Khasiat metotreksat dalam mengurangi risiko erosi tulang pada pasien dengan

rheumatoid arthritis: tinjauan sistematis uji coba terkontrol secara acak

D.P. Destiani, S. Naja, S. Dewi, A. R. Rahmadi, S. A. S. Sulaiman & R. Abdulah Osteoporosis

International (2020).

Meskipun obat baru untuk pengobatan rheumatoid arthritis (RA) telah dikembangkan,
methotrexate (MTX) tetap menjadi obat yang umum digunakan untuk manajemen RA. Selain
memantau aktivitas penyakit selama pengobatan RA, erosi tulang harus dinilai secara cermat
selama pengelolaan RA jangka panjang. Dalam artikel ulasan ini, kami menyajikan tinjauan
sistematis tentang efektivitas MTX dalam mengurangi risiko erosi tulang. Kami meninjau studi
uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan monoterapi MTX atau MTX dalam kombinasi
dengan plasebo. Evaluasi perkembangan erosi tulang diperiksa dengan penilaian radiografi
seperti skor Sharp total (TSS) atau skor van der Heijde (SvdH atau vdH TSS), penyempitan
ruang sendi (JSN), skor erosi (ERO), dan proporsi nonprogressor radiografi . Beberapa faktor
kunci ditemukan mempengaruhi respon terhadap pengobatan MTX, seperti polimorfisme gen.
Mekanisme pasti dari pencegahan erosi tulang oleh MTX masih belum jelas, yang memerlukan
penyelidikan lebih lanjut. Variabilitas aktivitas penyakit RA pada subjek penelitian
menghasilkan variasi dalam hasil yang dilaporkan oleh studi individu. Analisis kolektif
menunjukkan bahwa MTX dapat memperlambat perkembangan erosi tulang berdasarkan skor
radiografi kurang dari 0,5–1 / tahun.

Kata Kunci Erosi Tulang. Metotreksat. Artritis rheumatoid

Rheumatoid arthritis (RA) adalah suatu kondisi inflamasi autoimun yang ditandai dengan
peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi atau mekanisme lain yang diatur oleh estrogen [1-3].
RA, jika tidak diobati, menyebabkan kerusakan tulang rawan dan jaringan juxtarticular dan
peradangan kronis pada sinovium sendi kecil seperti jari [4]. Erosi tulang pada RA adalah
karakteristik patologis dari kerusakan tulang lokal yang didorong oleh sel-sel inflamasi yang
diproduksi menyusup ke pannus. Selain itu, RA menginduksi peradangan kronis sistemik yang
dapat menyebabkan osteoporosis sekunder [5].

Obat antirematik yang memodifikasi penyakit (DMARDs) biasanya digunakan untuk manajemen
RA jangka panjang. Tujuan monoterapi DMARD adalah untuk memperlambat perkembangan
penyakit. Selain itu, terapi diharapkan dapat mencegah erosi tulang progresif yang terkait dengan
RA. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa methotrexate (MTX) dan DMARD lain
dapat mengurangi perkembangan kerusakan tulang berdasarkan studi pencitraan [6-8].

MTX biasanya digunakan DMARDs dan obat andalan untuk pengobatan RA dan manajemen
jangka panjang. MTX adalah DMARD konvensional pertama (cDMARD) yang menunjukkan
efek terapeutik yang baik pada pasien RA. Selain itu, MTX menunda kerusakan artikular yang
terkait dengan RA [6, 9]. Mekanisme kerja MTX didasarkan pada gangguan jalur metabolisme
asam folat. MTX adalah penghambat kompetitif dari enzim yang bergantung pada folat
dihidrofolat reduktase (DHFR) [10]. Lebih lanjut, MTX menghambat aminoimidazole-4-
carboximde ribonucleotide (AICAR) transformilase (ATIC); dengan demikian, ini meningkatkan
level AICAR. Tingkat AICAR yang tinggi menyebabkan pelepasan adenosin, yang bertindak
sebagai mediator anti-inflamasi yang kuat yang mengarah ke penekanan peradangan pada pasien
RA. MTX juga mempengaruhi respons imun humoral dan seluler dalam sel T dan sel B, monosit,
neutrofil, dan fibroblas [ 11, 12]. Meskipun efek mekanisme MTX pada erosi tulang tidak jelas,
penelitian sebelumnya oleh Haynes et al. menunjukkan bahwa MTX mempengaruhi rasio OPG /
RANKL. Pasien yang menerima MTX selama 6 bulan memiliki rasio yang lebih tinggi. OPG dan
RANKL adalah pemain kunci dalam metabolisme tulang. Rasio OPG / RANKL yang lebih
tinggi menunjukkan penurunan risiko erosi tulang [13].

Erosi tulang dapat dideteksi menggunakan teknik radiografi, magnetic resonance imaging (MRI),
atau X-ray. Ada berbagai metode untuk menilai erosi tulang; Namun, yang paling sensitif adalah
modifikasi van der Heijde dari metode Sharp (vdH mTSS / mTSS / SHS / SvdH) (total skor
Sharp (TSS)). Teknik radiografi seperti penyempitan ruang sendi (JSN) dan skor erosi (ERO)
juga dapat digunakan [14]. Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau efek MTX dalam
mencegah risiko erosi tulang pada pasien RA berdasarkan hasil penilaian radiografi.
Metode

Pilihan artikel

Tinjauan sistematis ini mencakup artikel asli lengkap yang diperoleh melalui PubMed, Cochrane,
dan Medline. Kami menggunakan beberapa kata kunci khusus untuk mencari artikel yang
memenuhi syarat: misalnya, methotrexate untuk erosi tulang pada rheumatoid arthritis (RA),
methotrexate mencegah osteoporosis sekunder pada RA, methotrexate mempengaruhi kepadatan
mineral tulang, dan methotrexate mencegah erosi tulang pada rheumatoid arthritis. Kami fokus
pada tanggapan terhadap MTX; Oleh karena itu, artikel yang dipilih harus memiliki dasar dan
hasil evaluasi dari kelompok monoterapi MTX.

Penelitian dibatasi pada uji klinis acak yang diterbitkan dalam 10 tahun terakhir dalam bahasa
Inggris dan subjek penelitian adalah manusia. Laporan kasus, seri kasus, tinjauan, konferensi
abstrak, dan jenis abstrak lainnya tidak disertakan.

Karakteristik subjek

Subjek penelitian yang termasuk dalam tinjauan sistematis ini adalah pasien yang didiagnosis
sebagai pasien RA aktif sesuai kriteria ACR, dengan skor DAS28 dan nilai ESR dengan durasi
penyakit> 1 bulan karena perkembangan penyakit dari ringan hingga berat dimulai 1 bulan.
Kriteria inklusi termasuk pasien> 18 tahun, dan tidak ada batasan jenis kelamin. Pasien yang
termasuk dalam analisis adalah pasien naif DMARD atau mereka yang menerima terapi
DMARD sebelumnya selama <3 minggu dan kemudian menghentikan terapi selama> 3 bulan
sebelum dimulainya penelitian sehingga efek MTX tidak berpotensi dipengaruhi oleh DMARD
lain. Pasien dengan penyakit penyerta yang berhubungan dengan erosi tulang dan dengan
kontraindikasi untuk DMARDs dikeluarkan.

Intervensi dan pembanding skor

Durasi minimal penelitian adalah 12 minggu atau 3 bulan karena efek awal DMARD dapat
diamati 3 bulan setelah dimulainya pengobatan. Studi harus mencakup kelompok monoterapi
MTX dengan dosis minimal 7,5 mg / minggu berdasarkan rekomendasi dari pedoman Indonesian
Rheumatology Association (IRA) [15]. Meskipun penelitian yang disertakan memiliki beberapa
kelompok pengobatan seperti DMARD konvensional lainnya, DMARD biologis, obat-obatan
herbal, atau obat atau kombinasi baru lainnya, ulasan ini difokuskan pada skor kelompok
pengobatan MTX dibandingkan dengan kelompok dasar atau kelompok plasebo.
Hasil

Studi yang termasuk dalam analisis ini mengevaluasi remisi penyakit, aktivitas penyakit yang
rendah, dan erosi tulang. Evaluasi erosi tulang dinilai dengan penilaian radiografi seperti
modifikasi van der Heijde dari metode Sharp (vdH mTSS atau SvdH) atau TSS, ERO, JSN, dan
proporsi nonprogressor. Skor atau nilai ini disajikan sebagai mean ± SD atau median (kisaran
interkuartil (IQR)) dan n (%). Kisaran skornya adalah sebagai berikut: skor TSS atau vdH TSS,
0–448; Skor ERO, 0–290; vdH skor TSS, 0–160; dan skor JSN, 0–216 (setara dengan 0–120 oleh
vdH TSS). Skor atau nilai yang lebih kecil menunjukkan risiko erosi tulang yang rendah.
Sebaliknya, pada nonprogressor, persentase yang lebih tinggi menunjukkan perkembangan erosi
tulang yang lebih lambat.

Ekstraksi data dan risiko bias

Semua artikel yang relevan disaring berdasarkan judul dan abstrak oleh S.N. dan D.P.D., dan
kemudian artikel lengkap dinilai dapat diterima dan dinilai dan disetujui oleh D.P.D. Ekstraksi
data dilakukan dengan matriks review yang dikembangkan menggunakan Microsoft Excel dan
termasuk nama penulis, tahun publikasi, desain penelitian seperti kriteria dan intervensi
pemilihan pasien, durasi studi, pengaturan klinis, dan skor radiografi.

Risiko bias dinilai menggunakan skor Jadad. Ada tiga pedoman utama untuk mengevaluasi
artikel: pengacakan, pembutakan ganda, dan penarikan dan putus sekolah. Lima pertanyaan
harus dijawab dalam waktu kurang dari 10 menit: Apakah penelitian dideskripsikan sebagai
penelitian secara acak (penggunaan kata-kata secara acak, acak, dan pengacakan)? Apakah
metode untuk menghasilkan urutan pengacakan dijelaskan dan sesuai? Apakah penelitian itu
disebut buta ganda? Apakah metode kebutaan ganda dijelaskan dan sesuai? Apakah ada deskripsi
penarikan dan putus sekolah? [16, 17].

Penilaian ringkasan

Artikel ini mengevaluasi hasil sekunder RA, termasuk parameter erosi tulang seperti SvdH
(TSS), JSN, ERO, dan jumlah nonprogressor radiografi. Skor untuk SvdH atau TSS, JSN, dan
ERO menggunakan mean ± SD atau median (IQR) dan untuk nonprogressor radiografi
digunakan n (%). Skor kelompok MTX dibandingkan dengan plasebo atau baseline setelah
menyelesaikan minimal 24 minggu pengobatan.

Hasil

Seleksi studi
Kami menggunakan beberapa kata kunci untuk mengumpulkan artikel melalui PubMed,
Cochrane, dan Medline. Kriteria inklusi termasuk artikel yang diterbitkan dalam 10 tahun
terakhir. Secara total, kami mengumpulkan 188 artikel. Kami mengecualikan 28 artikel
berdasarkan judul, jenis artikel, dan abstrak. Artikel lengkap dievaluasi berdasarkan metode yang
relevan seperti pengacakan dan kelompok perlakuan, dan apakah parameter penilaian sesuai
dengan tujuan tinjauan ini. Setelah penyaringan metode dan hasil artikel, total 15 artikel
dianalisis untuk dimasukkan dalam ulasan ini. Rencana pemilihan penelitian disajikan pada
Gambar. 1.

Karakteristik dan intervensi penelitian

Sebanyak 2321 pasien dilibatkan dalam analisis yang dilaporkan dalam tinjauan ini. Ada 669
pasien yang diamati selama 2 tahun [6, 18-23], termasuk 80 pasien dalam studi oleh Hetland et
al. yang diamati selama bertahun-tahun dan mewakili waktu pengamatan [24]. Waktu observasi
paling sedikit adalah 6 bulan [23, 25]. Dosis minimum MTX adalah 7,5 mg / minggu, dan dosis
tertinggi dari semua penelitian yang disertakan adalah 30 mg / minggu [18]. Empat artikel
memulai pengobatan dengan 7,5 mg / minggu [6, 25-27], 9 artikel dimulai dengan 10 mg /
minggu [18, 19, 22-24, 28-31], dan 2 artikel dimulai dengan 15 mg / minggu [20 , 21]. Hanya 1
artikel yang dianalisis dalam tinjauan ini termasuk kelompok dasar dan kelompok plasebo yang
dibandingkan dengan kelompok pengobatan MTX dalam hal skor penilaian radiografi [19].

Sepuluh studi multinasional dan multinasional, termasuk studi oleh Conaghan et al. yang
mencakup 18 negara [28]. Namun, 5 artikel tidak secara jelas menjelaskan pengaturan klinis [6,
22, 24, 30]. Semua pasien didiagnosis dengan RA aktif dengan durasi penyakit kurang dari 3
tahun. Sebuah studi oleh Zhou et al. [6] memiliki durasi penyakit terpendek 6 minggu.
Karakteristik inklusi dari penelitian yang disertakan dirangkum dalam Tabel 1. Hasil penelitian
Pemeriksaan parameter radiografi dilakukan pada 24 minggu (6 bulan), 52 minggu (1 tahun), 78
minggu (1,5 tahun), 102-104 minggu (2 tahun), 3 tahun, 4 tahun, dan 5 tahun. Sebagian besar
artikel menunjukkan perkembangan erosi tulang yang lambat. Sayangnya tidak semua artikel
mencantumkan hasil radiografi lengkap. Perubahan rata-rata terendah dari awal adalah 0,07
(0,23) oleh Stamm et al. [19] pada pemeriksaan 6 bulan. O’Dell dkk. [22] menunjukkan tidak
ada perubahan rata-rata dari awal pada pemeriksaan 1 tahun. perubahan rata-rata dari baseline
pada pemeriksaan 78 minggu oleh Smolen et al. [27] adalah 0,3. Perubahan rata-rata terendah
dari awal pada 2 tahun adalah 0,2 pada kelompok berisiko rendah yang dijelaskan oleh Stouten et
al. [20], dan pemeriksaan pasien selama 3-5 tahun dilakukan oleh Hetland et al. [24]

Beberapa studi yang mengevaluasi hasil radiografi lebih dari sekali menunjukkan peningkatan
skor rata-rata pada pemeriksaan berikutnya [19, 28, 29, 31], kecuali untuk studi oleh O'Dell et al.
[22]. Skor JSN dan ERO sejalan dengan skor TSS. Peningkatan skor rata-rata menunjukkan
peningkatan risiko erosi tulang [14].

Hampir semua studi yang disertakan memiliki sejumlah hasil radiografi nonprogressor.
Verschueren dkk. [21] mempresentasikan jumlah tertinggi dari hasil radiografi nonprogressor
pada pengobatan 1 tahun. Semakin tinggi jumlah radiografi nonprogressor, semakin sedikit
jumlah pasien dengan resiko erosi tulang. Dua penelitian menunjukkan penurunan jumlah pada
pemeriksaan kedua dibandingkan dengan pemeriksaan pertama [29, 31]. Nomor nonprogressor
menunjukkan proporsi pasien dengan risiko erosi tulang [14]. Hasilnya dikompilasi dalam Tabel
2.

Penilaian kualitas dari studi yang disertakan

Kualitas studi yang menentukan keefektifan intervensi medis harus dinilai, terutama jika studi
tersebut digunakan sebagai bukti keputusan pengobatan pasien [16]. Enam studi memiliki skor
lengkap 5 poin [18, 19, 22, 23, 27, 31]. Semua studi yang disertakan memiliki deskripsi rinci
tentang metode pengacakan dan penarikan. Parameter yang tidak dapat diterapkan adalah
deskripsi metode blinding. Sebuah studi oleh Zhou et al. [6] memiliki skor penilaian Jadad
terendah. Metode pengacakan dan blinding diperlukan untuk memastikan kualitas data dan
menghasilkan hasil yang kuat [16]. Empat studi termasuk tidak menjelaskan metode kebutaan [6,
20, 21, 30]. Skor total Jadad yang lebih tinggi menandakan kualitas penelitian [16]. Tabel 3
merangkum risiko bias studi menurut penilaian Jadad.

Diskusi
Strategi pengobatan baru untuk RA telah muncul selama 10 tahun terakhir [10]. Tujuan utama
pengobatan RA adalah untuk memperlambat proses erosi tulang dan memfasilitasi perbaikan dan
rehabilitasi tulang [32, 33]. Menurut rekomendasi European League Against Rheumatism,
manajemen RA dini memerlukan penilaian sinar-X setiap 6-12 bulan [34]. Namun, beberapa
teknik dapat digunakan untuk mengevaluasi dan memantau kerusakan tulang pada pasien RA.
MRI tidak hanya dapat menilai erosi tulang tetapi juga sinovitis subklinis dan hilangnya
kartilago artikular pada tahap awal; namun, ini lebih mahal dan kompleks untuk penilaian [35].
Sebaliknya, teknik USG berbiaya rendah, lebih sederhana, dan aman karena tidak adanya radiasi,
serta dapat dilakukan berulang kali. Ini juga digunakan untuk mengevaluasi remisi sinovitis
subklinis menggunakan pengobatan DMARD untuk pasien dengan RA menggunakan grayscale
(GS) dan power Doppler (PD) [36]. Sinovitis GS yang terdeteksi ultrasound juga dapat
menunjukkan kemajuan erosi tulang [37, 38]. Selanjutnya, studi kohort sebelumnya oleh
Lillegraven et al. juga menyarankan bahwa tenosinovitis yang dinilai dengan USG dapat
memprediksi perkembangan kerusakan sendi erosif [39]. Janta dan rekan kerja pada tahun 2016
melaporkan korelasi yang baik antara kerusakan tendon yang dievaluasi dengan USG dan
kerusakan struktural tulang yang dievaluasi dengan sinar-X pada pasien dengan RA [40].
Pengobatan RA telah dikembangkan dengan mekanisme tindakan yang lebih spesifik dan
terarah. Selain cDMARDs, biologic (bDMARDs) dan target sintetik DMARDs (tsDMARDs)
juga telah terbukti untuk mengontrol peradangan dan memiliki efek perlindungan dari
perkembangan erosi tulang fokal [41, 42]. b / tsDMARDs dapat mencegah efek sitokin pada
tulang pasien RA dengan berbagai mekanisme. Chen et al. melaporkan bahwa pasien yang
menggunakan cDMARD mengalami keropos tulang lebih signifikan daripada b / tsDMARD
[41]. Namun, b / tsDMARD tidak boleh digunakan sebagai terapi lini pertama untuk RA, karena
keamanan, toksisitas, dan biaya b / tsDMARD lebih tinggi daripada cDMARD [43-45].
Faktanya, biaya finansial yang tinggi dari b / tsDMARDs ini membuat penggunaannya dibatasi
[46]. b / tsDMARDs lebih efektif jika digabungkan dengan cDMARD. Oleh karena itu, b /
tsDMARDs disarankan untuk digunakan ketika respon terhadap cDMARDs tidak memadai [43–
45]. MTX tetap menjadi obat utama untuk pengelolaan RA jangka panjang. MTX relatif aman
dengan indeks terapeutik yang luas berdasarkan rasio efektivitas / toksisitas [10]. Dalam tinjauan
sistemik ini, kami menyelidiki efek MTX pada erosi tulang,
yang termasuk beberapa penilaian radiografi sebagai hasil utama. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa MTX atau DMARD lain dapat memperlambat perkembangan erosi tulang
[7, 8].
Lima penilaian digunakan dalam tinjauan ini: Skor tajam atau vdH TSS, JSN, ERO, persen
nonprogressor, dan persen erosi. Empat dari studi yang ditinjau melaporkan TSS atau SvdH,
JSN, andEROscores [6, 22, 27, 30]; studi lain yang termasuk melaporkan perubahan rata-rata
dari awal. Perubahan rata-rata yang lebih rendah dari nilai dasar untuk TSS, JSN, dan ERO
terjadi selama periode penilaian pertama, dan perbaikan kondisi diamati selama fase penilaian
berikutnya. Biasanya, durasi penyakit mengikuti hubungan linier dengan aktivitas penyakit dan
kerusakan progresif yang dinilai dengan teknik radiografi [47]. Namun, temuan kami
menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara skor parameter ini dan waktu pemantauan.
Burmester dkk. [26] dan Fleischmann et al. [29] menunjukkan bahwa rata-rata perubahan skor
TSS lebih rendah daripada van der Heijde et al. [30] berdasarkan pemantauan skor TSS selama
durasi waktu yang sama, 52 minggu, dan durasi penyakit kurang dari 2 tahun. Sebagian besar
penelitian melaporkan bahwa pengobatan MTX mengurangi skor perkembangan TSS, JSN, dan
ERO dengan perubahan rata-rata dari baseline kurang dari 0,5-1, dengan pengecualian Zhou et
al. [6], Hetland dkk. [24], dan van der Heijde et al. [30]. Semakin rendah skornya, semakin
rendah risiko erosi tulang [14]. Perkembangan radiografi yang lebih rendah yang diamati
menunjukkan remisi aktivitas penyakit berdasarkan skor DAS28 atau SDAI. Pasien dengan skor
stableDAS28 atau SDAI mengalami erosi tulang terbatas [30].
Studi sebelumnya mengidentifikasi skor DAS atau SDAI sebagai faktor risiko paling relevan
yang mungkin mempengaruhi respon terhadap MTX bersama dengan onset penggunaan
DMARD [48, 49]. Kerusakan struktural dan erosi tulang pada RA dipengaruhi oleh beberapa
faktor, termasuk jenis kelamin, merokok, indeks massa tubuh, dan aktivitas penyakit yang dinilai
dengan skor DAS atau SDAI [50, 51]. Sebuah studi oleh Drouin et al. pada tahun 2010
menunjukkan bahwa pasien yang memiliki RF positif selama awal RA, adalah perempuan,
adalah perokok, dan memiliki aktivitas penyakit yang tinggi tidak menanggapi pengobatan MTX
dan berisiko lebih tinggi mengalami kerusakan radiologis [49]. Sebaliknya, Rezaei et al.
menunjukkan bahwa sebagian besar pasien memiliki perkembangan radiografi terlepas dari
pencapaian remisi berdasarkan skor DAS28 [52].
Beberapa penelitian menyelidiki faktor-faktor yang mempengaruhi keberhasilan terapi berbasis
MTX dan mekanisme kerjanya: khususnya, mekanisme pengurangan risiko erosi tulang. Revu et
al. menunjukkan bahwa pengobatan RA dengan MTX dengan dosis awal 10mg / minggu diikuti
dengan 20 mg / minggu menurunkan seluleritas sinovial pada pasien RA. Studi khusus ini
menyelidiki efek MTX pada fungsi RANKL dan OPG. Secara khusus, pengobatan MTX
menghasilkan penurunan konsentrasi RANKL dan rasio RANKL / OPG [53]. Studi lain yang
melibatkan wanita Kaukasia menunjukkan penurunan RANKL yang mengakibatkan peningkatan
rasio OPG / RANKL [9]. Sebuah studi oleh Perpétuo et al. pada pasien dengan RA dini dan tidak
diobati pada efek MTX dikombinasikan dengan prednisolon dosis rendah, dilaporkan penurunan
rasio RANKL larut (sRANKL) / OPG [54]. Penelitian ini sesuai dengan laporan sebelumnya
yang menyarankan MTX yang dikombinasikan dengan kortikosteroid telah mengurangi
peradangan dan mencegah perkembangan kerusakan tulang [55]. Selanjutnya studi yang
dilakukan oleh Kanagawa et al. diilustrasikan bahwa pembentukan osteoklas dan gen ekspresi
yang diinduksi oleh RANKL dapat dihambat oleh MTX meskipun mekanisme langsungnya
masih belum jelas. Studi tersebut menyaring 96 obat yang memiliki aktivitas untuk menghambat
osteoklastogenesis, dan hasilnya menemukan bahwa MTX menghambat aliran Ca yang diinduksi
RANKL dalam sel-sel progenitor osteoklas [56]. Namun, hasil yang bertentangan juga
ditemukan. Sebuah studi oleh Dhooria et al. tidak menunjukkan perbedaan dalam tingkat
RANKL dan OPG setelah pengobatan MTX pada pasien dengan atau tanpa erosi tulang [57].
Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa polimorfisme gen dapat memengaruhi respons
terhadap MTX. Beberapa polimorfisme gen seperti MTHFR, AMPD1, ATIC, dan lainnya
ditemukan mempengaruhi respon pasien terhadap pengobatan MTX [58]. Jenko dkk.
mendemonstrasikan dampak polimorfisme gen MTHFR pada respon terhadap MTX pada
populasi etnis yang berbeda, termasuk Slovenia dan Serbia. Studi ini menunjukkan bahwa 6
bulan pengobatan MTX menurunkan skor DAS28 di Slovenia tetapi tidak di populasi Serbia
[59]. Studi telah menunjukkan bahwa MTX dapat menyebabkan nonprogresi radiografi setelah
evaluasi pasien pertama, yang menegaskan bahwa MTX dapat memperlambat erosi tulang pada
sejumlah besar pasien [14]. Temuan ini mengkonfirmasi bahwa pengobatan MTX dini pada
pasien RA bermanfaat [34]. Batasan utama dari studi review ini adalah jumlah kecil studi relevan
yang memenuhi syarat untuk dimasukkan. Secara khusus, penelitian yang mengevaluasi efek
MTX pada erosi tulang dibandingkan dengan plasebo atau baseline dengan penilaian radiografi
masih terbatas.
Kesimpulan dan perspektif masa depan Mekanisme penekanan erosi tulang oleh MTX masih
belum jelas. Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi respon terhadap MTX, seperti
polimorfisme gen pada etnis yang berbeda, dapat mempersulit analisis data. Penelitian
selanjutnya diperlukan untuk menyelidiki lebih lanjut dampak polimorfisme genetik pada
respons terhadap MTX pada pasien RA dan mekanisme penekanannya pada satu erosi. Meskipun
data yang dilaporkan dalam literatur bertentangan, sejumlah besar penelitian menunjukkan
bahwa MTX dapat memperlambat perkembangan erosi tulang, sebagaimana dibuktikan dengan
mengurangi perubahan rata-rata skor radiografi menjadi kurang dari 0,5–1 / tahun. Kepatuhan
dengan standar etika Konflik kepentingan Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan.
Coulson KA, Reed G, Gilliam BE, Kremer JM, Pepmueller PH (2009) Factors influencing
fracture risk, T score, and management of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis in
the consortium of rheumatology researchers of North America (CORRONA) registry. J Clin
Rheumatol 15(4):155–160

Mundy GR (2007) Osteoporosis and inflammation. Nutr Rev 65(suppl_3):S147–SS51.

https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2007.tb00353.x

Srirangan S, Choy EH (2010) The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid

arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2(5):247–256

Gabay C., MJ, Nissen, Jacob ML (2016) Rheumatoid arthritis: Pathogenesis and clinical
features. Eular Textbook on Rheumatic Disease. 2nd ed: BMJ; p. 229–42. ISBN: 978-0-7279-
1924-3

Briot K., CR, Cyrus C (2016) Osteoporosis: pathogenesis and clinical features. In: Eular
textbook on rheumatic disease. 2nd edn. BMJ; p. 870–90. ISBN: 978-0-7279-1924-3

Zhou Y-z, L-d Z, Chen H, Zhang Y, Wang D-f, Huang L-f et al (2018) Comparison of the
impact of Tripterygium wilfordii Hook F and methotrexate treatment on radiological progression
in active rheumatoid arthritis: 2-year follow up of a randomized, non-blinded, controlled study.
Arthritis Res Ther 20(1):70. https://doi.org/10.1180/s13075-018-1563-6

Strand V, Scott DL, Emery P, Kalden JR, Smolen JS, Cannon GW, Tugwell P, Crawford B,
Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Groups (2005) Physical function and health
related quality of life: analysis of 2-year data from randomized, controlled studies of
leflunomide, sulfasalazine, or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 32(4):590–601

Lipsky PE, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al (2000)
Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med
343(22):1594–1602. https://doi.org/10.1056/NEJM200011303432202

Świerkot J, Gruszecka K, Matuszewska A, Wiland P (2015) Assessment of the effect of

methotrexate therapy on bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis. Arch Immunol
Ther Exp 63(5):397–404Fonseca JE., EV, Peter T (2016) Rheumatoid arthritis: treatment. In:
Eular textbook on rheumatic disease. 2nd edn. BMJ; p. 265–94. ISBN: 978-0-7279-1924-3

Cronstein BN, Sitkovsky M (2017) Adenosine and adenosine receptors in the pathogenesis and
treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 13(1):41–51.
https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.178
Friedman B, Cronstein B (2019) Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis.
Joint Bone Spine 86(3):301–307. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2019.07.004

Haynes D, Crotti T, Loric M, Bain G, Atkins G, Findlay D (2001) Osteoprotegerin and receptor
activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the
human rheumatoid arthritic joint. Rheumatology 40(6):623–630.
https://doi.org/10.1093/rheumatology/40.6.623

Salaffi F, Carotti M, Carlo M (2016) Conventional radiography in rheumatoid arthritis: new

scientific insights and practical application. Int J Clin Exp Med 9(9):17012–17027Indonesia, PR
(2014) Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia Untuk diagnosis dan Pengelolaan
Artritis Reumatoid. Jakarta: Perhimpunan Reumatologi Indonesia:1–18

Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, Gavaghan DJ, McQuay HJ
(1996) Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?
Control Clin Trials 17(1):1–12

Pradipta IS, Houtsma D, van Boven JF, Alffenaar J-WC, Hak E (2020) Interventions to improve
medication adherence in tuberculosis patients: a systematic review of randomized controlled
studies. NPJ Prim Care Respir Med 30(1):1–10

Bijlsma JW, Welsing PM, Woodworth TG, Middelink LM, Pethö-Schramm A, Bernasconi C et
al (2016) Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination
(U-Act-Early): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, strategy trial. Lancet
388(10042):343–355. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30363-4

Stamm TA, Machold KP, Aletaha D, Alasti F, Lipsky P, Pisetsky D, Landewe R, van der Heijde
D, Sepriano A, Aringer M, Boumpas D, Burmester G, Cutolo M, Ebner W, Graninger W,
Huizinga T, Schett G, Schulze-Koops H, Tak PP, Martin-Mola E, Breedveld F, Smolen J (2018)
Induction of sustained remission in early inflammatory arthritis with the combination of
infliximab plus methotrexate: the DINORA trial. Arthritis Res Ther 20(1):174.
https://doi.org/10.1186/s13075-018-1667-z

Stouten V, Westhovens R, Pazmino S, De Cock D, Van der Elst K, Joly J et al (2019)

Effectiveness of different combinations of DMARDs and glucocorticoid bridging in early
rheumatoid arthritis: two-year results of CareRA. Rheumatology 58(12):2284–2294.
https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez213