REVIEW JURNAL

SYNTHESIS OF A NOVEL CHALCONE DERIVATIVE FROM

MYRISTICIN FOR SKIN CANCER PREVENTIVE ACTIVITY

DOSEN PENGAMPU :

Hery Muhamad Ansory, S.Pd., M.Sc.

DISUSUN OLEH :

Afiska Febi Amanda (A28226981)

PROGRAM STUDI S1-FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
 2023
NAMA : AFISKA FEBI AMANDA
NIM : A28226981
KELAS : Teori 4
MATA KULIAH : Kimia Organik Obat

REVIEW JURNAL
Judul - Synthesis Of A Novel Chalcone Derivative From Myristicin For
Skin Cancer Preventive Activity
”Sintesis Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin Untuk Aktivitas
Pencegahan Kanker Kulit”
Nama Penulis 1. HM Ansori
2. DI Fitriani
3. S. Handayani
4. N. Aznam
Tahun Terbit - 2021
Volume dan - Volume 14 & Halaman 1493-1498
Halaman
Reviewer Afiska Febi Amanda
Tanggal 28 maret 2023
review
Abstrak Jurnal yang berjudul “Sintesis Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin
Untuk Aktivitas Pencegahan Kanker Kulit” menjelaskan tentang :

 Chalcone diprediksi memiliki aktivitas antikanker yang baik dengan

adanya metoksi dan dua substituen yang mengandung oksigen. Oleh
karena itu, turunan chalcone baru dari myristicin
3 adalah GC- Ms, IR, dan 1H NMR.
 Hasil penelitian yang dilakukan dari docking molecular menggunakan
perangkat lunak AutoDock-Tools 1.5.6. Hasilnya menunjukkan bahwa
target potensial makromolekul adalah HSP90A, PTGS2 dan DHODH.
 Myristicin adalah turunan chalcone yang diusulkan oleh peneliti
docking molekuler sebagai senyawa ampuh untuk penargetan
molekuler protein keratinosit.

Perkenalan Kanker kulit adalah masalah kesehatan masyarakat yang muncul yang
hampir mempengaruhi 40% pasien kanker saat ini. Jenis kanker kulit meliputi
karsinoma sel skuamosa (SCC), karsinoma sel basal (BCC), dan melanoma
maligna.
SCC dan BCC merupakan dua jenis kanker kulit non-melanoma yang berasal
dari sel-sel epidermis keratinosit yang terkait dengan paparan sinar matahari
yang terus-menerus, sementara melanoma kulit mempengaruhi sel melanosit
dengan paparan sinar matahari yang tidak teratur. Tingkat kejadian kanker kulit
terus meningkat di seluruh dunia. Mayoritas kanker kulit disebabkan oleh
paparan radiasi ultraviolet, oleh karena itu disarankan pemerintah dan
masyarakat untuk melindungi diri dari paparan tersebut.
Dengan menggunakan metode docking molekuler in-silico, dapat
dimodelkan kemungkinan aktivitas antikanker senyawa myristicin. Sebuah
studi baru juga diperlukan untuk menemukan senyawa kanker kulit baru. Salah
satu metode penghambatan kanker kulit yang paling berhasil adalah dengan
mengidentifikasi obat target tertentu.
Myristicin dapat diubah menjadi kelompok aldehida atau turunan
 benzaldehida. Kemudian, dengan melakukan isomerisasi dan oksidasi, dapat
dilakukan konversi dengan molekul terkait, seperti metil eugenol dananetol
melalui isomerisasi dan ok
Metode hibridisasi molekuler sering dipakai dalam merancang dan
menemukan obat dengan menggabungkan moieties bioaktif yang berbeda untuk
menghasilkan hibrida baru yang lebih aktif. Penemuan menarik tentang
chalcones dan quinolines sebagai agen antikanker telah menghasilkan strategi
hibridisasi molekuler dari perancah chalcone dan quinoline untuk menciptakan
agen antikanker baru yang lebih efektif.

Bahan  Miristikin (hasil isolasi dengan kemurnian 92%)

 Kalium hidroksida, Etanol
 Na2SO4 Anhidrat
 Kloroform
 Tween 80
 Kalium permanganate
 Diklorometana
 Metil fenil keton
 Natrium hidroksida
Semua bahan kimia e-Merck dengan grade PA.

Metode  Penghubungan Molekuler

Empat ligan struktur kimia dibuat secara manual dari basis data
ChemDraw. Tiga dimensi (3D) struktur yang digunakan adalah HSP90
(PDB ID: resolusi 2VCJ: 2,50 A), DHODH (PDB ID: resolusi 5IKQ:
2,41 A), dan PTGS2 (PDB ID: 2BXV dengan resolusi 2,15 A).
Makromolekul diperoleh dari Protein Data Bank (PDB) dan
dipersiapkan dengan menggunakan perangkat lunak UCSF Chimera.
Investigasi penghubungan molekuler dilakukan dengan menggunakan
AutoDock Tools 1.5.6. Selanjutnya, dilakukan studi situs pengikatan
oleh Discovery Studio.2.
 Teknik Analisis GC-Ms
Gas pembawa yang digunakan adalah helium. Temperatur pada oven
kolom adalah 50°C dan pada injeksi adalah 300°C. Mode injeksi yang
digunakan adalah terpisah dengan kontrol tekanan aliran sebesar 13,0
kPa dan total aliran sebesar 79,3 ml/menit. Aliran kolom yang
digunakan adalah 0,55 ml/menit dengan kecepatan linier sebesar 26,8
cm/detik. Aliran untuk pembersihan sebesar 3,0 ml/menit dan rasio
pemisahan sebesar 138,9. Program suhu oven menggunakan laju 5°C
dari 50 – 240°C dengan waktu penahanan selama 5-7 menit.
Spektrometer massa dioperasikan dengan mode EI dan suhu sumber ion
sebesar 250°C. Suhu antarmuka yang digunakan adalah 300°C dengan
waktu potong pelarut selama 3 menit. Mode penguatan detektor yang
digunakan adalah absolut dengan penguatan detektor sebesar 0,80 kV
dan 0 dari ambang batas.

Prosedur  Prosedur umum sintesis isomyristicin (1)

Melibatkan mereflukskan myristicin dan 20% KOH dalam etanol (1:1)
selama 5 jam. Setelah itu, hasilnya diekstraksi dengan campuran
kloroform-air hingga pH netral. Kemudian, kloroform diuapkan untuk
mendapatkan hasil reaksi. Metode reaksi yang digunakan merupakan
metode yang sama dengan yang digunakan dalam sintesis isomerisasi
eugenol, anethole, dan safrol18-20. Hasil yang diperoleh adalah sebesar
87%, m/z, dengan dua puncak yang memiliki kesamaan profil Ms yaitu
 5,88% luas dan 91,40% luas (GC). Nilai Irel, % adalah 192 (100), 177
(8), 161 (20), 147 (17), 131 (19), 119 (29), 103 (8), 91 (52), 77 (19), 65
(29), 53 (17), 39 (12), dan 27 (7).
 Prosedur umum untuk membuat 7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-
karbaldehida (2) adalah sebagai berikut. Pertama-tama, campuran 1
(3,90 g, 0,02 mol), asam sulfat 50% (15 ml), tween 80 (0,1 g), dan
diklorometana ditambahkan ke dalam 50 ml labu alas bulat. Suhu
campuran diatur di bawah 10°C. Kemudian, larutan kalium
permanganat 10% diteteskan ke dalam campuran secara perlahan-lahan
sambil menjaga suhu. Setelah itu, campuran reaksi dipanaskan pada
suhu 40°C sampai warna ungu hilang. Selanjutnya, tambahkan natrium
bisulfit (3 g) ke dalam campuran. Hasil reaksi diekstraksi dengan
campuran diklorometana-air hingga pH netral. Diklorometana diuapkan
untuk memperoleh hasil reaksi. Hasil yang diperoleh adalah 49%
dengan titik leleh 53°C dan 97,47% luas (GC).
 Prosedur standar sintesis senyawa 3-(7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-il)-
1-fenilprop-2-en-1-on (3) dimulai dengan melarutkan 2 (0,9 g, 0,005
mol) dalam 10 ml etanol. Selanjutnya, campurkan dengan metil fenil
keton (0,6 g, 0,005 mol) dan tambahkan tetes demi tetes 10 ml natrium
hidroksida 30% dalam etanol. Pastikan untuk menjaga suhu di bawah
30°C. Mencampurkan bahan-bahan selama tiga jam. Hasil campuran
padat disaring dan dicuci menggunakan air hingga mencapai nilai pH
netral. Hasil akhir: 55% massa jenis 88°C, 95,56% luas permukaan
(TLC).
Hasil dan Isomiristin1disintesis. Spektrum GC-Ms1menunjukkan terdapat dua puncak
diskusi dengan m/z yang identik = 192 pada 25.703 menit dengan area sebesar 5.88%
dan pada 27.057 menit dengan area sebesar 91.40%. Hal ini mengindikasikan
bahwa produk reaksi 1 memiliki isomer. Kemungkinan isomer untuk1adalah
isomer geometri E dan Z. Alasan terjadinya kedua produk diastereoisomer ini
dijelaskan oleh Hassam et al.18 sebagai berikut: "Laju rotasi dalam konformasi
akan mempengaruhi laju deprotonasi (Kedan KZ) sehingga perbandingan
Ke/KZ akan terkait dengan rasio produk reaksi E dan Z. Konfigurasi Z pada
keadaan transisi anion alilik memiliki energi lebih tinggi daripada konfigurasi E
pada keadaan transisi anion alilik. Hal ini disebabkan oleh interaksi 1-3 yang
tidak menguntungkan yang akan mengganggu stabilitas resonansi fenil”
(Skema-2).
Lalu pada spektra IR terlihat adanya serapan yang cocok dengan gugus
fungsi isomiristin, seperti yang tertera pada Tabel-1. Spektra H-NMR 1
menunjukkan kesesuaian yang sempurna pada pergeseran kimia hidrogen.
Spektrum tersebut sangat jelas dan meyakinkan bahwa molekul target telah
berhasil dihasilkan, sesuai dengan yang tercantum pada Tabel-2. Terlihat sinyal
proton –CH3 pada 1,84 ppm (dd) dengan nilai kopling 4J: 1,2 Hz;3J: 6,4Hz,
yang menunjukkan keberhasilan reaksi. Nilai kopling juga menunjukkan isomer
geometri 1 dengan 3J = 15,6 Hz.
Untuk senyawa kedua yang dibuat, spektrum GC menunjukkan adanya satu
puncak utama pada 21,246 menit dengan area sebesar 97,47%. Dari spektrum
IR terlihat ada serapan gugus fungsi aldehida yang menandakan keberhasilan
reaksi, seperti yang terlihat pada Tabel-1. Pergeseran kimia hidrogen pada
posisi 2 juga menunjukkan jenis proton aldehida pada Tabel-2 dengan nilai
sebesar 9,82 ppm.
Untuk senyawa 3 yang dibuat, TLC scanner menunjukkan rf = 0,22 dengan
kemurnian 95,56%. Spektra IR menunjukkan serapan yang sesuai dengan gugus
fungsi molekul 3, seperti yang terlihat pada Tabel-1.1. Spektra H-NMR
menunjukkan bahwa reaksi sudah selesai karena tidak ada lagi pergeseran
 proton aldehida. Selain itu, spektrum juga menunjukkan bahwa geometri
chalcone telah terbentuk. Hal ini menandakan bahwa nilai J proton Cα dan Cβ
lebih tinggi dari 15. Sintesis turunan kalkon dengan menggunakan piperonal
menghasilkan %yield yang lebih baik yaitu 68% dengan menggunakan NaOH
10% dalam etanol dan waktu reaksi yang sama sebagai pembanding.
HSP90 berfungsi sebagai asisten yang krusial dalam proses pengaturan
bentuk dan fungsi protein di dalam membran substrat. Keterlibatan ATP dalam
interaksi dengan HSP90 memengaruhi autofosforilasi beberapa residu tirosin.
Hasil penapisan sebelumnya menunjukkan bahwa penghambatan HSP90
memberikan efek yang signifikan.
Tumbuhnya sel kanker yang disebabkan oleh paparan sinar UV-B terkait
dengan perubahan metabolisme, dan DHODH memicu respirasi mitokondria
untuk memperbaiki DNA serta mengkoordinasikan sintesis ATP. Regulasi
protein sel bergantung pada 24HSP90 yang sangat penting. Hal ini menjadi
target terbaik untuk berbagai penyakit, termasuk tumor dan kelainan lipatan
protein.
Penggabungan antara protein PTGS2 dengan ligan turunan miristin
menunjukkan bahwa seluruh ligan dapat berhubungan dengan PTGS2. ΔGbind
terendah adalah 3, yang menampilkan nilai energi pengikatan sebesar -8,6
kkal/mol. Molekul ini menduduki lokasi ikatan yang serupa dengan ligan
asalnya. Tidak ada ikatan hidrogen terbentuk dengan asam amino di daerah
pengikatan. Residu Tyr385 dan Ser530 hanya berinteraksi melalui gaya Van der
Waals untuk menghambat aktivitas PGTS2.
Tiga molekul mendekati lokasi ikatan protein target. Ligand terbaik yang
menempel pada Hsp90A adalah 3. Skor energi pengikatan adalah -7,5
kkal/mmol. Skor pengikatan terbaik pada molekul DHODH adalah -10,3
kkal/mol tanpa adanya ikatan hidrogen.

Kesimpulan Senyawa chalcone dan quinoline merupakan kerangka struktural yang sering
ditemukan dalam berbagai senyawa dengan beragam aktivitas farmakologis,
terutama dalam aktivitas antikanker. Dalam penelitian ini, kami
mengasumsikan bahwa penggabungan fragmen chalcone dan perancah
quinoline melalui strategi hibridisasi molekuler dapat menghasilkan senyawa
baru yang memiliki potensi aktivitas antikanker. Senyawa chalcone baru yang
berasal dari myristicin telah berhasil disintesis melalui tiga tahap sintesis.
Keberhasilan sintesis ini ditandai dengan analisis GC-Ms, IR, dan 1H NMR.
Saat digabungkan dengan HSP90A, senyawa ini menunjukkan ΔGbind sebesar
-7,5 kcal/mol. Dalam hasil docking, senyawa turunan myristicin dapat
berinteraksi dengan baik pada kedua target protein PTGS2 dan DHODH. Ligan
dengan nilai ΔGbind terendah menunjukkan interaksi terbaik pada DHODH
dan PTGS2, yaitu sebesar -10,3 kkal/mol dan -8,6 kkal/mol. Berdasarkan hasil
studi molekuler docking, turunan myristicin chalcone diprediksi sebagai
senyawa yang efektif dalam melawan kanker kulit.
Referensi
HM Ansori, DI Fitriani, S. Handayani, dan N. Aznam, Jurnal Internasional “Sintesis
Derivatif Kalkon Novel Dari Miristikin Untuk Aktivitas Pencegahan Kanker Kulit”
14(3), 1493-1498(2021)
Guan YF, 2021 “Design, Synthesis, and Antivancer Activitu Studies of Nover
Quinoline-Chalcone Derivatives.” Molecules