Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
▸ Materi tambahan hanya
dipublikasikan secara online. Untuk
melihat silahkan kunjungi jurnal
online (http://dx.doi.org/10.1136/
thoraxjnl-2013-203669).
1DivisiPenyakit Menular,
Departemen Urusan Veteran
Sistem Kesehatan New York
Barat, Universitas Negeri New
York di Buffalo School of
Medicine, Buffalo, New York, AS
2DivisiParu, Perawatan Kritis
dan Tidur, Departemen Urusan
Veteran Sistem Kesehatan New
York Barat, Universitas Negeri
New York di Buffalo School of
Medicine, Buffalo, New York, AS
3Departemen Aliran dan
Sitometri Gambar, Institut
Kanker Roswell Park, Buffalo,
New York, AS
Korespondensi dengan
Dr Charles S Berenson, Divisi
Penyakit Menular (151), VA
Western NY Healthcare System,
3495 Bailey Avenue, Buffalo, NY
14215, AS;
berenson@buffalo.edu
Diterima 1 April 2013 Direvisi
24 Februari 2014 Diterima 27
Februari 2014 Diterbitkan
Online Pertama
31 Maret 2014
Untuk mengutip:Berenson CS,
Kruzel RL, Eberhardt E,dkk. dada
2014;69:811–818.
Penyakit paru obstruktif kronis
ARTIKEL ASLI
Gangguan respon makrofag alveolar imun
bawaan dan kecenderungan eksaserbasi
PPOK
Charles S Berenson,1Ragini L Kruzel,1Ellana Eberhardt,2Ree Dolnick,3
Hans Minderman,3paul K Wallace,3Sanjay Sethi2
ABSTRAK
Latar belakangMakrofag alveolar (AM) pada PPOK pada
dasarnya telah mengganggu respons terhadap reseptor
seperti Toll 2 (TLR2) dan ligan TLR4 dari ligan non-typeable
Haemophilus influenza (NTHI). Namun, kontribusi
disfungsi imun bawaan untuk eksaserbasi PPOK belum
diselidiki. Kami berhipotesis bahwa gangguan respons AM
bawaan pada PPOK melampaui NTHI ke patogen lain dan
terkait dengan eksaserbasi dan keparahan PPOK.
MetodeAM, diperoleh dengan lavage bronchoalveolar dari
88 sukarelawan dengan PPOK stabil hingga sedang,
diinkubasi dengan patogen pernapasan (NTHI,Moraxella
catarrhalis (MC),Streptokokus pneumonia (SP) dan ligan TLR
lipopolisakarida, Pam3Cys) dan IL-8 dan TNF-α yang
ditimbulkan diukur dengan microsphere flow cytometry.
Translokasi nuklir NF-kB diukur dengan uji kolorimetri.
Ekspresi AM TLR2 dan TLR4 ditentukan dengan imunolabel
dan kuantisasi indeks fluoresen rata-rata. Peserta dipantau
secara prospektif untuk terjadinya eksaserbasi PPOK selama
1 tahun setelah bronkoskopi. Analisis non-parametrik
digunakan untuk membandingkan individu yang rentan
eksaserbasi dan non-eksaserbasi.
Hasil29 subjek memiliki setidaknya satu eksaserbasi dalam
periode tindak lanjut (rawan eksaserbasi) dan 59 tetap bebas
eksaserbasi (rawan non-eksaserbasi). AM donor PPOK yang
rentan eksaserbasi lebih tahan terhadap induksi sitokin oleh
NTHI (p=0,02), MC (p=0,045) dan SP (p=0,046), dan terhadap TLR2
(p=0,07) dan TLR4 (p=0,028) ligan, dan telah mengurangi aktivasi
nuklir NF-kB, dibandingkan dengan rekan-rekan yang tidak
rentan eksaserbasi. AM subjek yang rentan eksaserbasi lebih
tahan terhadap peningkatan regulasi TLR2 oleh MC dan SP
(masing-masing p=0,04).
KesimpulanHasil kami mendukung paradigma gangguan
respons bawaan PPOK AM terhadap patogen pernapasan,
yang dimediasi oleh respons TLR yang terganggu, yang
mendasari kecenderungan eksaserbasi pada PPOK.
PENGANTAR
Eksaserbasi merupakan kontributor utama morbiditas
dan mortalitas yang terkait dengan PPOK.1
Sekitar setengah dari eksaserbasi didorong oleh
akuisisi strain baru bakteri patogen pernapasan,
dan peningkatan risiko eksaserbasi PPOK
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas.2 3
Kecenderungan individu untuk eksaserbasi PPOK
sangat bervariasi. Namun, dasar biologis yang
mendasari predileksi ini masih belum diketahui.
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Pesan kunci
Apa pertanyaan kuncinya?
▸ Disfungsi makrofag alveolar dan persistensi
bakteri meningkatkan perkembangan PPOK.
Apa kontribusi disfungsi imun bawaan
terhadap predileksi untuk?
eksaserbasi PPOK?
Apa garis bawahnya?
▸ Makrofag alveolar dari donor PPOK yang rentan
eksaserbasi lebih tahan terhadap induksi sitokin
oleh patogen bakteri pernapasan, melalui
pensinyalan Toll-like receptor 2 (TLR2) dan TLR4, dan
terhadap peningkatan regulasi ekspresi TLR oleh
mikroba, daripada rekan mereka yang tidak rentan
eksaserbasi.
Mengapa membaca?
▸ Studi ini mendukung paradigma gangguan
respon bawaan dari COPD alveolar
makrofag ke patogen pernapasan,
dimediasi oleh gangguan respons TLR,
yang mendasari kecenderungan
eksaserbasi PPOK.
Kami sebelumnya menemukan gangguan
imunologi mendasar dari makrofag alveolar pada
PPOK. Makrofag alveolar orang dewasa dengan
PPOK telah mengganggu respons sitokin inflamasi
terhadap non-typeableHaemophilus influenza (NTHI)
protein membran luar (OMP) P6, ligan Toll-like
receptor 2 (TLR2) dan lipooligosakarida, ligan TLR4,
menunjukkan gangguan pensinyalan TLR pada
makrofag alveolar PPOK.4Selain itu, makrofag
alveolar PPOK telah mengurangi fagositosis NTHI,
menunjukkan disfungsi pensinyalan intraseluler
yang luas.5Temuan ini mendukung peran potensial
untuk pensinyalan TLR dalam patologi terkait PPOK.
Interaksi antara makrofag manusia dan patogen
pernapasan sangat penting untuk patogenesis
PPOK, dan kegagalan untuk membangkitkan
respons makrofag alveolar proinflamasi yang kuat
dapat memungkinkan penghindaran pembersihan
imun patogen pernapasan, yang melanggengkan
infeksi.
Setiap spesies bakteri yang menyebabkan infeksi
pada PPOK menampilkan dinamika kolonisasi yang unik
811
 Penyakit paru obstruktif kronis
dan interaksi dengan sel manusia. NTHI, penyebab paling umum dari
eksaserbasi PPOK, menunjukkan pola kolonisasi yang heterogen
dengan pergantian strain yang tinggi diselingi dengan persistensi
jangka panjang dan menginduksi respons imunologi spesifik strain.6 7
Moraxella catarrhalis,penyebab paling umum kedua dari eksaserbasi
PPOK, memiliki periode kolonisasi yang lebih pendek.8 9Sedangkan
NTHI danM catarrhalishampir secara eksklusif patogen mukosa,7 9
Streptococcus pneumoniaemenyebabkan penyakit invasif dan
community-acquired pneumonia, serta patologi mukosa pada PPOK.10
11Setiap patogen menyajikan serangkaian pemicu imunologis
potensial yang unik untuk jalur inang yang berbeda.
Investigasi kami sebelumnya terbatas pada studi NTHI dan
tidak menentukan apakah respons imun yang rusak
membedakan antara patogen pernapasan.4 5Khususnya,
penelitian ini tidak membahas hubungan antara gangguan
pertahanan bawaan makrofag alveolar dan eksaserbasi PPOK.
Hubungan imunologis dengan eksaserbasi telah dijelaskan.
Berkurangnya respon proliferasi limfosit T perifer terhadap
NTHI OMP P6, serta induksi IL-6 dan IL-8 sputum,
berhubungan dengan eksaserbasi.12–14Selain itu, peningkatan
risiko eksaserbasi PPOK dikaitkan dengan perolehan strain
pernapasan baru NTHI.15Namun, pemicu imunologis yang
mendasarinya belum dijelaskan. Kami berhipotesis bahwa
disfungsi respon imun bawaan pada PPOK, khususnya
gangguan sitokin proinflamasi dan induksi TLR, terkait
dengan eksaserbasi PPOK dan melakukan eksperimen untuk
menguji hipotesis ini.
BAHAN DAN METODE
Perekrutan subjek
Semua prosedur menerima persetujuan VAWNY dan University at
Buffalo Institutional Review Board. Setelah persetujuan, relawan
disaring dengan spirometri (rincian disediakan dalam suplemen
online). Peserta dengan PPOK stabil didaftarkan dan menjalani
bronkoskopi. Semua diikuti secara prospektif untuk terjadinya
eksaserbasi dengan kontak telepon dua bulanan dan kunjungan
klinik 6 bulan dan 12 bulan. Peserta yang mengalami setidaknya
satu eksaserbasi yang membutuhkan penggunaan layanan
kesehatan selama masa studi dianggap 'rawan eksaserbasi'.
Mereka yang tidak mengalami eksaserbasi pasti diberi label 'tidak
rentan terhadap eksaserbasi'. Kriteria inklusi, eksklusi, dan
eksaserbasi yang ketat dirinci dalam suplemen online.
Pemurnian makrofag alveolar manusia
Sembilan puluh enam peserta menjalani bronchoalveolar lavage (BAL)
5
lobus tengah kanan untuk mendapatkan makrofag alveolar.4
Evaluasi tindak lanjut dilakukan 24 jam pascabronkoskopi.
Pemurnian makrofag alveolar dirinci dalam suplemen online.
Induksi sitokin
SEBUAH.Interaksi makrofag-bakteri:Tiga patogen pernapasan
yang berbeda, diperoleh selama eksaserbasi PPOK,
digunakan: NTHI 11P6H1;S pneumonia25P55S1 danM
catarrhalis 6P29B1. Makrofag alveolar masing-masing donor
diinokulasi dengan masing-masing strain (makrofag MOI-
alveolar: bakteri= 1:200). Supernatan dipanen (3 jam) untuk
analisis IL-8 dan TNF-α. Rincian kontrol, strain bakteri dan
kurva dosis-respon disediakan dalam suplemen online.
B.Interaksi ligan makrofag-TLR:Makrofag alveolar diinkubasi
dengan TLR2 murni (tripalmitoil sistein (Pam3sis); EMC
Microcollections GmbH, Tuebingen, Jerman) dan TLR4 (
Escherichia coliK235 lipopolisakarida (LPS); Ligan Sigma
Chemical Co.) (1mg/mL; 3 jam),
812
untuk menentukan respon makrofag alveolar terhadap
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
ligan TLR2 dan TLR4. Supernatan dipanen untuk analisis
IL-8 dan TNF-α. Kurva dosis-respon dan waktu-respon
disediakan dalam suplemen online.
C.Analisis sitokin:Konsentrasi IL-8 dan TNF-α ditentukan
dengan sitometri aliran mikrosfer multianalit.3 16
Batas bawah deteksi masing-masing adalah 6,2 dan 3,6
pg/mL. Konsentrasi dikoreksi untuk perbedaan antar-
eksperimen dalam jumlah makrofag.
ekspresi TLR
SEBUAH.Imunostaining:Makrofag alveolar dilekatkan pada
slide ruang (Nunc Inc., Naperville, Illinois, USA). Setelah co-
inkubasi (1 jam) dengan masing-masing bakteri,5makrofag
yang patuh diimunisasi untuk ekspresi TLR2 dan TLR4,
dirinci dalam suplemen online.
B.Analisis:Minimal lima bidang perwakilan (masing-masing 25
sel), untuk setiap kondisi untuk setiap peserta, ditangkap
secara digital. Gambar dianalisis (Image-Pro Plus V.6.3, Media
Cybernetics Inc., Bethesda MD). Parameter ditetapkan untuk
mengecualikan fluoresensi latar belakang. Intensitas
fluoresen ditentukan untuk setiap makrofag alveolar;
intensitas fluoresen rata-rata (MFI) ekspresi TLR2 dan TLR4
dirata-ratakan untuk setiap peserta.
Aktivasi NF-κB
Makrofag alveolar diinkubasi dengan masing-masing bakteri atau
buffer saja. Protein nuklir dikuantisasi untuk mendapatkan 20mg
protein inti per kondisi.17Uji kolorimetri untuk aktivasi faktor
transkripsi NF-kB dilakukan (Motif Aktif, Carlsbad, California, AS),
dirinci dalam suplemen online. Hasil diberikan sebagai
peningkatan lipat dari makrofag yang tidak diobati.
Analisis statistik
Data demografi terdistribusi normal dan dianalisis dengan uji t
tidak berpasangan untuk variabel kontinu dan2uji untuk variabel
nominal (Tabel 1). Data induksi sitokin dan ekspresi TLR antar
kelompok tidak terdistribusi normal dan dilaporkan sebagai
median (IQR) dibandingkan dengan uji peringkat Mann-Whitney
U. Perbedaan kelompok dikonfirmasi dengan regresi logistik
univariat dan usia yang ditunjukkan, FEV1(L) dan FEV1(%diprediksi)
memiliki p<1.0. Sejak FEV1(L) dan FEV1(%prediksi) adalah co-linear,
hanya FEV1digunakan untuk analisis multivariat. Model regresi
logistik multivariat di mana usia dan FEV1ditambahkan ke setiap
fungsi makrofag signifikan yang diuji dibangun untuk
memastikan apakah perbedaan fungsi makrofag antara
eksaserbasi dan non-eksaserbasi masih terlihat. Untuk semua
perbandingan, p≤0,05 dianggap signifikan.
HASIL
Demografi peserta
Dari 96 sukarelawan yang direkrut memenuhi kriteria inklusi
untuk bronkoskopi untuk penelitian ini, delapan mangkir. Untuk
menentukan hubungan disfungsi makrofag alveolar dengan
eksaserbasi PPOK, 88 peserta yang tersisa secara prospektif
diidentifikasi sebagai rentan eksaserbasi (n=29) dan non-
eksaserbasi (n=59), seperti yang dijelaskan sebelumnya. Usia
(rata-rata tahun ± SEM) tidak berbeda secara signifikan antara
subjek PPOK rawan eksaserbasi dan non-eksaserbasi (62,0±1,7 vs
58,1±1,3; p=0,14). Peserta terdiri dari 66 pria dan 22 wanita. Data
demografi disajikan dalamTabel 1.
Subyek PPOK yang rentan eksaserbasi memiliki parameter spirometrik
yang secara signifikan lebih buruk (FEV1; FEV1,%diprediksi) daripada yang
bukan eksaserbasi. Oleh karena itu, analisis regresi digunakan untuk
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669
 Penyakit paru obstruktif kronis

Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Tabel 1Karakteristik demografi peserta
Non-eksaserbasi- Eksaserbasi-
Karakteristik rawan (n=59) rawan (n=29) nilai p

Usia (tahun), Rata-rata ± SEM 58.1±1.3 62.0±1.7 0.14

jenis kelamin, nomor

Pria 45 21 0,87
Perempuan 14 8
Ras, nomor
bule 44 21 0,74
Amerika Afrika 15 8
Status merokok, nomor
perokok aktif 22 9 0,79
Mantan perokok 37 20
Merokok paket-tahun, 49,6 ± 0,7 49.3±1.2 0,96
Rata-rata ± SEM

FEV1(L) 1,98±0,02 1,76 ± 0,03 0,04

Rata-rata ± SEM

FEV1(% diprediksi) 64,6 ± 0,5 57,6 ± 0,8 0,01

Rata-rata+SEM
FVC (L), 3.52+0.1 3,38+0,7 0,52
Rata-rata ± SEM

FVC, % diprediksi 90.0+2.5 86.6+2.9 0,42

Rata-rata ± SEM

Klasifikasi EMAS* % (n) % (n) 0,20

1 16.9 (10) 17.2 (5)
2 64.4 (38) 48.3 (14)
3 18.6 (11) 34.5 (10)

Data dinyatakan sebagai mean±SEM.

Analisis data dengan uji t tidak berpasangan untuk perbandingan variabel kontinyu dan dengan2
uji perbandingan variabel nominal.
* Klasifikasi EMAS seperti yang dirinci dalam Inisiatif Global untuk Penyakit Paru Obstruktif
Kronis.18

menentukan dampak independen dari perbedaan kelompok

dalam ukuran spirometri pada hasil imunologi.
Jumlah makrofag alveolar yang diperoleh dengan
bronkoskopi (berarti ×105±SEM) adalah 325,5±84,5 untuk
eksaserbator PPOK dan 488,1±64,1 untuk non-eksaserbasi
PPOK (p=0,14). Tidak ada peserta yang menggunakan steroid
sistemik atau antibiotik. Lima puluh empat peserta (59,3%
non-eksaserbasi; 65,5% eksaserbator) menggunakan obat
bronkoaktif, termasuk kortikosteroid inhalasi pada 17 (18,6%
non-eksaserbasi; 20,1% eksaserbator), agonis pada 52 (57,6%
non-eksaserbator). ; 62,8% eksaserbasi), obat antikolinergik di
34 (33,9% non-eksaserbasi; 48,3% eksaserbasi). Untuk setiap
perbandingan antar kelompok, tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam penggunaan obat. Gambar 1 Induksi bakteri dari makrofag alveolar manusia IL-8 dan
eksaserbasi PPOK. Makrofag alveolar diperoleh dari peserta PPOK yang
diidentifikasi secara prospektif selama penelitian sebagai rentan non-
Induksi sitokin oleh bakteri eksaserbasi (bayangan abu-abu gelap) dan rawan eksaserbasi (bayangan
Untuk menentukan respon imun relatif dari makrofag alveolar abu-abu terang). Sel diinkubasi dengan non-typeableHaemophilus
masing-masing kelompok terhadap setiap patogen pernapasan, influenzae11P6H1 (A),Moraxella catarrhalis6P29B1 (B) danStreptococcus
makrofag alveolar diinkubasi dengan NTHI,M catarrhalisdan S pneumoniae25P55S1 (C), dan konsentrasi IL-8 supernatan diukur. Hasil
ditampilkan sebagai plot kotak untuk setiap kelompok. Setiap kotak
pneumoniadan supernatan diuji untuk IL-8 (Gambar 1) dan TNF-α
mencakup IQR 25-75, dengan garis horizontal di setiap kotak mewakili
(Gambar 2). Data dinyatakan sebagai median pg/mL (IQR). Nilai
nilai median. Setiap batang vertikal mencakup rentang sentil 10-90. Data
dasar (sel yang diperlakukan dengan buffer) untuk IL-8 adalah sesuai dengan nilai numerik yang diberikan dalam 'Hasil'. Perbandingan
1025 (2740) dan 580 (2192) (p=0,32) dan untuk TNF-α adalah 0 (22) statistik kelompok dilakukan dengan uji peringkat Mann-Whitney U.
dan 0 (0,52) (p=0,36) untuk non- peserta PPOK yang rentan
eksaserbasi dan rentan eksaserbasi.
peserta yang rentan eksaserbasi dan non-eksaserbasi diinkubasi
Responsitas sitokin makrofag alveolar dan dengan bakteri patogen. Makrofag alveolar pada individu PPOK
eksaserbasi PPOK yang rentan eksaserbasi lebih refrakter (p=0,02) terhadap induksi
IL-8:Untuk mengetahui hubungan disfungsi makrofag NTHI dari IL-8 (median pg/mL (IQR)) dibandingkan rekan mereka
alveolar dengan eksaserbasi PPOK, makrofag alveolar yang tidak rentan eksaserbasi (775,0 (2814) vs.

Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669 813

 Penyakit paru obstruktif kronis

Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Gambar 2Induksi bakteri dari TNF-α makrofag alveolar manusia
dan eksaserbasi PPOK. Makrofag alveolar diperoleh dari PPOK
yang tidak rentan eksaserbasi (arsir abu-abu gelap) dan
rawan eksaserbasi (bayangan abu-abu muda), diinkubasi dengan non-typeable
Gambar 3 Reseptor seperti tol 2 (TLR2) dan induksi ligan TLR4
Haemophilus influenza (A) danMoraxella catarrhalis (B), dan konsentrasi TNF-α
makrofag alveolar manusia IL-8. Makrofag alveolar, diperoleh dari PPOK yang
supernatan diukur. Hasil ditampilkan sebagai plot kotak untuk setiap kelompok. Data
tidak rentan eksaserbasi (bayangan abu-abu gelap) dan
diwakili oleh plot kotak untuk setiap kelompok, seperti yang dijelaskan dalamGambar 1
peserta yang rentan eksaserbasi (bayangan abu-abu muda), diinkubasi
, dan sesuai dengan nilai yang diberikan dalam 'Hasil'. Makrofag alveolar menghasilkan
dengan lipopolisakarida ligan TLR4 (LPS, A) dan dengan ligan TLR2
konsentrasi TNF-α yang dapat diabaikan sebagai respons terhadapStreptokokus
tripalmitoil sistein (Pam3Cys, B), dan konsentrasi IL-8 supernatan diukur.
pneumonia (tidak ditampilkan).
Data diwakili oleh plot kotak untuk setiap kelompok, seperti yang
dijelaskan dalamGambar 1, dan sesuai dengan nilai numerik yang
diberikan di 'Hasil'.
2365 (4250,5);Gambar 1SEBUAH). Respons makrofag alveolus
terhadap M catarrhalis-induksi IL-8 (870 (2586) vs 1710
(3383,8);p=0,045;Gambar 1B) dan keS pneumoniae-induksi IL-8
peserta rawan dan non-eksaserbasi rawan diinkubasi dengan
(460 (1319) vs 1165 (2137,4);p=0,046;Gambar 1C) juga berkurang
TLR2 murni (Pam3Ligan Cys) dan TLR4 (LPS) untuk mengukur
di antara peserta PPOK yang rentan eksaserbasi. Dengan
induksi IL-8. Induksi IL-8 yang dimediasi TLR4 dari makrofag
demikian, ada hubungan yang jelas antara terjadinya eksaserbasi
alveolar pada individu PPOK yang rentan eksaserbasi terganggu
PPOK yang diukur secara prospektif dan respons IL-8 makrofag
(p=0,028) dibandingkan dengan respons non-eksaserbasi (500
alveolar terhadap pemicu bakteri pernapasan. Analisis nilai yang
(1361) vs 1220 (1617);gambar 3SEBUAH). Meskipun perbedaan
dirangsang, dikoreksi untuk ekspresi sitokin dasar, dirinci dalam
dalam induksi IL-8 yang dimediasi TLR2 tidak mencapai
suplemen online, yang selanjutnya menguatkan refraktori
signifikansi statistik (p=0,074), hasil menunjukkan kecenderungan
makrofag alveolar dari peserta yang rentan eksaserbasi.
penurunan respons di antara makrofag alveolar dari donor yang
TNF-α:Makrofag alveolar pada individu PPOK yang rentan
rentan eksaserbasi (640 (1440) vs 1160 (2179);gambar 3B).
eksaserbasi juga lebih refrakter (p=0,046) terhadap induksi NTHI dari
TNF-α:Makrofag alveolar pada individu PPOK yang rentan
TNF-α dibandingkan rekan mereka yang tidak rentan eksaserbasi (0
eksaserbasi juga lebih refrakter (p=0,015) terhadap yang
(4,3) vs 0 (19,2);Gambar 2SEBUAH). Meskipun perbedaannya tidak
diperantarai TLR4 (4,7 (20,5) vs 18,8 (91,9);gambar 4A) dan
signifikan secara statistik,M catarrhalis-induksi TNF-α juga berkurang
dimediasi TLR2 (21,3 (60,6) vs 53,5 (119,8));gambar 4B) induksi
untuk makrofag alveolar peserta yang rentan eksaserbasi (7,0 (112,4)
TNF-α (p=0,049) dibandingkan rekan-rekan mereka yang tidak
vs 16,1 (515,0));Gambar 2B) (p=0,08). S pneumoniahanya
rentan eksaserbasi.
menimbulkan konsentrasi TNF-α yang dapat diabaikan (tidak
ditampilkan).

Aktivasi NF-κB
Induksi sitokin ligan TLR dan eksaserbasi PPOK Untuk menentukan apakah gangguan respons imunologis dari
IL-8:Untuk menentukan peran pensinyalan TLR makrofag alveolar makrofag alveolar PPOK yang rentan eksaserbasi dimediasi
dalam eksaserbasi PPOK, makrofag alveolar eksaserbasi- melalui regulator transkripsi NF-κB, ekstrak nuklir dari

814 Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669


Gambar 4 Reseptor seperti tol 2 (TLR2) dan induksi ligan TLR4
makrofag alveolar manusia TNF-α. Makrofag alveolar, diperoleh dari peserta
PPOK yang tidak rentan eksaserbasi (berbayang abu-abu gelap) dan yang
rentan eksaserbasi (berbayang abu-abu terang), diinkubasi dengan
lipopolisakarida (A) dan dengan Pam3Cys (B), dan konsentrasi TNF-α supernatan
diukur. Data diwakili oleh plot kotak untuk setiap kelompok, seperti yang
dijelaskan dalamGambar 1, dan sesuai dengan nilai yang diberikan dalam
'Hasil'.
makrofag alveolar diinkubasi dengan masing-masing bakteri
dianalisis. Perbandingan dibuat dengan nilai dasar donor yang sama
dan dinyatakan sebagai peningkatan lipat untuk masing-masing.
Lipatan peningkatan NF-kB nuklir untuk PPOK rawan eksaserbasi vs
non-eksaserbasi adalah 4,1 (3,5) vs 10,1 (5,9) sebagai respons
terhadap NTHI (p=0,02); 5,8 (2,5) vs 17,9 (22,0) sebagai tanggapan
terhadapM catarrhalis (p=0,04) dan 3,0 (5,1) vs 16,1 (16,1) dalam
menanggapiS pneumonia (p=0,02).
Ekspresi TLR dan eksaserbasi PPOK
Untuk menentukan peran regulasi mikroba ekspresi TLR
makrofag alveolar, LKM dari TLR2 dan TLR4 yang diinduksi bakteri
dianalisis (Meja 2). Makrofag alveolar perokok aktif menunjukkan
autofluoresensi yang berlebihan, membuat hasil sulit untuk
ditafsirkan secara andal. Oleh karena itu, analisis untuk studi
khusus ini terbatas pada mantan perokok. Nilai MFI dasar (sel
yang diperlakukan dengan buffer) untuk TLR2 adalah 7,4 (3,7) dan
7,7 (6,0) (p=0,53) dan untuk TLR4 adalah 8,9 (4,3) dan 7,6 (4,4)
(p=0,26) untuk yang tidak rentan dan eksaserbasi peserta -rentan,
masing-masing. Namun,M catarrhalis-diinduksi (14,0 (6,3) vs 17,2
(4,2);angka 5, baris atas) danS pneumoniae-diinduksi (16,1 (4,7) vs
19,8 (5,3));angka 5, baris tengah) ekspresi TLR2 adalah
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669
Penyakit paru obstruktif kronis
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Meja 2 Induksi bakteri dari makrofag alveolar TLR2 dan TLR4
ekspresi.
Strain bakteri
Moraxella Streptokokus
NTHI kataralis pneumonia
kelompok PPOK 11P6H1 6P29B1 25P55S1
TLR2 (indeks fluoresen rata-rata)
Tidak rawan eksaserbasi 17.4 (8.6) 17.2 (4.2) 19.8 (5.3)
Rawan eksaserbasi 19.1 (9.3) 14.1 (6.3) 16.1 (4.7)
Mann–Whitney U 0,89 0,04 0,04
nilai p
TLR4 (indeks fluoresen rata-rata)
Tidak rawan eksaserbasi 16.3 (5.4) 18.3 (6.9) 17.0 (5.5)
Rawan eksaserbasi 18,7 (14,4) 17.8 (8.5) 14.3 (4.4)
Mann–Whitney U 0,62 0,53 0.18
nilai p
Huruf tebal menunjukkan nilai p yang signifikan secara statistik.
Makrofag alveolar masing-masing donor diinkubasi dengan masing-masing bakteri dan
gambar ekspresi TLR makrofag yang diinduksi ditangkap dari beberapa bidang. Intensitas
fluoresen rata-rata (LKM) untuk TLR2 dan TLR4 diukur dan dikoreksi untuk ekspresi latar
belakang. Setiap nilai dinyatakan sebagai LKM (IQR). Perbandingan statistik non-
parametrik antara kelompok peserta dilakukan. Gambar yang diimunisasi dari satu
peserta dari setiap kelompok ditampilkan diangka 5.
NTHI, tidak dapat diketikHaemophilus influenzae;TLR, reseptor seperti Tol.
berkurang secara signifikan pada donor rentan eksaserbasi (p = 0,04
untuk masing-masing). Ekspresi TLR2 yang diinduksi NTHI tidak
berbeda antara kedua kelompok (angka 5SEBUAH; p=0,89). Ekspresi
TLR4 yang diinduksi tidak berbeda antara makrofag alveolar dari
peserta yang rentan eksaserbasi dan non-eksaserbasi dalam
menanggapi ketiga bakteri patogen (Meja 2).
Untuk menetapkan hubungan antara ekspresi TLR yang
diinduksi bakteri dan induksi bakteri IL-8, analisis regresi
dilakukan (angka 6dan7) dan dikonfirmasi oleh korelasi
Spearman. Hubungan yang jelas ada antara IL-8 yang diinduksi
NTHI dan ekspresi kedua TLR2 (gambar 6SEBUAH; p=0,04;
r=0,432) dan ekspresi TLR4 (gambar 7SEBUAH; p=0,05; r=0,398). M
catarrhalis-IL-8 yang diinduksi juga berkorelasi dengan TLR2 yang
diinduksi (gambar 6B; p=0,0003; r=0,671) dan ekspresi TLR4 (
gambar 7B; p=0,007; r=0,54).S pneumoniae-IL-8 yang diinduksi
juga memiliki hubungan yang kuat dengan TLR2 yang diinduksi (
gambar 6C; p<0,001; r=0,778) dan TLR4 (gambar 7C; p=0,006;
r=0.555) ekspresi. Dengan demikian, ada hubungan yang kuat
antara induksi IL-8 untuk setiap bakteri dan ekspresi TLR.
Analisis regresi multivariat
Karena perbedaan kelompok demografis ada pada usia dan FEV1
(Tabel 1), kami membuat model regresi logistik multivariat untuk
menentukan apakah perbedaan antarkelompok dalam respons
makrofag tidak tergantung pada perbedaan demografis. Karena
data induksi sitokin tidak terdistribusi normal, nilai logaritma
basis 10 digunakan untuk model regresi. Tabel dengan data
lengkap (nilai p, OR, dan indeks kepercayaan 95%) termasuk
dalam suplemen online. Dalam masing-masing model ini, induksi
IL-8 makrofag dan induksi TLR2 tetap berbeda secara signifikan
antara eksaserbasi dan non-eksaserbasi. Semua respon
imunologi makrofag yang berbeda secara signifikan sebagai
variabel individu antara kedua kelompok tetap demikian dalam
regresi logistik multivariat, kecuali untuk Pam3TNF-α yang
diinduksi Cys. Dengan demikian, variabel demografis memiliki
efek statistik minimal pada sitokin makrofag alveolar keseluruhan
dan hasil ekspresi TLR.
815
 Penyakit paru obstruktif kronis
Gambar 5Induksi bakteri dari
ekspresi makrofag alveolar manusia
Toll-like receptor 2 (TLR2). Makrofag
alveolar, diperoleh dari
peserta PPOK non-eksaserbasi (kiri) dan
rentan eksaserbasi (kanan), diinkubasi
dengan Moraxella catarrhalis (baris
teratas), Streptokokus pneumonia (baris
tengah) dan tidak dapat diketik
Haemophilus influenza (baris bawah), dan
ekspresi TLR2 diukur. Gambar yang
ditampilkan berasal dari salah satu peserta
dari setiap kelompok. Intensitas fluoresen
rata-rata lengkap untuk semua peserta dari
setiap kelompok diberikan dalam: Meja 2.
DISKUSI
Ini adalah studi pertama yang menunjukkan korelasi yang berbeda dari
disfungsi makrofag alveolar dengan kecenderungan klinis terhadap
eksaserbasi PPOK. Selanjutnya, asosiasi ini terjadi sebagai respons
terhadap NTHI,M catarrhalis,danS pneumonia,tiga patogen pernapasan
paling umum pada PPOK.19Respon inflamasi makrofag alveolar yang
dibangkitkan sangat penting untuk pembersihan bakteri yang dimediasi
imun bawaan. Terjadinya eksaserbasi bakteri terutama didorong oleh
akuisisi bakteri patogen baru di saluran pernapasan bagian bawah.2
Peningkatan peradangan saluran napas bawah telah dikaitkan dengan
peningkatan gejala pernapasan pada PPOK yang mengarah ke eksaserbasi
klinis.20Dengan diperkenalkannya strain baru patogen pernapasan dan
gangguan pembersihan makrofag, bakteri tetap ada. Kegagalan untuk
membersihkan bakteri pernapasan dapat menyebabkan eksaserbasi dan
memerlukan mekanisme imun adaptif untuk pembersihan patogen.
Kami sebelumnya menemukan bahwa makrofag alveolar orang
dewasa dengan PPOK telah mengganggu respons sitokin inflamasi
terhadap NTHI OMP P6 dan LOS, menunjukkan gangguan pensinyalan
melalui jalur TLR2 dan TLR4.4Sementara pensinyalan TLR4 berperan
dalam peradangan yang dimediasi asap rokok, ada penyelidikan
terbatas tentang interaksi TLR-mikroba pada eksaserbasi PPOK.21Studi
pada model murine mendukung peran TLR dalam pembersihan NTHI
dari jaringan paru-paru.22 23Ini mendorong kami untuk mengevaluasi
tidak hanya pensinyalan makrofag alveolar melalui TLR, tetapi juga
regulasi mikroba ekspresi TLR pada individu PPOK yang rentan
eksaserbasi. Refraktori makrofag alveolar PPOK yang rentan
eksaserbasi terhadap ligan TLR2 dan TLR4 spesifik, oleh respons IL-8
dan TNF-α dalam penelitian ini, menunjukkan gangguan pensinyalan
TLR2 dan TLR4 di antara mereka yang rentan terhadap eksaserbasi
PPOK. Lebih lanjut, berkurangnya induksi TNF-α yang dimediasi TLR2,
serta induksi TLR4 dari IL-8 dan TNF-α, mendukung gangguan luas
pensinyalan TLR makrofag alveolar di antara
816
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Individu yang rentan eksaserbasi PPOK, termasuk gangguan
mediasi pensinyalan melalui NF-kB, peristiwa penting dalam
aktivasi respons imun bawaan yang dimediasi TLR.24Kontribusi
relatif dari faktor genetik dan merokok untuk gangguan ini
memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Hasil kami menunjukkan
bahwa penentu respon TLR memberikan beberapa derajat
penjelasan untuk variasi yang luas dalam frekuensi eksaserbasi.
Karena kolonisasi dengan patogen pernapasan mungkin berfungsi
sebagai mekanisme priming makrofag, kami membiakkan setiap BAL
untuk bakteri pernapasan. NTHI diambil dari BAL hanya satu peserta
yang rentan eksaserbasi dan dua yang tidak rentan eksaserbasi.M
catarrhalisdanS pneumoniatidak ditemukan dari sampel apa pun. Ini
kemungkinan mencerminkan kriteria seleksi kami untuk individu yang
tidak menunjukkan gejala pada saat bronkoskopi.
Beberapa mekanisme dapat memediasi respon TLR yang
terganggu. Induksi molekul TLR2 pada makrofag alveolar sebagai
respons terhadapM catarrhalisdanS pneumoniadikaitkan dengan
kecenderungan eksaserbasi di antara mantan perokok PPOK.
Selain itu, ekspresi TLR yang diinduksi sangat terkait dengan
induksi bakteri IL-8. Secara kolektif, temuan ini mendukung peran
gangguan ekspresi TLR makrofag alveolar dan pensinyalan
melalui induksi sitokin bakteri pada PPOK yang rentan
eksaserbasi. Studi terkait telah mulai mengeksplorasi ekspresi
TLR yang diinduksi sebagai komponen disfungsi imun pada PPOK,
tetapi telah berfokus pada neutrofil dahak dan makrofag yang
diturunkan dari monosit darah.25 26Faktanya, ekspresi TLR2 dalam
neutrofil sputum mungkin tunduk pada regulasi yang berbeda
pada PPOK.25Selain itu, ekspresi TLR2 yang diinduksi dalam
makrofag alveolar tercatat berkurang di antara sejumlah kecil
individu dengan PPOK, meskipun tidak ada korelasi yang dicari
dengan eksaserbasi dalam penelitian ini.25Studi ekspresi TLR dan
regulasi potensial oleh produk bakteri dan asap rokok di
makrofag alveolar dan PPOK telah diselidiki.26 27
Namun, hubungan regulasi mikroba alveolus
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669

Gambar 6Induksi bakteri dari ekspresi IL-8 dan Toll-like receptor 2
(TLR2). Korelasi induksi IL-8 oleh non-typeable Haemophilus
influenza (SEBUAH),Moraxella catarrhalis (Pita Streptokokus
pneumonia (C) dari makrofag alveolar dari peserta PPOK
eksaserbasi dan eksaserbasi yang rentan terhadap perokok dan
ekspresi TLR2 ditampilkan. Korelasi statistik ditentukan dengan
analisis regresi.
ekspresi TLR makrofag untuk eksaserbasi PPOK belum pernah
dieksplorasi sebelumnya. Hubungan yang kuat antara induksi IL-8
untuk setiap bakteri dan ekspresi TLR mendukung suatu hubungan,
meskipun penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk membangun
hubungan yang jelas.
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669
Penyakit paru obstruktif kronis
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Gambar 7Induksi bakteri dari ekspresi IL-8 dan Toll-like receptor 4
(TLR4). Korelasi induksi IL-8 oleh non-typeable Haemophilus
influenza (SEBUAH),Moraxella catarrhalis (Pita Streptokokus
pneumonia (C) dari makrofag alveolar dari peserta PPOK
eksaserbasi yang tidak rentan dan eksaserbasi dan ekspresi TLR4
ditampilkan. Korelasi statistik ditentukan dengan analisis regresi.
Eksaserbasi berkontribusi besar terhadap morbiditas dan
mortalitas pada PPOK.3Faktanya, frekuensi eksaserbasi dikaitkan
dengan pergeseran sitokin proinflamasi, menggarisbawahi
pentingnya regulasi kekebalan mendasar.28 29Peningkatan IL-8 dalam
cairan BAL telah menjadi penanda yang membedakan PPOK dalam
817
 Penyakit paru obstruktif kronis
perokok aktif.30 31Dengan demikian, menarik bahwa makrofag alveolar
pada individu yang rentan eksaserbasi dengan PPOK refrakter terhadap
induksi IL-8 dibandingkan dengan PPOK yang tidak rentan eksaserbasi. Hal
ini menunjukkan bahwa induksi IL-8 makrofag alveolar pada PPOK yang
rentan eksaserbasi mungkin tunduk pada regulasi yang berbeda dari
rekan-rekan mereka yang tidak rentan eksaserbasi dan bahwa IL-8 dalam
cairan BAL perokok aktif PPOK mungkin sebagian besar merupakan produk
neutrofil dan epitel. sel.32
Sementara hasil kami definitif, ada keterbatasan yang melekat pada
penelitian kami. Frekuensi eksaserbasi meningkat dengan
memburuknya PPOK, dan kebutuhan untuk bronkoskopi membatasi
penyelidikan kami pada PPOK ringan hingga sedang.33Meskipun
korelasi ekspresi TLR yang diinduksi untuk eksaserbasi di antara
mantan perokok adalah pasti, penelitian kami tentang ekspresi TLR
yang diinduksi tidak membahas fitur imunologis ini untuk eksaserbasi
di antara perokok aktif PPOK. Akhirnya, sementara berkurangnya
respons IL-8 dan TNF-α dari makrofag alveolar berkorelasi dengan
kecenderungan eksaserbasi, durasi dan ukuran penelitian kami tidak
memungkinkan kami untuk membedakan individu dengan
eksaserbasi yang lebih sering, dari yang lebih jarang.
Penelitian ini memajukan pemahaman kita tentang disfungsi imun
bawaan pada PPOK, mengungkapkan gangguan yang berbeda dari
makrofag alveolar di antara individu yang rentan terhadap
eksaserbasi. Khususnya, kecenderungan klinis terhadap eksaserbasi
PPOK berkorelasi kuat dengan refrakter respons sitokin makrofag
alveolar terhadap patogen pernapasan. Gangguan pensinyalan TLR2
dan TLR4 dan induksi bakteri dari ekspresi TLR merupakan bagian
integral dari disfungsi ini. Studi untuk mengatasi mekanisme seluler
yang mendasari proses ini akan diarahkan pada strategi terapeutik
untuk meningkatkan respons makrofag dan mengurangi eksaserbasi
pada PPOK. Aktivasi jalur faktor 2 (Nrf2) terkait eritroid nuklir
menghasilkan peningkatan pembersihan makrofag alveolar bakteri,
menunjukkan peran potensial dalam PPOK yang rentan eksaserbasi.34
Secara kolektif, temuan kami mendukung interaksi imunologi dinamis
antara makrofag alveolar dan patogen pernapasan sebagai
komponen predileksi terhadap eksaserbasi PPOK.
Ucapan Terima KasihPara penulis berterima kasih atas saran ilmiah yang ditawarkan
oleh Timothy F Murphy. Naskah ini didedikasikan untuk mengenang rekan kami,
Jane Maloney, yang tanpanya karya ini tidak akan mungkin terwujud.
KontributorCSB dan SS memberikan konsepsi dan desain proyek, analisis data dan
interpretasi data. RLK melakukan semua pekerjaan laboratorium biologi sel. EE
melakukan akuisisi semua data klinis. PKW melakukan multianalyte flow cytometry dan
analisis data sitokin. HM dan RD melakukan analisis fluoresen.
PendanaanPekerjaan ini didukung oleh hibah penelitian R01HL082561-01 (CSB, SS)
dari National Institutes of Health dan dengan dukungan dari Departemen Urusan
Veteran.
Kepentingan bersaingTidak ada.
Persetujuan pasienDiperoleh.
Persetujuan etikaVA Western New York dan Universitas di Buffalo Institutional
Review Boards.
Asal dan ulasan sejawatTidak ditugaskan; ditinjau sejawat secara eksternal.
REFERENSI
1 Decramer M, Janssens W, Miravitlles M. Penyakit paru obstruktif kronik.
Lanset2012;379:1341–51.
2 Sethi S, Murphy TF. Infeksi pada patogenesis dan perjalanan penyakit paru
obstruktif kronik.N Engl J Med2008;359:2355–65.
3 Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P,dkk.Eksaserbasi akut yang
parah dan kematian pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik. dada
2005;60:925–31.
4 Berenson CS, Wrona CT, Grove LJ,dkk.Gangguan respon makrofag alveolar terhadap
Haemophilusantigen pada penyakit paru obstruktif kronik.Am J Resp Crit Care Med
2006;173:991–8.
818
5 Berenson CS, Garlipp MA, Grove LJ,dkk.Gangguan fagositosis nontypeable
Thorax: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/thoraxjnl-2013-203669 pada tanggal 31 Maret 2014. Diunduh darihttp://thorax.bmj.com/pada 29 Agustus 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Haemophilus influenzaeoleh makrofag alveolar manusia pada penyakit paru
obstruktif kronik.J Menginfeksi Dis2006;194:1375–84.
6 Murphy TF, Brauer AL, Schiffmacher AT,dkk.Kolonisasi terus-menerus oleh
Haemophilus influenzaepada penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med
2004;170:266–72.
7 Sethi S, Wrona C, Grant BJ,dkk.Respon imun spesifik strain terhadap
Haemophilus influenzaepada penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit
Care Med 2004;169:448–53.
8 Murphy TF, Parameswaran GI. Moraxella catarrhalis, patogen saluran pernapasan
manusia.Clin Menginfeksi Dis2009;49:124–31.
9 Murphy TF, Brauer AL, Aebi C,dkk.Spesifisitas antigenik dari respons antibodi mukosa
terhadap Moraxella catarrhalis pada penyakit paru obstruktif kronik.menginfeksi
kekebalan2005;73:8161–6.
10 Calbo E, Valdes E, Ochoa de Ecagüen A,dkk.Pneumonia pneumokokus bakteremia pada pasien
PPOK: hasil yang lebih baik dari yang diharapkan.Mikrobiol Eur J Clin Menginfeksi Dis
2009;28:971–6.
11 Malley R, Lipsitch M, Bogaert D,dkk.Antibodi antipneumokokus serum dan kolonisasi
pneumokokus pada orang dewasa dengan penyakit paru obstruktif kronik. J
Menginfeksi Dis2007;196:928–35.
12 Abe Y, Murphy TF, Sethi S,dkk.Respon proliferasi limfosit terhadap P6
Haemophilus influenzae dikaitkan dengan perlindungan relatif dari eksaserbasi
penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med2002;165:967–71. Patel
13 IS, Seemungal TA, Wilks M,dkk.Hubungan antara kolonisasi bakteri dan
frekuensi, karakter, dan tingkat keparahan eksaserbasi PPOK.dada 2002;57:759–
64.
14 Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ,dkk.Hubungan penanda inflamasi
sputum dengan gejala dan perubahan fungsi paru pada eksaserbasi PPOK.
dada 2000;55:114–20.
15 Sethi S, Evans N, Grant BJ,dkk.Strain baru bakteri dan eksaserbasi
penyakit paru obstruktif kronik.N Engl J Med2002;347:465–71. Earley
16 M, Vogt R, Shapiro H,dkk.Laporan dari lokakarya tentang uji mikrosfer
multianalit.Sitometri2002;50:239–42.
17 Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL,dkk.Pengukuran protein dengan reagen
folin fenol.J Biol Chem1951;193:265–75.
18 Rabe KF, Hurd S, Anzueto A,dkk.Strategi global untuk diagnosis, manajemen,
dan pencegahan penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med
2007;176:532–55.
19 Murphy TF. Peran bakteri dalam peradangan saluran napas dalam eksaserbasi penyakit
paru obstruktif kronik.Curr Opin Menginfeksi Dis2006;19:225–30. Hurst JR, Perera WR,
20 Wilkinson TM,dkk.Peradangan sistemik dan saluran napas atas dan bawah pada
eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med2006;173:71–8.
21 Doz E, Noulin N, Boichot E,dkk.Peradangan paru akibat asap rokok bergantung
pada pensinyalan TLR4/MyD88 dan IL-1R1/MyD88.J kekebalan 2008;180:1169–78.
22 Wieland CW, Florquin S, Maris NA,dkk.Jalur pensinyalan TLR4 yang bergantung pada
MyD88, tetapi tidak independen terhadap MyD88, penting dalam membersihkan
nontypeable Haemophilus influenzaedari paru-paru tikus.J kekebalan2005;175:6042–9.
23 Moghaddam SJ, Clement CG, De la Garza MM,dkk. Haemophilus influenzae lisat
menginduksi aspek fenotipe penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Sel Mol Biol
2008;38:629–38.
24 Carmody RJ, Chen YH. Faktor-kappaB nuklir: aktivasi dan regulasi selama
pensinyalan reseptor seperti tol.Sel Mol Imunol2007;4:31–41.
25 von Scheele I, Larsson K, Dahlen B,dkk.Ekspresi reseptor seperti tol pada perokok
dengan dan tanpa PPOK.Resp Med2010;105:1222–30.
26 Sarir H, Mortaz E, Karimi K,dkk.Asap rokok mengatur ekspresi produksi TLR4 dan
IL-8 oleh makrofag manusia.J Peradangan2009;6:1–9. Droemann D, Goldmann T,
27 Tiedje T,dkk.Ekspresi reseptor 2 seperti tol menurun pada makrofag alveolar
pada perokok dan pasien PPOK.Resp Res2005;6:1–8.
28 Wedzicha JA. Eksaserbasi: etiologi dan mekanisme patofisiologi.Dada
2002;121:136S–41S.
29 Parameswaran GI, Wrona CT, Murphy TF,dkk. Moraxella catarrhalisakuisisi,
peradangan saluran napas dan keseimbangan protease-antiprotease pada penyakit
paru obstruktif kronik.Infeksi BMC Dis2009;9:178.
30 Tanino M, Betsuyaku T, Takeyabu K,dkk.Peningkatan kadar interleukin-8 dalam cairan
BAL dari perokok yang rentan terkena emfisema paru.dada2002;57:405–11. Sethi S,
31 Maloney J, Grove L,dkk.Peradangan saluran napas dan kolonisasi bakteri bronkus pada
penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med 2006;173:991–8.
32 Schulz C, Krätzel K, Wolf K,dkk.Aktivasi sel epitel bronkus pada perokok tanpa obstruksi
jalan napas dan pasien PPOK.Dada2004;125:1706–13. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A,dkk.
33 Kerentanan terhadap eksaserbasi pada penyakit paru obstruktif kronik.N Engl J Med
2010;363:1128–38. Harvey CJ, Thimmulappa RK, Sethi S,dkk.Menargetkan pensinyalan
34 Nrf2 meningkatkan pembersihan bakteri oleh makrofag alveolar pada pasien dengan
COPD dan pada model tikus.Sci Transl Med2011;3:78ra32.
Berenson CS,dkk. dada2014;69:811–818. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-203669