CHASANATUL MUWACHIDAH

21601101086
(TEMA : dysfunction mitochondria penyakit baru?)

HUBUNGAN DISFUNGSI MITOKONDRIA DENGAN RESISTENSI INSULIN

PENDAHULUAN
Mitokondria merupakan salah satu organela sangat penting dalam sel yang
bertanggung jawab dalam produksi energi seluler. Mitokondria terlibat banyak fungsi vital
antara lain produksi ATP, regulasi ion Ca2+ intraseluler, produksi reactive oxygen spesies
(ROS) dan scavenger, regulasi apoptosis sel, dan aktivasi protease golongan kaspase
(Chistiakov DA et al., 2014).
Disfungsi mitokondria dapat terjadi dan dapat diturunkan jika ada gen nDNA dan
mtDNA yang membawa mutasi. Penurunan fungsi mitokondria dapat mempercepat keamtian
sel, sehingga dapat menyebabkan penyakit mitokondria. Cacat gen nDNA diwarisi secara
Mendel dengan pola dominan dan resesif, serta autosomal dan X. Sedangkan mutasi mtDNA
hanya diturunkan secara maternal (dari ibu), hal ini dikarenakan mitokondria hanya
diturunkan dari sel telur (Davidson et al., 2019). Disfungsi mitokondria memegang peran
penting dalam proses penuaan, kanker, sindroma metabolic, dan penyakit neurodegenerative.
Penurunan fungsi mitokondria dapat disebabkan oleh penurunan fungsi enzim kompleks
respirasi yang menghambat rantai fosforilasi oksidatif untuk sintesis ATP (Maksum et al.,
2015).

PEMBAHASAN
Mitokondria adalah organel sitoplasmik yang mempunyai membrane ganda, dan
memiliki DNAnya sendiri. Mitokondria memiliki peran dalam homeostasis biokimia dalam
tubuh, oleh karen itu mitokndria dapat menentukan sel hidup atau mati. Pada era
pramolekular, penyakit mitokondria pertama kali diperkenalkan pada tahun 1962, ketika
sekelompok peneliti Universitas Karolinska di Stockholm, termasuk ahli endokrinologi Rolf
Luth, ahli biokimia Lars Ernster, dan seorang morfolog Björn Afzelius, menjelaskan bahwa
ditemukan seorang wanita muda asal Swedia dengan kondisi hipermetabolisme berat bukan
karena disfungsi tiroid. Hal tersebut diselidiki berdasarkan tiga set data: bukti morfologis
mitokondria abnormal pada otot, dokumentasi biokimia “loose coupling” dari oksidasi dan
fosforilasi dalam mitokondria otot yang diisolasi serta korelasi yang sangat baik antara
klainan biokimia “loose coupling” dengan fitur klinis (metabolisme otot yang tidak terkendali
(DiMauro, 2011).
Pada era molekuler awal (tahun 1988), perbedaan besar ditemukan dalam sejarah
penyakit mitokondria. Para ilmuwan klinis hanya memberikan perhatian yang sedikit
terhadap mutasi tersebut, hingga pada akhirnya Anita Harding dan rekan kerjanya
mengidentifikasi adanya delesi tunggal di mtDNA dalam skala besar pada pasien dengan
miopati mitokondria. Segera setelah itu, Doug Wallace dan rekan kerjanya melaporkan
adanya titik mutasi pada gen yang mengode subunit 4 kompleks I (ND4) pada keluarga Leber
dengan fenotip hereditary optic neuropathy (LHON). Setelah itu, mutasi-mutasi lainnya
ditemukan dan menunjukkan fenotip-fenotip yang berbeda (DiMauro, 2011).
Disfungsi mitokondria adalah kondisi yang ditandai dengan gangguan biogenesis
mitokondria, perubahan potensial membrane, berkurangnya jumlah mitokondria, serta
perubahan aktivitas oksidatif protein karena akumulasi ROS pada sel dan jaringan
(Niedzielska E, 2015). Disfungsi mitokondria juga dapat mempengaruhi sensitivitas insulin,
sehingga perubahan tersebut dapat menyebabkan penurunan oksidasi substrat. Pengurangan
oksidasi bahan bakar, terutama asam lemak yang menghasilkan akumulasi lipid, termasuk
pengendapan mediator lipid yang aktif secara metabolic seperti diasigliserol (DAG) dan
ceramide (CER). DAG dan CER terbukti dapat menghambat pensinyalan insulin yaitu DAG
melalui aktivasi protein kinase C berpindah ke membran plasma dan penghambatan reseptor
insulin dan CER melalui penghambatan AKT protein kinase (Montgomery and Turner,
2015). Karenanya, akumulasi DAG dan CER merupakan hubungan yang sangat berpengaruh
antara disfungsi mitokondria dan resistensi insulin. Salah satu contoh potensi yang dapat
membuktikan bahwa otot memiliki kapasitas besar dalam mengkonsumsi oksigen yang dapat
meningkat sepuluh hingga 20 kali lipat di atas fase istirahat, dan defisit dalam fungsi
mitokondria pada penderita obesitas dan insulin memiliki efek besar pada oksidasi substrat
dalam kondisi istirahat (Holloszy, 2009).
Faktor risiko resistensi insulin antara lain penuaan, kurangnya aktivitas fisik, obesitas
abdominal, dan stress. Stress oksidatif yang dipicu oleh penumpukan ROS pada mitokondria
terbukti berperan dalam kejadian resistensi insulin serta berbagai penyakit metabolik lainnya
seperti diabetes, obesitas, penyakit kardiovaskuler dan neurodegeneratif. Belum dapat
dipastikan apakah penyebab primer disfungsi mitokondria adalah keadaan resistensi insulin
atau sebaliknya. Berbagai penelitian menunjukkan adanya hubungan antara disfungsi
mitokondria dengan resistensi insulin di berbagai jaringan tubuh (Niedzielska E, 2015).
 Gangguan fungsi mitokondria di otot rangka menyebabkan penurunan sintesis ATP,
dan peningkatan produksi ROS menyebabkan resistensi insulin dan obesitas. Peningkatan
kadar gula darah akan memicu produksi ROS yang berlebihan, sehingga menyebabkan
gangguan morfologi mitokondria. Inhibisi signal insulin juga akan menyebabkan akumulasi
lipid dan free fatty acid (FFA) sehingga akan terjadi resistensi insulin dan sindroma
metabolic. Adanya disfungsi mitokondria akan menghambat jalur signal insulin melalui
produksi ROS yang berlebihan dan mengganggu oksidasi asetil CoA, sehingga akan
menimbulkan penumpukan lemak dan diasigliserol (Barnham, 2004).
Mekanisme tambahan yang dapat menghubungkan terjadinya disfungsi mitokondria
terhadap resistensi insulin adalah penurunan oksidasi substrat yang mempengaruhi aliran
electron melalui ETC, akan menyebabkan kebocoran electron menuju oksigen dan
pembentukan superoksida. Superoksida dan berbagai kerusakan ROS lainnya, komponen
mitokondria dan seluler (termasuk kerusakan oksidatif pada DNA mitokondria, agregasi
protein, dan peroksidasi lipid), dan berpotensi menghasilkan mitogi (pengangkatan
mitokondria yang rusak dan pencegahan kematian sel) atau, di bawah tingkat stress yang
tinggi, dan apoptosis. Penghapusan mitokondria melalui mitofagi dapat mengurangi jumlah
mitokondria, mengakibatkan penurunan oksidasi substrat yang akan memperparah akumulasi
lemak (Montgomery and Turner, 2015).

KESIMPULAN
Mitokondria merupakan salah satu organela sangat penting dalam sel yang
bertanggung jawab dalam produksi energi seluler. Fungsi utama mitokondria dalam sel yaitu
untuk memproduksi ATP dan melakukan berbagai proses seluler yang meliputi metabolisme
energi, menghasilkan ROS dan homeostasis kalsium. Disfungsi mitokondria bukan
merupakan penyakit baru, karena perubahan struktur dan fungsi mitokondria dilaporkan
dapat terjadi pada proses penuaan, kanker, sindroma metabolic, dan penyakit
neurodegenerative. Study menunjukkan bahwa ketidaknormalan mitokondria yang meliputi
gangguan dinamika mitokondria, defek pada biogenesis mitokondria, disfungsi mitokondria,
dan stress oksidatif secara primer terlibat dalam patogenesis sindrom metabolik.
 REFERENSI

Ardiaria, M. (2019) ‘Disfungsi Mitokondria Dan Stress Oksidatif’, JNH (Journal of Nutrition
and Health), 7(3), pp. 50–55. doi: 10.14710/jnh.7.3.2019.50-55.

Barnham KJ, Masters CL, Bush AI. (2004).Neurodegenerative diseases and oxidative stress,
Nat. Rev. Drug Discov. 3 205–214

Chistiakov DA, Sobenin IA, Revin VV, Orekhov AN, Bobryshev YV. (2014). Mitochondrial
aging and age-related dysfunction of mitochondria, Biomed. Res. Int. 238463.

Davison, J., Lemonde, H., & Rahman, S. (2019) Inherited mitochondrial disease. Paediatrics
and Child Health. 29(3), 116–122

DiMauro, S. (2011) A history of mitochondrial diseases. Journal of Inherited Metabolic

Disease. 34(2), 261–276.

Holloszy JO. (2009). Skeletal muscle “mitochondrial deficiency” does not mediate insulin
resistance. American Journal of Clinical Nutrition 89 463S–466S.
(doi:10.3945/ajcn.2008.26717C)

Maksum, I., Alchumaira, S.F., Kamara, D.S., Rachman, S.D., & Komalaningsih, S. (2015).
The Relation of mitochondrial DNA mutation with mitochondrial diseaseas in coding region.
Procedia Chemistry. 17, 84–92.

Montgomery, M. K. and Turner, N. (2015) ‘Mitochondrial dysfunction and insulin resistance:

An update’, Endocrine Connections, 4(1). doi: 10.1530/EC-14-0092.

Niedzielska E, Smaga I, Gawlik M, Moniczewski A, Stankowicz P, Pera J, et al. (2015).

Oxidative stress in neurodegenerative diseases, Mol. Neurobiol.