Menurut statistik resmi Organisasi Kesehatan Dunia, setidaknya 48 juta

pasangan dan 186 juta orang menderita infertilitas. Varikokel telah diakui
sebagai penyebab utama infertilitas pria dan dapat mempengaruhi
spermatogenesis dan menyebabkan testis dan gangguan epididimis melalui
berbagai proses patofisiologis yang beragam. Reaktif spesies oksigen (ROS)
yang dihasilkan oleh stres oksidatif telah didamaikan sebagai faktor patogen
sepanjang perjalanan varikokel. Testis merespon stres panas, hipoksia, dan
peradangan dengan biaya produksi ROS yang berlebihan. Tingkat ROS yang
tinggi dapat menyebabkan infertilitas tidak hanya melalui peroksidasi lipid
atau kerusakan DNA, tetapi juga dengan menonaktifkan enzim dan protein
dalam spermatogenesis. Ulasan ini mempelajari stres oksidatif dan peran
dalam patofisiologi dan biologi molekuler varikokel dalam konteks penurunan
kesuburan.

Introduction

Infertilitas mempengaruhi 13-15% pasangan yang menyebabkan

kekhawatiran luas di seluruh dunia dan laki-laki secara langsung atau tidak
langsung bertanggung jawab untuk sekitar 60% dari pasangan tidak subur
(Thonneau dkk., 1991). Istilah “varikokel” diperkenalkan oleh Curling pada
tahun 1846 (Curling 1846) (Tabel 1) dan telah dilaporkan bahwa tingkat
kejadian adalah antara 15 dan 20% pada populasi umum dan 30-40% pada
pria tidak subur (Komite Praktik American Society for Reproductive Medicine,
2014). Pria dengan varikokel memiliki jumlah sperma total yang lebih rendah,
kadar testosteron, dan testis yang berkurang ukuran pada sisi yang sama dari
pembuluh varises dibandingkan dengan yang tanpa varikokel. Ada tiga
Etiologi yang dapat menyebabkan terjadinya varikokel: 1) hilangnya atau
disfungsi katup vena mengakibatkan lokal aliran balik vena (Gambar 1), 2)
perbedaan sudut antara vena testis kiri dan kanan dan kiri vena ginjal dan
vena cava, dan 3) kompresi arteri mesenterika superior vena ginjal
menyebabkan a "efek pemecah kacang" (Gambar 2) dari peningkatan
tekanan vena dalam pengembalian vena spermatika yang mengakibatkan
obstruksi vena. Spermatogenesis adalah proses dimana sel gamet diploid
menghasilkan sperma haploid. Selama spermatogenesis, sel benih primordial
jantan diploid berkembang melalui meiosis dan diferensiasi menjadi sperma
haploid, yang meneruskan materi genetik ke generasi berikutnya. Ini diatur
oleh kompleks jaringan interaksi antara berbagai sel testis (Mclaren 2012).
Sel mesenkim mengatur dan mendukung perkembangan sel germinal dengan
memproduksi androgen dan mensekresi berbagai faktor dengan sel sertoli
dan sel mioid peritubulus. Sel spermatogenik dapat memprogram respons sel
target menjadi androgen dan mengatur spermatogenesis (Henriksen et al.,
2020). Perubahan dalam lingkungan mikro, seperti stres panas dan hipoksia,
dapat mempengaruhi proses tertentu spermatogenesis dan menyebabkan
penurunan kesuburan pDisfungsi katup ria. Hanya sekitar 20% pasien
varikokel yang tidak subur (Green et al., 1984), tetapi menyumbang sekitar
19-41% pasien dengan infertilitas primer dan sekitar 80% infertilitas sekunder
disebabkan oleh pria infertilitas (Shalgi et al., 2013). Beberapa dekade
penelitian telah menunjukkan bahwa stres oksidatif semen dan sperma
kerusakan adalah kontributor utama untuk infertilitas pria yang dimediasi
varises dengan perjalanan penyakit yang panjang (Cho et al., 2016) dan
menunjukkan bahwa varikokel adalah penyakit progresif penyakit daripada
kerusakan statis, artinya tidak akan menghilang secara alami (Selvam et al.,
2020).
PENGARUH OKSIGEN REAKTIF JENIS

ROS secara luas mengacu pada radikal bebas dan radikal non-bebas yang
diturunkan dari oksigen, termasuk anion superoksida, hidrogen peroksida,
radikal hidroksil, ozon dan oksigen singlet, yang memiliki reaktivitas kimia
karena elektron tidak berpasangan. yang tidak normal morfologi sperma,
peroksidasi lipid, fragmentasi DNA, dan protamine yang langka pada pria
dengan varikokel ternyata lebih tinggi dibandingkan pada individu subur
(Talebi-Yazdabadi et al., 2021).

Kerusakan Oksidatif DNA

Integritas DNA sperma sangat penting untuk kelahiran anak yang sehat
(Krawetz 2005) dan ketidakseimbangan antara kelebihan ROS produksi dan
perlindungan antioksidan menyebabkan perubahan DNA sperma nukleus dan
mitokondria, menghasilkan penurunan kesuburan pada pria dengan varikokel
(Roque dan Esteves 2018).

Stres oksidatif yang berlebihan dapat mempengaruhi panjang telomer sperma

dan integritas DNA sperma, pemendekan panjang telomer di sperma dan sel
darah putih dapat menjelaskan peningkatan fragmen DNA pada sperma
(Tahamtan et al., 2019). Kromatin sperma memiliki sejumlah besar situs
alkali-tidak stabil, yang terutama terletak di urutan DNA berulang dan rentan
terhadap DNA memutar selama pengemasan kromatin. Banyak bukti
menunjukkan bahwa fragmentasi DNA sperma (SDF) dapat dianggap sebagai
biomarker kerusakan kromatin dan efek yang sangat diperlukan dan signifikan
dalam infertilitas pria dan keberhasilan reproduksi (Esteves et al., 2021).
Pasangan dengan yang lebih tinggi SDF pada pasangan pria memiliki
kehamilan yang lebih lama di antara pasangan yang mengandung secara
mandiri. SDF dapat digunakan sebagai indeks untuk mendeteksi kerusakan
kromosom sperma dalam air mani, dan mungkin berhubungan dengan
varikokel, infeksi kelenjar aksesori pria, gaya hidup yang tidak memadai, dan
paparan gonotoksin. Itu juga terkait dengan inseminasi intrauterin dan dibantu
hasil teknologi reproduksi (ART) (Avendaño et al., 2010). Penelitian telah
menunjukkan bahwa sapi jantan dengan kesuburan rendah memiliki empat
kali lipat SDF pejantan dengan kesuburan tinggi. Efek SDF pada reproduksi
keberhasilan tergantung pada keseimbangan antara tingkat DNA kerusakan
dan kemampuan untuk memperbaiki DNA. Meskipun perbaikan proses dapat
terjadi pada tahap prokariotik sebelum ligan, telah dihipotesiskan bahwa
kerusakan DNA sperma melebihi kapasitas perbaikan oosit atau oosit yang
tidak dapat diperbaiki kerusakan DNA, sehingga mempengaruhi potensi
perkembangan embrio dan kesehatan keturunannya (Hsu et al., 2006). Itu
basa guanin (G) adalah basa DNA organik yang paling umum, yang tunduk
pada serangan oksidatif oleh radikal bebas dan diubah menjadi 8-
hidroksiguanin (8-OHG) (Gambar 3). Oleh menyelidiki DNA sperma pria tidak
subur dan membandingkannya dengan individu subur, ditemukan bahwa 8-
OHG dalam air mani pria tidak subur sekitar 100 kali lebih tinggi dibandingkan
sperma pria subur (Noblanc et al., 2012). ROS berlebihan membanjiri
kemampuan pertahanan sperma terhadap oksidatif stres dan menyebabkan
kerusakan DNA sperma, mengakibatkan titik mutasi, delesi, penataan ulang
kromosom, dan DNA untai tunggal atau untai ganda putus. DNA tingkat
fragmen pasien varikokel adalah 32,4%, 2,6 kali lebih tinggi dibandingkan laki-
laki pada masa reproduksi normal. Studi telah melaporkan bahwa kelainan
kromosom dan mikrodelesi pada kromosom Y dikaitkan dengan varikokel dan
dapat menyebabkan azoospermia pada keturunannya (Moro et al., 2000). Di
antara penelitian, 19,3% pasien memiliki perubahan autosomal, termasuk
inversi kromosom 9 dan 2, translokasi antara kromosom 4 dan 15,
penghapusan kromosom 4, dan penyisipan kromosom 9 (Rao et al., 2004).
Tingkat metilasi DNA sperma pada varikokel pasien juga lebih rendah dari
pada reproduksi normal populasi, tetapi perbedaannya menghilang setelah
varikokel operasi. Peran tingkat ROS yang berlebihan juga dapat
menyebabkan kerusakan mitokondria Kerusakan DNA (mtDNA) (Bui et al.,
2018). mitokondria disfungsi telah dianggap sebagai salah satu faktor utama
mempengaruhi fungsi fisiologis normal sperma, ROS diproduksi olehnya
dapat menyebabkan kerusakan mitokondria pada gilirannya (Panner Selvam
et al., 2021). Telah ditemukan bahwa hingga 81,7% pasien varikokel memiliki
4.977 pasangan basa yang hilang DNA mitokondria sperma, sebaliknya, hanya
15,5% dari kontrol populasi memiliki pasangan yang hilang (Spiropoulos,
2002). ROS bisa langsung merusak mtDNA dengan merusak intima
mitokondria dan pada saat yang sama menyebabkan kebocoran elektron
dalam elektron rantai transportasi, sehingga meningkatkan produksi stres
oksidatif (Barati dkk., 2019). Mitokondria dianggap lebih rentan terhadap
serangan ROS karena tidak adanya kerusakan material mekanisme dan
mekanisme pelindung histon. Mutasi tingkat mtDNA dianggap sebanyak 100
kali lipat dari nuklir DNA. Ada bukti bahwa kerusakan oksidatif mtDNA dapat
memicu perkembangan cedera iskemia-reperfusi dan mungkin menyebabkan
disfungsi seluler dan kerusakan jaringan (Noblanc et al., 2012). Penurunan
jumlah salinan mtDNA saja sudah cukup untuk menginduksi apoptosis
miokard, dan perubahan jumlah salinan mtDNA konsisten dengan perubahan
kapasitas antioksidan. Kerusakan atau penipisan mtDNA mempengaruhi
rantai pernapasan, meningkatkan stres oksidatif dan respon inflamasi, dan
menginduksi apoptosis. Setelah kerusakan oksidatif terjadi pada mtDNA dan
protein pengkode kunci oxphos hilang, itu mengarah ke lebih banyak ROS
produksi dan penghancuran mitokondria. Studi menunjukkan bahwa stres
oksidatif yang disebabkan oleh inkubasi sperma dengan hidrogen peroksida
menyebabkan hilangnya motilitas dan kerusakan DNA yang parah (Blumer et
al., 2011). NLRC4, sebagai faktor inflamasi, itu memainkan peran penting
dalam respon imun bawaan untuk berbagai organisme patogen, kerusakan
jaringan dan sel lainnya stres. Penghambatan pelepasan ROS mitokondria
atau degradasi DNA mitokondria intraseluler dapat menghilangkan Aktivasi
inflamasi NLRC4.

Kerusakan Protein Oksidatif Protein adalah target utama untuk radikal bebas
dan oksidan lainnya dalam baik lingkungan intraseluler maupun ekstraseluler
dan dapat dibagi menjadi rantai utama dan oksidasi rantai samping. utama
Efek ROS pada protein adalah modifikasi asam amino residu, pembelahan
ikatan peptida, struktural, konformasi perubahan, dan polimerisasi ikatan
silang protein (Behrendt dan Ganz 2007). Situs utama serangan radikal bebas
adalah cincin aromatik atau heterosiklik dari residu asam amino,
menghasilkan dalam oksidasi atau kerusakan cincin, membentuk oksidasi
yang berbeda produk (Gambar 4), yang dapat menyebabkan berbagai
kerusakan pada komponen protein sel, yang menyebabkan denaturasi, salah
lipat dan agregasi, dan bahkan apoptosis (Agarwal et al., 2012, Hamada dan
Esteves). Karena adanya beberapa protein dalam sistem biologis dan potensi
hidrolitik perbaikan proteasome, fragmen yang dihasilkan oleh rantai utama
kerusakan hampir tidak dapat digunakan sebagai penanda kerusakan
oksidatif untuk protein. Jalur molekuler terkait dengan mitokondria fungsi,
pemulungan radikal bebas, protein ubiquitination, dan modifikasi pasca-
translasi (PTM) semuanya rusak dalam sperma varikokel unilateral (Agarwal
et al., 2015). Di varikokel bilateral, pola ekspresi protein sperma APOA1,
TOM22, dan TGM4, yang terkait dengan oksidatif stres dan SDF juga diubah
(Agarwal et al., 2016). Protein mungkin merupakan indikator yang sangat
sensitif dari penyakit kronis kerusakan oksidatif pada mamalia karena
beberapa protein memiliki waktu paruh yang lama dan rentan rusak karena
akumulasi OS. Kerusakan oksidatif protein yang disebabkan oleh ROS dapat
dikaitkan dengan penuaan, tumor, diabetes, dan banyak lagi penyakit
neurodegeneratif (Butterfield et al., 2014). Protein karbonilasi dan nitrasi
tirosin dapat dianggap sebagai: penanda kerusakan oksidatif protein.
Perubahan dari tingkat karbonilasi dan SOD yang dimodifikasi nitro in vivo
dapat mencerminkan tingkat kerusakan oksidatif protein dan dapat digunakan
sebagai penanda untuk mendeteksi varikokel. Stres oksidatif dapat
mempengaruhi pengikatan epitel epidermal protein ZO-1 dan fungsi epidermis
pada tikus model varikokel (Guang-Wei et al., 2019). Peningkatan ROS dapat
menyebabkan perubahan fosforilasi sperma, asetilasi dan ubiquitin
modifikasi, yang dapat menyebabkan kelainan spermatogenesis atau fungsi
sperma. Kerusakan pada kompleks proteasome dapat menyebabkan
akumulasi lipatan yang salah protein yang menambah kerusakan DNA sperma
dan apoptosis pada pasien dengan varikokel bilateral. Ekspresi abnormal dari
protein yang terlibat dalam proses asetilasi dapat memicu faktor transkripsi
p53, yang pada gilirannya mengaktifkan apoptosis proses sperma yang rusak
pada pasien dengan varikokel (Nazmi dkk., 2012). Kerusakan oksidatif pada
protein seperti SDHA di mitokondria juga dapat mempengaruhi siklus asam
trikarboksilat (TCA), rantai transpor elektron, dan metabolisme energi (Selvam
et al., 2020). Peroksidasi lipid Sperma sangat rentan terhadap kerusakan ROS
karena membran plasma yang diisi dengan asam lemak tak jenuh ganda
(PUFA) dengan banyak ikatan rangkap. PUFA menderita inisial serangan
elektrofilik oleh ROS yang pada akhirnya akan menyebabkan pembentukan
malondialdehid (MDA) (Aitken 2017). Induksi kaskade peroksidasi lipid adalah
hasil dari berkurangnya sperma fungsi yang disebabkan oleh kadar ROS
melebihi sperma. Lipid yang luas peroksidasi mengubah akumulasi, struktur,
dan dinamika membran lipid, produksi MDA yang berlebihan karena LPO
dapat bereaksi dengan senyawa amino seperti protein, asam nukleat dan
fosfolipin serebral untuk menghubungkannya (Gambar 5). (Gaschler dan
Stockwell 2017). Motilitas sperma menurun karena kurangnya adenosin
trifosfat (ATP) yang disebabkan oleh peroksidasi lipid. Stres oksidatif memiliki
efek knock-on dari hipotalamus sumbu dan dapat mengganggu sekresi
hormon seks. ROS mengurangi kadar hormon seks pria dan mengganggu
reproduksi sistem (Doshi dan Khullar, 1996). Pada pasien dengan varikokel,
kandungan LPO di jaringan testis meningkat secara signifikan, dan ini
konsentrasi tinggi LPO merusak spermatogenik testis sel dan membran sub-
sel, menghasilkan spermatogenik penyelewengan fungsi. Kandungan MDA
meningkat dengan keparahan varikokel, menunjukkan bahwa ada mekanisme
untuk peningkatan MDA dengan varikokel (Shiraishi et al., 2012). Kehilangan
integritas membran menyebabkan peningkatan permeabilitas dan hilangnya
kemampuan untuk mengatur konsentrasi ion intraseluler yang terlibat dalam
mengontrol motilitas sperma (Blumer, Restelli, Giudice, Soler dan Cedenho
2011). Hassan menunjukkan bahwa persentase lipid peroksidasi pada tikus
varikokel secara signifikan lebih tinggi daripada di kelompok kontrol (Hassani-
Bafrani et al., 2019a). Namun, efek peroksidasi lipid pada reproduksi pasien
varikokel membutuhkan lebih banyak penelitian.

MEKANISME STRESS OKSIDATIF PADA varikokel Stres oksidatif telah

dianggap sebagai salah satu yang paling penting penyebab fekunditas yang
buruk pada pasien varikokel. Penurunan kapasitas antioksidan total plasma
mani (TAC) dikaitkan dengan parameter semen yang terganggu. Namun,
hubungan antara TAC dan parameter air mani pada varikokel infertil pasien
memerlukan penyelidikan lebih lanjut (Wang et al., 2009). Rendah dosis stres
oksidatif diperlukan untuk spermatogenesis, kondensasi kromatin inti sperma
selama spermatogenesis dicapai dengan pembentukan ROS-induced ikatan
disulfida antara residu sistein dalam protamin. Lokal stres panas testis,
hipoksia, dan peradangan yang disebabkan oleh varikokel dapat
meningkatkan produksi ROS di jaringan dalam kondisi refluks darah vena,
panas abnormal menukarkan. Stres oksidatif yang berlebihan dalam tubuh
dapat menyebabkan sperma kerusakan, kapasitasi sperma, hiperaktivasi,
reaksi akrosom, dan fertilisasi sperma-ovula. Stres oksidatif dan miskin
kemasan kromatin dapat mempengaruhi integritas sperma kromatin dan
menyebabkan infertilitas pria (Lakpour et al., 2008). Dalam kasus beberapa
faktor patogen varikokel, mereka akan menyebabkan rusaknya keseimbangan
oksidatif lokal, menginduksi stres, dan menghasilkan ROS yang berlebihan.
Suhu Testis dan Oksidatif Menekankan Grma pertama kali melaporkan bahwa
peningkatan suhu skrotum pada pasien mungkin menjadi salah satu alasan
infertilitas pada tahun 1921 (Olson dan Batu 1949). Ini pertama kali dilaporkan
oleh ahli bedah Inggris, S. Brown, mengusulkan bahwa varikokel dapat
menyebabkan infertilitas pria (Kursh 1987) dan J. I. ALI menemukan bahwa
suhu skrotum kiri secara signifikan lebih tinggi pada pria infertil dengan
varikokel dibandingkan dengan laki-laki normal karena vena yang buruk
kembali di testis dan spermatogenesis menjadi sensitif terhadap suhu proses
(Mieusset dan Bujan 2010). Secara invitro dan invivo, penelitian telah
menunjukkan hubungan langsung yang bergantung pada suhu antara paparan
panas dan produksi ROS (Alvarez dan Storey 1985). Suhu optimum untuk
spermatogenesis adalah 2,5°C lebih rendah dari tubuh inti (Mariotti et al.,
2011). Sel di jaringan testis mulai mengalami apoptosis yang mengarah ke
fungsi spermatogenik melemah, dan kualitas serta kuantitas sperma menurun
hanya dengan peningkatan 1-1,8 ° C dalam suhu skrotum (Jung dan Schuppe
2010). Varikokel memiliki dianggap sebagai kondisi stres panas genital
kronis. Itu suhu skrotum pasien varikokel sekitar 1,5 ° C lebih tinggi
dibandingkan orang sehat (Shiraishi et al., 2009). Ada hubungan yang
signifikan antara stres oksidatif dan varikokel infertilitas yang disebabkan oleh
terapi panas testis, yang dapat menyebabkan fungsi sperma yang rendah.
Protein kejutan panas (HSP), sebagai kategori luas dari protein rumah tangga,
secara konstitutif diekspresikan dalam sel untuk mengatur berbagai jalur
seluler seperti transpor, translasi, transkripsi, dan transduksi sinyal. Protein
terkait HSP dapat berubah secara signifikan (Gambar 6) sebagai respons
terhadap rangsangan panas stres (Parsell dan Lindquist, 1993).
Ketidakmampuan untuk menghasilkan konsentrasi HSP fungsional yang
memadai dapat menjelaskan peningkatan denaturasi protein sperma,
apoptosis, dan infertilitas pada pasien varikokel. HSPA2 mRNA dan protein
tingkat ekspresi lebih rendah pada pria oligozoospermia dengan varikokel,
tetapi aktivitas protein HSPA2 meningkat setelah reseksi varikokel. Studi
menunjukkan bahwa peningkatan panas shock factor 1, faktor transkripsi
utama dengan apoptosisinducing efek, mengatur ekspresi HSP. Panas
paparan mempercepat metabolisme dan energi seluler pengeluaran baik
dalam percobaan in vitro dan in vivo. Kenaikan suhu di kisaran 34-40 °
menginduksi oksidatif stres dalam jaringan dan meningkatkan tingkat MDA
sperma pada tikus dan kelinci (Mikhael et al., 2018). Stres panas juga dapat
menginduksi produksi NOS. Studi telah menunjukkan bahwa konten NOS
testis pada pasien dengan grade Varikokel II dan III secara signifikan lebih
tinggi daripada pada pasien dengan varikokel derajat I dan lebih tinggi dari
pada orang normal. Ketika vena spermatika melebar secara tidak normal,
darah dari skrotum ke selangkangan dapat mengalir balik dan mengendap,
menghalangi panas pertukaran yang terbentuk antara arteri dan vena testis
(Alsaikhan et al., 2016). NO mudah berdifusi ke membran berbagai sel
germinal dan dapat bereaksi dengan anion superoksida yang dihasilkan
dalam mitokondria sel germinal untuk menghasilkan metabolit aktif seperti
peroksinitrit dan asam peroksinitrat. penghambat NOS terapi dapat
meringankan atrofi testis dan meningkatkan spermatogenesis pada tikus
cryptorchid yang diinduksi oleh Hoxa 11 KO (Defoor et al., 2004).

Hipoksia dan Stres Oksidatif Hipoksia adalah salah satu faktor terpenting dari
infertilitas pria disebabkan oleh varikokel (Wang et al., 2009). Di bawah
kondisi hipoksia, mitokondria akan menghasilkan sejumlah besar ROS, dan
kelebihan ROS selanjutnya akan mendorong tubuh untuk menghasilkan stres
hipoksia tanggapan. Pada pasien dengan varikokel, hipoksia dapat
mengurangi testis tekanan parsial oksigen jaringan dan menyebabkan
gangguan metabolisme (Gat dkk., 2010). Dengan terjadinya hipoksia pada
testis lingkungan mikro, ekspresi dari serangkaian hipoksia terkait faktor dan
gen terkait berubah, yang memiliki efek pada lingkungan mikro testis lagi.
Faktor yang diinduksi hipoksia- 1 (HIF-1) adalah faktor spesifik yang
dihasilkan ketika hipoksia jaringan, diekspresikan dalam sel germinal dan
berikatan dengan pertumbuhan endotel vaskular faktor (VEGF) dan
memainkan peran utama dalam mengurangi kerusakan disebabkan oleh
hipoksia jaringan (Gambar 7). Studi telah menunjukkan bahwa hipoksia dapat
meningkatkan ekspresi HIF-1α pada testis tikus dengan varikokel, dan
apoptosis sel spermatogenik adalah meningkat secara signifikan. Jalur
degradasi HIF-1α adalah diblokir setelah hipoksia terjadi, dan HIF-1α
terakumulasi dan masuk nukleus (Zhang et al., 2016). Penelitian telah
menunjukkan bahwa ketika pengeditan gen CRISPR/Cas9 Teknik ini
diterapkan untuk membungkam gen HIF-1α tikus varikokel testis, HIF-1α
mengatur spermatogenesis dalam fertilisasi tikus varikokel dan jalur
pensinyalan PI3K/Akt berperan peran regulasi dalam proses ini. HIF-1 aktif
mengikat ke berbagai gen hipoksia-sensitif dan mempromosikan transkripsi
ini gen target, termasuk erythropoietin (EPO) dan vaskular faktor pertumbuhan
endotel (VEGF). VEGF adalah 21 kDa glikoprotein diatur oleh HIF-1 dan
memiliki mitosis spesifik efek pada sel-sel endotel vaskular yang dapat
mengatur proliferasi sel endotel, angiogenesis, dan vaskular permeabilitas.
Ekspresi VEGF pada testis varikokel tikus meningkat, dan penelitian terbaru
menunjukkan bahwa injeksi VEGF intratesticular dapat meningkatkan
spermatogenesis dan mengurangi apoptosis (Tek et al., 2009). Prodynamin 2
(PK2), protein multifungsi, berinteraksi dengan faktor pertumbuhan endotel
vaskular dan faktor lain untuk mempromosikan pertumbuhan testis dan
fungsi pemeliharaan. Ekspresi dari PK2 mRNA diinduksi selama hipoksia,
terutama pada stadium spermatosit dan meningkat pada tikus varikokel.
Peningkatan PK2 dapat menyebabkan peningkatan ion kalsium intraseluler,
menyebabkan stres retikulum endoplasma dan apoptosis (Li et al., 2020).
Apoptosis sel spermatogenik diamati pada model tikus varikokel ketika
ekspresi p70S6K dan P-P70S6K dalam nukleus dan sitoplasma sel
spermatogenik meningkat secara signifikan dan ekspresi p-Akt dan p-p70S6K
menurun setelah pembungkaman gen HIF-1α (Zhang et al., 2013). Kombinasi
VEGF dan VEGFR2 (fosforilasi) mengaktifkan jalur PI3K/Akt yang mengarah
ke ekspresi protein P-Akt dan PP70S6K di testis tikus varikokel (Wang et al.,
2021). Peradangan dan Stres Oksidatif Peradangan dapat dikaitkan dengan
beberapa jenis gangguan reproduksi, seperti azoospermia, dan dapat
menyebabkan infertilitas (Flannagan et al., 2019).

Varikokel telah terbukti menjadi penyakit vaskular inflamasi kronis yang dapat
menyebabkan respon inflamasi kronis lokal. Stres oksidatif menyebabkan
kerusakan biomolekul dan menyebabkan tubuh memproduksi kerusakan
endogen terkait pola molekuler dan sitokin melepaskan, mengaktifkan jalur
sinyal hilir PPR, merekrut dan mengaktifkan lebih banyak sel inflamasi, dan
menyebabkan kronis respon inflamasi aseptik dalam sistem tubuh. Beberapa
studi telah mengkonfirmasi bahwa protein yang terlibat dalam jalur inflamasi
diekspresikan secara berbeda pada pasien dengan varikokel. Tinggi tingkat
sitokin pro-inflamasi telah diamati pada cairan mani pasien varikokel (Zeinali
et al., 2017). Di pasien varikokel, peningkatan faktor pro-inflamasi mengarah
terhadap penurunan protein rangka yang disekresikan oleh sel-sel pendukung.
Ini menghasilkan peningkatan penghalang testosteron darah permeabilitas,
dan akhirnya penghancuran sistem imun isolasi. Perbaikan antibodi sperma
mencoba menghasilkan jumlah besar kohesi sperma, sehingga mengurangi
motilitas sperma. Bonyadi menemukan bahwa konsentrasi antibodi sperma
dalam air mani meningkat dan motilitas sperma menurun secara signifikan
dengan mendeteksi semen dari pasien dengan varikokel. Produk neutrofil
dapat biomarker diagnostik potensial dan target terapeutik untuk subfertilitas
yang disebabkan oleh varikokel (Nazari et al., 2017). tautan antara hipoksia
dan peradangan juga terkait erat dan peradangan dapat menyebabkan
hipoksia lokal atau sistemik, seperti abses. Hipoksia lokal yang parah karena
suplai darah yang tidak memadai, atau peradangan paru akut, ditemukan
untuk mengganggu gas menukarkan. Insiden massa inflamasi epididimis
secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan varikokel dan pasien
dengan varikokel berat (Vivas-Acevedo et al., 2014). Hubungan antara
hipoksia inflamasi dan inflamasi sinyal bekerja dua arah, hipoksia juga
memperburuk inflamasi dengan mengaktifkan jalur inflamasi dan
mempengaruhi nasib dan fungsi sel imun.

Varikokel merangsang pelepasan pro-inflamasi dan sitokin inflamasi seperti

interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL- 8, dan faktor nekrosis tumor (TNF-α) (Habibi et al.,
2015). ROS mungkin memainkan peran penting dalam domain NLRpyrin,
mengandung aktivasi inflammasome NLRP3 (Gambar 8) yang menghambat
Blokade ROS oleh pemulung kimia (Schroder dan Tschopp, 2010).
Peradangan juga dapat menyebabkan peningkatan iNOS ekspresi. Eksisi vena
varises dapat menurunkan caspase-1, IL-18, dan kadar IL-1β dengan
menganalisis komposisi air mani pasien 6 bulan sebelum dan 6 bulan setelah
operasi. Dengan demikian, varicocelectomy meningkatkan morfologi sperma
dan mengurangi aktivitas inflamasi dalam plasma mani pada 6 bulan
varikokel pasca operasi (Ata-Abadi et al., 2020).

TERAPI ANTIOKSIDAN EKSPERIMENTAL DENGAN VARIKOSEL Sejumlah

besar percobaan model klinis dan hewan telah menegaskan bahwa varikokel
dapat menginduksi serangkaian patologis dan perubahan fisiologis pada
testis, yang pada akhirnya mempengaruhi fungsi spermatogenik testis
Apoptosis sel abnormal dan stres oksidatif mungkin memainkan peran utama
dalam cedera testis, meskipun keseimbangan redoks dalam tubuh manusia
stabil, keseimbangan oksidatif lokal pada testis pasien varikokel adalah sering
terganggu. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa mengambil
antioksidan, termasuk vitamin untuk tujuan antioksidan, selenium, dan zat
bioaktif lainnya dapat (Gambar 9) mengurangi tingkat kerusakan DNA sperma
(Oliva et al., 2009). Pada pasien dengan varikokel, aktivitas enzim terkait
redoks berkurang di testis dan epididimis, menyebabkan redoks
ketidakseimbangan dan menyebabkan kerusakan dan penurunan jaringan
testis motilitas sperma. Melatonin, vitamin C, dan bioaktif lainnya senyawa
telah digunakan untuk mengurangi kerusakan testis fungsi yang disebabkan
oleh varikokel pada model hewan dan penelitian menunjukkan bahwa
pengobatan antioksidan oral sebagian membaik integritas DNA sperma
manusia pada varikokel infertil grade I pasien.

Vitamin

Vitamin E dan C adalah antioksidan yang terdokumentasi dengan baik yang

memiliki telah terbukti menghambat sel sensitif testis yang diinduksi radikal
bebas kerusakan membran dan mengurangi perkiraan MDA lipid peroksidasi
dalam jaringan. Vitamin C telah dianggap sebagai antioksidan paling penting
dalam air mani yang menyumbang 65% dari kapasitas antioksidan (Song et
al., 2010). Studi telah menunjukkan bahwa asupan harian 200-1.000 mg
vitamin C dapat secara signifikan meningkatkan kualitas sperma, tetapi
menurut sebuah penelitian baru-baru ini, 28% pria perkotaan dan 55% pria
pedesaan memiliki asupan vitamin C di bawah tunjangan harian yang
direkomendasikan (Malekshah et al., 2010). Motilitas dan morfologi secara
signifikan lebih baik pada kelompok vitamin C dibandingkan pada kelompok
plasebo untuk tikus varikokel (Cyrus et al., 2015). Vitamin C meningkatkan
motilitas dan morfologi, bukan sperma dihitung setelah operasi varikokel
pada pasien (Doshi dan Khullar, 1996), tetapi dosis vitamin C yang berlebihan
juga dapat membuat sperma DNA lebih rentan terhadap kerusakan dari
oksidasi purin dan basa pirimidin. Bukti dari studi observasional menunjukkan
bahwa penggunaan kombinasi vitamin B dan vitamin E dapat meningkatkan
sperma disebabkan oleh varikokel. dia suntikan tunggal vitamin B bisa secara
signifikan meningkatkan volume testis dan secara efektif mengurangi rasio
fragmentasi DNA sperma pada tikus varikokel pada 4 bulan, dan rasio
kerusakan LPO dan DNA di tikus varikokel menurun setelah injeksi vitamin E,
tetapi rasio histon sisa sperma tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok kontrol dan kelompok Vitamin E (Hassani-Bafrani dkk., 2019b).
Vitamin E juga telah terbukti secara signifikan mengurangi kadar ROS semen
pada model tikus (Khosravanian et al., 2014). Hubungan yang menguntungkan
antara asupan vitamin E dan kadar sitokin proinflamasi serum (Arablou et al.,
2019). Dosis oral vitamin antioksidan tampaknya menjadi pilihan yang baik
untuk meningkatkan kesuburan pada pasien dengan varikokel dan
meningkatkan tingkat keberhasilan dalam pemulihan. Melatonin Melatonin,
pemulung radikal bebas yang kuat, adalah salah satu hormon disekresikan
oleh kelenjar pineal yang dapat mengurangi reproduksi efek stres oksidatif.
Pengobatannya terhadap tikus varikokel menunjukkan efek antioksidan,
meningkatkan aksis hormon reproduksi, Ekspresi CatSper, dan parameter
kesuburan. Secara endogen peningkatan kadar melatonin relevan untuk
menurunkan apoptosis sel Leydig, meningkatkan produksi testosteron, dan
meningkatkan kualitas sperma pada mamalia transgenik yang diperkaya
melatonin (Yang dkk., 2021). Dapat mengurangi stres oksidatif dan
endoplasma stres retikulum spermatosit tikus yang disebabkan oleh panas
stres, mempromosikan perbaikan DSB spermatosit, dan mengurangi
apoptosis spermatosit (Guo et al., 2020). Setelah melatonin administrasi pada
model tikus varikokel, tingkat MDA di testis menurun, aktivitas enzim
antioksidan meningkat, dan bax ekspresi dan tingkat NO menurun (Onur et al.,
2004). Melatonin tidak hanya memiliki fungsi mengais secara langsung
radikal bebas, tetapi juga memiliki kemampuan untuk mengais lebih jauh
radikal, produk stimulasi melatonin, seperti AMK dan AFMK, juga merupakan
antioksidan kuat. Ini menginduksi produksi enzim yang mengubah produk
metabolisme menjadi tidak berbahaya molekul atau menginduksi produksi
endogen lainnya enzim antioksidan, tidak hanya memperkuat peran enzim
antioksidan seperti SOD, CAT, dan GSH-Px, tetapi juga memperkuat
transformasi gen terkait (Pablos dkk., 2010). Penelitian lain menunjukkan
bahwa terapi melatonin dalam kombinasi dengan operasi varikokel
meningkatkan sperma parameter, statin darah perifer B, dan TAC (Lu et al.,
2018). Pretreatment sperma manusia dengan melatonin dapat mengurangi
kerusakan ini dengan menghambat mitokondria ROS produksi, meningkatkan
potensi membran mitokondria, penurunan komponen produk peroksidasi lipid
4- hydroxynonenal, dan mengurangi kerusakan DNA sperma dan apoptosis.
Kesimpulannya, temuan ini menunjukkan bahwa melatonin berguna sebagai
pilihan pengobatan potensial untuk infertilitas pada pria diinduksi oleh stres
oksidatif yang diinduksi panas (Fz et al., 2021). Polideoksiribonukleotida
Polydeoxyribonucleotide (PDRN) adalah bagian aktif yang diekstraksi dari
sperma ikan trout dan digunakan untuk perbaikan jaringan (Altavilla et al.,
2011). Merangsang reseptor adenosin A2A (A2AR) dapat menginduksi
produksi VEGF di bawah kondisi patologis refluks darah vena. Beberapa
penelitian telah menunjukkan bahwa A2AR stimulasi dapat menjadi target
yang menarik untuk dimodulasi secara positif sinyal patofisiologis berbahaya
pada varikokel eksperimental dan meningkatkan mekanisme bawaan
angiogenesis baru dengan memasok oksigen dan metabolit ke testis untuk
memulihkan spermatogenesis (Antonuccio et al., 2021). PDRN secara
signifikan meningkatkan skor Johnsen pada tikus varikokel dan berhasil
memperbaiki kerusakan histologis, mendorong regenerasi pembuluh darah
baru, meningkatkan spermatogenesis, meningkatkan kandungan protein
penghambat apoptosis neuron NAIP, dan meningkatkan tingkat kelangsungan
hidup tikus varikokel (Hassanin dkk., 2018).

Studi menunjukkan bahwa pengobatan tikus varikokel dengan PDRN untuk 1

bulan dapat secara signifikan meningkatkan kadar testosteron dan
menurunkan inflammasome NLRP3, caspase-1, dan IL-1 ekspresi dan jumlah
sel positif TUNEL (Antonuccio dkk., 2021). Ini meningkatkan mekanisme
bawaan dari yang baru angiogenesis dengan menyediakan oksigen
kompensasi dan metabolit ke testis, sehingga meningkatkan fungsi testis dan
mengembalikan fungsi spermatogenik. PDRN mungkin pengobatan pilihan
untuk mempercepat pemulihan spermatogenesis setelah varikokel
eksperimental (Letteria et al., 2015). PANDANGAN Varikokel, sebagai faktor
utama yang mempengaruhi reproduksi pria, adalah biasanya ditemukan
dengan palpasi klinis. Meskipun paling muda kasus varikokel tidak
menunjukkan gejala, dengan bertambahnya usia dan memperburuk perjalanan
varikokel, nyeri skrotum dan ketidaknyamanan, infertilitas, dan atrofi testis
perlahan akan muncul, sangat mempengaruhi kesehatan fisik dan mental
pasien. Meskipun patogenesis varikokel telah banyak dieksplorasi, fungsi
katup vena abnormal, efek "Nutcracker", dan perubahan dinamis cairan yang
disebabkan oleh berjalan tegak tidak bisa menjelaskan patogenesis varikokel.
Dengan refluks darah vena, stres panas, hipoksia, peradangan, dan refluks
metabolit adrenal yang menyebabkan perubahan lingkungan mikro testis,
berlebihan ROS diproduksi dalam kondisi patologis untuk menginduksi lebih
lanjut stres oksidatif dan memperburuk penyakit. Namun, studi tentang stres
oksidatif pada penderita varikokel tidak dalam. ROS dihasilkan oleh stres dan
kerusakan jaringan dan sel setelah redoks keseimbangan rusak dapat
dianalisis dari perspektif panas stres, hipoksia, dan peradangan, serta
gangguan molekuler mekanisme dan jalur potensial kerusakan yang
disebabkan oleh ROS dari sumber yang berbeda ke tubuh, dan kemudian
selesaikan beberapa masalah varikokel yang belum terselesaikan. Ini adalah
tugas yang sulit dan abadi untuk mempelajari peran dan mekanisme ROS
dalam proses pembangkitan. Masih ada perjalanan panjang untuk memahami
dampak ROS pada spermatogenesis dan mekanisme yang menyebabkan
kemandulan setelah keseimbangan redoks lokal rusak. Penyebab kemandulan
disebabkan oleh varikokel dapat dieksplorasi dengan mempelajari oksidatif
jalur terkait stres. Diharapkan dapat memberikan pengobatan pilihan dan
target infertilitas yang disebabkan oleh varikokel. Namun, infertilitas yang
disebabkan oleh varikokel dan redoks keseimbangan istirahat masih perlu
dipelajari lebih lanjut.