Machine Translated by Google

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/258280099

Lipid Bioaktif pada Retinopati Patologis

Artikel di Critical Review In Food Science and Nutrition · Januari 2014

DOI: 10.1080/10408398.2011.565523 · Sumber: PubMed

KUTIPAN BACA

16 183

4 penulis:

Qi Ma Jun Hui Shen

Institut Kejuruan Tianjin Universitas Zhejiang

4 PUBLIKASI 195 CITATION 26 PUBLIKASI 325 CITATION

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Shen-rong Shen Undurti Das

Universitas Zhejiang Ilmu Hayati UND

19 PUBLIKASI 477 CITATION 554 PUBLIKASI 23.076 CITATION

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait berikut:

Biomarker gangguan spektrum autisme Lihat proyek

studi tentang tindakan sitoprotektif BDNF terhadap sitotoksisitas yang diinduksi bahan kimia dan diabetes mellitus invitro dan invivo View project

Semua konten setelah halaman ini diunggah oleh Undurti Das pada tanggal 21 Juli 2015.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Machine Translated by Google

Angiogenesis
retina patologis
dan asam lemak tak jenuh ganda Undurti N.
Das

UNDURTI N.DAS1,2,3
1. UND Life Sciences, 13800 Fairhill Road, #321, Shaker Heights, OH 44120, USA
2. Department of Medicine, Bharati Vidyapeeth University Medical College, Pune, India 3.
Pusat Teknologi IKP dalam Kesehatan Masyarakat, Hyderabad 500 078, India

ABSTRAK: Retinopati prematuritas pada anak-anak, retinopati diabetik, dan degenerasi makula terkait usia (AMD)
ditandai dengan hilangnya pembuluh darah diikuti oleh neovaskularisasi destruktif yang digerakkan oleh hipoksia.
Kerusakan pada epitel pigmen retina dan respon inflamasi menyimpang kronis meningkatkan ekspresi faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan tumor necrosis factor-ÿ (TNF-ÿ) yang memulai dan melanggengkan angiogenesis retina p
Pendekatan anti-VEGF memiliki manfaat terbatas dalam pengobatan AMD, retinopati diabetik, dan retinopati prematuritas. Asam
lemak tak jenuh ganda (PUFA): arakidonat (AA), eicosapentaenoic (EPA) dan asam docosahexaenoic (DHA), dan produknya
lipoksin, resolvin, dan pelindung memainkan peran penting dalam patogenesis retinopati patologis mengingat antiinflamasinya;
penyembuhan luka, dan tindakan neuroprotektif. Lipoxins, resolvins dan protectins mencegah retinopati yang diinduksi hiperoksia
pada hewan percobaan menunjukkan bahwa mereka berguna dalam pencegahan dan pengobatan angiogenesis destruktif.

PERKENALAN Namun, kehadiran beberapa drusen kecil dan keras tidak

dianggap sebagai AMD, karena drusen ada di mana-mana pada
PUFA
Degenerasi makula terkait usia (AMD), retinopati diabetik, dan orang berusia di atas 50 tahun sebagai bagian dari proses
retinopati prematuritas pada anak-anak dikaitkan dengan penuaan normal. Kelebihan drusen, bagaimanapun, menyebabkan
patogenesis retina di mana terjadi neoangiogenesis. AMD, kerusakan pada epitel pigmen retina dan respons inflamasi
penyebab utama kebutaan permanen pada orang berusia 50 kronis yang menyimpang yang menyebabkan area atrofi retina
tahun atau lebih, mempengaruhi lebih dari 8 juta orang Amerika. yang luas yang, pada gilirannya, meningkatkan ekspresi faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF). Kelebihan VEGF
Makula, bagian tengah, posterior retina (lihat Gambar 1), menyebabkan neovaskularisasi koroid disertai dengan
mengandung konsentrasi fotoreseptor terpadat di dalam retina peningkatan permeabilitas dan kerapuhan pembuluh darah.
dan bertanggung jawab atas ketajaman visual beresolusi tinggi Neovaskularisasi koroid dapat meluas ke anterior melalui
pusat, memungkinkan seseorang untuk melihat detail halus, kerusakan pada membran Bruch dan menyebabkan perdarahan
membaca, dan mengenali wajah. Epitel pigmen retina yang subretinal, eksudasi cairan, deposisi lipid, pelepasan retina.
terletak di posterior fotoreseptor membentuk bagian
dari penghalang darah-okular dan fungsinya meliputi:
fagositosis fotoreseptor, transportasi nutrisi, dan
sekresi sitokin. Di posterior epitel pigmen retina
terletak membran Bruch, penghalang pertukaran semi
permeabel yang memisahkan epitel pigmen retina
dari koroid, yang memasok darah ke lapisan luar
retina.

vol
19
n6 AgroFOOD
-November/
Desember
-Teknologi
industri
tinggi
2008
BERUBAH DENGAN USIA

Dengan bertambahnya usia, deposisi fokal aselular,

puing-puing polimorf antara epitel pigmen retina dan
membran Bruch terjadi disebut sebagai drusen. Pada Gambar 1. A) Retina normal. Area di dalam lingkaran hitam adalah makula; B)
pemeriksaan funduskopi tampak pucat, lesi kekuningan Bagian histologi retina normal, dengan fotoreseptor (panah hitam), epitel pigmen retina (panah
putih), dan koroid (panah merah); C) Gambar penampang retina yang dihasilkan oleh tomografi
dan ditemukan di makula dan retina perifer (lihat
koherensi optik, suatu teknik pencitraan yang memungkinkan visualisasi arsitektur retina secara
Gambar 2). real-time dan non-invasif.
Drusen dapat dikategorikan sebagai diameter kecil
(<63 ÿm), sedang (63 hingga 124 ÿm) atau besar (>
124 ÿm) dan juga digambarkan sebagai keras atau lunak
berdasarkan penampilan marginnya- drusen keras memiliki
margin diskrit sedangkan drusen lunak memiliki batas yang tidak
jelas, biasanya berukuran besar, dan dapat menyatu.

PATOFISIOLOGI AMD

Degenerasi makula terkait usia (AMD) ditandai dengan adanya

Gambar 2. A) Menunjukkan drusen ukuran sedang (panah); B) menunjukkan
drusen dan dalam banyak kasus hadir secara bilateral.
drusen besar (panah) pada pasien dengan AMD menengah.

44
Machine Translated by Google

fluidhaemorrhageor
akumulasi sekunder untuk
neovaskularisasi koroid.
Meskipun AMD neovaskular mewakili
hanya 10-15 persen dari keseluruhan
prevalensi AMD, ia bertanggung jawab
atas lebih dari 80 persen kehilangan
penglihatan parah atau kebutaan
hukum (yaitu ketajaman visual 20/200
atau lebih buruk) akibat AMD (1).

FAKTOR RISIKO BAGI AMD

Gambar 3. Panel Atas- A) Menunjukkan beberapa drusen berukuran sedang; B) Satu drusen besar dan banyak
drusen berukuran sedang; C) Drusen dan atrofi geografis meluas ke pusat makula; D) Neovaskularisasi koroid Faktor risiko AMD meliputi: usia lanjut,
dengan cairan subretinal, deposisi lipid, perdarahan, pelepasan epitel pigmen retina dan bekas luka fibrotik. faktor genetik, faktor pelengkap H,
Panel Bawah AD Menunjukkan fitur histopatologis yang sesuai. varian Tyr402His, LOC387715/ARMS2,
varian Ala69Ser, riwayat merokok
dalam 20 tahun terakhir, obesitas,
asupan makanan tinggi lemak nabati, dan asupan makanan rendah
antioksidan dan seng. Peningkatan konsumsi asam lemak tak
jenuh ganda n-3 mengurangi risiko AMD dan retinopati diabetik.

PUFA RETINOPATI DIABETES

Retinopati diabetik mempengaruhi hingga 80 persen dari semua

pasien yang menderita diabetes selama 10 tahun atau lebih.

tinggi
Agro
Des
Tekn
200
-Nov
indu
-vol
19
n6 Gambar 4. A) Foto fundus menunjukkan AMD neovaskular (panah).
B) Fluorescein angiograms dari pasien yang sama dengan AMD menunjukkan
awal dan C) bingkai akhir mengungkapkan hiperfluoresensi awal (panah biru)
dan kebocoran akhir (panah merah) konsisten dengan AMD neovaskular dan
neovaskularisasi koroid. D) Gambar tomografi koherensi optik mengungkapkan
cairan subretinal (panah) pada pasien AMD dengan AMD neovaskular.

epitel pigmen dari koroid, bekas luka fibrotik, atau kombinasi dari
ini (1).
Pada AMD awal, beberapa (<20) drusen berukuran sedang atau
kelainan pigmen retina; di AMD menengah setidaknya satu druse
Setidaknya 90 persen dari pasien ini dapat memperoleh manfaat
dari perawatan dan pemantauan mata yang tepat dan waspada.

Retinopati diabetik seringkali tidak memiliki tanda peringatan dini,

bahkan ketika edema makula, yang dapat menyebabkan kehilangan
penglihatan dengan cepat, terpengaruh. Pembuluh darah baru
yang merupakan bagian dari retinopati diabetik proliferatif (PDR)
dapat berdarah (perdarahan) dan penglihatan kabur. Perdarahan
besar cenderung terjadi lebih dari satu kali, seringkali saat tidur.
Pemeriksaan funduskopi menunjukkan cotton wool spot, flame
haemorrhages, dan dot-blot haemorrhages (lihat Gambar 5).
Gambar 5A menunjukkan bagaimana gambaran fundus normal
makula terlihat, sedangkan gambar Gambar 5B hingga 5D
menunjukkan berbagai stadium retinopati diabetik.
besar, banyak drusen ukuran sedang, atau atrofi geografis yang
tidak meluas ke pusat makula (lihat Gambar 3); terlihat.

AMD lanjut atau lanjut ditandai dengan adanya drusen non-

neovaskular (juga disebut sebagai kering atau non-eksudatif atau
atrofi) atau neovaskular (juga disebut sebagai drusen basah atau
eksudatif) dan atrofi geografis yang meluas ke pusat makula dan
neovaskularisasi koroid dan gejala sisa seperti yang ditunjukkan
pada Gambar 4 .
Intravenousfluorescein angiography
atau indocyanin green angiography dapat menambah pemeriksaan
klinis dengan mengidentifikasi dan mengkarakterisasi lesi
neovaskular koroid seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4B dan
C. Tomografi koherensi optik, teknik non-invasif, membantu
menjelaskan kelainan retina dengan membuat gambar penampang
melintang dari retina dengan penggunaan pantulan sinar cahaya
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4D.

Kehilangan penglihatan umumnya ringan dan sering tanpa gejala

pada AMD awal. Namun, penglihatan kabur, skotoma visual,
penurunan sensitivitas kontras, dan adaptasi gelap yang abnormal
Gambar 5. A) Foto fundus makula normal;. B) Foto fundus perdarahan pada
dapat terjadi. Selama periode waktu tertentu, kehilangan retinopati diabetik non-proliferatif; C) Foto fundus menunjukkan pertumbuhan
penglihatan secara bertahap dan berbahaya dengan skotoma pembuluh darah baru (angiogenesis) di sekitar saraf optik pada retinopati
visual sentral atau perifer berkembang. Kadang-kadang, kehilangan diabetik proliferatif; D) Foto fundus yang menunjukkan perdarahan dari
pertumbuhan pembuluh darah baru pada retinopati diabetik proliferatif.
penglihatan yang tiba-tiba dan mendalam dapat terjadi sebagai akibat dari subretinal

45
Machine Translated by Google
PATOGENESIS RETINOPATI DIABETES
Retinopati diabetik adalah hasil dari perubahan retina mikrovaskular.
Kematian pericyte yang diinduksi oleh hiperglikemia dan penebalan
membran basal menyebabkan ketidakmampuan dinding pembuluh
darah, yang merusak sawar retina darah dan membuat pembuluh
darah retina lebih permeabel. Mikroaneurisma dan perdarahan
intraretinal adalah tanda paling awal dari retinopati diabetik, yang
terjadi pada hampir semua orang yang menderita diabetes melitus
tipe 1 selama 20 tahun dan pada hampir 80 persen dari mereka yang
menderita diabetes melitus tipe 2 selama durasi ini. Seiring
perkembangan penyakit, pasien dengan retinopati pra-proliferatif
mengalami peningkatan jumlah dan ukuran jaringan intraretinal.
perdarahan yang mungkin disertai bintik-bintik kapas, menunjukkan
kegagalan regional sirkulasi mikrovaskular retina yang menyebabkan
iskemia. Retinopati diabetik proliferatif melibatkan pembentukan
pembuluh darah baru (angiogenesis) yang berkembang dari sirkulasi
retina.
Pembuluh darah baru dapat meluas ke rongga vitreous mata dan
perdarahan ke dalam vitreous, mengakibatkan kehilangan penglihatan,
dan ablasi retina. Di akhir perjalanan penyakit, pembuluh darah baru
dapat terbentuk di dalam stroma iris dan dapat meluas, disertai
fibrosis, ke dalam struktur yang mengalirkan sudut ruang anterior mata.
Perkembangan ini menghalangi aliran aqueous humor, menyebabkan
PUFA
glaukoma neovaskular, dengan peningkatan tekanan intraokular.
Retinopati proliferatif lebih tinggi di antara mereka yang menderita
diabetes tipe 2 yang membutuhkan insulin untuk mengendalikan
penyakitnya dan lebih rendah di antara mereka yang tidak.
Edema makula diabetik merupakan fitur penting dari retinopati diabetik
yang disebabkan oleh kerusakan sawar darah-retina, yang
menyebabkan kebocoran plasma dari pembuluh darah kecil di makula.
Hal ini menyebabkan pembengkakan retina sentral. Resorpsi elemen
cairan dari plasma menyebabkan pengendapan komponen lipid dan
lipoproteinnya, dan pembentukan eksudat keras yang sering
menyebabkan hilangnya penglihatan sentral yang parah.
MEKANISME PATOGENIK DIABETES
RETINOPATI DAN TERAPI
Penyebab pasti dan urutan kejadian yang menyebabkan retinopati
diabetik tidak jelas. Tetapi beberapa kemungkinan telah disarankan.
Ini termasuk: a) Aldosa reduktase:
Peningkatan aktivitas reduktase aldosa yang terjadi pada diabetes
melitus meningkatkan produksi sorbitol (karena pengurangan
glukosa) menyebabkan kerusakan osmotik atau sel lainnya. Tapi
vol
19
n6 AgroFOOD
-November/
Desember
-Teknologi
industri
tinggi
2008
tak satu pun dari inhibitor reduktase aldosa diuji menghasilkan
manfaat yang signifikan.
b) Peradangan: Peningkatan kepatuhan leukosit ke endotel kapiler
menyebabkan peradangan pada diabetes mellitus, penurunan aliran
darah dan peningkatan hipoksia yang mengakibatkan kerusakan
sawar darah-retina dan mengakibatkan edema makula. Tapi, obat
antiradang seperti aspirin tidak memberikan hasil yang baik. Injeksi
triamcinolone intravitreal, kortikosteroid, baik sendiri atau dalam
kombinasi dengan antibodi anti-VEGF bermanfaat dalam retinopati
diabetik tetapi, studi tindak lanjut jangka panjang belum tersedia.
Triamcinolone acetonide intravitreal mengurangi edema makula
diabetik dan meningkatkan ketajaman visual dibandingkan dengan
penggunaan bevacizumab, antibodi anti faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF), menunjukkan bahwa edema makula diabetik
tidak hanya karena kelebihan VEGF tetapi mekanisme lain juga
beroperasi dalam proses ini. (2, 3).
c) Protein kinase C, spesies oksigen reaktif, dan glikasi protein
nonenzimatik dan lanjut
46
produk akhir glikasi meningkat pada diabetes melitus.
Namun, uji klinis dengan inhibitor isoform protein kinase Cÿ,
antioksidan, dan aminoguanidin, penghambat pembentukan produk
akhir glikasi lanjut, gagal menunjukkan hasil yang menguntungkan.
d) Inducible form of nitric
oxide synthase: Hiperglikemia menyebabkan upregulasi inducible
nitric oxide synthase (iNOS) yang, pada gilirannya, meningkatkan
pembentukan radikal bebas yang menyebabkan upregulasi VEGF.
Aminoguanidine yang menekan iNOS, gagal mencegah retinopati
diabetik.
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF): Sel epitel pigmen retina
manusia dan koroid mengeluarkan reseptor VEGF dan VEGF terdapat
pada koriokapiler bagian dalam.
Peningkatan hipoksia retina dan mekanisme lain meningkatkan
produksi VEGF yang menginduksi kerusakan sawar darah-retina,
menyebabkan edema makula, proliferasi sel kapiler retina, dan
neovaskularisasi. Memblokir sintesis VEGF dan injeksi antibodi anti-
VEGF intravitreal, fragmen chimeric dari reseptor membran VEGF
yang terikat pada fragmen IgM, atau DNA VEGF antisense dapat
mencegah neovaskularisasi retina dan membantu dalam pengobatan
retinopati diabetik dan edema makula. VEGF berikatan dengan
reseptornya pada sel endotel, memicu angiogenesis. Terapi anti-
VEGF untuk AMD, retinopati diabetik, dan retinopati prematur meliputi:
antibodi monoklonal seperti bevacizumab (Avastin®), turunan antibodi
seperti ranibizumab (Lucentis®), atau molekul kecil yang tersedia
secara oral yang menghambat tirosin kinase yang distimulasi oleh
VEGF: sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®), axitinib, dan
pazopanib. Pegaptanib (Macugen®) adalah aptamer asam ribonukleat
28-basa yang terhubung secara kovalen dengan dua gugus polietilen
glikol bercabang 20-kD yang mengikat dan memblokir aktivitas VEGF
ekstraseluler, khususnya isoform asam amino 165 (VEGF165) .
Aptamers secara khas mengikat dengan spesifisitas dan afinitas tinggi
terhadap molekul target. Pengikatan bergantung pada konformasi tiga
dimensi spesifik dari aptamer yang dilipat dengan benar. Semua
strategi anti-VEGF ini memiliki manfaat terbatas dalam pengobatan
AMD, retinopati diabetik dan retinopati prematuritas (4-6).
Ranibizumab intravitreal ((Lucentis®), Fab antibodi monoklonal
rekombinan, humanis yang menetralkan semua bentuk aktif VEGF-A,
menunjukkan peningkatan ketajaman visual sebesar 15 huruf atau
lebih pada 24,8 persen dari mereka yang menerima 0,3 mg dan 33,8
persen dari kelompok 0,5 mg dibandingkan dengan 5,0 persen
kelompok injeksi palsu dalam studi multisenter 2 tahun, double-blind,
terkontrol palsu pada pasien dengan AMD (8).Dalam prospektif, acak,
double-blind, multicenter, dosis- mulai, studi terkontrol di mana
pegaptanib intravitreal (Macugen®), aptamer asam ribonukleat 28-
basa, digunakan untuk mempertahankan ketajaman visual pasien
atau mendapatkan ketajaman (33 persen vs. 23 persen)
(9). Terlepas dari hasil yang menggembirakan ini, masih ~ 66 persen
pasien membutuhkan obat yang lebih baik.
Faktor turunan epitel pigmen (PEDF): PEDF, tidak hanya hadir dalam
sel epitel pigmen retina tetapi juga di beberapa sel lain, menghambat
neovaskularisasi. Pada retinopati diabetik, kadar PEDF menurun
sedangkan VEGF meningkat. Biasanya, keseimbangan dipertahankan
antara VEGF dan PEDF yang sangat penting untuk mempertahankan
anatomi dan fungsi normal pembuluh darah retina dan koroid. PEDF
penting untuk menjaga arsitektur saraf retina. Gen PEDF dan PEDF
intravitreal menghambat neovaskularisasi retina dan koroid.
Hormon pertumbuhan dan faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1):
Kelebihan hormon pertumbuhan dapat memperburuk retinopati diabetik.
Tapi, uji klinis dengan pegvisomant, yang menghalangi reseptor
hormon pertumbuhan, tidak menyebabkan regresi yang baru
Machine Translated by Google

pembuluh retina pada pasien dengan retinopati diabetik

proliferatif, meskipun terjadi penurunan kadar plasma IGF 1
sebesar 50 persen.

RETINOPATI PREMATURITAS

Ketika bayi lahir prematur, lingkungan yang relatif hiperoksik

bayi diperkenalkan karena terapi oksigenasi mematikan
produksi VEGF yang menunda pematangan retina.
Selanjutnya, pada saat kadar VEGF intraokular biasanya
menurun, kadar VEGF yang tinggi secara tidak normal terlihat
karena area retina avaskular yang luas dan hipoksia jaringan
terkait. Oleh karena itu, pengobatan anti-VEGF dapat
bermanfaat pada retinopati prematuritas (5, 6). Retinopati
prematuritas pada anak agak mirip dengan AMD dan retinopati
diabetik.
Meskipun, terapi anti-angiogenik yang tersedia saat ini cukup
efektif dalam retinopati patologis, penggunaannya dikaitkan
dengan efek samping yang substansial, selain fakta bahwa ~
60-70 persen tidak mendapat manfaat dari penggunaannya
(5, 6). Efek sampingnya meliputi: endoftalmitis, ablasi retina,
dan ketika mereka masuk ke sirkulasi sistemik dapat
menyebabkan hipertensi, proteinuria, dan peningkatan
kejadian kardiovaskular dan gangguan penyembuhan luka.
Oleh karena itu, tindakan terapi yang lebih efektif diperlukan
untuk mengobati AMD, retinopati diabetik, dan retinopati Gambar 6. Metabolisme asam lemak esensial dan perannya dalam
retinopati proliferatif
prematuritas. Patut dicatat bahwa lipid memainkan peran
penting dalam angiogenesis retina patologis. diapedesis, pembentukan eksudat, dan cedera iskemia-

ASAM LEMAK POLYUNsaturated PUFA

Asam linoleat (LA) dan asam ÿ-linolenat (ALA) adalah asam
lemak esensial (EFA) yang dapat diubah menjadi metabolitnya
reperfusi otak terhambat (9, 10).
Dari beberapa mediator bioaktif yang mengandung 17-hidroksi
yang berasal dari DHA, seri 17S resolvins, 10,17S
dihydroxydocosatriene disebut sebagai neuroprotectin D1
(NPD1) yang mengurangi infiltrasi PMN, menunjukkan sifat

tinggi
Agro
Des
Tekn
200
-Nov
indu
-vol
19
n6masing-masing: asam gamma-linolenat (GLA, 18:3, n-6),
dihomo-GLA (DGLA , 20:3, n-6) dan asam arakidonat (AA,
20:4, n-6); dan asam eicosapentaenoic (EPA, 20:5, n-3) dan
asam docosahexaenoic (DHA; 22:6, n-3) masing-masing oleh
ÿ6 dan ÿ5 desaturase. DGLA adalah prekursor dari 1 rangkaian
prostaglandin (PG); AA adalah prekursor dari 2 seri PG dan 4
seri leukotrien (LTs); dan EPA membentuk pendahulu dari 3
seri PG dan 5 seri LT.
PUFA, PG, TX, dan LT aktif secara biologis dan berperan
dalam banyak penyakit (8).
AA, EPA dan DHA juga menimbulkan molekul anti-inflamasi:
lipoksin (LX), resolvin, dan pelindung. Dengan demikian,
PUFA membentuk prekursor untuk molekul pro- dan anti-
anti inflamasi dan neuroprotektif. NPD1 menghambat
apoptosis yang diinduksi stres oksidatif dari sel epitel pigmen
retina manusia (10). LXs dan NPD1 meningkatkan
penyembuhan luka, dan meningkatkan kelangsungan hidup
sel otak melalui induksi program ekspresi gen antiapoptotik
dan neuroprotektif. Karena lipoksin, resolvin, dan pelindung
(NPD1 adalah salah satu pelindung) memiliki aksi
neuroprotektif, kemungkinan senyawa ini juga dapat mencegah
retinopati patologis (lihat Gambar 7 untuk metabolisme
lipoksin, resolvin, dan pelindung).

PUFA DAN RETINA

inflamasi dan keseimbangan antara senyawa yang saling

Retina manusia kaya akan DHA, EPA, dan AA. Di retina,
antagonis ini dapat menentukan hasil akhir dari proses
fosfolipid mencapai hampir 80 persen dari total lipid.
penyakit (lihat Gambar 6 untuk metabolisme asam lemak
DHA mewakili ~ 50 persen dari total asam lemak di segmen
esensial).
luar fotoreseptor, dan memainkan peran utama dalam fungsi
membran, dalam proses visual dengan memengaruhi
LIPOKSIN, RESOLVIN, DAN PROTEKTI permeabilitas, fluiditas, ketebalan, dan aktivasi protein yang
terikat membran. PUFA seri n-3 melindungi proses vaskular
Aspirin mengubah AA, EPA, dan DHA untuk membentuk 15 retina dan pengaturan imun, menjaga keseimbangan redoks
epimer LXs (ATL) yang dipicu aspirin yang merupakan fisiologis, dan memfasilitasi kelangsungan hidup sel.
penghambat kuat peradangan akut (9, 10). Defisiensi atau AA, EPA, DHA dan produknya mengatur produksi dan aksi
ketiadaan LX menyebabkan interaksi antara PMN dan sel VEGF dan faktor angiogenik lainnya, matriks
endotel sebagai akibatnya terjadi kerusakan endotel. Senyawa
yang mirip dengan 15R-HETE dan 15-epimeric LX juga
terbentuk dari EPA dan DHA.
DHA dapat diubah menjadi seri 17R hidroksi DHA (HDHA)
yang, pada gilirannya, diubah secara enzimatik oleh PMN
menjadi di- dan tri-hidroksi yang mengandung dokosanoid
(15). Senyawa serupa (mirip dengan HDHA) dihasilkan dari
AA dan EPA. Senyawa ini memiliki tindakan anti-inflamasi
yang kuat dan menginduksi resolusi proses inflamasi dan
karenanya disebut “resolvin”. Resolvin menghambat
pembentukan sitokin, perekrutan leukosit, leukosit Gambar 7a. Struktur resolvin

47
Machine Translated by Google

sel mikrovaskular yang mengakibatkan degenerasi

mikrovaskular retina in vivo (12). Trans-AAs (asam trans
arakidonat) ini adalah produk utama NO2 • - isomerisasi AA
yang dimediasi di dalam membran sel. Trans-AA
metabolit memiliki berbagai tindakan biologis dan dapat diukur
dalam plasma manusia. Pada hewan percobaan, injeksi TAA
eksogen (trans-AAs) ke mata berkorelasi dengan peningkatan
hilangnya pembuluh retina. TAA menginduksi pembentukan
trombospondin-1, yang berikatan dengan reseptornya CD36
pada sel endotel vaskular untuk memulai apoptosis sel endotel
dan selanjutnya regresi pembuluh darah. Dengan demikian,
stres nitrosatif dan pembentukan TAA berkontribusi terhadap
retinopati yang diinduksi oksigen. Karena peningkatan
pembentukan radikal bebas dan stres nitrosatif terjadi pada
retinopati diabetik dan retinopati prematuritas, kemungkinan
Gambar 7b. Pembentukan neuroprotectin D1 dari DHA
TAA berperan dalam kondisi ini. Tidak diketahui apakah trans-
EPA dan trans DHA terbentuk karena isomerisasi yang
dimediasi NO2 • -, dan jika ya, apa aktivitas biologisnya.

Beberapa protein lain seperti semaphorins, ephrins, protein

Slit, dan jalur pensinyalan Notch juga berpartisipasi dalam
pembentukan pembuluh darah. Yang terpenting, sumbu
pensinyalan Roundabout 4 (Robo4)-Slit2 menarik karena
melawan efek VEGF (13). Tidak diketahui apakah TAA, PUFA,
dan lipoksin, resolvin, dan pelindung memiliki peran pengaturan
dalam ekspresi dan fungsi protein ini dan dengan demikian,
memodulasi angiogenesis. Kemungkinannya adalah mereka
PUFA

melakukannya. Tapi ini masih harus ditetapkan.

KESIMPULAN
Gambar 7c. Pembentukan resolvin E1 dari EPA
Meskipun terapi anti-angiogenik yang tersedia saat ini seperti
metaloproteinase, spesies oksigen reaktif, neurotransmiter natrium pegaptanib (Macugen®), atau ranibizumab (Lucentis®)
dan sitokin pro-inflamasi. dan bevacizumab (Avastin®) cukup efektif dalam pengobatan
EPA melemahkan proliferasi sel endotel yang diinduksi VEGF AMD, retinopati diabetik dan retinopati prematuritas,
dan memperbaiki disfungsi endotel yang diinduksi hipoksia- penggunaannya dikaitkan dengan efek samping yang
reoksigenasi, suatu mekanisme dimana PUFA dapat mencegah substansial, selain fakta bahwa sejumlah besar pasien tidak
retinopati diabetik (11). Lipoxin A4 adalah penghambat kuat mendapat manfaat dari penggunaannya (14, 15).
angiogenesis yang diinduksi VEGF dan lipoksin mencegah
retinopati proliferatif yang diinduksi hipoksia pada hewan Seperti dibahas di atas, PUFA, lipoksin, resolvin, dan pelindung
percobaan (11). Hasil ini menunjukkan bahwa lipoksin, memainkan peran utama dalam retinopati patologis (lihat
resolvin, dan pelindung dalam pembuluh darah retina Gambar 6). Di bawah tekanan oksidatif, metabolit trans-AA
mencegah retinopati diabetik (lihat Gambar 6). Ada dan mungkin, metabolit trans-EPA dan trans-DHA terbentuk
kemungkinan bahwa ketika kadar EPA/DHA/AA di retina dan yang berkontribusi terhadap retinopati yang diinduksi oksigen.
sel endotel vaskular rendah, pembentukan lipoksin, resolvin, TAA, trans-EPA, dan trans-DHA ini terbentuk dari cis-PUFA
dan pelindung tidak memadai untuk mencegah retinopati yang ada di membran sel yang menyiratkan bahwa peningkatan
diabetik proliferatif. Oleh karena itu, suplementasi PUFA dalam pembentukannya menyebabkan defisiensi cis-PUFA yang,
vol
19
n6 AgroFOOD
-November/
Desember
-Teknologi
industri
tinggi
2008
jumlah yang cukup dapat meningkatkan pembentukan lipoksin, pada gilirannya, dapat menyebabkan defisiensi lipoksin,
resolvin, dan pelindung yang, pada gilirannya, menghambat resolvin, dan pelindung. Lipid ini memiliki pengaruh modulasi
pembentukan VEGF dan menekan atau menahan retinopati pada produksi dan aksi VEGF, TNF (tumor necrosis
proliferatif pada degenerasi makula terkait usia (AMD),
retinopati prematur dan diabetes. retinopati. Ini menyiratkan
bahwa salah satu fungsi alami PUFA dan produknya lipoksin,
resolvin, dan pelindung adalah untuk mencegah kerusakan
sel retina, mengatur proliferasi endotel dan ekspresi VEGF
dan faktor pertumbuhan lainnya untuk mencegah perkembangan
vaskular yang tidak tepat dan dengan demikian, mencegah
angiogenesis retina patologis.

TRANS-PUFAS PADA RETINOPATI PATOLOGIS

Dipercayai bahwa modifikasi lipid oleh spesies oksigen reaktif

dan NO merupakan produk sampingan dari metabolisme
pernapasan seluler. Namun, kini terbukti bahwa lipid yang
dimodifikasi ini memiliki fungsi khusus dalam pengaturan
regenerasi pembuluh darah. Misalnya, di bawah tekanan Gambar 8. Skema yang menunjukkan mekanisme pembentukan asam 14-
oksidatif, metabolit trans-AA (ini termasuk: 5E-, 8E-, 11E-, dan trans-arachidonic (a) dan 14-nitro, 15-hydroxyeicosatrienoic acid (b) yang
14E-AA, lihat Gambar 8) terbentuk yang memediasi apoptosis dimediasi nitrogen dioksida (b) dari asam cis-arachidonic

48
Machine Translated by Google

faktor), NO, angiogenesis, dan penyembuhan luka, dan dengan
demikian, berperan dalam retinopati patologis. Lipoxins, resolvins
dan protectins memiliki tindakan yang kuat pada konsentrasi pico
dan nanomolar dan dapat disuntikkan secara intravitreal untuk
mempelajari tindakan menguntungkan mereka dalam berbagai
bentuk retinopati. Akan menarik untuk mempelajari efek dari
berbagai PUFA, lipoksin, resolvin, dan pelindung pada profil
ekspresi gen yang berfokus pada faktor pertumbuhan (termasuk
VEGF), reseptor dan gennya yang berpartisipasi dalam respons
stres inflamasi dan oksidatif yang berperan dalam patologis.
angiogenesis retina. Studi semacam itu dapat memberikan informasi
berharga yang dapat mengarah pada pengembangan strategi terapi
khusus dalam berbagai penyakit retinopati.
UCAPAN TERIMA KASIH
3. RN Frank, “retinopati diabetik”, N Engl J Med., 350, hlm. 48-58
(2004).
4. R. Jorge, RA Costa et al., “Intravitreal bevacizumab (Avastin) untuk pembuluh
darah baru yang persisten pada retinopati diabetik (studi IBEPE)”, Retina, 26,
hlm. 1006-1013 (2006).
5. PJ Rosenfeld, DM Brown et al., untuk Kelompok Studi MARINA.
“Ranibizumab untuk degenerasi makula terkait usia neovaskular”, N Engl J
Med., 355, hlm. 1419-1431 (2006).
6. ES Gragoudas, AP Adamis et al., untuk Studi Penghambatan VEGF dalam
Kelompok Uji Coba Klinis Neovaskularisasi Mata. “Pegaptanib untuk
degenerasi makula terkait usia neovaskular”, N Engl J Med., 351, hlm.
2805-2816 (2004).
7. T. Alon, I. Hemo et al., “Faktor pertumbuhan endotel vaskular sebagai faktor
kelangsungan hidup untuk pembuluh retina yang baru terbentuk dan
berimplikasi pada retinopati prematuritas”. Nature Med., 1, hlm. 1024-1028 (1995).
8. UN Das, “Asam lemak esensial: Biokimia, fisiologi, dan patologi”, Biotech J., 1,
hlm. 420-439 (2006).
9. UN Das, “penghambat COX-2 dan metabolisme asam lemak esensial”,
Med Sci Monit., 11, R233-R237 (2005).
10. PK Mukherjee, VL Marcheselli et al., “Neuroprotectin D1: docosatriene turunan
asam docosahexaenoic melindungi sel epitel pigmen retina manusia dari stres
oksidatif”, Proc Natl Acad Sci USA, 101, hlm. 8491-8496 (2004).

UND menerima Ramalingaswami Fellowship dari Departemen 11. KM Connor, JP SanGiovanni et al., "Peningkatan asupan makanan ÿ-3 asam
lemak tak jenuh ganda mengurangi angiogenesis retina patologis", Nat Med.,
Bioteknologi, New Delhi, India selama masa studi ini.
7, hlm. 868-873 (2007).
12. E. Kermonant-Duchemin E et al., “Asam trans-arakidonat yang dihasilkan selama
stres nitrat menginduksi degenerasi mikrovaskular yang bergantung pada
trombospondin-1”, Nature Med., 11, hlm. 1339-1345 (2005).
13. LM Acevedo, SM Weis et al., “Robo4 menangkal pensinyalan VEGF”, Nat Med.,
REFERENSI DAN CATATAN 14, hlm. 372-373 (2008).
14. PJ Rosenfeld, DM Brown et al., untuk Kelompok Studi MARINA.
1. RD Jager, WF Mieler et al., “Degenerasi makula terkait usia”, N Engl J Med., “Ranibizumab untuk degenerasi makula terkait usia neovaskular”, N Engl J
358, hlm. 2606-2617 (2008). Med., 355, hlm. 1419-1431 (2006).
2. M. Shimura, T. Nakazawa et al., “Evaluasi terapi komparatif bevacizumab 15. ES Gragoudas, AP Adamis et al., untuk Studi Penghambatan VEGF dalam
Kelompok Uji Coba Klinis Neovaskularisasi Mata. “Pegaptanib untuk

PUFA
intravitreal dan triamcinolone acetonide pada edema makula diabetik
persisten”, Am J Ophthalmol., 145, hlm. 854-861 (2008). degenerasi makula terkait usia neovaskular”, N Engl J Med., 351, hlm.
2805-2816 (2004).

tinggi
Agro
Des
Tekn
200
-Nov
indu
-vol
19
n6
49
Lihat statistik publikasi