencitraan yang paling
banyak digunakan pada pemeriksaan steatosis liver karena harganya
yang murah, mudah di akses, dan aman. Akumulasi lemak
meningkatkan ekogenisitas hepar dan mengaburkan gambaran
saluran empedu serta diafragma. Namun, USG memiliki beberapa
kekurangan, yaitu tingginya subjektifitas pemeriksa dan rendahnya
sensitivitas serta spesifisitas USG. Adanya fibrosis maupun inflamasi
hepar juga dapat meningkatkan ekogenisitas hepar dan menyebabkan
misinterpretasi.18
Namun begitu, USG tetap menjadi alat skrining untuk
NAFLD yang bermanfaat. Dalam suatu penelitian, USG dinyatakan
bermanfaat dalam menghitung derajat steatosis pada pasien anak
yang diduga NAFLD, dan berhubungan erat dengan derajat steatosis
pada biopsi.19

Gambar 4. Gambaran lesi hiperekoik pada USG pada anak lakilaki

usia 6 tahun.18

4) Biopsi
Biopsi hepar tetap menjadi alat terpenting dalam proses
diagnosis pasien NAFLD. Perbedaan antara steatosis invasif
sederhana dan NASH yang berpotensi progresif hanya dapat
ditegakkan dengan invasif hepar, yang dapat menilai keberadaan dan
luasnya nekroinflamasi serta fibrosis. Meskipun demikian, bahkan
19nvasi hepar memiliki keterbatasan penting yang perlu
dipertimbangkan, yaitu sampel invasif jarum biasanya mewakili
sekitar 1/50.000 dari total massa hepar. Selain itu, 19nvasi hepar
adalah metode invasif yang mungkin dapat menyebabkan

11
 perdarahan. Oleh karena itu, penelitian telah dilakukan untuk
mengembangkan alat non-invasif yang mampu memantau evolusi
penyakit dan respon terapeutik.13,14

Dari sudut pandang histopatologi, NAFLD mencakup

spektrum penyakit mulai dari “steatosis sederhana” (NAFL) hingga
NASH, yang ditandai dengan adanya kerusakan hepatoseluler dalam
bentuk edema dan inflamasi lobular campuran, yang berhubungan
dengan aktivasi periseluler – fibrogenesis perisinusoidal, dan
berkembang menjadi fibrosis, sirosis, dan hepatocellular carcinoma
(HCC). Gambaran umum lainnya meliputi badan Mallory–Denk,
megatokondria, badan asidofil, dan akumulasi zat besi.13
5) Skrining
Anak-anak dengan NAFLD seringkali tidak menunjukkan
gejala, dan penyedia layanan kesehatan kesulitan untuk menskrining
NAFLD pada anak-anak yang berisiko. Akibatnya, NAFLD pediatrik
tidak terdeteksi pada sebagian besar populasi. Tes faal hepar rutin
dan pencitraan abdomen sering mengarah pada temuan insidental
NAFLD pediatrik. Mengingat bahwa NAFLD dapat berkembang
selama masa kanak-kanak dan bahwa modifikasi gaya hidup dengan
penurunan berat badan telah terbukti secara efektif memperbaiki
perjalanan penyakit awal, skrining untuk NAFLD sebaiknya
dilakukan pada anak-anak yang berisiko. Dokter harus
mempertimbangkan faktor risiko tertentu ketika memutuskan apakah
akan melakukan skrining.

12
Tabel 1. Rangkuman Pedoman Diagnosis dan Manajemen NAFLD
Pediatrik oleh NASPGHAN (North American Society for Pediatric
Gastroenterology) dan AASLD (American Association for the Study
of Liver Diseases).16,20
AASLD Guideline NASPGHAN Guideline
(2017) (2017)
Skrining Tidak terdapat • Skrining dengan
NAFLD rekomendasi khusus pemeriksaan ALT
terkait prosedur dengan menggunakan
skrining pada anak angka rujukan sesuai
obesitas / overweight dengan masing-
dikarenakan belum masing jenis kelamin
pada anak obesitas/
adanya bukti
overweight yang
yang kuat.
berusia 9- 11 tahun
• Tidak
direkomendasikan
penggunaan
pemeriksaan rutin
ultrasound karena
sensitivitasnya yang
rendah
Diagnosis • Menyingkirkan • Menyingkirkan
kemungkinan etiologi lain terkait
lain terkait peningkatan nilai
dengan ALT dan atau
penyakit hepar steatosis hepar
kronis • Mencari
• Mempertimbang kemungkinan riwayat
kan kemungkinan penyakit penyerta
lain terkait

NAFLD atau tidak, seperti IMT overweight atau obesitas,

resistensi insulin, rediabetes atau diabetes, dislipidemia, OSAS, atau
riwayat keluarga NAFLD. Faktanya, pedoman praktis yang disusun
oleh NASPGHAN merekomendasikan skrining untuk NAFLD
dimulai antara usia 9 dan 11 tahun untuk semua anak obesitas dan
overweight. Usia skrining yang lebih dini disarankan untuk pasien
dengan risiko lebih tinggi, seperti anak-anak dengan obesitas. Tes

13
skrining yang direkomendasikan adalah ALT menggunakan batas
atas normal spesifik jenis kelamin (perempuan, 22 U/L; laki-laki, 26
U/L).20
Pedoman European Society for Pediatric Gastroenterology,
Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) pun menyatakan beberapa
rekomendasi terkait skrining NAFLD pada anak 16:
a) Anak dengan kriteria tertentu harus diskrining untuk NAFLD:
Skrining harus dipertimbangkan mulai usia 9 hingga 11 tahun
untuk semua anak obesitas (IMT persentil ≥95) dan untuk anak
berat badan berlebih (IMT persentil ≥85 dan ≤94 dengan faktor
risiko tambahan (adipositas sentral, resistensi insulin, prediabetes
atau diabetes, dislipidemia, sleep apnea, riwayat keluarga
NAFLD, NASH). Pertimbangkan skrining pada orang tua
ataupun saudara anak dengan NAFLD jika mereka memiliki
faktor risiko NAFLD (obesitas, etnis Hispanik, resistensi insulin,
prediabetes, diabetes, dislipidemia).
b) Uji skrining NAFLD terbaik untuk anak adalah ALT; namun
terdapat beberapa keterbatasan. Interpretasi ALT harus
berdasarkan batas atas normal spesifik jenis kelamin (perempuan,
22 U/L; laki-laki, 26 U/L). Anak dengan ALT yang meningkat
persisten (>3 bulan) lebih dari dua kali lipat batas atas normal
harus dievaluasi untuk NAFLD ataupun penyebab lain hepatitis
kronis. ALT >80 U/L menunjukkan kecenderungan penyakit hati
yang signifikan.
c) Pedoman yang dibuat oleh European Society for Pediatric Gastro
enterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)
merekomendasikan penggunaan ALT dan ultrasonografi untuk
skrining NAFLD pada anak-anak dan orang dewasa.
d) Follow-up skrining NAFLD direkomendasikan. Jika uji skrining
awal menunjukkan hasil normal, pertimbangkan untuk
mengulang pemeriksaan ALT setiap 2 hingga 3 tahun jika faktor
risiko tidak berubah. Uji skrining ulang dapat dilakukan lebih
awal jika faktor risiko NAFLD meningkat, seperti berat badan

14
 bertambah, atau penegakan diagnosis penyakit lain seperti DM
tipe 2 ataupun OSA.
f. Diagnosis Banding
Hal yang tidak kalah penting saat mendiagnosis NAFLD pada
anak adalah mengeksklusi berbagai kondisi yang menyerupai fatty liver.
Berbagai penyakit hepar dan sistemik yang dapat menyebabkan steatosis
sekunder tercantum pada Tabel 2.7.1.7 Beberapa kondisi tersebut terkait
dengan kondisi hepatitis B dan C, EBV, CMV, Wilson’s disease,
hepatitis autoimun, defisiensi Alfa-1 antitripsin, hemokromatosis
herediter, lipodistrofi dan sindroma insulin resisten lain, serta defisiensi
LAL yang akan dijelaskan lebih lanjut dalam tabel berikut.

Tabel 2. Penyebab steatosis hepar sekunder yang harus dieksklusi sebelum

menegakkan diagnosis NAFLD pediatrik7
Penyebab sekunder Pemeriksaan Abnormalitas
dari NAFLD

Hepatitis B dan Pemeriksaan Pemeriksaan serologi IgG

C, EBV, CMV serologi hepatitis dan IgM positif
viral
Wilson’s disease 1. Serum 1. Nilai rendah
ceruloplasmin 2. Peningkatan dry
2. Biopsi hepar weight copper

Hepatitis autoimun 1. Autoantibodi 1. ANA/ASMA positif

2. Immunoglobulin 2. Peningkatan IgG

Defisiensi Alfa- Nilai Alfa-1 PIZZ

1 antitripsin antitripsin dan Tipe Pi

Hemokromatosi Pemeriksaan serum Peningkatan ferritin

s herediter besi

Lipodistrofi 1. Pemeriksaan 1. Penurunan adiposa

dan sindroma klinis subkutan
insulin resisten 2. Nilai insulin 2. Sangat meningkat
lain serum puasa
Defisiensi LAL Dry blood spot assay Penurunan aktivitas LAL

15
g. Tatalaksana
Kondisi NAFLD dapat berprogresi menjadi sirosis hepatis dan
penyakit hepar stadium akhir. Tatalaksana secara optimal dan tepat yang
dilakukan segera pada pasien perlu untuk dilakukan sehingga risiko
tersebut dapat berkurang. Mengingat perkembangan penyakit yang
mungkin terjadi pada pasien dengan NAFLD, pasien dengan kondisi ini
harus segera ditatalaksana. Algoritma manajemen NAFLD pada pasien
pediatrik dapat dilihat pada bagan berikut.13

Gambar 5. Algoritma manajemen NAFLD pediatrik13

1) Modifikasi diet dan gaya hidup
Pengobatan lini pertama pada semua pasien NAFLD adalah
modifikasi gaya hidup untuk penurunan berat badan secara bertahap
dengan mengurangi asupan makanan dan meningkatkan aktivitas
fisik. Modifikasi gaya hidup ini dapat berdampak positif pada kadar
aminotransaminase serum dan berbagai parameter metabolisme,
seperti resistensi insulin, glukosa puasa, dan lipid. Resistensi insulin

16
 dapat dievaluasi dengan menggunakan model penilaian
homeostasisinsulin resistance.13
Saat ini, belum ada pedoman berbasis bukti yang
merekomendasikan diet atau olahraga tertentu untuk NAFLD.
Namun, pengurangan konsumsi karbohidrat, terutama fruktosa,
disarankan tidak hanya untuk memperbaiki resistensi insulin dan
mengurangi lipogenesis, tetapi juga untuk melawan efek pro-
inflamasi dan fibrogenik fruktosa. Namun, kepatuhan terhadap
modifikasi gaya hidup ini seringkali buruk, terutama pada remaja.
Pendekatan multidisiplin dan dukungan oleh ahli gizi dapat
membantu untuk menilai kualitas diet dan mengukur asupan kalori.
Namun demikian, pembatasan kalori dan penurunan berat badan
yang cepat dan berlebihan tidak dianjurkan karena berpotensi
meningkatkan dismetabolisme dan cedera hepar.13

2) Farmakoterapi
Untuk mencegah kerusakan organ yang memberat, terapi
farmakologis harus diberikan untuk anak-anak yang tidak patuh atau
tidak responsif terhadap modifikasi gaya hidup.Terdapat beberapa
regimen obat yang dapat diberikan pada pasien anak dengan
NAFLD. Pemberian farmakoterapi diharapkan dapat menurunkan
risiko perburukan penyakit, menurunkan nilai ALT anak, mengatasi
resistensi insulin, hepatoprotektif, serta bersifat anti inflamasi.
Terdapar beberapa farmakoterapi yang dapat diberikan seperti
vitamin E, metformin, ursodeoxycholic acid (UDCA), probiotik,
serta asam lemak tak jenuh rantai ganda.13 a) Vitamin E
Vitamin E adalah salah satu vitamin larut lemak yang
dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu tokoferol dan
tocotrienol dengan empat isomer (alfa, beta, gamma, dan delta).
Meskipun vitamin E diketahui sebagai antioksidan, penelitian
terbaru telah menunjukkan bahwa vitamin E juga memiliki efek
anti-inflamasi, anti-diabetes, anti-kanker, anti-obesitas, dan
antiaterogenik. Manfaat vitamin E telah diteliti pada saraf,

17
 kardiovaskular, kulit, dan tulang. Namun, bioavailabilitas vitamin
E, khususnya trocotrienol memiliki keterbatasan dalam absorbsi,
solubilitas, dan stabilitasnya, sehingga saat ini sedang
dikembangkan berbagai nanoformulasi untuk meningkatkan
distribusi dan efikasi vitamin E.21 Meskipun pengobatan vitamin
E tidak lebih baik daripada plasebo dalam hal penurunan level
ALT, pemeriksaan histologis hepatoselular terbukti membaik
setelah pengobatan vitamin E pada anak-anak dengan NASH.13
b) Metformin
Sebuah studi kohort yang melibatkan dari 50 remaja
obesitas dengan resistensi insulin dan multi-etnis menunjukkan
perbaikan dalam prevalensi dan keparahan perlemakan hepar
serta kadar insulin puasa pada pasien yang diterapi dengan
metformin dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan
plasebo.13
c) Ursodeoxycholic acid (UDCA)
Ursodeoxycholic acid (UDCA), agen hepatoprotektif,
diajukan untuk mencegah progresi NAFLD dengan melindungi
hepatosit dari cedera mitokondria yang di mediasi empedu,
mengaktifkan jalur [ersinyalan ati-apoptosis dan memiliki fungso
imunomodulator.13

UDCA juga meningkatkan sensitivitas insulin yang

berhubungan dengan steatosis hepar. Setelah dikonsumsi,
konsentrasi UDCA meningkat perlahan dengan median Tmax
sekitar 2 jam. Konsentrasi UDCA dipengaruhi oleh asupan
makanan karena kontraksi empedu meningkatkan fluks asam
empedu ke dalam usus setelah asupan makanan.23

d) Probiotik
Probiotik adalah mikroorganisme non-patogen, yang
Ketika dikonsumsi menyebabkan efek positif pada host. Probiotik
bekerja melalui imunomodulasi dengan interaksi kompetitif

18
 dengan mikroorganisme lain, sehingga mencegah pertumbuhan
patogen yang berlebih.24
Dengan semakin banyaknya bukti ilmiah bahwa
mikrobiota usus berperan dalam patogenesis NAFLD, probiotik
telah dipertimbangkan untuk pengobatan NAFLD. Studi yang
dilakukan pada model hewan NAFLD menunjukkan bahwa
probiotik dapat menurunkan inflamasi hepar dan meningkatkan
fungsi barier epitel usus.13
e) Asam lemak tak jenuh rantai ganda
Asam lemak tak jenuh rantai ganda termasuk dalam asam
lemak esensial, seperti omega-3 dan omega-6.25 Metabolisme
omega-3 maupun omega-6 dalam sediaan oral melibatkan
emulsifikasi pada lambung hingga usus halus. Pada tahap ini,
terdapat beberapa enzim pankreas dan empedu yang berperan
seperti lipase pancreas, carboxyl ester lipase, dan phospholipase
A2 (PLA2) hingga akhirnya terjadi hidrolisis lemak dan absorbsi.
Ekskresi omega-3 dan omega-6 bervariasi tergantung dari
jenisnya, baik ekskresi melalui kulit maupun feses.26
Studi terbaru pada model hewan NAFLD dan pada orang
dewasa, mengevaluasi efek terapi oral asam lemak omega-3.
Studi ini menunjukkan sifat anti-inflamasi dan sensitisasi insulin
asam lemak, sehingga berpotensi dalam pengobatan NAFLD.
Asam lemak omega-3 dapat membantu dalam memperbaiki
histologi hepar pada pasien dengan NAFLD melalui peningkatan
oksidasi asam lemak dan menghambat lipogenesis de novo. 11,13
Kadar omega-3 yang dikonsumsi sebanyak 4g/hari terbukti dapat
menurunkan trigliserida plasma melalui penurunan produksi
hepatik dan sekresi very low density lipoproteins (VLDL). Peran
omega-3 lainnya adalah dengan berperan dalam peningkatan
kerja lipoprotein lipase. Lipoprotein lipase Ketika meningkat
kerjanya akan menurunkan produksi trigliserida di dalam hati.

19
2. Obesitas pada anak a. Definisi
Obesitas pada anak telah menjadi pandemi global di negara maju,
menyebabkan sejumlah kondisi medis yang berkontribusi pada
peningkatan morbiditas dan kematian dini. Penyebab obesitas pada masa
kanak-kanak dan remaja sangat kompleks dan beragam. Definisi obesitas
dan kelebihan berat badan telah berubah dari waktu ke waktu, di mana
kondisi ini dapat dikaitkan dengan kelebihan lemak tubuh. Sebuah studi
yang dilakukan oleh Williams et al. pada 3.320 anak dalam kelompok
usia 5-18 tahun menyebutkan bahwa obesitas pada anak diklasifikasikan
sebagai kondisi persentase lemak tubuh sebesar 25% untuk laki-laki dan
30% untuk perempuan.33 Berdasarkan kurva tumbuh kembang anak,
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit mendefinisikan obesitas
sebagai hasil penilaian kurva yang berada pada atau di atas persentil
ke95 dari indeks massa tubuh (IMT) terhadap usia dan berada pada titik
“berisiko obesitas" di antara persentil ke-85 hingga ke-95 dari IMT
terhadap usia. Sebuah penelitian di India telah mendefinisikan kelebihan
berat badan (overweight) sebagai hasil penilaian yang berada di antara
titik 85 dan <95 persentil, sedangkan kondisi obesitas berada pada titik
≥95 persentil. Dalam menetapkan kondisi obesiras pada anak, beberapa
pusat melakukan penilaian berdasarkan referensi pertumbuhan yang
ditetapkan oleh World Health Organization (WHO) untuk
mendefinisikan kelebihan berat badan dan obesitas.34,35

b. Epidemiologi
Tingkat obesitas di kalangan anak-anak dan remaja di negara
maju di seluruh dunia pada tahun 2013 adalah sebesar 12,9% untuk anak
laki- laki dan 13,4% untuk anak perempuan.36 Di Amerika Serikat (AS)
sejak tahun 1999–2016, 18,4% anak usia 2–19 tahun mengalami
obesitas, dan 5,2% mengalami obesitas berat, didefinisikan sebagai IMT
120% dari persentil ke-95 berdasarkan usia dan jenis kelamin. 37
Prevalensi obesitas meningkat antara tahun 2011–2012 dan 2015–2016

20
 pada anak usia 2–5 dan 16–19 tahun.38 Berada dalam kisaran obesitas
selama masa kanak- kanak atau remaja membuat remaja lima kali lebih
mungkin mengalami obesitas di masa dewasa dibandingkan dengan
teman sebaya yang mempertahankan berat badan yang sehat.39 Obesitas
derajat berat sangat terkait dengan risiko kardiometabolik yang lebih
besar, risiko kejadian obesitas saat dewasa, dan kematian yang
cenderung lebih dini.37
Persebaran kondisi kelebihan berat badan (overweight) dan
obesitas serta konsekuensi kesehatannya didapatkan secara tidak
proporsional di seluruh AS, dengan prevalensi yang lebih tinggi di antara
anak-anak dari latar belakang ras dan sosial ekonomi yang kurang
beruntung. Tingkat overweight dan obesitas secara signifikan didapatkan
lebih tinggi di antara anak-anak kulit hitam non-Hispanik dibandingkan
dengan anak-anak kulit putih non-Hispanik. Terdapatnya disparitas
tersebut terutama terlihat pada populasi obesitas derajat parah, di mana
didapatkan 12,8% anak-anak Afrika-Amerika, dan 12,4% anak-anak
Hispanik memiliki obesitas parah dibandingkan dengan 5,0% anak-anak
kulit putih Non-Hispanik.38 Pada tahun 2011–2014, 18,9% anak usia 2–
19 tahun yang hidup dalam kelompok pendapatan terendah (≤130%
berdasarkan penilaian Garis Kemiskinan Federal) mengalami obesitas,
sedangkan 10,9% anak-anak dalam kelompok pendapatan tertinggi
(>350%).40
c. Etiologi dan Faktor Risiko
Kondisi obesitas dapat dipengaruhi oleh beragam faktor seperti
faktor genetik, faktor biologi, faktor psikososial, dan perilaku kesehatan.
Kondisi overweight dan obesitas pada masa kanak-kanak merupakan
masalah kesehatan masyarakat yang kompleks yang mempengaruhi
sebagian besar negara maju di seluruh dunia. Selain itu, kontributor
utama terkait peningkatan risiko obesitas adalah pola makan yang buruk
dan kurangnya aktivitas fisik, yang merupakan salah satu penyebab
utama kematian remaja yang sesungguhnya dapat dicegah, penyakit
kronis, dan beban ekonomi terkait kesehatan.41,42

21
 Pada tingkat paling dasar, overweight dan obesitas pada masa
kanak-kanak seringkali berasal dari riwayat mengonsumsi lebih banyak
kalori dibandingkan dengan kalori yang dikeluarkan, menghasilkan
penambahan berat badan berlebih dan kelebihan lemak tubuh.
Ketidakseimbangan kalori adalah hasil dari, dan dapat lebih diperburuk
oleh, serangkaian perilaku obesogenik. Perilaku obesogenik yang paling
umum adalah konsumsi minuman manis dan rendah nutrisi berlebih,
makanan tinggi lemak jenuh, tingkat aktivitas fisik yang rendah dan
perilaku menetap yang tinggi, dan durasi tidur yang lebih pendek. Diet,
aktivitas fisik, waktu menatap layar (screentime), dan pola tidur
dipengaruhi oleh berbagai faktor dan interaksi yang melibatkan genetika,
hubungan interpersonal, lingkungan, dan komunitas.43,44 Anak-anak
dengan obesitas berkaitan dengan riwayat mengonsumsi diet tinggi
kalori, kaya gula, lemak trans dan jenuh, garam dan bahan tambahan
makanan, serta rendah karbohidrat kompleks, dan vitamin. Pola tidur
yang buruk, yang didefinisikan sebagai durasi pendek dan waktu yang
terlambat, di mana hal ini dapat berkontribusi pada perubahan tingkat
hormon pengatur nafsu makan, dan pola makan yang tidak teratur
termasuk makan pada malam hari. Anak-anak yang mengalami waktu
tidur malam yang lebih pendek dari masa bayi hingga usia sekolah
memiliki risiko lebih tinggi mengalami obesitas dibandingkan dengan
anak-anak yang memiliki jam tidur cukup sesuai dengan usianya.45
Telah disetujui secara luas bahwa peningkatan risiko obesitas
berhubungan dengan ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran
energi, dengan peningkatan keseimbangan energi positif yang terkait erat
dengan gaya hidup yang diadopsi dan preferensi asupan makanan.
Namun, di waktu yang sama terdapat semakin banyak bukti yang
menunjukkan bahwa latar belakang genetik seseorang penting dalam
menentukan tingkat risiko obesitas.48 Dampak dari faktor risiko tersebut
dimoderasi oleh faktor-faktor seperti usia dan jenis kelamin.
Karakteristik keluarga gaya pengasuhan, dan gaya hidup orang tua juga
berperan. Genetik adalah salah satu faktor terbesar penyebab obesitas.

22
Beberapa penelitian telah menemukan bahwa kecenderungan obesitas
diwariskan pada 25-40% kasus.49
Sebuah penelitian yang meneliti anak-anak berusia 9–14,
menemukan bahwa konsumsi minuman manis meningkatkan IMT dalam
jumlah kecil selama bertahun-tahun. Minuman manis adalah faktor lain
yang telah diteliti sebagai faktor potensial untuk obesitas. Banyak
penelitian telah meneliti hubungan antara konsumsi minuman manis dan
berat badan dan secara terus-menerus ditemukan sebagai faktor
penyebab kelebihan berat badan. Faktor lain yang telah dipelajari sebagai
kemungkinan faktor penyebab obesitas pada anak adalah konsumsi
makanan ringan. Makanan ringan termasuk makanan seperti keripik,
makanan yang dipanggang, dan permen. Banyak penelitian telah
dilakukan untuk meneliti apakah makanan tersebut memiliki kontribusi
terhadap peningkatan obesitas pada masa kanak-kanak. Meskipun
kebiasaan mengonsumsi makanan ringan pada anak telah terbukti
meningkatkan asupan kalori secara keseluruhan, tidak ada penelitian
yang dapat menemukan hubungan pasti antara faktor ini dengan kejadian
obesitas. Ukuran porsi telah meningkat secara drastis dalam dekade
terakhir. Ketidakseimbangan energi ini dapat menyebabkan penambahan
berat badan, dan berujung pada obesitas.48,49
Faktor sosial budaya juga telah ditemukan dapat mempengaruhi
perkembangan obesitas. Masyarakat kita cenderung menggunakan
makanan sebagai hadiah dan sebagai bagian dari bersosialisasi.
Penggunaan makanan ini dapat mendorong berkembangnya hubungan
yang tidak sehat dengan makanan, sehingga meningkatkan risiko
terjadinya obesitas. Faktor keluarga juga dikaitkan dengan peningkatan
kasus obesitas. Jenis makanan yang tersedia di rumah dan preferensi
makanan anggota keluarga dapat mempengaruhi makanan yang dimakan
anak. Selain itu, waktu makan keluarga dapat mempengaruhi jenis
makanan yang dikonsumsi dan jumlahnya. Terakhir, kebiasaan keluarga,
apakah mereka tidak banyak bergerak atau aktif secara fisik, akan
mempengaruhi kebiasaan dan aktivitas anak. Penelitian telah

23
 menunjukkan bahwa faktor ini berhubungan dengan kelebihan berat
badan dan obesitas pada masa kanak-kanak.48
d. Penilaian Obesitas pada Anak
Terdapat beberapa metode untuk melakukan pengukuran
persentase lemak tubuh. Dalam beberapa penelitian, dilakukan
pengukuran dengan teknik penimbangan bawah air (densitometri),
analisis impedansi bioelektrik multi frekuensi, dan magnetic resonance
imaging (MRI). Dalam praktik klinis, teknik pengukuran dengan
penilaian IMT, lingkar pinggang, dan ketebalan lipatan kulit telah
digunakan secara luas sebab cara penilaian yang digunakan cenderung
praktis dan dapat dilakukan di mana saja. Meskipun metode ini kurang
akurat dibandingkan dengan metode-metode yang telah disebutkan
sebelumnya, metode ini dapat digunakan untuk mengidentifikasi risiko.
Penilaian IMT bersifat tepat dalam menentukan penilaian pada orang
dewasa, namun cara ini mungkin tidak begitu efektik pada anak-anak
karena perubahan bentuk tubuh mereka saat mereka berkembang melalui
pertumbuhan normal. Selain itu, penilaian IMT gagal membedakan
antara lemak dan massa bebas lemak (otot dan tulang) dan dapat
cenderung memberikan hasil penilaian “obesitas” pada anak-anak berotot
besar. Studi yang menggunakan IMT untuk mengidentifikasi anak-anak
yang kelebihan berat badan dan obesitas berdasarkan persentase lemak
tubuh memiliki spesifisitas tinggi (95- 100%), tetapi memiliki
sensitivitas rendah (36-66%) untuk sistem klasifikasi ini. Penilaian
berdasarkan lingkar pinggang tampaknya lebih akurat untuk digunakan
pada anak-anak karena berkaitan dengan penilaian risiko obesitas sentral,
yang merupakan faktor risiko diabetes tipe II dan penyakit jantung
koroner.34,35

e. Patofisiologi
Obesitas adalah penyakit multifaktorial kronis, yang ditandai
dengan akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan, umumnya sebagai
akibat dari asupan makanan yang berlebihan dan atau tingkat
pengeluaran energi yang rendah. Obesitas dapat dipicu oleh berbagai

24
faktor seperti faktor genetik, psikologis, gaya hidup, nutrisi, lingkungan,
dan hormonal.
Obesitas ditemukan pada individu yang rentan secara genetik dan
melibatkan pertahanan biologis dari peningkatan massa lemak tubuh.
Mekanisme ini dapat dijelaskan sebagai interaksi antara imbalan otak
dan sirkuit homeostatik, sinyal inflamasi, akumulasi metabolit lipid, atau
mekanisme lainnya yang dapat merusak neuron hipotalamus. Fisiologi
regulasi energi normal berada di bawah kendali mekanisme
neurohormonal yang ketat. Kontrol neurohormonal dilakukan oleh
sistem saraf pusat melalui koneksi neuroendokrin, di mana hormon
perifer yang bersirkulasi, seperti leptin dan insulin, memberikan sinyal
ke neuron hipotalamus yang berperan dalam pengaturan simpanan lemak
tubuh dan menginduksi respons yang tepat untuk menjaga stabilitas
simpanan ini. Daerah hipotalamus merupakan pusat pengaturan rasa
lapar dan kenyang. Beberapa dari mereka menargetkan aktivitas peptida
endogen, seperti ghrelin, polipeptida pankreas, serta reseptornya.48
Gangguan pada fisiologi regulasi energi dapat mengakibatkan
obesitas pada orang-orang yang rentan, yang berkaitan baik dengan
faktor kesalahan modulator genetik maupun faktor lingkungan. Terdapat
bukti kuat dari sebagian besar kasus obesitas yang berhubungan dengan
resistensi sentral terhadap aksi leptin dan insulin.50,53 Modulator
lingkungan juga memainkan peran penting dalam obesitas. Perubahan
siklus sirkadian berhubungan dengan perubahan temporal dalam perilaku
makan dan peningkatan berat badan. Stres mengganggu proses kognitif
seperti fungsi eksekutif dan pengaturan diri. Stres juga dapat
mempengaruhi perilaku dengan mendorong makan berlebihan dan
konsumsi makanan yang tinggi kalori, lemak, atau gula, mengurangi
aktivitas fisik, dan memperpendek waktu tidur. Stres memicu perubahan
fisiologis pada sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, pemrosesan di
otak, dan kerja mikrobioma usus. Terakhir, stres juga dapat merangsang
produksi hormon biokimia dan peptida seperti leptin, ghrelin, dan
neuropeptida Y.48 Hipotalamus lateral juga memainkan peran mendasar

25
 dalam mengatur perilaku makan namun, kontribusi subpopulasi neuronal
terkait peran hipotalamus lateral belum diidentifikasi secara menyeluruh.
Hipotalamus lateral juga telah dikaitkan dengan regulasi berat badan
yang dapat dipengaruhi oleh aktivitas fisik dan termogenesis.
Hipotalamus lateral berisi kumpulan populasi sel neuron yang heterogen,
di mana neuron-aminobutyric acid (GABA) mendominasi. Neuron
hipotalamus lateral GABA diketahui memediasi beberapa perilaku
penting untuk regulasi berat badan, sehingga berperan dalam proses
pengeluaran energi.52,54

f. Tatalaksana
Prinsip dasar penatalaksanaan obesitas pada anak adalah dengan
mengurangi asupan energi anak serta meningkatkan derajat keluaran
energi. Hal ini dilakukan dengan cara melakukan penentuan target berat
badan anak, diikuti dengan pengaturan diet, peningkatan aktivitas fisik
ank, dan melakukan perubahan pola hidup. Tujuan utama dari
tatalaksana obesitas adalah mengurangi indeks masa tubuh dan massa
lemak anak, yang akan bermanfaat dalam memperbaiki toleransi
glukosa, fungsi ginjal serta hepar, konsentransi lemak anak, dan tekanan
darah, yang kemudian akan berperan dalam proses pencegahan
komorbiditas akut atau kronik pada anak.55
Tatalaksana berat badan berlebih dan obesitas dilakukan dengan
cara menerapkan pola makan yang benar, aktivitas fisik yang sehat, dan
melakukan modifikasi perilaku dengan bantuan peran dari orangtua anak,
sebab orangtua adalah panutan (role mode) bagi anak. Tatalaksana berat
badan berlebih dan obesitas pada anak bertujuan untuk memperbaiki
kualitas hidup anak dengan berfokus pada perubahan gaya hidup yang
sehat. Upaya ini berperan dalam meningkatkan produktivitas anak ketika
anak menjadi dewasa, dan berperan dalam mengurangi biaya pelayanan
kesehatan. Perlu diperheparkan bahwa penurunan berat badan dilakukan
secara bertahap yaitu tidak lebih dari 500 gram per minggu.28,29
Modifikasi gaya hidup dan dukungan dari keluarga merupakan
faktor utama yang menentukan keberhasilan tatalaksana obesitas pada

26
anak. Modifikasi gaya hidup yang dimaksud adalah modifikasi yang
terfokus pada perubahan pola diet dan perilaku dalam mencapai target
penurunan berat badan. Modifikasi gaya hidup harus didukung
sepenuhnya oleh keluarga, di mana hasil yang bagus pada terapi
modifikasi gaya hidup berkaitan dengan peran aktif keluarga dalam
modifikasi gaya hidup anak. Tujuan akhir dari modifikasi gaya hidup ini
adalah untuk menurunkan berat badan dan mencegah kenaikan berat
badan. Terdapat beberapa manfaat dari penerapan modifikasi gaya hidup.
Anak akan memiliki kebugaran yang baik, serta pemasukan mikronutrien
yang lebih baik. Tatalaksana yang diberikan dapat memperbaiki
kesehatan anak, serta mengendalikan risiko penyakit kronik. 28,29,30
Modifikasi diet anak dilakukan dengan menghindari makanan
tinggi kalori dan tinggi lemak serta mengurangi konsumsi minuman
dengan kadar gula tinggi. Pola diet anak difokuskan kepada konsumsi
buah dan sayuran serta makanan berkalori rendah, berserat tinggi, produk
susu bebas lemak, ikan, dan makanan-makanan lain dengan indeks
glikemik rendah. Modifikasi ini bertujuan dalam prosedur defisit kalori
dengan mengurangi makan berdensitas energi tinggi dan menggantinya
dengan makanan berdensitas energi rendah. Perlu diketahui bahwa terapi
modifikasi diet tidak dapat berdiri sendiri sehingga diperlukan juga
modifikasi pada aktivitas fisik.55
World Health Organization (WHO) merekomendasikan prosedur
peningkatan kebugaran otot, kesehatan tulang, kesehatan jantung serta
tingkat metabolisme bagi anak-anak dan remaja berusia 5 hingga 17
tahun yang dapat dilakukan dengan mengakumulasi kurang lebih 60
menit aktivitas fisik sedang hingga berat di setiap harinya. Jumlah
aktivitas fisik berdurasi lebih besar dari 60 menit memberikan manfaat
kesehatan yang baik, dengan catatan bahwa sebagian besar aktivitas fisik
harian sebaiknya merupakan aktivitas aerobik. Anak-anak dapat mulai
dengan aktivitas fisik ringan. Aktivitas tersebut secara bertahap dapat
ditingkatkan baik durasi, frekuensi, maupun intensitasnya. Peningkatan
aktivitas fisik bermanfaat dalam meningkatkan sensitivitas insulin. Perlu

27
 diperhatikan bahwa aktivitas fisik perlu juga diadakan dan diwajibkan di
sekolah, sehingga terapi yang diberikan dapat bersifat jangka panjang.
Olahraga yang dianjurkan bagi anak-anak dengan obesitas adalah
olahraga non kompetitif. Penggabungann aktivitas fisik ke dalam
kehidupan sehari-hari, seperti naik tangga, berjalan pulang ke rumah,
dan lain-lain juga baik untuk diterapkan. Selain itu kontrol terhadap
waktu menatap layar anak juga baik untuk dilakukan sebab hal ini
berhubungan dengan peningkatan rasa malas anak.55

3. Prediktor kadar aminotransaminase dengan

kejadian NAFLD pada anak a. Overweight dan
obesitas
Aspartat aminotransaminase (AST) dan alanin
aminotransaminase (ALT) seringkali digunakan dalam menentukan
kualitas fungsi hepar. Dalam penelitian sebelumnya, ALT telah terbukti
berhubungan dengan NAFLD. Bahkan nilai ALT dalam kisaran referensi
normal telah dikaitkan dengan risiko NAFLD. Rasio ALT atau AST
dapat digunakan untuk mengevaluasi derajat infiltrasi lemak hepar dan
steatosis hepar.59 Dalam studi Framingham baru-baru ini, ditunjukkan
bahwa rasio ALT dan AST dapat mengidentifikasi steatosis hepar lebih
akurat dibandingkan dengan pemeriksaan ALT atau AST saja. Saat ini,
hanya terdapat penelitian terbatas yang melaporkan hubungan rasio ALT
dan AST dengan risiko NAFLD. Hanya beberapa studi cross-sectional
yang menemukan korelasi positif antara risiko NAFLD dengan rasio
ALT dan AST.60,61

ALT dan AST terutama ditemukan di hepatosit. Ketika hepatosit

rusak, peningkatan kadar ALT dan AST dapat terjadi dan seringkali
menunjukkan derajat cedera hepar. Rasio ALT dan AST dianggap terkait
dengan infiltrasi lemak hepar dan dapat digunakan untuk
mengidentifikasi steatosis hepar. Sebuah studi di Korea yang mensurvei
10.724 orang sehat adalah studi pertama yang menemukan korelasi
antara rasio ALT dan AST dengan NAFLD. Kemudian, sebuah
penelitian di Taiwan yang dilakukan oleh Lin et al. menganalisis

28
karakteristik 1.354 pasien yang terinfeksi virus hepatitis C dan
menemukan bahwa rasio ALT dan AST mungkin terkait dengan
penyebab utama manifestasi steatosis hepar. Dalam sebuah studi
barubaru ini, Lu et al. juga menemukan korelasi rasio ALT dan AST
dengan risiko NAFLD pada 1.222 remaja dan anak-anak.61,62
Hubungan rasio ALT dan AST dengan risiko NAFLD masih
perlu dieksplorasi lebih lanjut. Telah diketahui bahwa resistensi insulin
otot adalah mekanisme patofisiologi utama terkait dengan manifestasi
NAFLD. Dalam kondisi ini, rasio ALT dan AST dianggap sebagai
prediktor terbaik terkait resistensi insulin yang terjadi pada populasi
Asia. Dalam penelitian terbaru oleh Bril et al., mereka menemukan
bahwa ALT dan AST berkorelasi positif dengan akumulasi trigliserida
intrahepatik (IHTG). Singkatnya, peningkatan rasio ALT dan AST
terkait dengan hal-hal tersebut dapat menyebabkan peradangan kronis
pada hepar, resistensi insulin, dan steatosis hepar yang selanjutnya
mengarah pada manifestasi terjadinya NAFLD.63,64
Kadar alanin transaminase (ALT) seringkali dikaitkan dengan
kondisi obesitas. Selain itu, kadar ALT juga didapatkan terkait dengan
penyakit kardiovaskular dan mortalitas terkait penyakit kardiovaskular.
Obesitas dilaporkan menjadi faktor risiko utama yang berkaitan dengan
patofisiologi pengembangan penyakit non alcoholic fatty liver disease
(NAFLD) dan berkaitan dengan mekanisme penting di balik hubungan
antara kadar ALT dengan risiko kardiovaskular. Sebuah studi populasi di
Korea menunjukkan bahwa risiko peningkatan ALT yang lebih tinggi
berhubungan lurus dengan peningkatan nilai IMT seseorang. Dalam studi
populasi di Amerika Serikat, telah didapatkan hubungan positif antara
peningkatan kadar ALT dan peningkatan nilai IMT.61,65
Berdasarkan studi yang telah ada, didapatkan bahwa asosiasi
terkuat ditemukan diantara rasio pinggang-pinggul dan kadar lemak.
Penilaian ini dilakukan dengan menggunakan dual-energy X-ray
absorptiometry (DEXA) untuk mengukur komposisi tubuh dan
menunjukkan adipositas sentral. Hasil pemeriksaan ini dapat menjadi

29
penentu penting terkait obesitas yang berhubungan dengan kejadian
peningkatan kadar ALT. Hingga saat ini, hanya sedikit informasi yang
diketahui mengenai peran ALT dan kejadian obesitas secara khusus.
Kontribusi relatif dari massa lemak dan massa tanpa lemak terhadap
hubungan dengan konsentrasi ALT dan bagaimana hal itu berintegrasi
dengan obesitas masih perlu dipelajari secara lebih lanjut.65,66

ALT berhubungan positif dengan indeks massa lemak pada pria

dan wanita. Meskipun ALT terutama terletak di hepar, sintesis alanin
juga dapat terjadi di jaringan otot. Baik adipositas dan sarkopenia
memiliki kesamaan dalam peningkatan risiko NAFLD, dan keduanya
telah dikaitkan dengan ALT dan resistensi insulin. Selanjutnya,
peningkatan ALT dapat memprediksi penurunan sensitivitas insulin dan
diabetes. Hingga saat ini, mekanismenya korelasi antara faktor-faktor ini
berkaitan secara kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Sebelumnya
diketahui bahwa peradangan terkait obesitas merangsang perkembangan
NAFLD dan perkembangan resistensi insulin.65
ALT dilaporkan lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan dengan
perempuan. Apakah ini disebabkan oleh perbedaan lemak dan kontribusi
massa tanpa lemak, efek dari hormon seks atau mekanisme lainnya tidak
diketahui. Hubungan positif antara ALT dan komponen otot relatif
terhadap lemak pada kelompok wanita dari sampel komposisi tubuh
obesitas menggambarkan kompleksitas komposisi tubuh dan
hubungannya dengan ALT. Dalam sebuah penelitian besar di Italia, ALT
berhubungan positif dengan IMT, glukosa, kolesterol, dan trigliserida
dan meningkat pada kelompok usia yang lebih muda (sampai dekade
ketiga pada pria dan dekade kelima pada wanita) tetapi menurun pada
kelompok usia yang lebih tua.67,68

Pada pedoman NASPGHAN untuk skrining NAFLD,

peningkatan ALT 2 kali lipat sesuai jenis kelamin yaitu >50 untuk
lakilaki dan >44 untuk perempuan pada anak berusia >10 tahun dengan
berat badan berlebih dan obesitas memiliki sensitivitas 88% dan
spesifisitas

30
26%. Sementara itu, berdasarkan The Asia-Pacific Working Party on
Nonalcoholic Fatty Liver Disease Guidelines 2017, masih terdapat
kesulitan dalam penggunaan nilai ALT untuk skrining NAFLD karena
batas atas ALT yang normal saat ini belum ditentukan dan nilai ALT
tidak selalu sebanding dengan beratnya NAFLD secara histologis.16,69

Pedoman oleh ESPGHAN juga menyatakan bahwa penentuan

batas nilai ALT masih diperdebatkan hingga saat ini. Pada sebuah
penelitian yang melibatkan 72 anak obesitas dengan NAFLD, nilai ALT
>35 IU/L memiliki sensitivitas 48% dan spesifisitas 94% untuk
mendeteksi >5% steatosis pada MRI. Sedangkan, berdasarkan studi
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), nilai
ALT persentil 95 pada anak dengan berat normal, metabolisme baik,
tanpa penyakit liver adalah 25,8 U/L (laki-laki) dan 22,1 U/L
(perempuan). Telah disepakati bahwa peningkatan ALT tidak
berhubungan dengan adanya NAFLD ataupun temuan histologis
NAFLD.70
Obesitas secara umum merupakan salah satu faktor predisposisi
yang berkaitan dengan berbagai manifestasi sindroma metabolik.
Sindroma metabolik merupakan suatu kondisi klinis yang terkait dengan
kondisi dislipidemia, hiperglikemia, obesitas, dan hipertensi. Kondisi
obesitas di masa anak-anak berkaitan dengan peningkatan risiko
terjadinya sindroma metabolik ketika anak mencapai usia dewasa.
Kondisi ini berkaitan dengan manifestasi resistensi insulin dan stress
oksidatif, di mana kedua kondisi ini berkaitan erat dengan patofisiologi
terjadinya perlemakan hepar. Obesitas telah dikaitkan dengan berbagai
penyakit hepar, dimulai dengan simple steatosis hingga penyakit hepar
yang lebih buruk seperti non-alcoholic steatohepatitis (NASH),
nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), sirosis terkait NASH, serta
karsinoma hepatoselular. Berbeda dengan peningkatan mortalitas
beberapa penyait tersebut terkait dengan obesitas, secara spesifik,
obesitas telah dikaitkan dengan manifestasi NAFLD, ditandai dengan
peningkatan kandungan trigliserida intrahepatik (IHTG) yaitu steatosis,

31
dengan atau tanpa peradangan dan fibrosis (steatohepatitis). Peningkatan
kadar ALT yang dapat ditemukan pada kondisi obesitas seringkali lebih
berhubungan dengan kondisi NAFLD dibandingkan dengan penyakit
hepar kronis. Selain itu, kondisi peningkatan ALT juga dapat dikaitkan
dengan kecurigaan terdapatnya sindroma metabolik pada pasien obesitas.
Kejadian NAFLD akan meningkat, berbanding lurus dengan peningkatan
kejadian obesitas.71,72

NAFLD telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang

penting karena prevalensinya yang tinggi, memiliki potensi
perkembangan penyakit hepar yang cukup parah, dan hubungan dengan
kelainan kardiometabolik yang serius, termasuk diabetes mellitus tipe 2,
sindroma metabolik dan penyakit jantung koroner. Selain itu, keberadaan
NAFLD dikaitkan dengan risiko tinggi berkembangnya dislipidemia dan
hipertensi. Trigliserida intrahepatik berlebihan (IHTG), atau steatosis,
telah didefinisikan secara kimiawi sebagai kandungan IHTG >5% dari
volume hepar atau berat herpar, atau secara histologis didefinisikan
ketika 5% atau lebih hepatosit mengandung trigliserida intraseluler
(TG).71,72

Terdapat dua gambaran patofisiologi NAFLD terkait dengan

kondisi obesitas. Gambaran pertama menjelaskan bahwa terjadinya
akumulasi lemak pada hepar dapat menyebabkan terjadinya cedera pada
hepatosit. Kondisi ini juga berkaitan dengan manifestasi inflamasi, serta
fibrosis. Gambaran kedua menjelaskan bahwa terjadinya peningkatan
proses peroksidase lemak yang berkaitan dengan kondisi stress oksidatif
berujung pada kerusakan hepatosit yang diakibatkan oleh mekanisme
yang diperantarai oleh sitokin pro inflamasi. Kondisi ini akan berkaitan
dengan peningkatan kadar AST dan ALT, namun perlu diingat bahwa
peningkatan kadar ALT lebih spesifik terkait dengan diagnosis penyakit
pada hepar.13,71

Berdasarkan data yang diperoleh dari dua studi yang

mengevaluasi konsentrasi IHTG dengan menggunakan spektroskopi
resonansi magnetik dalam sejumlah besar subjek, telah didapatkan

32
wawasan tambahan dalam mendefinisikan nilai normal IHTG. Faktanya,
hubungan antara sensitivitas insulin dan kandungan IHTG pada subjek
dengan kondisi obesitas bersifat monoton, tanpa bukti ambang batas
yang jelas. Ambang batas yang belum ditentukan ini tidak dapat
digunakan untuk menentukan normalitas.73 Telah didapatkan bahwa
tingkat prevalensi NAFLD meningkat dengan meningkatnya nilai indeks
massa tubuh (IMT) seseorang. Pemeriksaan terkait dengan analisis
histologi hepar yang diperoleh dari donor hepar korban kecelakaan,
temuan otopsi, dan biopsi hepar klinis menunjukkan bahwa tingkat
prevalensi steatosis dan steatohepatitis berkisar pada angka 15% dan 3%,
pada kelompok dengan kondisi non-obesitas, 65% dan 20% pada
kelompok dengan obesitas kelas I dan II (IMT 30,0-39,9 kg/m2), dan
85% dan 40%, pada pasien yang sangat gemuk (IMT 40 kg/m2).
Hubungan antara IMT dan NAFLD dipengaruhi oleh latar belakang ras
atau etnis dan variasi genetik pada gen tertentu.74–76
Laju lipolitik seluruh tubuh cenderung bernilai lebih besar pada
orang dengan berat badan berlebih dibandingkan dengan orang dengan
berat badan normal. Kondisi ini berhubungan langsung dengan
konsentrasi massa lemak tubuh anak. Manifestasi kehadiran NAFLD
pada populasi orang dengan berat badan berlebih atau obesitas dikaitkan
dengan jaringan adiposa yang resisten terhadap insulin. Selain itu, hal ini
juga dikaitkan dengan tingkat mekanisme lipolisis jaringan adiposa yang
lebih besar dibandingkan dengan populasi berat badan berlebih atau
obesitas yang tidak disertai dengan kondisi klinis NAFLD. Tingkat
pelepasan asam lemak bebas (free fatty acid atau FFA) yang berlebihan
dari jaringan adiposa ke dalam sirkulasi meningkatkan pengiriman FFA
menuju hepar dan otot rangka. Secara bersamaan, kondisi ini dapat
menyebabkan peningkatan IHTG dan menyebabkan resistensi insulin di
dalam hepar dan otot rangka.77,78

Secara klinis, obesitas berhubungan erat dengan NAFLD, tetapi

perlu dicatat bahwa obesitas bukan merupakan faktor risiko tunggal
terkait dengan manifestasi NAFLD. Penilaian ini didasarkan pada

33
temuan banyaknya orang dalam populasi dengan nilai IMT normal yang
juga dapat terdiagnosis dengan NAFLD. Namun, kondisi obesitas yang
menyertai manifestasi NAFLD pada pasien berkaitan dengan prognosis
yang lebih buruk jika dibandingkan dengan populasi dengan IMT
normal.
Dalam Survei Inspeksi Kesehatan dan Gizi Nasional ketiga
Amerika, dilaporkan bahwa steatosis hepar dapat dideteksi dengan
menggunakan pemeriksaan ultrasound. Dalam survei tersebut,
didapatkan bahwa NAFLD ditemukan pada 7,4% orang dewasa yang
tidak obesitas. Berdasarkan studi survei yang dilakukan pada populasi
Asia, didapatkan bahwa kejadian steatosis hepar ini berada pada angka
819%. Perbedaan prevalensi NAFLD yang dinilai diantara populasi Asia,
populasi Eropa, dan Amerika menunjukkan bahwa adanya kemungkinan
faktor risiko metabolik lain yang lebih penting pada populasi degan IMT
normal, dan mengidentifikasi faktor risiko yang ada dapat membantu
orang dengan IMT normal untuk mencegah NAFLD sedini mungkin.79–81

Hingga saat ini, terapi spesifik terkait dengan kondisi NAFLD

belum diketahui secara pasti. Penanganan kondisi obesitas yang
dikaitkan dengan NAFLD seringkali menjadi salah satu bagian dari
terapi. Perubahan gaya hidup kearah yang lebih sehat merupakan
langkah awal tatalaksana yang dapat diterapkan pada pasien, walaupun
dalam kenyataannya terdapat kesulitan dalam mempertahankan hal
tersebut. Ketika tahap ini dinilai tidak optimal, dapat dilakukan
pemberian intervensi farmakoterapi terkait dengan penanganan obesitas
pasien seperti pemberian orlistat, analog glucagon peptide-1. Regimen
terapi anti obesitas lain seperti lorcaserin, phentermine hidroklorida,
maupun buparon belum diteliti secara lebih lanjut. Jika pemberian terapi
obesitas dalam bentuk perubahan gaya hidup dan intervensi
farmakoterapi masih tidak memberikan hasil optimal terkait dengan
kondisi NAFLD pasien, dapat dilakukan pembedahan bariatric pada
individu dengan kondisi
Morbiditas tertentu. 79–81

34
b. Penilaian Derajat Steatosis Hepar berdasarkan Pemeriksaan
Imaging USG
Ultrasonografi (USG) merupakan pemeriksaan yang paling umum
dilakukan pada pasien NAFLD. Pemeriksaan ini juga dinilai , aman,
bebas radiasi, mudah didapat, dan hemat biaya. Sebagai modalitas yang
dinamis, USG dapat memperkirakan derajat perlemakan di hati
dengan Gray scale USG serta mengevaluasi vaskularisasi hepatik
dengan analisis doppler. Pemeriksaan ini dilakukan dengan
menggunakan transduser cembung 2-5 MHz. 68-70
Parenkim hepar yang normal pada gray scale USG menunjukkan
gambaran ekotekstur homogen dengan ekogenisitas sama dengan atau
sedikit lebih tinggi dari korteks ginjal dan limpa. Gambaran hepar yang
menunjukkan ekogenisitas lebih tinggi (hiperekogenisitas) dari korteks
ginjal dan limpa dapat disebabkan oleh infiltrasi lemak. Penilaian derajat
steatosis hepar dengan USG diestimasikan secara semikuantitatif
berdasarkan intensitas ekogenisitas parenkim hepar. Penilaian derajat
steatosis hepar penting dilakukan karena berkaitan dengan sindrom
metabolik dan risiko kardiovaskular. 68,69
Penilaian steatosis hepar dapat ditentukan sebagai berikut:
a. Tidak ada (skor 0) ketika ekotekstur hati normal;
b. Ringan (skor 1), ketika ada sedikit peningkatan difus ekogenisitas
hati dengan visualisasi diafragma dan dinding vena portal normal
(tidak mengabur);
c. Sedang (skor 2), jika terdapat peningkatan moderat dari ekogenisitas
hati dengan sedikit gangguan visualisasi dinding vena portal dan
diafragma;
d. Berat (skor 3), jika terdapat peningkatan yang nyata dari ekogenisitas
hati dengan visualisasi yang buruk hingga tidak terlihat pada dinding
vena portal, diafragma, dan lobus hepar kanan posterior.69

35
Gambar 6. Gambaran Gray Scale ultrasonografi dari (a) Hepar normal, (b) Grade I
dengan peningkatan ekogenisitas parenkim hepar, (c) grade II dengan gambaran dinding
vena porta mengabur, (d) grade III dengan gambaran diafragma tidak terlihat.68

USG memiliki tingkat sensitivitas 100% untuk mendeteksi lemak

hepar dengan persentase >33% atau steatosis sedang-berat, namun tidak
mampu mendeteksi steatosis kurang dari 20%.68
USG Doppler juga dinilai dapat digunakan untuk menentukan
derajat keparahan steatosis hepar dengan melakukan penilaian pada vena
hepatika, vena porta dan arteri hepatika. Pada keadaan perlemakan yang
berat, dapat menyebabkan hemodinamika dari vaskularisasi hepatik
terganggu. Abnormalitas dari pola gelombang vena hepatika seperti
bifasik dan atau monofasik serta penurunan hepatic artery resistance
index (HARI) merupakan indikator awal pada diagnosis NAFLD. 70,71

36
 Gambar 7. Gambaran USG doppler pada (A) individu normal, (B) steatosis
72
sedang dengan gelombang bifasik, (C) Steatosis berat dengan gelombang monofasik.

Selain itu, Penilaian vena porta juga dilakukan dengan cara

memposisikan pasien lateral dekubitus dengan menahan napas kemudian
pengukuran berada di antara pertemuan limpa dengan vena mesenterika
superior dan bifurkasi dari vena porta selama fase inspirasi. Serta sudut
doppler diletakkan < 60°. Kemudian melakukan pencatatan dari: nilai
kecepatan maksimal (Vmax); kecepatam minimal (Vmin); dan kecepatan
rata rata (MVF); vein pulsatility index (VPI) = (Vmax – Vmin)/Vmax.
Pada pasien NAFLD, Vmax, vmin, MFV dan VPI didapatkan hasil
yang lebih rendah dibandingkan individu yang sehat. 71

37
B. Kerangka Berpikir

Obesitas

Peningkatan Resistensi
trigliserida insulin

Akum
ulasi
lemak
dalam
hepatos
it

Steatosis

Non –
Alcoholic fatty
liver diseases

Penurunan
regenerasi sel
hepar

Fibrosis

38
C. Kerangka Konsep

Overweight/ obesitas

Akumulasi Peningkatan
lemak pada peroksidase
hepatosit lemak

Kerusakan hepatosit

Peningkatan kadar
asam transaminase

NAFLD

: Area penelitian : Variabel

terikat

: Variabel tidak diteliti : Variabel

bebas

39
 BAB III
METODELOGI PENELITIAN

A. Desain Penelitian
Penelitian ini bersifat observasional cross sectional.
B. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Pondok Pesantren Al- Madinah, Pondok Pesantren
Jamiyyatul Quro, Pondok Pesantren Nurul Quran dan Pondok Pesantren
Salafiyah Darussalam di Boyolali pada Periode Agustus 2022 – Januari 2023.
C. Subjek Penelitian
1. Populasi Penelitian
Populasi target penelitian ini meliputi anak dengan overweight/ obesitas
yang berusia kurang dari atau sama dengan 18 tahun.
2. Sampel dan Teknik Sampling
Sampel dalam penelitian ini ditentukan dengan metode probability sampling,
yaitu tiap subjek dalam populasi terjangkau mempunyai kesempatan yang
sama untuk terpilih atau untuk tidak terpilih sebagai sampel penelitian.
D. Cara Pemilihan dan Penentuan Besar Sampel
Jumlah sampel yang digunakan berdasarkan rumus sebagai berikut:
(k-1)(n-1) > 15
(2-1)(n-1) > 15 n-
1 > 15
n > 15 + 1
n > 16

Keterangan:
k: jumlah kelompok
n: jumlah sampel dalam tiap kelompok
Pada penelitian ini jumlah subjek penelitian sebanyak 30 pasien

40
E. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
1. Kriteria inklusi
a. Siswa/siswi obesitas usia kurang dari atau sama dengan 18 tahun di di
Pondok Pesantren Al- Madinah, Pondok Pesantren, Jamiyyatul Quro,
Pondok Pesantren Nurul Quran dan Pondok Pesantren Salafiyah
Darussalam di Boyolali.
b. Indeks Massa Tubuh (IMT) ≥85th – 95th persentil untuk umur
(overweight) atau IMT ≥95th persentil untuk umur (obesitas)
c. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani persetujuan
informed consent.
2. Kriteria eksklusi
a. Subjek menolak berpartisipasi dalam penelitian.
b. Subjek sedang atau memiliki riwayat menderita penyakit kuning
(hepatitis B atau C positif berdasarkan anamnesis).
c. Subjek sedang atau memiliki riwayat mengonsumsi alkohol lebih dari 20
gram/hari untuk laki-laki atau lebih dari 10 gram/hari untuk perempuan
(atau 1 gelas standar per hari).
d. Subjek mengonsumsi obat-obatan yang menyebabkan perlemakan hati,
seperti anti tuberkulosis, asam valproat, prednison, aspirin,
glukokortikoid, estrogen, tamoksifen, amiodaron, metrotreksat,
tetrasiklin, antiretrovirus zidovudin (dalam jangka waktu minimal enam
bulan).
e. Orangtua subjek menolak ikut serta dalam penelitian.

B. Identifikasi Variabel
1. Variabel bebas: kadar serum aminostransferase
2. Variabel terikat: kejadian NAFLD
3. Variabel perancu: modifikasi diet

41
C. Definisi Operasional
1. Kadar serum aminotransferase
a. Definisi: kadar serum aminotransferase yang didapat dari spesimen
darah pasien.
b. Satuan: unit per liter (U/L).
c. Skala pengukuran: numerik.
2. Kejadian NAFLD
a. Definisi: kejadian NAFLD berdasarkan hasil ultrasonografi.
b. Cara pengukuran: Perlemakan hati ditentukan berdasarkan parameter
radiologis berikut: ekogenisitas parenkim hati, atenuasi jauh pada
interkostal kanan pada garis aksila posterior, dinding kandung empedu
kabur pada subkostal sagital kanan, vena portal kabur pada interkostal
kanan pada garis aksila anterior dan vena hepatika kabur pada
pandangan interkostal kanan pada garis aksila tengah.
c. Skala pengukuran: kategorikal nominal.

D. Cara Pengumpulan Data

Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi serta orangtua/wali
yang setuju mengikuti dan bersedia turut andil dalam penelitian diminta mengisi
informed consent setelah dilakukan penjelasan mengenai jalannya penelitian.
Subjek penelitian menjalani pengukuran IMT, pemeriksaan ultrasonography
Abdomen, dan kadar serum aminotransferase (ALT dan AST).
E. Alur Penelitian
Pasien anak dengan NAFLD yang berada di
Pondok Pesantren Boyolali

Kriteria Kriteria
inklusi ekslusi

42
 Subyek penelitian

Pengambilan data

Analisis data

F. Izin Penelitian
Penelitian ini dilakukan atas persetujuan orangtua atau wali dengan cara
sukarela menandatangani informed consent yang diajukan oleh peneliti, setelah
sebelumnya mendapat penjelasan mengenai tujuan dan manfaat dari penelitian
tersebut. Penelitian dapat dilaksanakan setelah mendapat rekomendasi
persetujuan etik (ethical clearance) dari Komite Etik RSUD dr. Moewardi
Surakarta.
G. Pengolahan dan Analisis Data
Hasil pengolahan data yang diperoleh akan ditampilkan dalam bentuk
narasi, tabel, dan grafik. Karakteristik dasar subjek penelitian terdiri dari usia,
jenis kelamin, dan IMT. Analisis univariat akan dilakukan terhadap karakteristik
dasar subjek penelitian. Selanjutnya akan dilakukan analisis bivariat
menggunakan uji t tidak berpasangan jika data terdistribusi normal dan
menggunakan uji Wilcoxon jika tidak terdistribusi normal. Hasil analisis bivariat
yang memiliki perbedaan signifikan dengan nilai p < 0.05 akan dimasukkan ke
dalam model analisis multivariat menggunakan regresi logistik.
Analisis statistik menggunakan program SPSS (IBM SPSS Statistics 22).
H. Jadwal Penelitian

Kegiatan Waktu

Sept Okt Nov Des Jan Feb Mar

20222022 2022 2022 2023 2023 2023

Perizinan
Pelaksanaan
penelitian

Pengolahan data

43
Pelaporan hasil
penelitian

44
 DAFTAR PUSTAKA

1. Kohli R, Sunduram S, Mouzaki M, Ali S, Sathya P, Abrams S, et al. Pediatric

nonalcoholic fatty liver disease: A report from the expert committee on
nonalcoholic fatty liver disease (ECON). J Pediatr. 2016;172:9–13.
2. inliver disease (Nafld) in obese children- effect of refined carbohydrates in diet.
BMC Pediatr. 2016;16(1):1–6.
3. Nobili V, Alisi A, Valenti L, Miele L, Feldstein AE, Alkhouri N. NAFLD in
children: new genes, new diagnostic modalities and new drugs. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol. 2019 Sep;16(9):517–30.
4. Faienza MF, Chiarito M, Molina-Molina E, Shanmugam H, Lammert F,
Krawczyk M, et al. Childhood obesity, cardiovascular and liver health: a
growing epidemic with age. World J Pediatr. 2020;16(5):438–45.
5. Mencin AA, Lavine JE. Nonalcoholic fatty liver disease in children. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care. 2012;14(2):151–7.
6. Mann JP, Valenti L, Scorletti E, Byrne CD, Nobili V. Nonalcoholic Fatty Liver
Disease in Children. Semin Liver Dis. 2018;38(1):93-100.
7. Bush H, Golabi P, Younossi ZM. Pediatric Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.
Children. 2017 Jun;4(6):48.
8. Anderson EL, Howe LD, Jones HE, Higgins JPT, Lawlor DA, Fraser A. The
prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: A
systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(10):103.
9. Nobili V, Alisi A, Raponi M. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease :
Preventive and therapeutic value of lifestyle intervention. 2009;15(48):6017–22.
10. Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P, Clemente MG, Clinic P. Pediatric
non-alcoholic fatty liver disease : Recent solutions , unresolved issues , and
future research directions. 2016;22(36):8078–93.
11. Marzuillo P, Miraglia E, Santoro N, Marzuillo P, Miraglia E. Pediatric non-
alcoholic fatty liver disease : New insights and future directions. 2014;6(4):217–
25.
12. Pacifico L, Poggiogalle E, Cantisani V, Menichini G, Ricci P, Ferraro F.

45
 Pediatric nonalcoholic fatty liver disease : A clinical and laboratory challenge.
2013;2(7):275–88.
13. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, Caprio S, Daniels SR, Kohli R, et al.
NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of
Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the
Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nu. Vol. 64, Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition. 2017; p. 319–334.
14. Loomba R, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE. Advances in pediatric
nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012 Oct;50(4):1282–93.
15. Orhan D. Imaging patterns of fatty liver in pediatric patients. Diagn Interv
Radiol. 2015;3(5):355–60.
16. for pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol Hepatol.
2018;14(7):407–14.
17. Mohd Zaffarin AS, Ng SF, Ng MH, Hassan H, Alias E. Pharmacology and
pharmacokinetics of Vitamin E: Nanoformulations to enhance bioavailability.
Int J Nanomedicine. 2020;21(15):9961–74.
18. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin
pathways. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820–7.
19. Yoon S, Lee H, Ji SC, Yoon SH, Cho JY, Chung JY. Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Ursodeoxycholic Acid in an Overweight Population With
Abnormal Liver Function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(1):68– 77.
20. Marteau P, Shanahan F. Basic aspects and pharmacology of probiotics: An
overview of pharmacokinetics, mechanisms of action and side-effects.
Bailliere’s Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;17(5):725–40.
21. Hegde M V., Zanwar AA, Adekar SP. Omega-3 fatty acids: Keys to nutritional
health. Omega-3 Fatty Acids: Keys to Nutritional Health. 2016; p. 1–610.
22. Yu EL, Golshan S, Harlow KE, Angeles JE, Durelle J, Goyal NP, et al.
Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children with Obesity. J
Pediatr. 2019;20(7):64–70.
23. Lala V, Goyal A, Bansal P, Minter D. Liver Function Tests. Treasure Island:
StatPearls; 2020; p. 357-72.

46
24. Serdaroğlu F, Koca T, Dereci S, Akçam M. The etiology of
hypertransaminasemia in Turkish children. Bosn J Basic Med Sci. 2016 Feb;
62(11):1250-5.
25. Vajro P, Maddaluno S, Veropalumbo C. Persistent hypertransaminasemia in
asymptomatic children : A stepwise approach. 2013;19(18):2740–51.
26. Magen‐Rimon R, Shaoul R. Prolonged abnormal isolated aminotransferase
levels in healthy children is a benign condition. Acta Paediatr. 2021
Feb;110(2):668–72.
27. Nawab T, Khan Z, Khan IM, Ansari MA. Influence of behavioral determinants
on the prevalence of overweight and obesity among school going adolescents of
Aligarh. Indian J Public Health. 2014;31(5):335-41.
28. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, et al.
Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children
and adults during 1980-2013: A systematic analysis for the Global Burden of
Disease Study 2013. Lancet. 2014;57(6):515-21.
29. Skinner AC, Ravanbakht SN, Skelton JA, Perrin EM, Armstrong SC. Prevalence
of obesity and severe obesity in US children, 1999-2016. Pediatrics Handout.
2018. p. 620-2.
30. Hales C, Fryar C, Carroll M, Freedman D, Ogden C. Trends in obesity and
severe obesity prevalence in US youth and adults by sex and age, 2007- 2008 to
2015-2016. JAMA. 2018;31(9):1723–5.
31. Simmonds M, Llewellyn A, Owen CG, Woolacott N. Predicting adult obesity
from childhood obesity: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev.
2016; 57(3):324-9.
32. Ogden CL, Carroll MD, Fakhouri TH, Hales CM, Fryar CD, Li X, et al.
Prevalence of Obesity Among Youths by Household Income and Education
Level of Head of Household — United States 2011–2014. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2018;46(2):111-20.
33. Friedemann C, Heneghan C, Mahtani K, Thompson M, Perera R, Ward AM.
Cardiovascular disease risk in healthy children and its association with body
mass index: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012; 82(11):768-75.

47
34. Hamilton D, Dee A, Perry IJ. The lifetime costs of overweight and obesity in
childhood and adolescence: a systematic review. Obesity Reviews. 2018
May;51(6):891-5.
35. Smith JD, Berkel C, Jordan N, Atkins DC, Narayanan SS, Gallo C, et al. An
individually tailored family-centered intervention for pediatric obesity in
primary care: Study protocol of a randomized type II hybrid
effectivenessimplementation trial (Raising Healthy Children study). Implement
Sci. 2018;49(8):1242-51.
36. Taveras EM, Gillman MW, Peña MM, Redline S, Rifas-Shiman SL. Chronic
sleep curtailment and adiposity. Pediatrics. 2014; 27(8):127-32.
37. Robinson TN, Banda JA, Hale L, Lu AS, Fleming-Milici F, Calvert SL, et al.
Screen media exposure and obesity in children and adolescents. Pediatrics. 2017
Jan;49(1):34-8.
38. Hale L, Guan S. Screen time and sleep among school-aged children and
adolescents: A systematic literature review. Sleep Medicine Reviews. 2015 May
1;15(3):201-15.
39. Sanyaolu A, Okorie C, Qi X, Locke J, Rehman S. Childhood and Adolescent
Obesity in the United States: A Public Health Concern. Global Pediatric Health.
2019;29(11):927-34.
40. Wu Y, He H, Cheng Z, Bai Y, Ma X. The Role of Neuropeptide Y and Peptide
YY in the Development of Obesity via Gut-brain Axis. Curr Protein Pept Sci.
2019 May 1;131(5):739-46.
41. Cornejo MP, Hentges ST, Maliqueo M, Coirini H, Becu-Villalobos D, Elias CF.
Neuroendocrine Regulation of Metabolism. Journal of Neuroendocrinology.
2016 Mar 1;11(3):78-3.
42. Engin A. Circadian rhythms in diet-induced obesity. In: Advances in
Experimental Medicine and Biology. 2017;138(1):557-60.
43. Schiffino FL, Siemian JN, Petrella M, Laing1 BT, Sarsfield S, Borja1 CB, et al.
Activation of a lateral hypothalamic-ventral tegmental circuit gates motivation.
PLoS One. 2019 Aug 1;112(12):989-95.
44. Simone van de Sande LAV. Hypothalamic Alterations in Obesity. J Mol Genet
Med. 2014;167(7):534-41.

48
45. de Vrind VAJ, Rozeboom A, Wolterink-Donselaar IG, Luijendijk-Berg MCM,
Adan RAH. Effects of GABA and Leptin Receptor-Expressing Neurons in the
Lateral Hypothalamus on Feeding, Locomotion, and Thermogenesis. Obesity.
2019; 69(2):45-7.
46. De Miguel-Etayo P, Bueno G, Garagorri JM, Moreno LA. Interventions for
treating obesity in children. World Rev Nutr Diet. 2013;56(7):67-5.
47. Berge JM, Everts JC. Family-based interventions targeting childhood obesity: A
meta-analysis. Child Obes. 2012;89(8):456-34.
48. Smith JD, Fu E, Kobayashi MA. Prevention and Management of Childhood
Obesity and Its Psychological and Health Comorbidities. Annual Review of
Clinical Psychology. 2020. p. 779-90.
49. Zou Y, Zhong L, Hu C, Sheng G. Association between the alanine
aminotransferase/aspartate aminotransferase ratio and new-onset non- alcoholic
fatty liver disease in a nonobese Chinese population: a population-based
longitudinal study. Lipids Health Dis. 2020;39(11):76-14.
50. Lu CW, Lin MS, Lin YS, Chang IJ, Tsai MH, Wei KL, et al. Aminotransferase
Ratio Is a Useful Index for Hepatosteatosis in Children and Adolescents: A
Cross-Sectional Observational Study. Gastroenterol Nurs. 2019 May;11(5):67-
4.
51. Meex RCR, Watt MJ. Hepatokines: Linking nonalcoholic fatty liver disease and
insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology. 2017;178(2):71-9.
52. Kato K ichiro, Takeshita Y, Misu H, Zen Y, Kaneko S, Takamura T. Liver
steatosis is associated with insulin resistance in skeletal muscle rather than in the
liver in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Diabetes
Investig. 2015 Aug;134(8):687-65.
53. Bekkelund SI, Jorde R. Alanine aminotransferase and body composition in
obese men and women. Dis Markers. 2019;38(1):226-31.
54. Hong HC, Hwang SY, Choi HY, Yoo HJ, Seo JA, Kim SG, et al. Relationship
between sarcopenia and nonalcoholic fatty liver disease: The Korean Sarcopenic
Obesity Study. Hepatology. 2014;117(11):76-12.

49
55. Poustchi H, George J, Esmaili S, Esna-Ashari F, Ardalan G, Sepanlou SG, et al.
Gender differences in healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels
in adolescence. PLoS One. 2012;49(7):1227-33.
56. Committee H, Vajro P, Lenta S, Socha P, Dhawan A, Mckiernan P, et al.
Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents :
Position Paper of the ESPGHAN. JPGN. 2012;54(5):700–13.
57. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease:
Biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology. 2014. p. 1332-
87.
58. Godoy-Matos A, Junior WS, Valerio CM. NAFLD as a continuum: from obesity
to metabolic syndrome and diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2020;60(6):56-6.
59. Marjot T, Moolla A, Cobbold JF, Hodson L, Tomlinson JW. Nonalcoholic Fatty
Liver Disease in Adults: Current Concepts in Etiology, Outcomes, and
Management. Endocrine Reviews. 2020;167(8):122-15.
60. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, et al. The
diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology.
2018;78(6):89-22.
61. Ross R, Neeland IJ, Yamashita S, Shai I, Seidell J, Magni P, et al. Waist
circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from
the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nat Rev Endocrinol.
2020;89(9):78-2.
62. Kim D, Chung GE, Kwak MS, Seo H Bin, Kang JH, Kim W, et al. Body Fat
Distribution and Risk of Incident and Regressed Nonalcoholic Fatty Liver
Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;110(3):67-3.
63. Junker AE, Gluud L, Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T. Diabetic and nondiabetic
patients with nonalcoholic fatty liver disease have an impaired incretin effect
and fasting hyperglucagonaemia. J Intern Med. 2016;88(2):78-2.
64. Scheiner B, Steininger L, Semmler G, Unger LW, Schwabl P, Bucsics T, et al.
Controlled attenuation parameter does not predict hepatic decompensation in
patients with advanced chronic liver disease. Liver Int. 2019;116(3):989-95

50
65. Yoshitaka H, Hamaguchi M, Kojima T, Fukuda T, Ohbora A, Fukui M.
Nonoverweight nonalcoholic fatty liver disease and incident cardiovascular
disease: A post hoc analysis of a cohort study. Med (United States).
2017;49(7):744-80.
66. Kim SS, Cho HJ, Kim HJ, Kang DR, Berry JR, Kim JH, et al. Nonalcoholic
fatty liver disease as a sentinel marker for the development of diabetes mellitus
in non-obese subjects. Dig Liver Dis. 2018;87(5):145-21.
67. Fukuda T, Hamaguchi M, Kojima T, Hashimoto Y, Ohbora A, Kato T, et al. The
impact of non-alcoholic fatty liver disease on incident type 2 diabetes mellitus in
non-overweight individuals. Liver Int. 2016;112(13):989-95.

68. Singh D, Das C, Baruah M. Imaging of non alcoholic fatty liver disease: A road
less travelled. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(6):990.

69. Ferraioli G, Monteiro LBS. Ultrasound-based techniques for the diagnosis of

liver steatosis. World J Gastroenterol. 2019;25(40):6053–62.

70. Gupta N, Raj K, Chandra R, Malik A, Bagri N, Thakur M. Relationship between

grey scale sonographic grades of fatty liver and shear wave elastographic values:
an observational study. Int J Res Med Sci. 2019;7(2):526.

71. Sabry M, Youssef T, Shaker M, Salama MM, Assem N, Anwar CA. Portal
venous and hepatic artery hemodynamic variation in non-alcoholic fatty liver
disease. Egypt Liver J. 2021;11(1):0–5

72. Zytoon AA, Faisal A. The prediction of liver disease status using Doppler
observations of the hepatic and portal venous system compared with liver biopsy
in patients with chronic hepatitis C. Res Reports Focus Ultrasound. 2014;1.

51
Lampiran

52