REVIEW JURNAL

SYNTHESIS OF A NOVEL CHALCONE DERIVATIVE FROM

MYRISTICIN FOR SKIN CANCER PREVENTIVE ACTIVITY

DOSEN PENGAMPU :

Hery Muhamad Ansory, S.Pd., M.Sc.

DISUSUN OLEH :

Rifka Rizky Nanti (A28226982)

PROGRAM STUDI S1-FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
 2023

NAMA : Rifka Rizky Nanti

NIM : A28226982
KELAS : Teori IV
MATA KULIAH : Kimia Organik Obat

REVIEW JURNAL
Judul - Synthesis Of A Novel Chalcone Derivative From Myristicin For
Skin Cancer Preventive Activity
”Sintesis Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin Untuk Aktivitas
Pencegahan Kanker Kulit”
Nama Penulis 1. HM Ansori
2. DI Fitriani
3. S. Handayani
4. N. Aznam
Tahun Terbit - 2021
- 2021
Volume dan - Volume 14 & Halaman 1493-1498
Halaman
Reviewer Rifka Rizky Nanti
Tanggal 28 maret 2023
review
Abstrak Jurnal yang berjudul “Sintesis Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin
Untuk Aktivitas Pencegahan Kanker Kulit” menjelaskan tentang :
 Aktifitas anti kanker dikatakan baik ketika adanya kalkon metoksi dan
dua substituen teroksigenasi. Oleh karena itu 3 turunan kalkon baru dari
myristicin disintesis melalui tiga langkah sintesis yang ditandai dengan
GC-Ms, IR, dan1H-NMR.
 Prostaglandin Synthase 2 (PTGS2), Dihydroorotate Dehydrogenase
(DHODH) dan Heat Shock Protein 90 (HSP90A) Merupakan Turunan
myristicin dari skrining target molekul kanker kulit.
 Hasil penelitian yang dilakukan dari docking molecular dengan
menggunakan menggunakan software AutoDock-Tools 1.5.6.
menunjukan hasil bahwa yang menjadi target potensial makromolekul
adalah HSP90A, PTGS2, dan DHODH.
 myristicin yang merupakan turunan chalcone yang diprediksi sebagai
senyawa ampuh melawan target protein molekuler kanker kulit dengan
studi molekuler docking.

Perkenalan Masyarakat yang mengidap masalah Kesehatan penyakit kulit Sebanyak 40%
pasien kanker saat ini. Karsinoma sel skuamosa (SCC), karsinoma sel basal
(BCC), dan melanoma ganas terkandung dalam kanker kulit.
Terdapat dua kanker kulit non melanoma yaitu SCC dan BCC yang timbul dari
keratinosit epidermal yang berkolerasi dengan paparan cahaya yang
berkepanjangan, sedangkan melanoma kulit memengaruhi melanosit dengan
paparan sinar matahari yang terputus-putus. terapi antikanker yang ditargetkan
pada senyawa alami molekul kecil, khususnya flavonoid, dan lebih spesifik lagi
chalcones.
Chalcones sendiri diketahui memiliki banyak aktivitas biologis, termasuk
aktivitas antikanker. Beberapa senyawa chalcones alami, seperti licochalcones,
 xanthohumol (XN), panduretin (PA), dan loncocarpine, telah dipelajari dan
dimodulasi secara ekstensif. modifikasi struktur dasar kalkon untuk
mendapatkan senyawa dengan sifat sitotoksik yang unggul, seperti dengan
memodulasi residu aromatik, mengganti residu aromatik dengan heterosiklus,
dan mendapatkan molekul hibrid. sejumlah besar turunan kalkon dengan residu
seperti diaril eter, sulfonamida, dan amina yang telah diperoleh, keberadaannya
menguntungkan untuk aktivitas antikanker.
modifikasi gugus amino dalam struktur aminochalcones yang selalu
menguntungkan untuk aktivitas antitumor.. Myristicin (6-allyl-4-
methoxybenzo-1,3]dioxole) adalah molekul utama dalam minyak atsiri pala,
yang dapat diisolasi dengan distilasi pada 423 K, 25 mmHg. gugus alil yang
dimiliki 4Myristicin dapat diubah dari gugus aldehida menjadi turunan
benzaldehida.
Kemudian dilakukan konvensi dengan molekul yang serupa seperti anethole
dan metil eugenol melalui oksidasi dan isomerisasi benzaldehida dari miristisin
ini dapat direaksikan dengan keton fenil metil untuk menghasilkan kalkon
turunan baru. Beragam aktifitas biologi seperti antioksidan, antimalaria,
aktivitas anti-alergi dan antikanker dimiliki chalcones. 12 Struktur turunan
kalkon sebagai korelasi antikanker telah disimpulkan dan diteliti bahwa
keberadaan substituen teroksigenasi dan keberadaan substituen metoksi
merupakan struktur yang disuka. Oleh karena itu, mereka (penulis) melaporkan
turunan kalkon baru dengan adanya substituen metoksi dan metilendioksi 3-(7
metoksibenzo[1,3]dioksol-5-il)-1-fenilprop-2-en-1-on3melalui sintesis tiga
langkah (Skema-1). Molekul dalam model docking silico potensi aktivitas
antikanker myristicin. Dalam penelitian ini, turunan myristicin melakukan
analisis docking molekul target kanker protein aktif. Sebuah studi baru juga
diperlukan untuk menemukan senyawa baru untuk kanker kulit. Salah satu
metode penghambatan kanker kulit yang paling berhasil adalah identifikasi obat
target spesifik. Docking molekuler adalah metode yang menggabungkan
molekul kecil dengan struktur makromolekul dan ligan protein target yang
diidentifikasi dan dipasangkan, membentuk posisi pengikatan dan menunjukkan
afinitas. Pendekatan ini banyak digunakan dalam penemuan obat, dan integrasi
docking molekuler dengan studi in vitro penting untuk penemuan obat baru.
Bahan  Miristikin (hasil isolasi dengan kemurnian 92%)
 Kalium hidroksida, etanol
 Na anhidrat2JADI4
 Kloroform
 Tween 80
 Kalium permanganate
 Diklorometana
 Metil fenil keton
 Natrium hidroksida
Semua bahan kimia e-Merck dengan grade PA.

Metode  Pembuatan Molekuler Struktur kimia 4 ligan dari database ChemDraw

secara manual, Docking, Struktur tiga dimensi (3D) adalah DHODH
(PDB ID: resolusi 5IKQ: 2,41 A), HSP90 (PDB ID: resolusi 2VCJ:
2,50 A), dan PTGS2 (PDB ID: 2BXV dengan resolusi 2,15 A).
Makromolekul dikumpulkan dari Protein Data Bank (PDB).
Makromolekul disiapkan menggunakan perangkat lunak UCSF
Chimera. Investigasi docking dilakukan menggunakan AutoDock Tools
1.5.6. Selanjutnya dilakukan binding site study oleh Discovery Studio
 Helium digunakan sebagai gas pembawa pada metode GC-Ms. Dengan
suhu kolom oven 50°C, suhu injeksi 300°C, mode injeksi terpisah,
 kontrol aliran tekanan, tekanan 13,0 kPa, aliran total 79,3 ml/menit,
aliran kolom 0,55 ml/menit, kecepatan linier 26,8 cm/detik, Aliran
pembersihan 3,0 ml/menit, rasio pemisahan 138,9, Program Suhu Oven
dengan laju 5°C dari 50 – 240°C waktu penahanan 5 -7 menit.
Spektrometer massa dioperasikan dalam mode EI dengan suhu sumber
ion 250°C, suhu antarmuka 300°C, waktu potong pelarut 3 menit, mode
penguatan detektor absolut, dan penguatan detektor 0,80 kV, 0 dari
ambang batas.
 Reaksi Claisen–Schmidt
Metode yang digunakan untuk mendapatkan chalcones sintetik adalah
reaksi kondensasi Claisen-Schmidt, dimana ada reaksi aldolisasi-
krotonisasi antara turunan asetofenon dengan aldehida aromatik. Reaksi
berlangsung dalam katalisis asam atau basa kuat dalam kondisi
homogen

Prosedur  Prosedur Sintesis Isomyristicin

Myristicin dan 20 % KOH dalam etanol (1:1) direfluks selama 5 jam.
Hasilnya diekstraksi dengan kloroform-air hingga pH netral, dan
kloroform diuapkan untuk mendapatkan hasil reaksi. Metode reaksi
yang diadopsi dari reaksi isomerisasi eugenol, anethole, dan safrol18–
20. Hasil: 87%, m/z, dua puncak dengan kesamaan profil Ms 5,88%
luas dan 91,40% luas (GC), Irel, %: 192 (100), 177 (8), 161 (20), 147
(17), 131 (19), 119 (29), 103 (8), 91 (52), 77 (19), 65 (29), 53 (17), 39
(12), 27 (7).
 Prosedur Sintesis 7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-karbaldehida (2).
Campuran dari1 (3,90 g, 0,02 mol), asam sulfat 50% (15 ml), tween 80
(0,1 g), diklorometana ditambahkan ke dalam 50 ml, dan suhu diatur di
bawah 10°C. Kemudian larutan kalium permanganat 10% ditambahkan
tetes demi tetes ke dalam campuran dan dijaga suhunya. Kemudian
campuran reaksi dipanaskan pada suhu 40°C (sampai warna ungu
hilang). Kemudian tambahkan natrium bisulfit (3 g). Hasilnya
diekstraksi dengan diklorometana-air hingga pH netral, dan
diklorometana diuapkan untuk mendapatkan hasil reaksi. Hasil: 49 %
mp 53°C. 97,47% luas (GC).
 Prosedur Umum Sintesis 3-(7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-il)-1-
fenilprop-2-en-1-on (3). 2 (0,9 g, 0,005 mol) dilarutkan dalam 10 ml
etanol, tambahkan metil fenil keton (0,6 g, 0,005 mol), kemudian
tambahkan tetes demi tetes 10 ml natrium hidroksida 30% dalam etanol
dan pertahankan suhu di bawah 30°C. Campuran diaduk selama tiga
jam. Hasil padat disaring dan dicuci dengan air sampai netralPH. Hasil
panen: 55 % mp 88°C, 95,56% area (TLC)
Hasil dan - Isomiristin 1disintesis, spektrum GC-Ms1 menunjukkan adanya dua
diskusi puncak dengan m/z yang sama = 192 pada 25.703 min 5.88% area dan
27.057 min 91.40%. produk reaksi 1 memiliki isomer. Konfigurasi di Z
keadaan transisi anion alilik memiliki energi lebih tinggi dari pada
eanion alilik. Hal ini disebabkan interaksi 1-3 yang tidak
menguntungkan yang akan mengganggu stabilitas resonansi fenil”
sebagai “Laju rotasi dalam konformasi akan menentukan laju
deprotonasi (Kedan KZ).
- Spektra IR terdapat serapan yang sesuai dengan gugus fungsi
isomiristin. Itu 1Spektra H-NMR 1 menunjukkan kecocokan sempurna
untuk pergeseran kimia hidrogen. Munculnya –CH3 sinyal proton pada
1,84 ppm (dd)4J: 1,2 Hz;3J: 6,4Hz menunjukkan bahwa reaksi berhasil.
Nilai kopling menunjukkan isomer geometri 1 dengan 3J = 15,6 Hz.
 Untuk senyawa 2 yang disintesis, spektra GC menunjukkan adanya satu
puncak utama pada 21,246 menit 97,47% area. Dari spektra IR terlihat
serapan gugus fungsi aldehida. Pergeseran kimia hidrogen 2 juga
menunjukkan jenis proton aldehida sebesar 9,82 ppm. Untuk senyawa 3
yang disintesis, TLC scanner menunjukkan rf = 0,22 dengan kemurnian
95,56%.
- Spektra IR menunjukkan serapan yang cocok dengan gugus fungsi
molekul 3, 1Spektra H-NMR menunjukkan bahwa reaksi telah selesai
dengan hilangnya pergeseran proton aldehida. Spektrum juga
menunjukkan bahwa geometri kalkon ini merupakan Sintesis turunan
kalkon menggunakan piperonal memiliki % yield lebih baik yaitu 68%
dengan NaOH 10% dalam etanol dan waktu reaksi yang sama, sebagai
pembanding.
- HSP90 adalah pendamping pematangan konformasi dan aktivitas
protein di dalam membran substrat. Interaksi ATP dengan HSP90
berkontribusi pada beberapa residu tirosin autofosforilasi. Hit yang
disaring sebelumnya menunjukkan efek penghambatan HSP90. 23
Tumorigenesis yang diinduksi UV-B terkait dengan perubahan
metabolisme, dan bahwa DHODH memicu respirasi mitokondria untuk
perbaikan DNA dan koordinasi sintesis ATP. Dimana didapati hasil 25
Tiga senyawa merapat ke situs pengikatan target protein. Ligan
berlabuh terbaik di Hsp90A adalah 3. Skor energi ikat adalah -7,5
kkal/mmol. Skor pengikatan terbaik pada senyawa DHODH adalah -
10,3 kkal/mol tanpa interaksi ikatan hidrogen.
- Hasil docking antara ligan dengan protein PTGS2 turunan miristin
menunjukkan semua ligan dapat berinteraksi dengan PTGS2. ΔGbind
terendah adalah 3,yang memiliki skor energi ikat -8,6 kkal/mol.
Senyawa ini menempati situs pengikatan yang sama dengan ligan asli.
Tidak ada ikatan hidrogen dengan amino residu asam di tempat
pengikatan. Residu Tyr385 dan Ser530 hanya memiliki interaksi Van
der Walls untuk aktivitas penghambatan PGTS2.
- Turunan chalcone bekerja pada berbagai target, seperti aromatase, ATP
binding cassette subfamily G member 2 (ABCG2), protein tahan
kanker payudara (BCRP), faktor pertumbuhan sel B nuklir teraktivasi
(NF-kB), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan reseptor
tirosin kinase
- Tujuan dari terapi antikanker ini untuk bekerja pada sel kanker tanpa
mempengaruhi komponen seluler nontumor atau lingkungan mikro
tumor. Sel kanker yang terbentuk dari sel normal sulit diobati dengan
agen kemoterapi konvensional secara selektif. Agen ini bertindak
melalui berbagai mekanisme, seperti memblokir siklus sel pada tahap
yang berbeda, menginduksi apoptosis dan mencegah proliferasi sel
kanker, dan mengganggu pemrograman ulang metabolik. Kemudian
Kemoterapi dan radioterapi menginduksi distorsi DNA dan
menyebabkan penyumbatan siklus sel atau kematian sel. Namun, terapi
kanker generasi baru didasarkan pada peningkatan efek seluler tumor
intrinsik dengan menggabungkan agen dengan mekanisme aksi yang
unik atau yang memiliki cara intrinsik yang dikenal untuk memasang
resistensi terhadap terapi
- Kemampuannya penyebabkan kematian sel tumor, karena senyawa ini
memiliki aktivitas luas. Namun ketidakefektifan terapi antikanker
adalah metastasis, kekambuhan, heterogenitas, resistensi terhadap
kemoterapi dan radiasi, dan penurunan kapasitas sistem kekebalan.
Semua kegagalan terapi ini dapat dijelaskan dengan karakteristik sel
 punca kanker
kesimpulan Dapat di simpulkan bahwa molekul hibrid kalkon dengan heterosiklus nitrogen
molekul yang berbeda, seperti azoles (imidazole, oxazoles, tetrazoles,
thiazoles, 1,2,3-triazoles, dan 1,2,4-triazoles), penting untuk identifikasi sebagai
agen antikanker baru. kanker kulit yang disebabkan oleh penetrasi radiasi
ultravioletturunan chalcone baru 3 dari myristicin disintesis melalui tiga
langkah sintesis1, 2,ditandai dengan GC-Ms, IR, dan1 H NMR.
Menggabungkan 3 di HSP90A memiliki ΔGbind -7,5 kcal/mol. Sementara
berdasarkan hasil docking antara protein PTGS2 dan DHODH dengan ligan
dari senyawa turunan myristicin menunjukkan bahwa hampir semua ligan dapat
berinteraksi dengan kedua target tersebut. Ligan memiliki nilai ΔGbind
terendah dan memiliki interaksi terbaik -10,3 kkal/mol dan -8,6 kkal/mol pada
DHODH dan PTGS2. Turunan myristicin chalcone diprediksi sebagai senyawa
ampuh melawan target protein molekuler kanker kulit dengan studi molekuler
docking. Keuntungan dari senyawa chalcones ini terkait dengan sifat
biologisnya, kurangnya efek samping, memungkinan dapat dengan mudah,
membentuk banyak senyawa aktif secara biologis dengan memodulasi struktur
dasarnya. Chalcones merupakan titik awal identifikasi senyawa antikanker
baru. Chalcones alami dan sintetik mempunyai sifat antitumor in vivo dan in
vitro yang juga aktif pada kanker resistan terhadap obat. Mekanisme penting
dari aktivitas antiproliferatif yaitu chalcones menghambatan tubulin dan
interferensi senyawa ini dengan perakitan mikrotubulus. Pergantian chalcones
dengan tiga gugus metoksi menguntungkan untuk aktivitas antitubulinnya,
karena senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan combretastatin A4.
Hibridisasi chalcones dengan farmakofor antikanker menguntungkan untuk
aktivitasnya. Misalnya, pengenalan azole ke dalam molekul senyawa ini telah
menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam sifat biologisnya. Fakta ini
dapat disimpulkan dari pengikatan senyawa dan perubahan parameter lipofilik
yang menguntungkan.
Referensi
HM Ansori, DI Fitriani, S. Handayani, dan N. Aznam, Jurnal Internasional “Sintesis
Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin Untuk Aktivitas Pencegahan Kanker Kulit”
14(3), 1493-1498(2021)
Teodora Constantinescu; Claudiu N. Lungu Int. J. Mol. Sains.2021,22, 11306.
https://doi.org/10.3390/ijms222111306