SINTESIS DERIVATIF CALKON NOVEL DARI

MYRISTICIN
UNTUK KEGIATAN PENCEGAHAN KANKER KULIT

Dosen Pengampu:

HERY MUHAMAD ANSORY, S.Pd., M.Sc

Di susun oleh:

ELRYSANTRI RAMBU TINGGI NALU (A28226917)

Program Studi S1 Farmasi

Fakultas Farmasi
UNIVERSITAS SETIA BUDI
2022/2023
ABSTRAK
Kalkon dengan adanya metoksi dan dua substituen teroksigenasi diprediksi
memiliki aktivitas antikanker yang baik. Oleh karena itu turunan chalcone baru
3 dari myristicin disintesis melalui tiga langkah sintesis 1, 2, ditandai dengan
GC-Ms, IR, dan 1H-NMR. Skrining target molekuler kanker kulit dari turunan
myristicin adalah Heat Shock Protein 90 (HSP90A), Prostaglandin Synthase 2
(PTGS2), dan Dihydroorotate Dehydrogenase (DHODH). Docking molekuler
dilakukan menggunakan AutoDock-Tools 1.5.6. Hasil menunjukkan bahwa
HSP90A, PTGS2, dan DHODH diprediksi sebagai target makromolekul potensial
dengan interaksi yang baik dengan turunan myristicin untuk terapi kanker kulit.
Turunan chalcone dari myristicin diprediksi sebagai senyawa ampuh melawan
kanker kulit target protein molekuler dengan merapat studi molekuler Kata
Kunci: Myristicin, Derivatif Chalcone, Aktivitas Antikanker, Molecular Docking

PERKENALAN
Myristicin (6-allyl-4-methoxybenzo-1,3]dioxole) merupakan molekul utama
dalam minyak atsiri pala.1,2 mewakili sekitar 9-38%, tergantung pada bahan
destilat yang digunakan.3 Itu dapat diisolasi dengan distilasi pada 423 K, 25
mmHg.4 Myristicin memiliki gugus alil yang dapat diubah menjadi gugus
aldehida menjadi a turunan benzaldehida. Konversi ini telah dilakukan dengan
molekul serupa seperti metil eugenol dan anethole melalui isomerisasi dan
oksidasi.5,6 Turunan benzaldehida ini dari myristicin kemudian dapat
direaksikan dengan metil fenil keton untuk menghasilkan turunan kalkon baru.
Chalcones memiliki beragam aktivitas biologis, seperti antikanker7,8,9,
antioksidan10, antimalaria11, dan aktivitas anti-alergi.12 Struktur turunan
chalcones sebagai korelasi antikanker telah diteliti dan disimpulkan bahwa
adanya substituen teroksigenasi 2' dan adanya substituen metoksi adalah
struktur yang disukai.13,14 Oleh karena itu, kami baru-baru ini melaporkan
turunan chalcone baru dengan adanya metoksi dan substituen metilendioksi 3-
(7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-il)-1-fenilprop-2-en-1-on 3 sampai sintesis tiga
langkah(Skema-1).

Kanker kulit merupakan masalah kesehatan masyarakat yang muncul dengan

40% pasien kanker saat ini. Kanker kulit mengandung karsinoma sel skuamosa
(KSS), karsinoma sel basal (KSB), dan melanoma maligna. SCC dan BCC adalah
dua kanker kulit non-melanoma yang timbul dari keratinosit epidermal yang
berkorelasi dengan berkepanjangan paparan cahaya, sementara melanoma
kulit memengaruhi melanosit dengan paparan intermiten terhadap sun.15
Kejadian kanker kulit meningkat di seluruh dunia. Sebagian besar kanker kulit
diinduksi oleh ultraviolet penetrasi radiasi dan perlindungan di tingkat
pemerintah dan orang disarankan.16 In-silico molekuler docking memodelkan
kemungkinan aktivitas antikanker myristicin. Pada penelitian ini turunan
myristicin melakukan analisis docking molekuler terhadap target protein kanker
aktif. Sebuah studi baru juga diperlukan untuk menemukan senyawa kanker
kulit baru. Salah satu metode yang paling berhasil menghambat kanker kulit
adalah dengan mengidentifikasi target obat tertentu.

Rasayan J. Chem., 14(3), 1493-1498(2021)

http://doi.org/10.31788/ RJC.2021.1436312
Molecular docking adalah metode yang menggabungkan molekul kecil dengan
struktur makromolekul dan ligan dari protein target mengidentifikasi dan
menyesuaikan, membentuk pose yang mengikat, dan memiliki afinitas.
Pendekatan ini telah biasa digunakan untuk meneliti obat-obatan dan
mengintegrasikan docking molekuler dengan studi in vitro yang telah ada
penting untuk menemukan obat baru. Dalam laporan ini, kami melihat
penggunaan docking dan pengujian molekuler inhibitor molekul kecil.¹⁷ ¹⁸
EKSPERIMENTAL
Bahan dan metode

Miristikin (hasil isolasi dengan kemurnian 92%), kalium hidroksida, etanol,

Na2SO4 anhidrat, kloroform, tween 80, kalium permanganat,
diklorometana,metil fenil keton, natrium hidroksida, semua bahan kimia e-
Merck dengan grade p.a. 1H-NMR direkam dalam spektrometer Agilent NMR
400 MHz, IR terekam di IR Prestige-21, spektrofotometer Shimadzu, GCterekam
di GC 2010, Shimadzu dan GCM terekam di QP-2010 Plus, Shimadzu.

Prosedur Umum Sintesis Isomyristicin (1)

Myristicin dan 20 % KOH dalam etanol (1:1) direfluks selama 5 jam. Hasilnya
diekstraksi dengan kloroform-air hingga pH netral, dan kloroform diuapkan
untuk mendapatkan hasil reaksi. Metode reaksi diadopsi dari eugenol,
anethole, dan reaksi isomerisasi safrol 18-20. Hasil: 87%, m/z, dua puncak
dengan Ms serupa profile 5,88% luas dan 91,40% luas (GC), Irel, %: 192 (100),
177 (8), 161 (20), 147 (17), 131 (19), 119 (29), 103 (8), 91 (52), 77 (19), 65 (29),
53 (17), 39 (12), 27 (7).

Prosedur Umum Sintesis 7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-karbaldehida (2).

Campuran 1 (3,90 g, 0,02 mol), asam sulfat 50% (15 ml), tween 80 (0,1 g),
ditambahkan diklorometana hingga 50 ml, dan suhu diatur di bawah 10°C.
Kemudian larutan kalium permanganat 10% ditambahkan tetes demi tetes ke
dalam campuran dan jaga suhunya. Kemudian campuran reaksi dipanaskan
sampai 40°C (sampai warna ungu menghilang). Kemudian tambahkan natrium
bisulfit (3 g). Hasilnya diekstraksi dengan diklorometana-air ke pH netral, dan
diklorometana diuapkan untuk mendapatkan hasil reaksi. Hasil: 49% m.p.
53°C. 97,47% daerah (GC).

Prosedur Umum Sintesis 3-(7-metoksibenzo[1,3]dioksol-5-il)-1-fenilprop-2-

en-1-on (3).

2 (0,9 g, 0,005 mol) larutkan dalam 10 ml etanol, tambahkan metil fenil keton
(0,6 g, 0,005 mol), lalu tambahkan tetes demi tetes 10 ml natrium hidroksida
30% dalam etanol dan pertahankan suhu di bawah 30°C. Campuran diaduk
selama tiga jam. Hasil padat disaring dan dicuci dengan air sampai pH netral.
Hasil: 55% m.p. 88°C, 95,56% luas (TLC).

Metode Analisis GC-Ms

Helium sebagai gas pembawa. 50°C suhu oven kolom, 300°C suhu injeksi,
mode injeksi terpisah, kontrol aliran tekanan, tekanan 13,0 kPa, aliran total
79,3 ml/menit, aliran kolom 0,55 ml/menit, 26,8 cm/detik kecepatan linier,
aliran pembersihan 3,0 ml/menit, rasio pemisahan 138,9, Program Suhu Oven
dengan laju 5°C dari 50 – 240°C waktu penahanan 5 -7 menit. Spektrometer
massa dioperasikan dalam mode EI dengan suhu 250°C suhu sumber ion, suhu
antarmuka 300 ° C, waktu potong pelarut 3 menit, mode penguatan detektor
absolut, dan Penguatan detektor 0,80 kV, 0 dari ambang batas.

Docking Molekuler

Struktur kimia 4 ligan, dibuat dari database ChemDraw secara manual. Tiga
dimensi (3D) strukturnya adalah HSP90 (PDB ID: resolusi 2VCJ: 2,50 A), DHODH
(PDB ID: resolusi 5IKQ: 2,41 A), dan PTGS2 (PDB ID: 2BXV dengan resolusi 2,15
A). Makromolekul dikumpulkan dari Data Protein Bank (PDB). Makromolekul
disiapkan menggunakan perangkat lunak UCSF Chimera. Investigasi dok
dilakukan dengan menggunakan AutoDock Tools 1.5.6. Selanjutnya, binding
site study dilakukan oleh Discovery Studio.²¹

HASIL DAN DISKUSI

Isomyristicin 1 disintesis. Spektra GC-Ms 1 menunjukkan adanya dua puncak

yang sama m/z = 192 pada 25,703 min 5,88% area dan 27,057 min 91,40%. Hal
ini menunjukkan bahwa produk reaksi 1 memiliki isomer. Isomer yang mungkin
untuk 1 adalah isomer geometri E dan Z, alasan untuk dua isomer
diastereoisomer produk dijelaskan oleh Hassam et al.18 sebagai- “Laju rotasi
dalam konformasi akan menentukan laju deprotonasi (KE dan KZ) sehingga
perbandingan E dan Z produk reaksi akan berhubungan dengan KE/ rasio KZ.

Kemudian dari spektra IR terlihat serapan yang sesuai dengan gugus fungsi
isomiristin, Tabel-1. Itu Spektrum 1H-NMR dari 1 menunjukkan kecocokan
sempurna untuk pergeseran kimia hidrogen. Spektrum sangat jelas dan
meyakinkan bahwa molekul target telah memperoleh Tabel-2. Munculnya
sinyal proton –CH3 di 1,84 ppm (dd) 4J: 1,2 Hz; 3J: 6,4Hz menunjukkan bahwa
reaksi berhasil. Nilai kopling menunjukkan E isomer geometri 1 dengan 3J =
15,6 Hz.

Untuk senyawa 2 yang disintesis, spektra GC menunjukkan adanya satu puncak

utama pada 21,246 menit 97,47% area. Dari spektra IR terlihat adanya serapan
gugus fungsi aldehida yang menandakan terjadinya reaksi berhasil, Tabel-1.
Pergeseran kimia hidrogen 2 juga menunjukkan jenis proton aldehida Tabel-2
sebesar 9,82 ppm.
Untuk senyawa 3 yang disintesis, TLC scanner menunjukkan rf = 0,22 dengan
kemurnian 95,56%. Kecocokan pertunjukan spektrum IRpenyerapan dengan
gugus fungsi molekul 3, Tabel-1. Spektra 1H-NMR menunjukkan bahwa reaksi
telah selesaidengan hilangnya pergeseran proton aldehida. Spektra juga
menunjukkan bahwa geometri chalcone ini adalah E. Itmenunjukkan bahwa nilai
J proton Cα dan Cβ lebih tinggi dari 15. Sintesis turunan chalcone
menggunakanpiperonal memiliki% hasil yang lebih baik dari 68% dengan 10%
NaOH dalam etanol dan waktu reaksi yang sama, sebagaiperbandingan. ²²
HSP90 adalah pendamping yang memainkan peran penting dalam pematangan
konformasi dan aktivitas protein di dalamnya membran substrat. Interaksi ATP
dengan HSP90 berkontribusi pada beberapa tirosin autofosforilasi residu. Hit
yang diputar sebelumnya menunjukkan efek penghambatan HSP90. ²³
Tumorigenesis yang diinduksi UV-B terkait dengan perubahan metabolisme,
dan bahwa DHODH memicu mitokondria respirasi untuk perbaikan DNA dan
koordinasi sintesis ATP.2 HSP90 sangat penting dalam mengatur beberapa sel
protein. Itu adalah tujuan yang baik untuk banyak penyakit seperti tumor dan
protein misfolding disorder. ²⁵

Tiga senyawa merapat ke situs pengikatan target protein. Ligan berlabuh

terbaik di Hsp90A adalah 3. Skor energi ikat adalah -7,5 kkal/mmol. Skor
pengikatan terbaik dalam senyawa DHODH adalah -10,3 kkal/mol tanpa
interaksi ikatan hidrogen. Hasil docking antara protein PTGS2 dengan ligan
turunan miristin menunjukkan semua ligan dapat berinteraksi dengan PTGS2.
ΔGbind terendah adalah 3, yang memiliki skor energi ikat -8,6
kkal/mol.Senyawa ini menempati situs pengikatan yang sama dengan ligan asli.
Tidak ada ikatan hidrogen dengan amino.

residu asam di tempat pengikatan. Residu Tyr385 dan Ser530 hanya memiliki
interaksi Van der Walls untuk aktivitas penghambatan PGTS2.
KESIMPULAN
Turunan chalcone baru 3 dari myristicin disintesis melalui tiga langkah sintesis
1, 2, dikarakterisasi oleh GC-Ms, IR, dan 1H NMR. Senyawa 3 pada HSP90A
memiliki ΔGbind -7,5 kcal/mol. Hasil docking antara protein PTGS2 dan DHODH
dengan ligan dari senyawa turunan myristicin menunjukkan hal itu hampir
semua ligan dapat berinteraksi dengan kedua target. Ligan memiliki nilai
ΔGbind terendah dan terbaik interaksi -10,3 kkal/mol dan -8,6 kkal/mol dalam
DHODH dan PTGS2. Turunan myristicin chalcone diprediksi sebagai senyawa
ampuh melawan target protein molekuler kanker kulit dengan cara docking
molekuler studi.