Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ULASAN

MENGAPA KANKER MEMILIKI

GLIKOLISIS AEROBIK TINGGI?
Robert A. Gatenby* dan Robert J. Gillieskan

Abstrak | Jika karsinogenesis terjadi melalui evolusi somatik, maka komponen umum fenotipe kanker dihasilkan
dari seleksi aktif dan oleh karena itu harus memberikan keuntungan pertumbuhan yang signifikan. Sifat hampir
universal dari kanker primer dan metastasis adalah upregulasi glikolisis, menghasilkan peningkatan konsumsi
glukosa, yang dapat diamati dengan pencitraan tumor klinis. Kami mengusulkan bahwa metabolisme glukosa
menjadi laktat yang persisten bahkan dalam kondisi aerobik merupakan adaptasi terhadap hipoksia intermiten
pada lesi pra-ganas. Namun, upregulasi glikolisis menyebabkan asidosis lingkungan mikro yang membutuhkan
evolusi ke fenotipe yang resisten terhadap toksisitas sel yang diinduksi asam. Populasi sel berikutnya dengan
glikolisis yang diregulasi dan resistensi asam memiliki keuntungan pertumbuhan yang kuat, yang mendorong
proliferasi dan invasi tanpa batas.

* Departemen Radiologi dan
Matematika Terapan,
University of Arizona,
Tucson, Arizona 85721, AS.
kanDepartemen Radiologi
Proses multilangkah karsinogenesis sering digambarkan
sebagai terjadi oleh evolusi somatik, karena tampaknya
secara formal analog dengan proses Darwin, di mana sifat
fenotipik dipertahankan atau hilang tergantung pada
kontribusinya terhadap kebugaran individu. Menurut
model ini, ciri-ciri yang ditemukan pada kanker invasif
harus muncul sebagai mekanisme adaptif terhadap
kendala proliferasi lingkungan selama karsinogenesis.1.
Sebaliknya, penampilan umum dari sifat fenotipik pada
populasi kanker adalah bukti dugaan bahwa ia harus
memberikan keuntungan pertumbuhan selektif.
Sifat aneh, tetapi umum, dari kanker invasif adalah
metabolisme glukosa yang berubah. Glikolisis — secara harfiah
lisis glukosa — pertama-tama membutuhkan konversi glukosa
menjadi piruvat(Gbr. 1)dan kemudian ke produk limbah asam
laktat. Pada sebagian besar sel mamalia, glikolisis dihambat
oleh adanya oksigen, yang memungkinkan mitokondria untuk
mengoksidasi piruvat menjadi CO dan2H O. Penghambatan ini
2
disebut 'efek Pasteur', setelah Louis Pasteur, yang pertama kali
menunjukkan bahwa fluks glukosa dikurangi oleh adanya
dilaporkan oleh Warburg pada 1920-an3, membawanya ke
hipotesis bahwa hasil kanker dari metabolisme
mitokondria terganggu. Meskipun 'hipotesis Warburg'
telah terbukti salah, pengamatan eksperimental
peningkatan glikolisis pada tumor bahkan dengan adanya
oksigen telah berulang kali diverifikasi.4.
Mengikuti pengamatan awal Warburg, minat pada sifat
metabolik kanker telah bervariasi dari waktu ke waktu.
Penyelidikan intensif pada 1960-an diikuti oleh penurunan
tajam seiring dengan meluasnya penerapan teknik
molekuler yang lebih baru. Suasana hari itu diringkas oleh
Sidney Weinhouse, yang mengatakan, "Karena perspektif
kita telah meluas selama bertahun-tahun, masalah
glikolisis dan respirasi yang membara pada kanker
sekarang hanya redup"5.
Namun, minat pada metabolisme tumor telah dihidupkan
kembali, terutama karena aplikasi klinis luas dari teknik
pencitraan positronemission tomography (PET) menggunakan
pelacak analog glukosa.18fluorodeoksiglukosa (FdG)6–8.
Pencitraan FdG PET dari ribuan pasien onkologi telah dengan

dan Biokimia dan
Biofisika Molekul,
Universitas Arizona,
Tucson, Arizona 85721, AS.
Korespondensi ke email
RAG: rgate nby@
radiologi.arizona.edu
doi:10.1038/nrc1478
oksigen2. Keserbagunaan metabolisme sel mamalia ini sangat
penting untuk pemeliharaan produksi energi di seluruh
rentang konsentrasi oksigen. Konversi glukosa menjadi asam
laktat dengan adanya oksigen dikenal sebagai glikolisis aerobik
atau 'efek Warburg'. Peningkatan glikolisis aerobik secara unik
diamati pada kanker. Fenomena ini pertama
tegas menunjukkan bahwa sebagian besar kanker manusia
primer dan metastatik menunjukkan peningkatan penyerapan
glukosa secara signifikan(Gbr. 2). Untuk banyak kanker,
spesifisitas dan sensitivitas FdG PET untuk mengidentifikasi lesi
primer dan metastasis mendekati 90%9. Sensitivitas diturunkan
karena FdG PET memiliki kesulitan menyelesaikan lesi lebih
sedikit

ULASAN ALAM |KANKER VOLUME 4 | NOVEMBER 2004 |891

ULASAN
HEXOKINASES
Enzim yang mengkatalisis transfer
fosfat dari ATP ke glukosa untuk
membentuk glukosa-6-fosfat. Ini
adalah reaksi pertama dalam
metabolisme glukosa dan
mencegah penghabisan glukosa
dari sel.
hipoksia
Mengacu pada tingkat oksigen yang rendah.
Ini berarti level yang berbeda untuk
peneliti yang berbeda, tetapi untuk ahli
biologi radiasi hipoksia terjadi pada
tingkat oksigen kurang dari 0,1% dalam
fase gas. Normoksia mengacu pada
tingkat oksigen yang normal (>10%) dan
anoksia mengacu pada tidak adanya
oksigen.
Glukosa HbO2
Glukosa
Glukosa
pengangkut
Glukosa
Heksokinase
Gambar 1 |Metabolisme glukosa pada sel mamalia.Darah aferen mengantarkan glukosa dan oksigen (pada
hemoglobin) ke jaringan, di mana ia mencapai sel melalui difusi. Glukosa diambil oleh transporter spesifik, di mana
ia diubah pertama menjadi glukosa-6-fosfat oleh heksokinase dan kemudian menjadi piruvat, menghasilkan 2 ATP
per glukosa. Dengan adanya oksigen, piruvat dioksidasi menjadi HCO , menghasilkan 36 ATP tambahan per
glukosa. Dengan tidak adanya oksigen, piruvat direduksi menjadi laktat, yang diekspor dari sel. Perhatikan bahwa
kedua proses menghasilkan ion hidrogen (H+), yang menyebabkan pengasaman ruang ekstraseluler. HbO,
hemoglobin teroksigenasi.
892|NOVEMBER 2004 | VOLUME 4
Ringkasan
• Penggunaan klinis yang luas dari18fluorodeoxyglucose positron-emission tomography telah menunjukkan bahwa fenotipe
glikolitik diamati pada sebagian besar kanker manusia.
• Konsep karsinogenesis sebagai proses yang terjadi melalui evolusi somatik dengan jelas menyiratkan bahwa ciri-ciri umum fenotipe ganas,
seperti peningkatan regulasi glikolisis, adalah hasil dari proses seleksi aktif dan harus memberikan keuntungan pertumbuhan yang
signifikan dan dapat diidentifikasi.
• Peningkatan regulasi glikolisis kemungkinan merupakan adaptasi terhadap hipoksia yang berkembang sebagai lesi pra-ganas
yang tumbuh secara progresif lebih jauh dari suplai darahnya. Pada tahap ini, suplai darah tetap terpisah secara fisik dari sel-
sel yang tumbuh oleh membran basal yang utuh.
• Peningkatan produksi asam dari upregulasi glikolisis menghasilkan asidosis lingkungan mikro dan membutuhkan adaptasi lebih lanjut
melalui evolusi somatik ke fenotipe yang resisten terhadap toksisitas yang diinduksi asam.
• Populasi sel yang muncul dari urutan evolusi ini memiliki keuntungan pertumbuhan yang kuat, karena mereka mengubah
lingkungan mereka melalui peningkatan glikolisis dengan cara yang beracun bagi fenotipe lain, tetapi tidak berbahaya bagi
diri mereka sendiri. Asidosis lingkungan juga memfasilitasi invasi melalui penghancuran populasi normal yang berdekatan,
degradasi matriks ekstraseluler dan promosi angiogenesis.
• Kami mengusulkan bahwa fenotipe glikolitik, dengan memberikan keuntungan pertumbuhan yang kuat, diperlukan untuk evolusi kanker
manusia invasif.
dari 0,8 cm3, dan spesifisitas diturunkan karena jaringan berada pada tahap transportasi dan fosforilasi14–16.
lain, terutama sel imun, juga dengan rajin menjebak FdG. Pencitraan FdG PET juga memungkinkan kuantisasi
Ketika keterbatasan ini diperhitungkan, dapat diduga pengambilan glukosa. Studi-studi ini secara konsisten
bahwa hampir semua kanker invasif dengan rajin menghubungkan prognosis yang buruk dan peningkatan
menjebak FdG. agresivitas tumor dengan peningkatan pengambilan
Peningkatan pengambilan glukosa yang dicitrakan dengan glukosa17,18. Selain itu, tumor hipoksia, yang membutuhkan
FdG PET sebagian besar tergantung pada laju glikolisis. peningkatan glikolisis untuk bertahan hidup, sering19–22,
Penyerapan dan perangkap FdG terjadi karena peningkatan tapi tidak selalu23, lebih invasif dan metastatik
regulasi transporter glukosa (terutamaGLUT1danGLUT3) dan dibandingkan dengan tingkat oksigen normal. Hasil ini
HEXOKINASESsaya dan II10,11Meskipun kontrol metabolik atas laju menunjukkan pentingnya klinis metabolisme glukosa dan
glikolitik dapat diterapkan pada banyak langkah dalam jalur glikolitik telah memindahkan fenotipe glikolitik dari keanehan
12,13, sebagian besar penelitian pada kanker mendukung hipotesis laboratorium ke arus utama onkologi klinis.
bahwa kontrol atas fluks glikolitik terutama Sel yang berasal dari tumor biasanya mempertahankan
fenotipe metaboliknya dalam kultur di bawah kondisi
normoksik, yang menunjukkan bahwa glikolisis aerobik secara
konstitutif diregulasi melalui perubahan genetik atau
Pembuluh darah
epigenetik yang stabil. Konsisten dengan hasil PET FdG, laju
glikolitik dalam garis sel yang dikultur tampaknya berkorelasi
dengan agresivitas tumor. Misalnya, sel kanker payudara MCF-7
non-invasif memiliki tingkat konsumsi glukosa aerobik yang
jauh lebih rendah dibandingkan dengan lini sel kanker
anion payudara MDA-mb-231 yang sangat invasif.(Gbr. 3).
O2 penukar
HCO-3 Pengamatan ini menunjukkan bahwa metabolisme
H+ glukosa yang diubah oleh tumor lebih dari sekadar
36 ATP laktat adaptasi sederhana terhadaphipoksia. Kami menyarankan
mitokondria bahwa pengamatan hampir universal dari glikolisis aerobik
pada kanker manusia invasif, kegigihannya bahkan di
Mono-
karboksilat H+ bawah kondisi normoksik dan korelasinya dengan
pengangkut
laktat agresivitas tumor menunjukkan bahwa fenotipe glikolitik
2 ATP memberikan keuntungan proliferatif yang signifikan
Glukosa-6-
selama evolusi somatik kanker dan oleh karena itu, harus
piruvat
fosfat menjadi komponen penting. dari fenotip maligna.
H+
Natrium–hidrogen Sepintas, hipotesis ini tampaknya bertentangan dengan
penukar
model evolusi karsinogenesis, karena keuntungan
proliferatif dari fenotipe glikolitik tidak segera terlihat.
Pertama, metabolisme glukosa anaerobik tidak efisien —
hanya menghasilkan 2 ATP per glukosa, sedangkan
oksidasi lengkap menghasilkan 38 ATP per glukosa(Gbr. 1).
3
Kedua, produk metabolisme glikolisis, seperti ion hidrogen
(H+), menyebabkan pengasaman yang heterogen secara
2
spasial tetapi konsisten
www.nature.com/reviews/cancer
 ULASAN

ruang ekstraseluler, yang dapat menyebabkan toksisitas

seluler24-26(Gbr. 4a,b). Secara intuitif, tampaknya kekuatan
Darwinian yang berlaku selama evolusi somatik kanker
invasif akan memilih melawan fenotipe metabolik yang
lebih dari urutan besarnya kurang efisien daripada
pesaingnya dan yang beracun bagi lingkungan. Dengan
kata lain, prinsip 'survival of the fittest' yang diterima
secara umum tampaknya lebih menyukai populasi dengan
metabolisme substrat yang lebih efisien dan canggih. Jadi,
mengapa populasi tumor secara konsisten berevolusi
menjadi fenotipe glikolitik yang tidak efisien dan
berpotensi toksik?
Kami mengusulkan bahwa prevalensi luar biasa dari
glikolisis yang diregulasi pada kanker klinis bukanlah acak atau
kebetulan. Sebaliknya, ini mewakili solusi yang berkembang
untuk kendala pertumbuhan lingkungan umum selama
karsinogenesis, dan ketekunannya dalam keganasan primer
dan metastasis menunjukkan bahwa ia terus memberikan
keuntungan proliferatif bahkan untuk sel yang sepenuhnya
berubah. Jadi, kami menyarankan bahwa peningkatan glikolisis
merupakan komponen penting dari fenotipe ganas dan, oleh
karena itu, merupakan ciri khas kanker invasif. Di sini kita
mengeksplorasi penyebab dan konsekuensinya.

Lingkungan mikro pada lesi pra-ganas

Meskipun lesi pra-ganas sering dicirikan sebagai sangat
vaskularisasi, ini benar hanya dalam arti makroskopik.
Artinya, meskipun lesi pra-ganas seperti polip atau
karsinomadi tempatmungkin memiliki stroma vaskular,
epitel hiperplastik secara fisik dipisahkan dari suplai
darahnya oleh membran basal. Ini diilustrasikan dalamARA.
Gambar 2 |Pencitraan tomografi emisi positron dengan
18fluorodeoxyglucose dari pasien dengan limfoma.Nodus
mediastinum (panah ungu) dan nodus supraklavikula (panah hijau)
menunjukkan serapan yang tinggi dari18fluorodeoxyglucose (FdG),
menunjukkan bahwa tumor di nodus ini memiliki tingkat serapan FdG
yang tinggi. Kandung kemih (panah kuning) juga memiliki aktivitas

5, sebagai epitel hiperplastik karsinomadi tempatjelas tinggi, karena ekskresi radionuklida.

dibatasi dari stroma oleh membran basal tipis. Pembuluh

darah terbatas pada kompartemen stroma dan, oleh
karena itu, karsinogenesis awal dan perkembangan 60
fenotipe ganas sebenarnya terjadi di lingkungan avaskular.
normoksia
Akibatnya, substrat, seperti oksigen dan glukosa, harus
50 Hipoksia
berdifusi dari pembuluh darah melintasi membran basal
dan melalui lapisan sel tumor, di mana mereka
dimetabolisme. Proses difusi dan konsumsi ini dimodelkan 40
(nmol min-1 mg protein-1)
Tingkat konsumsi glukosa

oleh Krogh pada awal 1919 melalui persamaan reaksi-

difusi yang menunjukkan bahwa konsentrasi oksigen
menurun dengan jarak dari kapiler sehingga sel-sel 30

teroksigenasi terbatas pada jarak kurang dari 150μ.m dari

RUANG JENDELA
Sebuah ruang logam dengan jendela
kaca yang ditempatkan pada kulit
punggung binatang. Ini
memungkinkanin vivopertumbuhan
pembuluh darah27. Pada 1950-an, studi empiris oleh
Thomlinson dan Gray menunjukkan bahwa sel tumor yang
hidup tidak diamati pada jarak yang lebih besar dari 160μ.
m dari pembuluh darah, sesuai dengan perhitungan Krogh
28. Studi eksperimental selanjutnya diRUANG JENDELApada
model hewan telah menunjukkan bahwa hampir nol
tekanan parsial oksigen (pO ) diamati pada jarak hanya 100
μ.m dari kapal29,30.
Oleh karena itu, lesi pra-ganas, asalkan membran
basalnya tetap utuh, pasti akan mengembangkan
daerah hipoksia di dekat batas difusi oksigen, karena
proliferasi persisten menyebabkan penebalan lapisan
epitel, mendorong sel semakin jauh dari suplai
darahnya, yang tetap berada di sisi lain dari membran
20 W
P
10
0
MCF-7 MDA-MB-231
2 Gambar 3 |Pasteur dan efek Warburg pada garis sel kanker
payudara non-invasif dan metastatik.Di kedua lini sel,
konsumsi glukosa berkurang dengan adanya oksigen
— efek Pasteur (P). Namun, garis sel yang lebih agresif, MDA-
MB-231, memiliki konsumsi glukosa yang jauh lebih tinggi
dengan adanya oksigen daripada sel MCF-7 dengan fenotipe
non-invasif - efek Warburg (W). Ini konsisten dengan
pemindaian tomografi emisi positron dengan
fluorodeoxyglucose, yang menunjukkan bahwa penyerapan glukosa yang
18

tumor untuk terus diamati secara basal. Pada lapisan penumbra ini, kekuatan seleksi lebih tinggi berkorelasi dengan fenotipe yang lebih agresif dan hasil klinis
mikroskopis. lingkungan mikro akan mendukung yang lebih buruk.

ULASAN ALAM |KANKER VOLUME 4 | NOVEMBER 2004 |893

ULASAN

Sebuah7.4 14 dan/atau faktor pertumbuhan33. Misalnya, di banyak jaringan, lesi

pra-ganas dimulai oleh mutasi pada HRASatauKRASgen, yang
pH 12
mengubah respons seluler terhadap faktor pertumbuhan34. Dari sini,
7.2 pO2
10 dapat disimpulkan bahwa mutasi yang mempengaruhi penggunaan

pO2 mm Hg
8 substrat tidak dapat menjadi kejadian awal dalam karsinogenesis
7.0

pH
karena mereka tidak akan memberikan keuntungan pertumbuhan
6
selektif dalam lingkungan di mana proliferasi tidak dibatasi oleh
4
6.8 ketersediaan substrat.
2 Model evolusioner menunjukkan, bagaimanapun, bahwa
ekspansi klon dari populasi tumor pra-ganas pada akhirnya
6.6 0
0 100 200 300 400 dibatasi oleh ketersediaan substrat.33, karena proliferasi sel,

Jarak (mm) tidak dibatasi oleh interaksi jaringan normal, membawa

populasi semakin jauh dari suplai darahnya (lihat di atas). Di
7.0
B dalamARA. 5, perhatikan jarak antara pembuluh darah dan zona
nekrotik karsinoma stadium akhirdi tempat. Konsentrasi
oksigen yang rendah tampaknya menjadi batasan substrat
pertama yang dihadapi populasi sel neoplastik, karena model
reaksi-difusi dan studi empiris telah menunjukkan bahwa pO2

pH ekstraseluler
menurun lebih cepat dengan jarak
2
dari pembuluh darah
daripada kadar glukosa.25,30,35,36. Meskipun adanya hipoksia
pada pra-ganas di tempatlesi belum diukur secara langsung,
dapat disimpulkan dari pengamatan sering nekrosis pada lesi
ini dan dengan demonstrasi enzim yang diinduksi hipoksia
seperti karbonat anhidrase IX dan XII pada akhir-akhir ini.

MDA-MB-435
6.4
Gambar 4 |Hiperasiditas tumor.Angka-angka ini menggambarkan
mikro dan makro-heterogenitas pH.Sebuah|PH interstisial tumor
dan tekanan parsial oksigen (pO ) ditunjukkan dengan jarak dari
2
dinding pembuluh darah. Ini diukurin vivodalam sel kanker payudara
MCF-7 menggunakan pencitraan rasio fluoresen.B|PH ekstraseluler
tumor payudara MDA-MB-435 pada tikus dicitrakan dengan indikator
pH IEPA dan diukur dengan1Spektroskopi resonansi magnetik H.
BagianSebuahdireproduksi dengan izin dariREF. 30© (1997) Grup
Penerbitan Alam. BagianB direproduksi dengan izin dariREF. 26©
(2002) Wiley.
fenotipe yang beradaptasi dengan lingkungan yang keras (melalui
resistensi terhadap hipoksia dan toksisitas sel yang diinduksi asam)
dan berhasil bersaing untuk sumber daya yang langka, seperti
oksigen dan glukosa31,32.
Munculnya fenotipe glikolitik
Teori permainan evolusioner adalah pendekatan matematis
yang menganalisis dinamika strategi dalam adaptasi terhadap
karsinoma duktal stadiumdi tempat, terutama yang berdekatan
dengan area nekrosis37. Kami menyarankan bahwa hipoksia di
daerah penumbra tumor pra-ganas menghasilkan lanskap
adaptif yang mendukung peralihan ke metabolisme anaerobik,
yang memungkinkan pemeliharaan aktivitas metabolisme
tanpa adanya oksigen.
Faktor kunci dalam lanskap adaptif ini tampaknya adalah
paparan sel di dekat batas difusi oksigen ke lingkungan yang
tidak stabil karena fluktuasi hemodinamik pembuluh darah
jauh. Siklus oksik-hipoksia pada tumor telah diukur terjadi
dengan periodisitas menit38, jam39atau hari40. Misalnya,
kelompok Gallez baru-baru ini mencitrakan tumor xenografts
menggunakan teknik magnetic-resonance imaging (MRI) yang
sensitif terhadap status oksigenasi.41. Analisis menunjukkan
bahwa fluktuasi intensitas sinyal (oksigenasi) terjadi dengan
periodisitas diskrit 1 dan 20 siklus per jam. Sebaliknya, Dewhirst
dan rekannya menggunakan mikroelektroda untuk
menunjukkan periodisitas sekitar 1-2 siklus per menit42. Namun,
perlu dicatat bahwa MRI, meskipun pencitraan seluruh tumor,
tidak sensitif terhadap fluktuasi yang cepat, dan ketidakstabilan

hematokrit
Ukuran konsentrasi sel darah
merah dalam darah. Penurunan
hematokrit menurunkan
kapasitas pembawa oksigen
darah.
VASOMOSI
Osilasi ritmik pada tonus
vaskular yang disebabkan oleh
perubahan lokal pada otot polos.
pertumbuhan lingkungan — pemenang dalam permainan ini
berkembang biak, sedangkan yang kalah punah. Baru-baru ini,
metode ini telah diterapkan pada evolusi somatik dari fenotipe
ganas33. Analisis ini menunjukkan bahwa proliferasi sel normal
dikendalikan oleh interaksinya dengan sel lain dan matriks
ekstraseluler (ECM), dan oleh tingkat faktor pertumbuhan. Yang
penting, proliferasi dan kelangsungan hidup sel dalam jaringan
normal tidak dibatasi oleh ketersediaan substrat, kecuali dalam
kondisi patologis seperti oklusi vaskular akut (misalnya, yang
disebabkan oleh stroke dan infark miokard) atau oklusi kronis
mikroelektroda membuat elektroda ini tidak sensitif terhadap
perubahan yang lebih lambat. Meskipun demikian, semua
penelitian ini menunjukkan bahwa pengiriman oksigen ke
tumor tidak konsisten. Siklus temporal ini mungkin karena
berbagai mekanisme fisiologis. Siklus oksik-anoksik yang relatif
cepat dapat terjadi karena:
fluktuasi dalamHAEMATOCRIT43danVASOMOTION44.
Variasi yang terjadi selama berhari-hari mungkin melibatkanVASKULAR
atau siklus neoangiogenesis dan regresi karena
PERUBAHAN45,46

PERUBAHAN VASKULAR
Proses aktif mengubah struktur
dan susunan dalam pembuluh
darah melalui pertumbuhan sel,
kematian sel, migrasi sel dan
produksi atau degradasi matriks
ekstraseluler.
(seperti yang terlihat pada ulkus diabetik). Oleh karena itu,
langkah paling awal dalam karsinogenesis memerlukan
perubahan sensitivitas seluler terhadap batasan jaringan
normal ini. Jadi, proliferasi akan mengikuti perubahan genetik
yang mengurangi kepekaan terhadap hambatan pertumbuhan
yang dihasilkan oleh sel lain, ECM
ekspresi hipoksia yang diinduksi oleh faktor pertumbuhan
endotel vaskular yang disekresikan (VEGF), yang merupakan
faktor induksi dan kelangsungan hidup untuk pembuluh darah
baru40. Dari sudut pandang bioenergi, hipoksia periodik akan
memilih sel-sel di mana metabolisme glukosa anaerobik secara
konstitutif diregulasi, karena mereka akan bertahan lebih baik.

894|NOVEMBER 2004 | VOLUME 4 www.nature.com/reviews/cancer


0,16 mm
Gambar 5 |Karsinoma duktal stadium akhirdi tempat.A 5μ.sampel biopsi m-tebal diwarnai dengan
hematoksilin dan eosin, dan didigitalkan dengan sistem kamera DMetrix (lihat kotak tautan online)
dengan resolusi 0,45μ.m/piksel. Pembuluh darah (biru) terlihat di stroma (S) yang mengelilingi tumor (T),
tetapi tumor itu sendiri — di dalam saluran dan dikelilingi oleh membran basal (B) — bersifat avaskular.
Pusat tumor adalah nekrotik (N).
V dan K M
MAKSIMAL
Syarat dari
Model Michaelis–Menten. Diterapkan
untuk transportasi, V adalah tingkat
maksimal
serapan maksimum yang mungkin dari
substrat tertentu. K adalah konsentrasi
M
substrat di mana serapan substrat
adalah setengah dari V . Populasi sel
dengan K rendah lebih baik beradaptasi
maksimal
untuk mempertahankan penyerapan
M
substrat dalam kondisi di mana
konsentrasi substrat rendah.
ULASAN ALAM |KANKER
n
T
B
S angiogenesis. Dinamika molekuler, seluler dan lingkungan
episode anoksik. Mekanisme yang mendasari
upregulasi ini dibahas di bagian selanjutnya.
Meskipun upregulasi glikolisis merupakan adaptasi yang
berhasil terhadap hipoksia/anoksia, hal ini juga memiliki
konsekuensi negatif yang signifikan karena peningkatan
produksi asam, yang menyebabkan penurunan signifikan pada
pH ekstraseluler lokal. Paparan yang lama dari sel normal ke
lingkungan mikro asam biasanya menghasilkan nekrosis atau
apoptosis melaluihal.53- dancaspase-3-mekanisme yang
bergantung47,48. Pemicu fisiologis untuk apoptosis mungkin
runtuhnya H . transmembran+gradien yang terjadi dengan
asidosis intraseluler, tetapi faktor lain mungkin memiliki peran
49 . Jadi, peningkatan regulasi glikolisis memerlukan adaptasi
tambahan terhadap efek negatif asidosis ekstraseluler melalui
resistensi terhadap apoptosis atau peningkatan regulasi
transporter membran untuk mempertahankan pH intraseluler
normal. PH intraseluler dipertahankan oleh beberapa keluarga
H+pengangkut, yang diekspresikan bersama dan berlebihan50,51.
tidak+-H+
menukarkan51,52dan vakuolar H+-ATPase53keduanya telah
diamati diregulasi pada kanker, dan vacuolar H+-ATPase
mungkin memberikan resistensi terhadap apoptosis54.
Adaptasi tambahan mungkin juga diperlukan karena tingkat
konsumsi glukosa yang meningkat semakin menurunkan
konsentrasi glukosa. Oleh karena itu, persaingan seluler untuk
sumber daya yang semakin terbatas ini akan meningkat dan
mendukung fenotipe dengan jumlah yang lebih besar dari
keduanyaV MAKSIMAL
(misalnya, GLUT1) atau rendahK(untuk
M
contoh, GLUT3) pengangkut glukosa. Upregulasi
transporter glukosa seperti itu telah diamati selama
karsinogenesis diesofagus,lambung,dadadan kanker
usus besar55–57.
Singkatnya, kami menyarankan bahwa fenotipe glikolitik
awalnya muncul sebagai adaptasi terhadap hipoksia lokal
(Gbr. 6).
Hipoksia persisten atau siklik selanjutnya
memberikan tekanan seleksi yang mengarah pada
peningkatan regulasi glikolisis, bahkan dengan adanya
ULASAN
oksigen. Upregulasi konstitutif ini mungkin terjadi
melalui mutasi atau perubahan epigenetik seperti
perubahan dalam pola metilasi promotor. Konsekuensi
dari peningkatan glikolisis memerlukan adaptasi lebih
lanjut ke lingkungan dengan asam tinggi dan
konsentrasi glukosa rendah.
Kami mengusulkan bahwa ini adalah urutan evolusi penting
dalam perkembangan kanker invasif. Pertama, ia menghasilkan
fenotipe dengan keunggulan proliferatif yang kuat, dalam hal
itu, melalui glikolisis aerobik persisten, ia mampu mengubah
lingkungan mikro lokal dengan cara yang tidak berbahaya bagi
dirinya sendiri, tetapi fatal bagi populasi yang bersaing. Kedua,
pengasaman lingkungan mikro memfasilitasi invasi tumor baik
melalui penghancuran populasi normal yang berdekatan dan
melalui degradasi ECM yang diinduksi asam dan promosi
yang mendasari dibahas selanjutnya.
Mekanisme molekuler
Mekanisme molekuler yang mengarah pada peningkatan
regulasi konstitutif glikolisis aerobik tidak didefinisikan dengan
baik. Seperti disebutkan di atas, umumnya diasumsikan bahwa
transporter glukosa dan heksokinase adalah molekul kunci
yang mengatur fluks glikolitik. Harus dicatat bahwa akibat
wajar dari hipotesis saat ini adalah bahwa keuntungan selektif
yang diberikan oleh fenotipe glikolitik tidak sensitif terhadap
mekanisme yang tepat dari induksi glikolitik.
Pengatur kunci dari respon glikolitik adalah faktor
transkripsi hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α)58. Faktor ini
memediasi respon pleiotropik terhadap stres hipoksia dengan
menginduksi gen kelangsungan hidup, termasuk transporter
glukosa; faktor pertumbuhan angiogenik (misalnya, VEGF);
heksokinase II59; dan faktor hematopoietik (misalnya, transferin
dan eritropoietin)60. Dalam beberapa sistem, peningkatan kadar
HIF1α secara konstitutif dikaitkan dengan tingkat konsumsi
glukosa yang tinggi secara konstitutif. Ini adalah kasus pada
garis sel karsinoma sel ginjal RCC4, yang memiliki HIF1α yang
tinggi secara konstitutif karena mutasi pada von Hippel–Lindau
(VHL) ligase ubiquitin. (Enzim tipe liar menargetkan HIF1α untuk
degradasi.) Memasukkan kembaliVHLsebagai transgen dalam
sel-sel ini mengembalikan kadar HIF1α normal dan sangat
mengurangi tingkat konsumsi glukosa aerobik61. Meskipun
HIF1α sangat menghubungkan glikolisis aerobik dengan
karsinogenesis62, akan terlalu dini untuk menyimpulkan bahwa
fenotipe glikolitik pada kanker selalu disebabkan oleh
disregulasi sistem HIF. Meskipun disebut sebagai faktor yang
dapat diinduksi hipoksia, kadar HIF1α sebenarnya dapat
distabilkan oleh berbagai faktor, termasuk aktivitas
siklooksigenase-2, faktor pertumbuhan seperti insulin 2, ERBB2,
reseptor faktor pertumbuhan epidermal, phosphatidylinositol
3-kinase, heat- protein kejut 90, status mikrotubulus,
thioredoxin dan histone deacetylase, untuk beberapa nama63–65.
Selain itu, stabilisasi HIF1α pada tumor dapat terjadi akibat
cedera hipoksia-reoksigenasi66, yang menunjukkan bahwa
upregulasi konstitutifnya mungkin hasil dari siklus oksik-
hipoksia periodik yang terjadi pada tumor pra-ganas. Konsisten
dengan model evolusi somatik kami, kurangnya HIF1α
menurunkan kelangsungan hidup sebagai respons terhadap
hipoksia67, yang mengarah ke pemilihan sel dengan HIF1α yang
diregulasi.
VOLUME 4 | NOVEMBER 2004 |895
ULASAN

Tumor Normal pengantara Karsinoma invasif Metastatis

panggung epitel neoplasia di tempat karsinoma penyakit

Fisiologis Inisiasi terputus-putus HIF1α Glikolitik asidosis Motilitas Degradasi dari

negara
hipoksia stabilisasi fenotipe ruang bawah tanah

membran dan
vaskularisasi
Proses Proliferasi Pilihan Induksi Metabolisme Pilihan

VEGF

Model
Batas difusi glukosa

Batas difusi O2

ruang bawah tanah

selaput
Pembuluh darah

stroma

Gambar 6 |Model interaksi sel-lingkungan dalam karsinogenesis.Karsinogenesis awal berlangsung dari jaringan normal melalui inisiasi ke keadaan
hiperplastik ke neoplasia interstisial, berkembang menjadi karsinomadi tempat. Sampai tahap ini, kanker epitel bersifat avaskular, seperti yang ditunjukkan
oleh histopatologi (ARA. 5).Setelah pemecahan membran basal, sel mendapatkan akses ke darah yang ada dan yang baru terbentuk dan rute vaskular
limfatik untuk metastasis. Tahapan pertumbuhan tumor dan keadaan fisiologis yang terkait digambarkan dalam diagram, menunjukkan bahwa
perkembangan dari satu tahap ke tahap berikutnya diatur oleh proses keadaan. Sel epitel normal (abu-abu) menjadi hiperproliferatif (merah muda) setelah
induksi. Saat mereka mencapai batas difusi oksigen, mereka menjadi hipoksia (biru), yang dapat menyebabkan kematian sel (sel apoptosis ditunjukkan
dengan blebbing) atau adaptasi fenotipe glikolitik (hijau), yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup. Sebagai konsekuensi dari glikolisis, lesi menjadi
asidosis, yang memilih sel motil (kuning) yang akhirnya menembus membran basal. Ketika perkembangan kanker berlanjut, mutasi dalam sel meningkat
(inti ditunjukkan sebagai jingga muda untuk satu mutasi dan jingga gelap untuk lebih banyak mutasi). HIF1α, faktor-1α yang dapat diinduksi hipoksia; VEGF,
faktor pertumbuhan endotel vaskular.

Beberapa jalur seluler dapat menyebabkan fenotipe
glikolitik, sehingga metabolisme glukosa yang berubah
bahkan dapat menghasilkan sel dengan kadar HIF normal.
Misalnya, peningkatan regulasi enzim glikolitik dapat
dikoordinasikan sebagai respons terhadap perubahan
oksidasi-reduksi oleh kompleks faktor transkripsi Sp168.
GLUT1 dapat diregulasi secara langsung olehMYC13,69atau
tidak langsung oleh KRAS70. Menariknya, dalam penelitian
terakhir ini, aktivasi KRAS hanya dikaitkan dengan subset
kanker usus besar positif GLUT1, menunjukkan bahwa itu
adalah salah satu dari beberapa mekanisme untuk
mengaktifkan glikolisis dalam sistem ini. Aktivasi RAS dari
transkripsi GLUT1 tampaknya dimediasi melalui
transaktivasi HIF1α71. Heksokinase II dapat diaktifkan
secara transkripsi oleh p53 . mutan(REF.72)atau melalui
demetilasi promotornya73. Menarik juga untuk dicatat
bahwa transfeksi fibroblas dengan H+-ATPase atau Na+-H+
pertukaran meningkatkan pH intraseluler, menjadikannya
tumorigenik dan menyebabkan peningkatan glikolisis yang
nyata74,75. Sistem alternatif untuk mengatur glikolisis ini
konsisten dengan proposal dasar kami bahwa mekanisme
induksi tidak sepenting induksi itu sendiri. Artinya, fenotipe
glikolitik bukanlah fenomena sekunder yang dihasilkan
dari induksi beberapa jalur lain selama karsinogenesis.
Sebaliknya, itu dipilih secara langsung karena memberikan
keuntungan pertumbuhan dan akuisisi fenotipe glikolitik
mungkin
dicapai melalui berbagai mekanisme, termasuk
aktivasi onkogen atau stabilisasi faktor
transkripsi seperti HIF1α.
Angiogenesis
Kami menyarankan bahwa fenotipe glikolitik berkembang
dalam lingkungan mikro yang avaskular; yaitu, sel tumor
yang berkembang tetap terpisah secara fisik dari suplai
darahnya oleh membran basal, seperti yang terjadi padadi
tempattumor. Hal ini menyebabkan difusi substrat dari
stroma yang tervaskularisasi ke epitel tumor yang
berproliferasi. Oleh karena itu, meskipun karsinoma
stadium akhirdi tempatdapat dicirikan sebagai
'angiogenik', tumor tidak mengalami vaskularisasi sampai
membran basal ditembus oleh sel invasif. Faktanya, ada
bukti yang muncul bahwa 'saklar glikolitik' terjadi sebelum
'saklar angiogenik'; asam laktat telah diamati di daerah
glioma invasif76,77yang tidak memiliki permeabilitas
pembuluh darah, seperti yang ditunjukkan oleh tidak
adanya peningkatan kontras dengan MRI78. Kami tidak
ingin menunjukkan bahwa angiogenesis tidak memiliki
peran dalam proses ini. Faktanya, kemungkinan faktor
angiogenik, seperti VEGF, diproduksi oleh tumor dan ini
akan meningkatkan vaskularisasi di dalam stroma.(Gbr. 6).
Namun, pembuluh darah baru ini tetap terpisah secara
fisik dari sel tumor oleh membran basal (lihat gambar 2)

896|NOVEMBER 2004 | VOLUME 4 www.nature.com/reviews/cancer


KLASTOGENIK di dalamREF. 79). Ini belum tentu menghasilkan peningkatan
Menjelaskan substansi atau pengiriman substrat melalui difusi, karena konsentrasi substrat
proses yang meningkatkan dalam persamaan reaksi-difusi tidak berubah. Jadi, ciri dari
perubahan struktur
kanker awal ini adalah kegagalan angiogenesis untuk
kromosom.
meredakan hipoksia karena pemisahan fisik antara pembuluh
GAP JUNCTIONS darah dan sel yang mereka makan. Hal ini dapat
Saluran yang terhubung melalui mengakibatkan siklus hiperproliferasi pembuluh darah yang
membran sel yang berdekatan yang
sia-sia. Setelah membran basal dilanggar, tumor akan menjadi
menghubungkan sitoplasma sel yang
vaskular baik dengan mengkooptasi pembuluh darah yang
berdekatan dan memungkinkan
pertukaran langsung ion dan molekul sudah ada sebelumnya di dalam stroma dan dengan
kecil. mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru secara
langsung ke dalam massa tumor.
Asidosis dan invasi
Meskipun fenotipe glikolitik tampaknya merupakan hasil
adaptasi terhadap kendala lingkungan pada lesi pra-ganas,
kegigihannya pada kanker primer dan metastasis bahkan
dalam kondisi normoksia menunjukkan bahwa ia terus
memberikan keuntungan pertumbuhan selektif yang kuat
setelah perkembangan ganas. Kami menyarankan, pada
kenyataannya, perolehan fenotipe glikolitik diperlukan untuk
pertumbuhan tumor invasif.
Peningkatan konstitutif dan persisten dalam glikolisis
menghasilkan pengasaman akut dan kronis dari lingkungan
lokal. Memang, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa
pH ekstraseluler tumor manusia dan hewan secara konsisten
asam dan dapat mencapai nilai pH mendekati 6,0
(REFS 80,81) (Gbr. 4). Kami telah menunjukkan baik secara
matematis dan empiris bahwa asidosis intratumoral
menghasilkan difusi H+ion sepanjang gradien konsentrasi ke
dalam jaringan normal peritumoral32. Sel normal, yang tidak
memiliki mekanisme untuk beradaptasi dengan asidosis
ekstraseluler (seperti mutasi p53) tidak dapat bertahan dalam
kondisi seperti itu, sedangkan populasi tumor terus
berkembang biak. Selain itu, asidosis itu sendiri dapat bersifat
mutagenik danCLASTOGENIC82, mungkin melalui penghambatan
perbaikan DNA (untuk ulasan, lihatREF. 80) dan dapat
menyebabkan kedua penghambatanGAP-JUNCTIONkonduktansi
dan transformasi spontan fibroblas diploid normal83.
Keragaman fenotipik yang dihasilkan meningkatkan potensi
evolusi populasi tumor, yang mempercepat perkembangan
ganas dan adaptasi terhadap strategi terapeutik34(KOTAK 1).
Akhirnya, di bawah beberapa (tetapi tidak semua) kondisi, pH
rendah merangsangin vitroinvasi84dan in vivometastase85.
Mekanisme induksi seperti itu
Kotak 1 |Konsekuensi hipoksia dan asidosis
Saat tumor berkembang dan menjadi hipoksia pertama dan kemudian asam, perkembangan ganas
dipercepat dan resistensi terhadap strategi terapeutik terjadi. Untuk informasi lebih lanjut,
melihatREF. 36.
Hipoksia asidosis
Radioresistensi Peningkatan radioresistensi
Resistensi obat Resistensi terhadap antrasiklin
Metastasis dan invasi Peningkatan metastasis
Peningkatan tingkat mutasi Peningkatan migrasi dan invasi
Ekspresi gen yang diinduksi oleh faktor yang dapat Mutagenesis/klastogenesis
diinduksi hipoksia
Apoptosis Apoptosis
ULASAN ALAM |KANKER
ULASAN
tidak diketahui, tetapi mungkin melibatkan
metalloproteinase dan/atau cathepsin, yang
mendorong degradasi ECM dan membran basal.86,87.
Metastasis
Sejauh ini, kami telah berfokus pada peran glikolisis yang
diregulasi dan resistensi terhadap asidosis ekstraseluler
dalam adaptasi terhadap kondisi pada lesi pra-ganas awal
dan dalam evolusi kanker primer invasif. Namun, kami
mencatat bahwa fenotipe ini mungkin juga penting dalam
pematangan metastasis juga. Glikolisis yang diregulasi,
dibuktikan dengan peningkatan konsentrasi laktat
intratumoral, dikaitkan dengan peningkatan insiden
metastasis diserviksdankanker kepala dan leher88,89.
Selanjutnya, korelasi antara tingkat ekspresi GLUT1 dan
ekspresi metaloproteinase juga telah dilaporkan pada
kanker metastatik90.
Selama proses metastasis, sel-sel yang bermigrasi menginvasi
jaringan stroma dan berpindah ke tempat yang jauh, menetap di
arteriol dan kapiler pra-kapiler.91,92. Sel-sel ini mungkin juga
mengalami episode hipoksia atau anoksik periodik saat mereka
berproliferasi dan menutup ruang intravaskular. Oleh karena itu,
tahap akhir dari urutan metastasis juga akan mendukung sel-sel
yang glikolitik dan resisten terhadap apoptosis yang diinduksi
hipoksia atau asam. Setiap keuntungan selektif penting, karena
tingkat keberhasilan metastasis rendah. Misalnya, dalam uji
kolonisasi paru-paru yang khas, sebanyak 105sel kanker paru-paru
disuntikkan ke dalam vena ekor tikus, tetapi kurang dari 100 sel
umumnya bertahan untuk membentuk koloni. Sel-sel pra-perawatan
dengan hipoksia selama 24 jam empat kali lebih mungkin untuk
bertahan hidup daripada rekan-rekan mereka yang normoksik93.
Meskipun ada kemungkinan interpretasi lain dari data ini, kami
menyarankan bahwa mereka mendukung hipotesis bahwa fenotipe
glikolitik berkontribusi pada efisiensi metastasis dengan
membiarkan sel bertahan dari hipoksia sementara.
Ringkasan dan arah masa depan
Singkatnya, kami menyarankan bahwa peningkatan
regulasi jalur metabolisme glikolitik pada sebagian besar
kanker invasif adalah hasil adaptasi terhadap tekanan
lingkungan yang konsisten pada lesi pra-ganas, ketika
keterbatasan difusi menghasilkan gradien hipoksia dan
asidosis. Sifat seluler yang dipilih oleh kondisi ini termasuk
peningkatan regulasi glikolisis dan resistensi terhadap
apoptosis yang diinduksi asam. Model matematika dan
pengamatan empiris menunjukkan bahwa keuntungan
yang diberikan oleh kombinasi sifat fenotipik ini cukup dan
diperlukan untuk mendorong proliferasi tumor yang tidak
dibatasi. Lebih lanjut, baik model matematis dan bukti
empiris menunjukkan bahwa difusi asam dari tumor ke
jaringan normal peritumoral menyediakan mekanisme
spesifik yang mendorong invasi tumor.32.
Pentingnya fenotip glikolitik ditekankan oleh penelitian
yang menunjukkan bahwa peningkatan penyerapan
glukosa diamati bertepatan dengan transisi dari lesi pra-
ganas ke kanker invasif.94,95. Keuntungan evolusioner ini
menjelaskan prevalensi yang luar biasa dari fenotipe
glikolitik pada kanker manusia dan pengamatan yang
membingungkan bahwa sel-sel ganas tetap glikolitik
bahkan dengan adanya normoksia.
VOLUME 4 | NOVEMBER 2004 |897
ULASAN

Dasar molekuler untuk evolusi fenotipe glikolitik telah
diklarifikasi oleh kemajuan terbaru dalam memahami sistem
HIF, tetapi banyak pekerjaan tambahan akan diperlukan untuk
sepenuhnya memahami jalur kompleks yang terlibat dalam
respons hipoksia, kontrol metabolik, dan adaptasi terhadap
asidosis dalam perkembangan kanker. Meskipun ada
kesenjangan dalam pengetahuan kami, fenotipe glikolitik dapat
dimanfaatkan untuk pengobatan di beberapa tingkatan. Karena
fenotipe ini muncul di awal karsinogenesis, fenotipe ini
mungkin mewakili target yang mungkin dalam pencegahan
kanker. Pada tahap selanjutnya, pemahaman yang lebih
lengkap tentang konsekuensi molekuler dan fisiologis dapat
mengarah pada terapi yang ditargetkan.
Akhirnya, model karsinogenesis ini menunjukkan
jalan baru penyelidikan. Misalnya, apa itu?
hubungan dan waktu antara 'saklar angiogenik' dan 'saklar
glikolitik'? Dapatkah agen farmakologis dikembangkan
untuk menghambat munculnya fenotipe glikolitik/asam
dan, oleh karena itu, memperlambat perkembangan pada
lesi awal? Akankah perubahan pH sistemik mengganggu
dinamika pertumbuhan tumor dan memberikan resistensi
relatif terhadap perkembangan tumor? Akhirnya, apakah
perubahan lokal atau sistemik kapasitas buffer dan
keseimbangan pH tumor ekstraseluler membalikkan
fenotipe tumor agresif tanpa adanya perubahan lain? Pada
poin terakhir ini, kami memiliki bukti yang menggiurkan
bahwa gagal ginjal ringan – yang biasanya disertai dengan
asidosis sistemik – dikaitkan dengan peningkatan
prognosis pada pasien dengan kanker ginjal metastatik
setelah nefrektomi.96.

1. Bernards, R. & Weinberg, RA Sebuah teka-teki
perkembangan. Alam418, 823 (2002).
Sepotong opini yang meyakinkan, di mana penulis dengan
meyakinkan berpendapat bahwa fenotipe molekuler dari
kanker metastatik muncul lebih awal selama
karsinogenesis. Meskipun evolusi somatik tersirat
dalam karya ini, sifat lingkungan dari tekanan seleksi
tidak dibahas.
2. Racker, E. Sejarah efek Pasteur dan patobiologinya. mol. Sel.
Biokimia.5, 17–23 (1974).
3. Warburg, O.Ueber den stoffwechsel der tumoren.
(Polisi, London, 1930).
4. Semenza, GLdkk.'Metabolisme tumor: 70 tahun kemudian.
Novartis Ditemukan. Sim.240, 251–260 (2001). Dalam
ulasan tepat waktu ini, Semenza menjelaskan
hubungan antara HIF1α.dan regulasi glikolisis.
5. Weinhouse, S. Hipotesis Warburg lima puluh tahun kemudian.
Z. Krebsforsch. Klin. Onkol. Kanker Res. klinik Onkol.87,
115–126 (1976).
6. Hawkins, RA & Phelps, ME PET dalam onkologi klinis.
Metastasis Kanker Rev.7, 119-142 (1988).
7. Weber, WA, Avril, N. & Schwaiger, M. Relevansi
tomografi emisi positron (PET) dalam onkologi.
Strahlenther. Onkol.175, 356–373 (1999).
8. Gambhir, SS Pencitraan molekuler kanker dengan tomografi emisi
positron.Pendeta Alam Kanker2, 683–693 (2002). Ulasan yang ditulis
dengan baik tentang pencitraan PET FdG.
9. Pemindaian tomografi emisi Czernin, J. & Phelps, ME
Positron: aplikasi saat ini dan masa depan.annu. Pdt.
Med. 53, 89-112 (2002).
Sebuah tinjauan komprehensif literatur yang ada. Para penulis
dengan meyakinkan mendokumentasikan sensitivitas dan
spesifisitas FdG PET yang sangat tinggi dalam mendiagnosis dan
menentukan berbagai jenis kanker metastatik.
10. Bos, Rdkk.Korelasi biologis dari18serapan fluorodeoxyglucose pada
kanker payudara manusia diukur dengan tomografi emisi positron.
J.Clin.Oncol.20, 379–387 (2002). Studi yang dilakukan dengan baik
ini secara kuantitatif menganalisis fenotipe molekuler tumor
yang memiliki tingkat perangkap FdG yang tinggi atau rendah.
11. Burt, BMdkk.Menggunakan tomografi emisi positron dengan [18F]FDG
untuk memprediksi perilaku tumor pada kanker kolorektal
eksperimental.Neoplasia (New York)3, 189–195 (2001).
12. Schilling, CH, Schuster, S., Palsson, BO & Heinrich, R.
Analisis jalur metabolisme: konsep dasar dan aplikasi
ilmiah di era pasca-genomik.Bioteknologi. Prog.15, 296–
303 (1999).
13. Dang, CV, Lewis, BC, Dolde, C., Dang, G. & Shim, H. Onkogen
dalam metabolisme tumor, tumorigenesis, dan apoptosis.J.
Bioenergi. Biomebr.29, 345–354 (1997). Salah satu dari
banyak makalah dalam edisi iniJurnal Bioenergi dan
Biomembranyang berhubungan dengan kontrol
molekuler metabolisme glukosa. Dalam ulasan ini, data
primer disajikan untuk mendukung pentingnya dan
kontrol molekuler dari transporter glukosa dan
regulasinya oleh MYC.
14. Rivenzon-Segal, D., Boldin-Adamsky, S., Seger, D., Seger, R. &
Degani, H. Glikolisis dan transporter glukosa 1 sebagai
penanda respon terapi hormonal pada kanker payudara. Int.
J. Kanker107, 177-182 (2003).
Salah satu dari banyak makalah yang menunjukkan peran
penting dari transporter glukosa dalam mengatur fluks
glikolitik.
15. Artemov, D., Bhujwalla, ZM, Pilatus, U. & Glickson, JD Model
dua kompartemen untuk penentuan laju glikolitik tumor
padat denganin vivo13Spektroskopi C-NMR.Bioma NMR.11
, 395–404 (1998).
16. Mathupala, SP, Rempel, A. & Pedersen, PL Metabolisme
glikolitik sel kanker yang menyimpang: koordinasi yang luar
biasa dari peristiwa genetik, transkripsi, pasca-translasi, dan
mutasi yang mengarah pada peran penting untuk
heksokinase tipe II.J. Bioenergi. Biomebr.29, 339–343 (1997).
Memberikan argumen yang meyakinkan untuk peran
heksokinase dalam mengatur fluks glikolitik dan
regulasinya oleh onkogen dan lokalisasi subseluler.
17. Kunkel, M.dkk.Overekspresi Glut-1 dan peningkatan
metabolisme glukosa pada tumor berhubungan dengan
prognosis yang buruk pada pasien dengan karsinoma sel
skuamosa oral. Kanker97, 1015–1024 (2003).
Studi yang cermat ini adalah salah satu dari banyak yang
mendokumentasikan pentingnya diagnostik GLUT1 dan glikolisis pada
karsinoma.
18. Mochiki, E.dkk.Evaluasi dari18F-2-deoksi-2-fluoro-D- tomografi
emisi positron glukosa untuk kanker lambung. Dunia J. Surg.
28, 247–253 (2004).
19. Postovit, LM, Adams, MA, Lash, GE, Heaton, JP & Graham,
CH Oksigen-dimediasi regulasi invasi sel tumor.
Keterlibatan jalur pensinyalan oksida nitrat.J.Biol. Kimia
277, 35730–35737 (2002).
20. Dia, X.dkk.Hipoksia meningkatkan invasi sel tumor yang
bergantung pada heparanase, yang dapat dihambat oleh
antibodi antiheparanase.Kanker Res.64, 3928–3933
(2004).
21. Buchler, P.dkk.Faktor 1 yang diinduksi hipoksia mengatur
ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular pada
kanker pankreas manusia.Pankreas26, 56–64 (2003).
22. Postovit, LM, Adams, MA, Lash, GE, Heaton, JP & Graham, CH
Regulasi yang dimediasi nitrit oksida dari metastasis
melanoma B16F10 yang diinduksi hipoksia.Int. J. Kanker108,
47–53 (2004).
23. Krtolica, A. & Ludlow, JW Hipoksia menghentikan perkembangan siklus
sel karsinoma ovarium, tetapi invasi tidak terpengaruh. Kanker Res.56
, 1168–1173 (1996).
24. Schornack, PA & Gillies, RJ Kontribusi metabolisme sel dan H+
difusi ke pH asam tumor. Neoplasia (New York)5, 135–145
(2003). Menentukan tingkat produksi proton pada lini
kanker payudara dengan kemampuan metastasis rendah
dan tinggi, dan menghubungkannya dengan tingkat
glikolitik. Tingkat ini digunakan dalam model reaksi-difusi
untuk memprediksi nilai pH tumor keadaan tunak.
25. Griffiths, JR, McIntyre, DJ, Howe, FA & Stubbs, M. Mengapa kanker
bersifat asam? Model difusi yang dimediasi pembawa untuk H+
transportasi dalam cairan interstisial.Novartis Ditemukan. Sim. 240,
46–62 (2001).
26. Bhujwalla, ZMdkk.Gabungan pencitraan pH vaskular dan
ekstraseluler dari tumor padat.Bioma NMR.15, 114–119
(2002).
Menggunakan pencitraan spektroskopi untuk mengukur
variasi spasial dalam pH tumor, dan ini terkait dengan ukuran
perfusi vaskular pada tumor yang sama.
27. Krogh, A. Jumlah dan distribusi kapiler di otot dengan
perhitungan kepala tekanan oksigen yang diperlukan
untuk memasok jaringan.J. Fisiol.52, 409–415 (1919).
Menunjukkan anulus jaringan yang dapat
dioksigenasi oleh satu kapiler.
28. Thomlinson, RH & Gray, LH Struktur histologis dari beberapa
kanker paru-paru manusia dan kemungkinan implikasinya
untuk radioterapi.sdr. J. Kanker9, 539–549 (1955).
Dokumentasikan bahwa nekrosis pada tumor terjadi pada
jarak dari pembuluh darah dan ini konsisten dengan jarak
difusi oksigen.
29. Dewhirst, MW, Secomb, TW, Ong, ET, Hsu, R. & Gross,
JF Penentuan tingkat konsumsi oksigen lokal pada
tumor.Kanker Res.54, 3333–3336 (1994).
30. Helmlinger, G., Yuan, F., Dellian, M. & Jain, RK Interstisial pH dan
gradien pO 2pada tumor padatin vivo: pengukuran resolusi
tinggi mengungkapkan kurangnya korelasi.Obat Alam.3, 177–
182 (1997).
Terlepas dari judulnya, penelitian yang dilakukan dengan
sangat baik ini mendokumentasikan korelasi antara pH dan
oksigenasi karena menurun dengan jarak dari kapiler
makan.
31. Graeber, TGdkk.Seleksi sel yang dimediasi hipoksia dengan
potensi apoptosis yang berkurang pada tumor padatAlam379,
88–91 (1996).
Dokumentasikan tekanan evolusioner somatik yang
dimediasi oleh hipoksia.
32. Gatenby, RA & Gawlinski, ET Model reaksi difusi dari invasi
kanker.Kanker Res.56, 5745–5753 (1996). Metode
matematika dan bukti empiris digunakan untuk
mendemonstrasikan model invasi tumor yang diinduksi
asam untuk pertama kalinya.
33. Gatenby, RA & Vincent, TL Model evolusi karsinogenesis.
Kanker Res.63, 6212–6220 (2003). Perkembangan
matematika formal teori permainan evolusioner
dalam karsinogenesis.
34. Fearon, ER & Vogelstein, B. Model genetik untuk tumorigenesis
kolorektal.Sel61, 759–767 (1990).
Memperkenalkan perubahan genetik molekuler yang
terjadi selama karsinogenesis gastrointestinal dan
membahas konsep pertumbuhan klonal dalam konteks ini.
Tidak ada diskusi tentang tekanan seleksi lingkungan.
35. Chresand, TJ, Gillies, RJ & Dale, BE Jarak serat yang optimal
dalam bioreaktor serat berongga.Bioteknologi. Bioeng.32,
983–992 (1988).
36. Secomb, DUAdkk.Simulasi teoretis transportasi oksigen
ke tumor oleh jaringan tiga dimensi pembuluh mikro.
Adv. Eks. Med. Biol.454, 629–634 (1998).
37. Wykoff, CCdkk.Ekspresi anhidrase karbonat yang
diinduksi hipoksia dan terkait tumor pada karsinoma
duktaldi tempatdari payudara.Saya. J.Patol.158, 1011–
1019 (2001).
Karya ini menunjukkan, dengan histopatologi, ekspresi CA
IX dan CA XII dalam karsinomadi tempatlesi. Kedua
karbonat anhidrase ini sensitif terhadap hipoksia dan data
ini konsisten dengan hipoksia yang signifikan dalam di
tempatlesi.
38. Kimura, H.dkk.Fluktuasi fluks sel darah merah dalam pembuluh
darah mikro tumor dapat menyebabkan hipoksia sementara
dan reoksigenasi pada parenkim tumor.Kanker Res.56, 5522–
5528 (1996).
39. Hill, RP, De Jaeger, K., Jang, A. & Cairns, R. pH, hipoksia dan
metastasis.Novartis Ditemukan. Sim.240, 154–165 (2001).
40. Gilead, A. & Neeman, M. Remodeling dinamis dari dasar
vaskular mendahului pertumbuhan tumor: MLS ovarium

898|NOVEMBER 2004 | VOLUME 4 www.nature.com/reviews/cancer


karsinoma sferoid ditanamkan pada tikus telanjang.Neoplasia
(New York)1, 226–230 (1999).
41. Baudelet, C.dkk.Kebisingan fisiologis pada tumor padat murine
menggunakan pencitraan gema gradien berbobot T2*: penanda
untuk hipoksia akut tumor?fisik Med. Biol.49, 3389–3411 (2004).
42. Braun, RD, Lanzen, JL & Dewhirst, MW Analisis Fourier
fluktuasi tekanan oksigen dan aliran darah pada tumor
R3230Ac dan otot pada tikus.Saya. J. Fisiol.277, H551–
H568 (1999).
43. Dewhirst, MWdkk.Studi mikrovaskular tentang asal mula
hipoksia terbatas perfusi.sdr. J. Suppl Kanker.27, S247–
S251 (1996).
44. Sonveaux, P.dkk.Endothelin-1 adalah mediator penting dari
nada miogenik di arteriol tumor: implikasi untuk
pengobatan kanker.Kanker Res.64, 3209–3214 (2004).
45. Patan, S.dkk.Morfogenesis dan remodeling vaskular pada xenograft
tumor manusia: pembentukan dan pertumbuhan pembuluh darah
setelah ovariektomi dan implantasi tumor.lingkaran Res.89, 732–739
(2001).
46. Kiani, MF, Pries, AR, Hsu, LL, Sarelius, IH & Cokelet, GR Fluktuasi
parameter aliran darah mikrovaskuler disebabkan oleh
mekanisme hemodinamik.Saya. J. Fisiol.266, H1822–H1828
(1994).
Referensi 38-46 mendokumentasikan sifat
periodik oksigenasi tumor.
47. Park, HJ, Lyons, JC, Ohtsubo, T. & Song, CW Lingkungan asam
menyebabkan apoptosis dengan meningkatkan aktivitas
caspase.sdr. J. Kanker80, 1892–1897 (1999).
48. Williams, AC, Collard, TJ & Paraskeva, C. Lingkungan asam
menyebabkan p53 bergantung pada induksi apoptosis pada
adenoma manusia dan garis sel karsinoma: implikasi untuk
seleksi klon selama karsinogenesis kolorektal.Onkogen 18,
3199–3204 (1999).
49. Shrode, LD, Tapper, H. & Grinstein, S. Peran pH intraseluler
dalam proliferasi, transformasi, dan apoptosis.
J. Bioenergi. Biomebr.29, 393–399 (1997). Referensi 47-49
berurusan dengan apoptosis yang diinduksi pH. Tinjauan
Grinstein menyimpulkan bahwa pengasaman sitoplasma
tidak mungkin menjadi bagian dari paradigma apoptosis,
tetapi pH yang diturunkan secara eksternal mungkin
mendorong kematian sel apoptosis.
50. Lee, AH & Tannock, IF Heterogenitas pH intraseluler dan
mekanisme yang mengatur pH intraseluler di
populasi sel yang dikultur.Kanker Res.58, 1901–1908
(1998).
51. Ober, SS & Pardee, AB pH intraseluler meningkat setelah
transformasi fibroblas embrio hamster Cina.
Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat84, 2766–2770 (1987).
52. McLean, LA, Roscoe, J., Jorgensen, NK, Gorin, FA & Cala, PM
Glioma ganas menampilkan perubahan regulasi pH oleh NHE1
dibandingkan dengan astrosit yang tidak diubah.Saya. J. Fisiol.
278, C676–C688 (2000).
53. Martinez-Zaguilan, R., Lynch, RM, Martinez, GM & Gillies, RJ Jenis
vakuolar proton ATPase secara fungsional diekspresikan
dalam membran plasma sel tumor manusia. Saya. J. Fisiol.265,
c1015–c1029 (1993). Referensi 50-53 menjelaskan
mekanisme regulasi pH yang didokumentasikan untuk
diregulasi pada kanker.
54. Gottlieb, RA, Giesing, HA, Zhu, JY, Engler, RL & Babior, BM
Pengasaman sel dalam apoptosis: faktor perangsang
koloni granulosit menunda kematian sel terprogram
dalam neutrofil dengan mengatur H vakuolar+-ATPase.
Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat92, 5965–5968 (1995).
Menunjukkan bahwa vakuolar H+-Aktivitas ATPase
bersifat anti-apoptosis.
55. Younes, M., Ertan, A., Lechago, LV, Somoano, J. & Lechago, J.
Pengangkut glukosa eritrosit manusia (Glut1) terdeteksi
secara imunohistokimia sebagai kejadian akhir selama
perkembangan ganas dalam metaplasia Barrett.Epidemi
Kanker. Biomarker Sebelumnya6, 303–305 (1997).
56. Sakashita, M.dkk.Ekspresi glut1 pada karsinoma kolorektal
stadium T1 dan T2: hubungannya dengan fitur
klinikopatologis.eur. J. Kanker37, 204–209 (2001).
57. Grover-McKay, M., Walsh, SA, Seftor, EA, Thomas, P.
A. & Hendrix, MJ Peran protein transporter glukosa 1 pada
kanker payudara manusia.Patol. Onkol. Res.4, 115-120 (1998).
58. Semenza, GL Faktor yang diinduksi hipoksia 1: pengatur utama
homeostasis
2
O.Curr. pendapat gen. Dev.8, 588–594 (1998).
59. Yasuda, S.dkk.Ekspresi Hexokinase II dan VEGF pada tumor hati:
korelasi dengan faktor 1α yang diinduksi hipoksia dan
signifikansinya.J. Hepatol.40, 117–123 (2004).
ULASAN ALAM |KANKER
60. Carmeliet, P.dkk.Peran HIF-1α dalam apoptosis yang
dimediasi hipoksia, proliferasi sel, dan angiogenesis
tumor. Alam394, 485–490 (1998).
61. Robey, I., Lien, A., Welsh, S., Baggett, B. & Gillies, RJ HIF-1α
dan fenotipe glikolitik pada tumor.Neoplasia(dalam
tekanan).
62. Lu, H., Forbes, RA & Verma, A. Aktivasi faktor 1 yang diinduksi
hipoksia oleh glikolisis aerobik berimplikasi pada efek Warburg
dalam karsinogenesis.J.Biol. Kimia277, 23111–23115 (2002).
63. Semenza, G. Menargetkan HIF-1 untuk terapi kanker.
Pendeta Alam Kanker3, 1–13 (2003).
Referensi 58–63 menjelaskan peran HIF1α.dalam
mengatur glikolisis aerobik dan anaerobik.
64. Semenza, G. Transduksi sinyal ke faktor yang dapat diinduksi
hipoksia 1. Biokimia. farmasi.64, 993–998 (2002).
65. Welsh, SJ, Bellamy, WT, Briehl, MM & Powis, G. Protein redoks
thioredoxin-1 (Trx-1) meningkatkan ekspresi protein faktor 1α yang
dapat diinduksi hipoksia: Ekspresi berlebih Trx-1 menghasilkan
peningkatan produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular dan
peningkatan angiogenesis tumor.Kanker Res. 62, 5089–5095 (2002).
66. Moeller, BJ, Cao, Y., Li, CY & Dewhirst, MW Radiasi mengaktifkan
HIF-1 untuk mengatur radiosensitivitas vaskular pada tumor:
peran reoksigenasi, radikal bebas, dan butiran stres.Sel
Kanker5, 429–441 (2004).
67. Seagroves, T.dkk.Faktor Transkripsi HIF-1 adalah mediator yang
diperlukan dari efek Pasteur dalam sel mamalia.mol. Sel. Biol.
21, 3436–3444 (2001).
68. Merek, K. Glikolisis aerobik dengan proliferasi sel: perlindungan
terhadap stres oksidatif dengan mengorbankan hasil energi.
J. Bioenergi. Biomebr.29, 355–364 (1997).
69. Osthus, RCdkk.Deregulasi transporter glukosa 1 dan
ekspresi gen glikolitik oleh c-Myc.J.Biol. Kimia 275,
21797–21800 (2000).
70. Noguchi, Y.dkk.Ekspresi transporter glukosa fasilitatif 1 mRNA
pada kanker usus besar tidak diatur oleh k-ras.Surat Kanker
154, 137-142 (2000).
71. Chen, C., Pore, N., Behrooz, A., Ismail-Beigi, F. & Maity, A.
Regulasi glut1 mRNA oleh faktor-1 yang diinduksi hipoksia.
Interaksi antara H-ras dan hipoksia.J.Biol. Kimia276, 9519–
9525 (2001).
72. Mathupala, SP, Heese, C. & Pedersen, PL Katabolisme glukosa
dalam sel kanker. Promotor heksokinase tipe II mengandung
elemen respons aktif secara fungsional untuk penekan tumor
p53.J.Biol. Kimia272, 22776–22780 (1997).
73. Goel, A., Mathupala, SP & Pedersen, PL Metabolisme glukosa
pada kanker. Bukti bahwa peristiwa demetilasi berperan
dalam mengaktifkan ekspresi gen heksokinase tipe II.
J.Biol. Kimia278, 15333-15340 (2003).
74. Gillies, RJ, Martinez-Zaguilan, R., Martinez, GM, Serrano, R. &
Perona, R. Sel 3T3 tumorigenik mempertahankan pH
intraseluler basa dalam kondisi fisiologis. Prok. Natl Acad.
Sci. Amerika Serikat87, 7414–7418 (1990).
75. Reshkin, SJdkk.Alkalinisasi intraseluler yang bergantung pada
penukar Na/H adalah peristiwa awal dalam transformasi ganas
dan memainkan peran penting dalam pengembangan
fenotipe terkait transformasi selanjutnya.FASEB J.14, 2185–
2197 (2000).
76. Li, X.dkk.Hubungan laktat yang diturunkan dari MR, lipid seluler dan
volume darah relatif untukin vivoglioma.Saya. J. Neuroradiol.(dalam
tekanan).
Menjelaskan pengamatan peningkatan laktat pada glioma derajat III
yang tidak meningkat, yang menunjukkan bahwa peningkatan regulasi
metabolik mungkin mendahului angiogenesis.
77. Nelson, SJ Multivoxel spektroskopi resonansi
magnetik tumor otak.mol. Kanker Ada.2, 497–507
(2003).
78. Dafni, H., Landstrom, L., Schechter, B., Kohen, F. & Neeman, M.
MRI dan mikroskop fluoresensi dari respons vaskular akut
terhadap VEGF165: vasodilatasi, hiperpermeabilitas, dan
serapan limfatik, diikuti oleh inaktivasi cepat faktor
pertumbuhan.Bioma NMR.15, 120-131 (2002).
79. Hanahan, D. & Folkman, J. Pola dan mekanisme yang
muncul dari saklar angiogenik selama tumorigenesis. Sel
86, 353–364 (1996).
80. Raghunand, N., Gatenby, RA & Gillies, RJ Lingkungan mikro dan
konsekuensi seluler dari aliran darah yang berubah pada
tumor.sdr. J. Radiol.77, S11–S22 (2004).
81. Gillies, RJ, Raghunand, N., Karczmar, G. & Bhujwalla, Z. MR
Pencitraan lingkungan mikro tumor.J. Mag. resonansi.
Pencitraan16, 430–450 (2002).
Sebuah tinjauan komprehensif yang menggambarkan MRI
tumor klinis dan eksperimental.
ULASAN
82. Morita, T., Nagaki, T., Fukuda, I. & Okumura, K.
Clastogenicity pH rendah untuk berbagai sel mamalia
berbudaya.mutasi. Res.268, 297–305 (1992).
83. Ruch, RJ, Klaunig, JE, Kerckaert, GA & LeBoeuf, R.
A. Modifikasi komunikasi interseluler gap junctional dengan
perubahan pH ekstraseluler dalam sel embrio hamster Suriah.
Karsinogenesis11, 909–913 (1990).
84. Martinez-Zaguilan, R.dkk.pH asam meningkatkan perilaku
invasif sel melanoma manusia.klinik Eks. Metastasis 14,
176–186 (1996).
85. Schlappack, OK, Zimmermann, A. & Hill, RP Glukosa
kelaparan dan asidosis: efek pada potensi metastasis
eksperimental, konten DNA dan resistensi MTX sel
tumor murine.sdr. J. Kanker64, 663–670 (1991).
86. Rozhin, J., Sameni, M., Ziegler, G. & Sloane, BF Periseluler pH
mempengaruhi distribusi dan sekresi cathepsin B dalam sel
ganas.Kanker Res.54, 6517–6525 (1994).
87. Montcourrier, P., Silver, I., Farnoud, R., Bird, I. & Rochefort, H. Sel kanker
payudara memiliki kapasitas tinggi untuk mengasamkan
lingkungan ekstraseluler melalui mekanisme ganda.klinik
Eks. Metastasis15, 382–392 (1997).
88. Brizel, DMdkk.Peningkatan konsentrasi laktat tumor memprediksi
peningkatan risiko metastasis pada kanker kepala dan leher.Int. J.
Radiasi. Onkol. Biol. fisik51, 349–353 (2001).
89. Walenta, S.dkk.Tingkat laktat yang tinggi memprediksi kemungkinan metastasis,
kekambuhan tumor, dan kelangsungan hidup pasien yang terbatas pada
kanker serviks manusia.Kanker Res.60, 916–921 (2000).
90. Ito, S.dkk.Koekspresi transporter glukosa 1 dan matriks
metaloproteinase-2 pada kanker manusia.Institut Kanker
J. Natl.94, 1080–1091 (2002).
91. Al Mahdi, ABdkk.Asal usul metastasis intravaskular dari proliferasi sel
tumor yang menempel pada endotel: model baru untuk metastasis.
Obat Alam.6, 100-102 (2000). Sebuah makalah daerah aliran sungai
yang menggambarkan perilaku lingkungan mikro dari
metastasis paru-paru menggunakan metode mikroskop baru.
Makalah ini menantang paradigma bahwa ekstravasasi
merupakan komponen penting dari program metastasis.
92. Wong, CWdkk.Lokasi intravaskular sel kanker payudara
setelah metastasis spontan ke paru-paru.Saya. J.Patol.
161, 749–753 (2002).
93. Rofstad, EK & Danielsen, T. Hipoksia yang diinduksi metastasis sel
melanoma manusia: keterlibatan pembuluh darah
angiogenesis yang dimediasi faktor pertumbuhan endotel.sdr. J.
Kanker80, 1697–1707 (1999).
Memberikan bukti yang jelas bahwa pengobatan awal dengan
hipoksia akut dapat meningkatkan efisiensi metastasis.
94. Younes, M., Lechago, LV & Lechago, J. Ekspresi berlebihan dari
transporter glukosa eritrosit manusia terjadi sebagai peristiwa akhir
dalam karsinogenesis kolorektal manusia dan dikaitkan dengan
peningkatan insiden metastasis kelenjar getah bening.
klinik Kanker Res.2, 1151–1154 (1996).
95. Yasuda, S.dkk.18F-FDG PET deteksi adenoma
kolon.J. Inti. Med.42, 989–992 (2001).
96. Gatenby, RA, Gawlinski, ET, Tangen, CM, Flanigan, RC &
Crawford, ED Kemungkinan peran pasca operasi
azotemia dalam meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan
kanker ginjal metastatik setelah nefrektomi sitoreduktif.Kanker Res.
62, 5218–5222 (2002).
ucapan terima kasih
Kami ingin mengakui kontribusi tak ternilai dari E. Gawlinski dan T. Vincent
atas upaya mereka dalam pemodelan matematika yang mengarah pada
wawasan yang disajikan di sini. Kami juga berterima kasih kepada E. Racker
yang telah mendorong penelitian ini dengan mengajukan pertanyaan dalam
judul kepada kami.
Pernyataan minat bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.
Tautan daring
BASIS DATA
Istilah berikut dalam artikel ini ditautkan secara online ke:
Institut Kanker Nasional:http://cancer.gov/
kanker payudara | kanker serviks | kanker usus besar | kanker
lambung | kanker kepala dan leher | kanker esofagus
Gen Entrez:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene caspase-3 |
GLUT1 | GLUT3 |HRAS|HIF1α |KRAS|MYC | hal.53 | VEGF | VHL
INFORMASI LEBIH LANJUT
Program pencitraan digital DMetrix:www.dmetrix.com Akses
ke kotak tautan interaktif ini gratis secara online.
VOLUME 4 | NOVEMBER 2004 |899