Formulasi dan Teknologi Sediaan Parenteral

beserta evaluasi dan permasalahan

manufacturing sediaannya

Apt. Yuyun Darma. Ayu Ningrum, M.Farm

 Memahami Jenis-jenis sediaan parenteral

Memahami keuntungan dan kerugian sediaan parenteral

Memahami persyaratan sediaan parenteral

Sasaran Memahami cara menghitung tonisitas pada sediaan parenteral

Belajar
Memahami preformulasi dan formulasi pada sediaan parenteral

Memahami teknologi pada proses pembuatan sediaan parenteral

Memahami persyaratan keberterimaan setiap uji evaluasi pada sediaan

parenteral (
 – Sediaan parenteral adalah sediaan untuk injeksi atau infus

– Injeksi berasal dari kata “Injectio” yg artinya memasukkan ke dalam dan “Infusio”
berarti penuangan ke dalam

SEDIAAN – Sediaan injeksi telah digunakan sejak tahun 1660 dan berkembang dengan pesat
sejak ditemukan ampul gelas pada tahun 1852 oleh Limousin (perancis) dan
PARENTERA Friedleader (jerman)

L – Injeksi dapat dilakukan langsung ke aliran darah, jaringan/kulit atau organ dengan
cara merobek jaringan/kulit.

– Pemberian obat secara parenteral mempunyai keuntungan dan kerugian tersendiri.

3
 KEUNTUNGAN SEDIAAN PARENTERAL

Onset cepat karena respon fisiologis dpat segera tercapai.

Efk obat dapat diramalkan dengan pasti.

Bioaviabilitas sempurna atau hampir sempurna.

Kerusakan obat dalam tractus gastrointestinal dapat dihindari

Obat dapat diberikan pada pasien yang dalam kondisi tidak sadar atau koma.

Baik untuk obat yg tidak efektif diberikan secara oral.

Baik digunakan untuk efek lokal pada anastesi

Untuk terapi keseimbangan elektrolit dalam tubuh

pram-13 4
Menyebabkan iritasi Kesalahan pemberian
Menimbulkan efek
pada saat aplikasi , obat atau takaran dosis
psikologis / trauma pada Harus diberikan oleh
terutama pada tidak bisa dikoreksi
pasien yang takut orang yang terlatih
pemberian yang terutama pada
disuntik.
berulang kali pemberian intravena.

Pemberian obat secara Memerlukan waktu

parenteral harus yang lebih lama
Harga lebih mahal.
memenuhi prosedur dibanding pemberian
aseptis. oral.

5
 SYARAT SEDIAAN PARENTRAL

Steril, bebas dari

kontaminasi mikroorganisme
dalam bentuk vegetative Bebas pirogen Isotonis
maupun spora, pathogen
maupun non pathogen.

Jernih, bebas dari partikel

isohidris Aman secara toksikologis
melayang / partikel asing

Kompatibel dengan sediaan

Kandungan bahan obat yang Menggunakan wadah yang
parentral lain tanpa terjadi
sesuai dengan etiket cocok
reaksi

6
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

1. Subcutan (s.c)
ØDisuntikkan kedalam jaringan di bawah kulit

ØVolume yang disuntikkan max.2 ml

ØSebaiknya isotonis dan isohidris

ØLarutan yang sangat menyimpang isotonisnya akan menyebabkan rasa nyeri

atau nekrosis dan absorpsi zat aktif tidak optimal

ØOnset of action obat berupa larutan dalam air lebih cepat daripada bentuk
suspensi.

ØDeterminasi kecepatan absorbs adalah total luas permukaan tempat

terjadinya penyerapan.

ØZat aktif bekerja lebih lambat dari pada pemberian secara i.v.

7
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

1. Subcutan (s.c)

ØAbsorpsi obat dapat diperlambat dengan penambahan adrenalin ( 1 :

100.000 ) yg menyebabkan konstriksi pembuluh darah lokal shg difusi
obat tertahan atau diperlambat.
ØContoh : Injeksi Lodokain adrenalin untuk cabut gigi

Øsebaliknya absorpsi obat dapat dipercepat dengan penambahan

hyaluronidase yaitu suatu enzim yg memecah mukopolisakarida dari
matrik jaringan shg dpt mempercepat penyebaran obat.

ØJika terjadi infeksi maka akan lebih berbahaya dari pada penyuntikan
karena mikroba akan tertahan pada jaringan dan membentuk abses.

ØPemberian dalam jumlah besar dikenal dengan Hipodermolise

ØContoh : Injeksi Neutral Insulin.

8
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

2. Intravena (i.v)

Ø Disuntikkan ke dalam pembuluh darah

Ø Volume kecil ( < 5 ml ) sebaiknya isotonis dan isohidris

Ø Volume besar (infus) harus isotonis dan isohidris

Ø Tidak ada fase absorpsi, obat langsung masuk ke dalam

vena, onset of action segera

Ø Obat bekerja paling efisien dan bioavailabilitas 100%.

Ø Obat harus berada dalam larutan air, jika dalam bentuk emulsi
maka partikel minyak tidak boleh lebih besar dari partikel
eritrosit

9
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

2. Intravena (i.v)

ØTidak boleh ada partikel

ØDosis tunggal 10 ml atau lebih harus bebas pirogen.

Ø Contoh : injeksi ampicillin 500 mg, 1 gram

ØDosis tunggal > 15 ml tidak boleh mengandung bakterisida

ØKesalahan pemberian obat sulit diperbaiki

ØZat aktif tidak boleh merangsang sehingga menyebabkan

hemolisa

ØLarutan hipertonis disuntikkan secara lambat agar tidak

mempengaruhi darah

ØAdanya partikel dapat menyebabkan emboli

10
3. Intramuscular (i.m)
Ø Disuntikkan ke dalam jaringan otot,umumnya pantat otot dan paha

Ø Bioavailabilitas mencapai 80 ‒ 100%

Ø Biasanya 1 ‒ 3 ml, jika lebih besar maka diberikan beberapa kali

Ø Volume 2 ‒ 20 ml dapat disuntikkan ke dalam otot dada

Ø Kecapatan absorpsi antara i.v dan s.c

Ø Sebaiknya isotonis dan isohidris

Ø Onset tergantung basar kecilnya partikel

Ø Dapat berupa larutan, emulsi, atau suspensi

Ø Zat aktif bekerja lambat serta mudah terakumulasi ® keracunan

Ø Contoh sediaan : Injeksi penisilin G3 3.000 unit ; Injeksi vitamin B komplek

11
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

4. Intraspinal dan intrathecal

– Disuntikkan ke dalam sumsum tulang belakang ± 10 ml

– Harus isotonis dan isohidris

– Tidak boleh mengandung bakterisida

– Jika sebagai anastesi dapat berupa larutan hipertonis

– Harus benar-benar steril

– Contoh sediaan untuk anastesi : injeksi Xylocain 0,5% 2ml

12
 5. Intracardial
• Disuntikkan langsung ke
dalam otot jantung
• Tidak boleh mengandung
baktersida
• Harus isotonis dan isohidris
6. Intraarticular
• Disuntikkan langsung ke
dalam sendi
• Harus isotonis dan isohidris
• Contoh sediaan : Injeksi
Kenacort A 10mg amp 2 ml
7.Intradermal
• Disuntikkan ke dalam kulit
• Sebaiknya isotonis dan
isohidris
• Volume yang disuntikkan
kecil, antara 0.1 sampai 0.2 ml
• Biasa dipakai diagnostic
Mantoux tes atau test alergi
• Contoh sediaan : test alergi
antibiotic 1 ml
13
CARA PEMBERIAN SEDIAAN PARENTRAL

8. Intra Peritoneal
– Disuntikkan secara kontinyu ke dalam rongga perut ( CAPD
:Continuous Ambulatory Peritonial Dialysis )

– Tujuan: mengeluarkan bahan beracun dari tubuh dan

meningkatkan fungsi ekskresi ginjal

– Harus hipertonis

– Diberikan dalam volume besar(1 atau 2 liter)

– Zat aktif diabsorbsi secara langsung

– Infeksi mudah terjadi karena pemakaian berulang dan

penanganan yang tidak steril.

– Biasa dilakukan sebagai cuci darah dengan cara CAPD

– Contoh sediaan : Infus Dianeal 1.5% atau 2.5% 2 liter

14
Perhitungan kadar satuan unit.
1. Satuan : % w/v
Contoh : Injeksi magnesium sulfat 59% w/v

2. Satuan : Bobot per unit volum

Contoh ; Injeksi atropin sulfat 600 mcg/ml
Injeksi efedrin hidroklorida 30 mg/ml

3. Satuan : milimol per unit volume

contoh : injeksi KCl berisi 2 mmol K+ , Cl- / 5 ml
injeksi CaCl2 BP 2,5 mmol Ca++ , 10 mmol Cl- / 5ml

4. Satuan : mili equivalent per unit volume

15
 KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR
SEDIAAN PARENTERAL
Contoh Perhitungan

1. milimol.
CaCl2.2H2O (BM=147)
berapa mmol ion Ca++ dalam 1 g CaCl2.2H2O ?

mmol Ca++ = 1000 x 1 = 6.8 mmol

147

mmol Cl- = 1000 x 2 =13.6 mmol

147

mmol H2O = 1000 x 2 = 13.6 mmol

147

16
 KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR
SEDIAAN PARENTERAL
Contoh Perhitungan

2. Mili equivalen (mEq)

mEq = berat ion (mg)

Valensi

BA ion Ca++ = 40.08

Cl- = 35.45

mEq Ca++ = 40.08 = 20.04 mg Ca

2

mEq Cl- = 35.45 = 35.45 mg Cl

1

17
 KADAR DAN PERHITUNGAN KADAR
SEDIAAN PARENTERAL
Contoh Perhitungan

– 3. Konversi dari mmol ke

mEq = mmol x valensi

berapa mEq ion Ca++ dan Cl- dalam 1 g CaCl2.2H2O

mEq Ca++ = 1000 x 2 x 1 = 13,36 mEq

147

mEq Cl- = 1000 x 2 x 1 = 13.36 mEq

147

18
 – Mengapa perlu isotonis ?
– bila larutan hipotonis sel mengembang >> bila ekstrim, terjadi SEL
PECAH. bila larutan hipertonis >> sel MENGKERUT Sel pecah atau
ISOTONISITAS mengkerut akan menimbulkan rasa nyeri.
– Mengkerut reversible ( bisa pulih kembali)
– Pecah irreversible ( permanen , tak bisa pulih kembali)
– ISOTONIS dalam sediaan parenteral artinya isotonis terhadap
cairan tubuh / darah yang memiliki titik beku – 0,52oC
– semua cairan yang memiliki titik beku - 0,52oC, akan isotonis
dengan cairan tubuh. Zat yang digunakan sebagai acuan adalah
NaCl 0,9%.
– (Catatan : berapa titik beku NaCl 0,9% ?)
 1. Metode ekivalensi : Suatu sediaan dikatakan isotonis
jika memiliki tonisitas sama dengan 0,9% NaCl.

2.Metode Penurunan Titik beku : Suatu sediaan

dikatakan isotonis jika mengakibatkan penurunan titik
3 Cara beku (∆Tf) sebanyak 0,52° dari titik beku pelarut
Penentuan murni yang digunakan. ∆Tf 0,52° ini adalah
penurunan titik beku yang diakibatkan oleh 0,9% NaCl
Tonisitas atau 5,5% Dekstrosa dalam air.

3.Metode Liso : Metode ini dipakai jika data E dan ∆Tf

tidak diketahui
 – Suatu sediaan dikatakan isotonis jika memiliki tonisitas sama
dengan 0,9% NaCl.

Metode Tonisitas total = (m1 . E1) + (m2 . E2) + (mn . En)

ekivalensi
m : Massa bahan obat (g) dan larutan yang
dibuat
E : Ekivalensi natrium klorida
 – Diketahui:
- 500 mL larutan Dekstrosa 5%
- E Dekstrosa = 0,16 (FI IV, hlm. 1243)

Contoh soal – Berapa NaCl yang harus ditambahkan agar larutan

isotonis?
Tonisitas sediaan = m x E = 5% x 0,16 = 0,8%
NaCl yang harus ditambahkan agar larutan isotonis =
0,9% - 0,8% = 0,1%
Osmolaritas – Menyatakan zat terlarut per liter larutan
(mOsmol/L)
– Kadar osmolar pada etiket suatu larutan parenteral
membantu untuk memberikan informasi pada
dokter apakah larutan tersebut hipo-osmotik, iso-
osmotik, atau hiper-osmotik.

kadar zat (g/L)

x1000
BM x jumlah ion
Hubungan
Antara
Osmolaritas
dan Tonisitas
 Perhitungan tonisitas
Diketahui: konsentrasi Dekstrosa 5% = 5 g/100 ml
= 50 g/1000 ml
BM Dekstrosa = 198,17 g/mol

Contoh Soal Osmolaritas Dekstrosa =

= 252,31 m.osmol/L
250 – 269 --> Sedikit hipotonis
270 – 328 --> Isotonis (280 mOSmol/L)

mOsmol total = mOsmol dekstrosa + mOsmol NaCl

280 mOosmol/L = 252,31 mOsmol/L + mOsmol NaCl
mOsmol NaCl = 280 mOSmol/L – 252,31 mOsmol/L
= 27,69 mOSmol/L

X = 0,202 gramNaCl
mOsmol total = 252,31 mOsmol/L+ 34,22 mOsmol/L
= 286,53 mOsmol/L

kesimpulan : sediaan isotonis

– Melalui metode ekivalensi :
Tonisitas sediaan = m x E = 5% x 0,16 = 0,8%
NaCl yang harus ditambahkan = 0,9% - 0,8%= 0,1%
0,1 g/100 ml --> 1 g/L

Osmolaritas NaCl = 1g / l
x1000 x 2
58,44
= 34,22 mOsmol/L

Osmolaritas Dekstrosa =

= 252,31 m.osmol/L
Pada pengembangan formulasi tahap awal mesti diperhitungkan hal – hal
sebagai berikut :

1. Seleksi bahan zat aktif , bahan tambahan lain dan kadar didasarkan
pada hasil formulasi.

2. Seleksi pH larutan

3. Seleksi dosis dan wadah yang sesuai

4. Seleksi suhu dan waktu / lama sterilisasi

5. Seleksi residu dan kelembaban dan kehilangan selama pengeringan.

30
31
– Bahan Obat ( Zat berkhasiat )

– Bahan Pelarut dan Pembawa

– Bahan Tambahan ( Eksipien )

KOMPONEN
SEDIAAN
PARENTRAL
32
 Bahan Obat ( Zat berkhasiat )

ØSifat: mempunyai khasiat farmakologi tertentu.

ØUji mutu: FI IV, FI III, F’KOPE LAIN, PEDOMAN KHUSUS DAN

CERTIVICATE OF ANALYSIS.

ØUraian uji mutu FI IV

– Pemerian
– Kelarutan
– Identifikasi
– Jarak lebur
– Susut Pengeringan
– Sisa Pemijaran
– Wadah dan Penyimpanan

33
 Bahan Obat ( Zat berkhasiat )

Solubilisasi zat berkhasiat (lrt dlm air)

1. Penambahan HCl atau NaOH : efedrin, chichophen, sulfadiazin,

fenobarbital.

2. Pembentukan senyawa Na.hidrogensulfat : Vit K

3. Pembentukan senyawa Na.suksinat : Kloramfenikol.

4. Pembentukan senyawa Na.fosfat : Vit B2, vit K, deksametason.

5. Pembentukan complex : Kofein, teofilin, Calc. Gluc., chinin.

34
Bahan Pelarut dan Pembawa

1. Pelarut dan pembawa air

Air yang dapat digunakan untuk produksi sediaan

parenteral, yaitu air yang melalui pembuatan
dengan cara destilasi, penukar ion, dan reverse
osmosis.

2. Pelarut dan pembawa yang dapat bercampur dengan air

Etanol, PEG cair, propilen glikol, Sol.petit

35
 Bahan Pelarut dan Pembawa
3. Pelarut dan pembawa bukan air

A.Minyak.

Umumnya digunakan Olea Pro Injectiones yang harus dipenuhi :

1) Memenuhi syarat Olea Pingula

2) Harus jernih pada suhu 10 0C
3) Tldak berbau asing atau tengik
4) Bilangan asam 0,2 sampai 0,9
5) Bilangan iodium 79 sampai 128
6) Bilangan penyabunan 185 sampai 200
7) Harus bebas minyak mineral

36
Bahan Pelarut dan Pembawa
3. Pelarut dan pembawa bukan air

A.Minyak.

Obat Suntik Minyak Kegunaan

Injeksi deoksikortikosteroid Wijen Steroidadrenokortikal
Injeksi dimerkaprol Kacang tanah Antidotum
Injeksi estradiol sipionat Biiji kapuk Estrogen
Injeksi estron Jarak Sifilis
Injeksi kamfer Wijen Sifilis
Injeksi prokain penisilin Zaitun Antibiotik

B. Bukan Minyak.
Etil oleat, isopropil miristat, benxyl benzoat
37
 Zat yang ditambahkan sebagai bahan aditif atau
bahan pembantu ke suatu produk untuk menambah
kestabilannya perlu untuk hampir semua produk.

Umumnya zat aditif yang ditambahkan harus:

Bahan
Tambahan ( Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan pada
pasien
Eksipien )
Tidak boleh mengganggu kemanjuran terapetis
maupun pengujian senyawa terapetis aktif

Harus ada dan aktif bila diperlukan selama waktu

dapat digunakannya produk tersebut.

38
 Tujuan penambahan Eksipien pada sediaan
parenteral adalah sebagai berikut:
Menjaga kelarutan obat

Bahan
Menjaga stabilitas fisika dan kimia bahan obat
Tambahan (
Eksipien )
Menjaga sterilitas larutan untuk sediaan dosis
ganda
Mengurangi rasa nyeri dan iritasi pada saat
penyuntikan

39
1. Pengawet (antimikroba)
Pengawet dapat digunakan pada :

Ø Aseptik tanpa sterilisasi akhir

Ø Dosis ganda
Ø Sterilisasi uap mengalir

Pengawet tidak boleh digunakan pada :

Ø Jika volume injeksi lebih dari 15 ml (i.v) sekali suntik.

Ø Suntikan ke tulang belakang ( intratekal ) à meningitis aseptik
Ø Suntikan ke jantung ( intrakardial ) dan mata ( intraokular )

Syarat Pengawet :

1) Memenuhi syarat farmakope

2) Efektif sebagai bakteiostatika dan bekterisida
3) Tersatukan dengan zat berkhasiat
4) Larut baik dalam pembawa yg dipakai
5) Tidak mengganggu penetapan kadar zat berkhasiat

40
1. Pengawet (antimikroba)

1. Zat pengawet untuk minyak

– Benzylalkohol 2%; kloreton 4%; nipagin/nipasol 0,15%:0,05%; fenol 0,5% ; kresol 0,3%;
klorkresol 0,1%.

2. Zat Pengawet untuk air.

1. Fenol
Perhatikan: fenol + gliserin ; fenol + twen 80 ->daya bakteri
fenol dalam suasana basa -> tidak ada daya antibakteri

2. Ortho-kresol : 0.3% - 0.5%

3. Klor-kresol (4-kloro-m-kresol) : 0.2%

Aktif dalam suasana basa

41
1. Pengawet (antimikroba)
4. Kloraton (klorbutanol) : 0.2%

Ø Tidak tahan suhu sterilisasi -> terurai

ØTidak boleh dalam suasana basa

ØKloraton dilarutkan dengan pemanasan pada suhu 600C

5. Fenil mercuri nitrat : 0,001 - 0,002%

ØTahan pemanasan

ØOTT dengan halida, asam, logam berat, reduktor.

ØAda juga fenol merkuri borat/asetat

pram-13 42
1. Pengawet (antimikroba)

6. Nipagin ( metil paraben ) : 0.15%

ØDilarutkan dengan pemanasan

Ø Untuk obat tetes mata dan cream

ØBiasanya dikombinasi dengan Nipasol

Catatan untuk 6 & 7:

7. Nipasol ( propil paraben ) : 0.05% •Aktif pd pH 4 – 5

•Tahan pemanasan

Ø Sifat dan guna seperti Nipagin •Efektif terhadap kapang dan bakteri gram +
Bila dikombinasi

43
1. Pengawet (antimikroba)

8. Benzilalkohol : 0.5 - 3 %

Ø Mempunyai daya anestetika lokal lemah

Ø Bila teroksidasi -> benzaldehida

9. Asam sorbat

q Identifikasi zat pengawet -> FI Ed IV

2.Zat penglarut , zat pembawa atau zat pengemulsi.

Ø Gliserin, sorbitan monopalmitat, polisorbat dan propilen glikol.

44
3. Zat pendapar (dapar)

Fungsi larutan dapar pada sediaan parentral sebagai :

Ø Meningkatkan stabilitas obat

Ø Mengurangi rasa nyeri dan iritasi

Ø Meningkatkan aktivitas biologis

Contoh :

üAsam Asetat
üAsam Sitrat
üKalium fosfat
üNatrium hydrogen fosfat
üNatrium karbonat
üNatrium asetat
45
4. Zat pembuat bukl atau pemodifikasi tonisitas

Ø Gliserin
Ø laktosa
Ø natrium klorida
Ø natrium sulfat dan sorbitol

5. Zat Pensuspensi

ØMetilselulosa
ØPEG
Øgelatin
ØCMC Na

6. Zat pembentuk khelat

Ø Dinatrium edetat
Ø kalsium dinatrium edetat
Ø tetranatrium edetat

46
7. Antioksidan

Guna antioksidan :

1.Mencegah teroksidasinya zat aktif, agar tidak terjadi penguraian kimia dan perubahan khasiat
farmakologi.

2.Kebanyakan antioksidan menyediakan elektron atau H+ yang akan bereaksi dengan radikal bebas untuk
menghentikan reaksi berantai

3. Prekuisit adalah antioksidan dioksidasi lebih dulu dari pada zat aktif

Jenis antioksidan :

A.Larut dalam air :

§ Na2S2O5
§ NaHSO3, Na2SO3 (0,1%)
§ Na-Formaldehid sulfoksilat 0,1%
§ tioureum
§ Vitamin C

47
7. Antioksidan

Jenis antioksidan :

B.Larut dalam minyak :

§Propil-, alkil- dan dodesil gallat (0.1%)

§ BHA (0.02%)
§ NDGA (0.01%)
§ tokoferol (0.01 – 0.1%)

NB : Penetapan kadar zat berkhasiat tidak terganggu oleh antioksidan

48