Investigasi Asli | Pengobatan Darurat

Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut

Di Antara Remaja dan Dewasa
Uji Klinis Acak
Robert A. Silverman, MD, MS; Stacey L. House, MD, PhD; AndrewC. Meltzer, MD; Barry Hahn, MD; Luis M. Lovato, MD; Jahn Avarello, MD; Joseph B. Miller, MD, MS;
Ira N. Kalfus, MD; Reza Fathi, PhD; Gilead Raday, MSc; Terry F.Plasse, MD; Eric C. Yan, PhD

Abstrak Poin Kunci

Pertanyaan Dapatkah tablet ondansetron
PENTINGNYA Muntah akibat gastroenteritis akut umumnya diobati dengan antiemetik intravena dalam
oral bimodal pelepasan segera dan
pengaturan perawatan akut. Jika pengobatan oral bermanfaat, pasien mungkin tidak memerlukan hidrasi atau
berkelanjutan tunggal mencegah muntah
obat-obatan yang diberikan secara intravena. Selanjutnya, pengobatan jangka panjang dapat memberikan
lebih lanjut hingga 24 jam di antara remaja
bantuan berkelanjutan dari mual dan muntah.
dan orang dewasa dengan

emesis terkait gastroenteritis tanpa

OBJEKTIF Untuk menentukan apakah tablet ondansetron pelepasan bimodal kerja panjang eksperimental
hidrasi intravena atau obat penyelamat?
mengurangi muntah terkait gastroenteritis dan menghilangkan kebutuhan akan terapi intravena selama 24 jam
setelah pemberian.
Temuan Dalam uji klinis acak ini termasuk

DESAIN, SETTING, DAN PESERTA Uji klinis acak terkontrol plasebo, double-blind, termasuk pasien dari 321 pasien, proporsi keberhasilan

19 departemen darurat dan 2 pusat perawatan darurat di Amerika Serikat dari 8 Desember 2014, hingga pengobatan adalah 21% lebih tinggi di antara

17 Februari 2017. Pasien berusia 12 tahun ke atas dengan setidaknya 2 episode muntah dari dugaan pasien yang menerima ondansetron

gastroenteritis dalam 4 jam sebelumnya dan gejala dengan durasi kurang dari 36 jam diacak pelepasan bimodal dibandingkan mereka

menggunakan rasio 3:2 aktif terhadap plasebo. Analisis dilakukan berdasarkan niat untuk mengobati yang menerima plasebo, perbedaan yang

dan dilakukan dari 1 Juni 2017 hingga 1 November 2017. signifikan secara statistik.

Berarti Temuan ini menunjukkan

INTERVENSI Tablet ondansetron rilis bimodal yang mengandung 6mg ondansetron rilis
bahwa manajemen muntah dan
segera dan 18mg matriks rilis 24 jam dengan total 24mg ondansetron.
dehidrasi dari gastroenteritis akut tanpa
jalur intravena atau agen penyelamat
HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Keberhasilan pengobatan didefinisikan sebagai tidak ada muntah lebih
dapat dicapai dengan tablet ondansetron
lanjut, tidak perlu obat penyelamatan, dan tidak ada hidrasi intravena selama 24 jam setelah pemberian
bimodal oral.
bimodal pelepasan ondansetron.

HASIL Analisis termasuk 321 pasien (usia rata-rata [SD], 29,0 [11,1] tahun; 195 [60,7%] wanita), dengan 192 + Konten tambahan
pasien dalam kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan 129 pasien dalam kelompok plasebo. Keberhasilan Afiliasi penulis dan informasi artikel tercantum di

pengobatan diamati pada 126 pasien pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal (65,6%) dibandingkan akhir artikel ini.

dengan 70 pasien pada kelompok plasebo (54,3%), dengan 11,4% (95% CI,
0,3%-22,4%) perbedaan probabilitas absolut. Proporsi keberhasilan pengobatan adalah 21% lebih tinggi di
antara pasien yang menerima bimodal release ondansetron dibandingkan dengan mereka yang menerima
plasebo (risiko relatif, 1,21; 95% CI, 1,00-1,46;P = .04). Dalam analisis yang melibatkan hanya pasien dengan
diagnosis keluar dari gastroenteritis akut dan pelanggaran protokol nomajor, ada 123 keberhasilan
pengobatan (69,5%) pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dibandingkan dengan 67 keberhasilan
pengobatan (54,9%) pada kelompok plasebo (risiko relatif, 1,27;95%CI, 1,05-1,53;P = .01). Efek samping jarang
terjadi dan mirip dengan profil keamanan ondansetron yang diketahui.

(lanjutan)

Akses terbuka. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi CC-BY-NC-ND.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 1/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

Abstrak (lanjutan)

KESIMPULAN DAN RELEVANSI Uji klinis acak ini menemukan bahwa tablet ondansetron oral pelepasan
bimodal kerja lama adalah antiemetik yang efektif di antara remaja dan orang dewasa dengan muntah
sedang hingga parah akibat gastroenteritis akut. Manfaat obat diperpanjang hingga 24 jam setelah
pemberian. Pelepasan bimodal ondansetron dapat menurunkan kebutuhan akses intravena dan perawatan
gawat darurat untuk mengelola gastroenteritis akut.

PENDAFTARAN UJI COBA Pengenal ClinicalTrials.gov: NCT02246439

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988

pengantar
Gastroenteritis akut adalah penyakit umum, dengan sekitar 179 juta episode terjadi di Amerika Serikat setiap
tahun, mengakibatkan 600.000 rawat inap dan 5.000 kematian.1 Virus adalah penyebab paling umum yang
dapat diidentifikasi,2 dan penyakit terjadi sepanjang tahun, dengan wabah paling sering terjadi pada musim
dingin dan musim semi.3 Penyakit ini menyebar dengan mudah dan berkelompok ketika orang berkumpul
dalam jarak dekat atau ketika makanan atau air terkontaminasi virus.4-6

Mual, muntah, dan diare adalah gejala khas gastroenteritis akut, dan gejala lainnya termasuk demam,
sakit perut, dan malaise.2 Dehidrasi merupakan kontributor penting untuk morbiditas yang terkait dengan
gastroenteritis, dan penggantian cairan adalah andalan pengobatan. Penyakit ini biasanya sembuh sendiri,
dan untuk sebagian besar individu, mual dan muntah merupakan faktor yang membatasi keberhasilan
penggantian cairan. Pasien yang tidak dapat mentoleransi hidrasi oral mungkin memerlukan cairan intravena
di unit gawat darurat (ED) atau pengaturan perawatan akut lainnya.
Obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengobati mual dan muntah dalam pengaturan perawatan akut

termasuk ondansetron, metoklopramid, dan proklorperazin. Beberapa penelitian pediatrik, sebagian besar melibatkan

anak-anak di bawah 12 tahun, telah menunjukkan pengurangan kebutuhan hidrasi intravena dan rawat inap segera

menggunakan ondansetron oral atau intravena untuk mengobati emesis terkait gastroenteritis.7-14 Sebaliknya, ulasan

Cochrane15 menunjukkan kurangnya penelitian yang mengevaluasi orang dewasa yang dirawat di UGD dan menyimpulkan

tidak ada bukti yang mendukung keunggulan obat antiemetik, oral atau intravena, dibandingkan plasebo dalam

mengobati mual dan muntah. Muntah adalah keluhan umum di UGD, dan bahkan tanpa panduan berbasis bukti, obat ini

secara rutin diberikan kepada remaja dan orang dewasa untuk berbagai kondisi, termasuk gastroenteritis akut.

Ondansetron adalah antiemetik yang paling banyak digunakan dalam perawatan akut, dengan lebih dari 21,7 juta

penggunaan setiap tahun dan merupakan yang kedua setelah natrium klorida sebagai obat yang paling sering diresepkan

di UGD di Amerika Serikat.16

Tablet ondansetron pelepasan bimodal yang digunakan dalam penelitian ini adalah tablet 24mg investigasi yang

mengandung 6mg ondansetron pelepasan segera dan 18mg ondansetron dalam matriks pelepasan diperpanjang. Obat

ini dikembangkan untuk memberikan tingkat ondansetron darah terapeutik segera setelah pemberian dan

mempertahankan aktivitas terapeutik hingga 24 jam. Pemberian oral berpotensi menghindari biaya, ketidaknyamanan,

dan sumber daya yang terkait dengan terapi intravena dan menyebabkan lebih sedikit kunjungan UGD untuk

gastroenteritis akut. Selanjutnya, formulasi ini berpotensi menghindari dosis berulang dan mengurangi gejala berulang

yang terjadi dengan agen yang bekerja lebih pendek.

Dalam uji klinis acak multisenter (RCT) ini, kami menguji keamanan dan kemanjuran pelepasan bimodal
ondansetron di antara remaja dan orang dewasa yang datang ke UGD atau pusat perawatan darurat dengan
mual dan muntah karena gastroenteritis akut. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menentukan
apakah pelepasan bimodal tablet ondansetron dengan cepat meredakan gejala dan mencegah muntah lebih
lanjut selama 24 jam tanpa memerlukan obat penyelamat atau manajemen cairan intravena.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 2/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

Metode

Desain Percobaan

Ini adalah RCT kelompok paralel double-blind, terkontrol plasebo, yang mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran ondansetron pelepasan bimodal. Protokol uji coba dan rencana analisis statistik disajikan dalam
Tambahan 1. Studi ini disetujui oleh dewan peninjau investigasi untuk setiap institusi yang berpartisipasi.
Informed consent tertulis diperoleh dari peserta berusia 18 tahun ke atas, dan peserta penelitian berusia
12 hingga 17 tahun memerlukan persetujuan dari orang tua atau wali dan persetujuan dari peserta. Studi
ini dilaporkan mengikuti Consolidated Standards of Reporting Trials (ISTRI) pedoman pelaporan.

Pengaturan dan Peserta

Individu berusia 12 tahun ke atas yang datang ke 1 dari 19 UGD atau 2 pusat perawatan darurat di Amerika
Serikat dengan gejala gastroenteritis akut diskrining untuk kelayakan dari 8 Desember 2014, hingga 17 Februari
2017. Mereka dengan 2 atau lebih episode muntah di 4 jam sebelum kedatangan dan dengan durasi muntah
kurang dari 36 jam memenuhi syarat untuk pendaftaran. Di antara kriteria eksklusi adalah kehamilan, baru saja
menjalani prosedur bedah perut, riwayat prosedur bedah bariatrik atau obstruksi usus, penggunaan alkohol
yang tidak sehat atau penggunaan obat-obatan terlarang, interval QT terkoreksi elektrokardiografi lebih besar
dari 450 ms saat tiba di UGD, penggunaan obat apa pun secara bersamaan. diketahui memperpanjang interval
QT, bukti dehidrasi berat, atau memiliki komorbiditas medis yang serius, termasuk gagal jantung atau penyakit
ginjal atau hati yang parah, atau dugaan diagnosis selain gastroenteritis akut. Individu dengan diabetes tipe 2
dapat didaftarkan jika mereka tidak menggunakan insulin dan kadar glukosa di samping tempat tidur mereka
pada saat pendaftaran kurang dari 200mg/dL (untuk dikonversi ke milimol per liter, kalikan dengan 0,0555).
Kriteria inklusi dan eksklusi lengkap disajikan dalam eAppendix diTambahan 2.

Pasien menggambarkan mual saat ini menggunakan skala peringkat numerik Likert 5 poin yang
mencakup isyarat tertulis, dengan 0 menunjukkan tidak ada (yaitu, tidak ada mual) dan 4 menunjukkan
gejala yang paling parah (yaitu, mual seburuk mungkin). Awalnya, hanya pasien berusia 50 tahun ke atas
yang diharuskan memiliki data hitung darah lengkap awal, profil biokimia, dan hasil urinalisis.
Amandemen protokol di awal penelitian mengharuskan semua pasien berusia 40 tahun ke atas dan
mereka yang menderita diabetes dari segala usia memiliki data dari penilaian dasar ini. Setelah kira-kira
setengah dari pasien yang diperlukan terdaftar, protokol dimodifikasi atas permintaan US Food and Drug
Administration untuk memasukkan hitung darah lengkap dasar dan tes darah biokimia, termasuk kadar
kalium dan magnesium,

Pengacakan dan Prosedur Studi

Urutan alokasi yang dihasilkan komputer digunakan untuk pengacakan, dan stratifikasi terpusat yang diarahkan
pada pusat panggilan berdasarkan usia (<18 vs 18 tahun). Obat studi diberikan dalam rasio 3:2 aktif terhadap
plasebo. Obat eksperimental atau tablet plasebo yang tampak seperti itu disegel dalam kotak yang diidentifikasi
hanya dengan nomor studi yang ditetapkan. Setelah mendapatkan persetujuan, peneliti klinis di tempat
menghubungi pusat panggilan pengacakan pusat dan diarahkan untuk menggunakan kotak tertutup bernomor
yang sesuai dengan alokasi acak. Tidak ada informasi mengenai isi kotak tertutup bernomor yang diberikan
kepada peneliti studi.
Tablet studi yang dialokasikan diberikan sebelum intervensi ED. Jika tablet dimuntahkan dalam
waktu 15 menit setelah pemberian, tablet lain diberikan. Jika muntah pertama kali terjadi antara 15 dan
30 menit setelah pemberian tablet pertama, tablet lain tidak diberikan dan pasien diizinkan untuk
melanjutkan penelitian.
Konsumsi cairan oral dianjurkan selama rawat inap UGD untuk mengobati dehidrasi sesuai dengan
status klinis dan kemampuan pasien untuk mentoleransi hidrasi oral. Pengujian tambahan, termasuk
pencitraan atau tes laboratorium, dapat dilakukan kapan saja atas kebijaksanaan dokter yang merawat.
Sediaan obat lain secara intravena, seperti antibiotik, diizinkan selama

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 3/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

volume infus kurang dari 100mL. Pada 4 jam setelah studi menelan obat, pasien dinilai untuk keluar,
meskipun durasi pengobatan ED bisa melebihi 4 jam jika diperlukan. Pasien yang berhasil pengobatan
ED dipulangkan dengan 3 tablet studi tambahan untuk mengambil 1 setiap 24 jam sesuai kebutuhan
hingga 3 hari.
Antipiretik, antidiare, penghambat pompa proton, dan obat antasida diizinkan kapan saja selama
penelitian. Untuk pasien yang pengobatannya gagal, metoklopramid adalah obat penyelamatan standar
yang disarankan. Ondansetron dan antagonis 5-HT3 lainnya tidak diizinkan setidaknya 24 jam setelah
pemberian obat studi.
Saat dipulangkan, pasien diberikan kartu catatan harian untuk mencatat setiap episode muntah, buang air
besar, dan keparahan mual, serta gejala gastroenteritis lainnya, efek samping, dan obat apa pun yang diminum,
baik untuk gastroenteritis atau indikasi lainnya. Pasien dihubungi setiap hari melalui telepon untuk mendapatkan
informasi yang relevan.

Definisi Titik Akhir Primer

Titik akhir utama adalah keberhasilan pengobatan, didefinisikan sebagai memenuhi semua 3 kriteria
berikut dari 30 menit sampai 24 jam setelah dosis pertama obat studi: (1) tanpa muntah lebih lanjut,
(2) tanpa obat penyelamat untuk mual atau muntah, dan (3) tidak ada hidrasi intravena.

Hasil
Hasil utama adalah frekuensi keberhasilan pengobatan pada 24 jam setelah pemberian tablet
studi. Populasi penelitian termasuk semua pasien yang menerima tablet, bahkan jika tablet
dimuntahkan segera setelah pemberian. Pasien diacak tetapi tidak diobati karena mereka
ditemukan tidak memenuhi syarat sebelum menerima tablet (misalnya, karena hasil positif pada
tes kehamilan) dikeluarkan dari analisis penelitian. Oleh karena itu, analisis efikasi primer adalah
niat yang dimodifikasi untuk mengobati daripada analisis niat-untuk-mengobati yang ketat.
Analisis sekunder per-protokol menentukan keberhasilan pengobatan di antara pasien dengan
pelepasan akhir gastroenteritis akut dan tidak ada pelanggaran inklusi besar. Hasil efikasi
tambahan adalah frekuensi keberhasilan pengobatan pada 4 hari.

Analisis statistik
Diperkirakan bahwa pengobatan akan gagal untuk 40% dari kelompok plasebo selama 24 jam setelah
pemberian dosis awal dan pelepasan bimodal ondansetron akan mengurangi frekuensi kegagalan
pengobatan sekitar 50%, yaitu hingga tingkat 20% pada pengobatan aktif. kelompok. Untuk
menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dalam kejadian muntah dengan 2-tailedP nilai
0,01 dan kekuatan 90%, diperlukan 320 pasien, dengan rencana 192 pasien diacak untuk obat aktif dan
128 pasien diacak untuk plasebo.
Hasil utama dinyatakan sebagai risiko relatif (RR) yang disesuaikan dengan usia menggunakan
metode MantelHaenszel. ItuP nilai dihitung menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel. Pasien yang
keluar dari penelitian sebelum 24 jam dianggap sebagai kegagalan pengobatan. Analisis responden
selama 4 hari melaporkan statistik yang mencerminkan analisis titik akhir primer. Analisis data dilakukan
dengan menggunakan perangkat lunak statistik SAS versi 9.4 (SAS Institute). Untuk semua analisis, 2-
tailedP nilai kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Data dianalisis dari bulan Juni
1 November 2017 hingga 1 November 2017.

Hasil

Karakteristik Demografis dan Klinis

Sebanyak 330 pasien diacak, dan 321 dimasukkan dalam analisis akhir (usia rata-rata [SD],
29.0 [11.1] tahun; 195 [60,7%] wanita), dengan 192 pasien diacak pada kelompok ondansetron pelepasan
bimodal dan 129 pasien diacak pada kelompok plasebo (Angka). Dua puluh enam pasien

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 4/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

(8%) lebih muda dari 18 tahun. Pelepasan bimodal ondansetron dan kelompok plasebo tampak serupa untuk usia
dan jenis kelamin pada awal (Tabel 1). Sebagian besar pasien mengalami mual berat pada saat pemberian obat,
meskipun kelompok ondansetron pelepasan bimodal mengalami mual yang lebih buruk pada saat pengacakan
dibandingkan kelompok plasebo dengan 58 pasien (30,2%) pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan
27 pasien (20,9%) pada kelompok plasebo yang melaporkan mual seburuk mungkin. Variabel klinis lainnya
serupa di antara 2 kelompok perlakuan. Semua kecuali 7 pasien (5 pada kelompok ondansetron pelepasan
bimodal, 2 pada kelompok plasebo) memiliki diagnosis akhir gastroenteritis akut.

Pengeluaran utama
Dalam analisis niat-untuk-mengobati yang dimodifikasi, total 126 keberhasilan pengobatan (65,6%) diamati pada
kelompok ondansetron pelepasan bimodal dibandingkan dengan 70 keberhasilan pengobatan (54,3%) pada
kelompok plasebo. Perbedaan probabilitas absolut untuk keberhasilan pengobatan antara 2 kelompok adalah
11,4% (95% CI, 0,3%-22,4%). Proporsi keberhasilan pengobatan adalah 21% lebih tinggi di antara pasien yang
menerima pelepasan bimodal ondansetron dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (RR, 1,21;
95%CI, 1,00-1,46;P = .04) (Meja 2).

Hasil Sekunder
Dalam analisis per-protokol, total 123 keberhasilan pengobatan (69,5%) diamati pada kelompok ondansetron
pelepasan bimodal dibandingkan dengan 67 keberhasilan pengobatan (54,9%) pada kelompok plasebo, dan
perbedaan probabilitas absolut untuk keberhasilan pengobatan adalah 14,6% (95% CI, 3,0%-25,8%). Proporsi
keberhasilan pengobatan adalah 27% lebih tinggi untuk pasien yang menerima bimodal release ondansetron
dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (RR, 1,27; 95% CI, 1,05-1,53;P = .01) (Tabel 2).

Lima belas pasien memerlukan dosis berulang karena muntah dalam 15 menit pertama setelah konsumsi
tablet, termasuk 8 pasien (4,2%) pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan 7 pasien (5,4%) pada
kelompok plasebo. Di antaranya, 3 pasien dalam kelompok ondansetron pelepasan bimodal berhasil pengobatan
dan 1 pasien dalam kelompok plasebo berhasil pengobatan.
Pasien yang pengobatannya tidak gagal diberikan 3 tablet tambahan saat pulang dan diarahkan untuk
meminum 1 tablet sesuai kebutuhan setiap 24 jam. Kebanyakan pasien tidak mengambil dosis tambahan setelah
meninggalkan UGD atau pusat perawatan darurat, dengan 20 dari 196 pasien yang pulang (10,2%) mengambil
semua 3 dosis tambahan selama 3 hari berikutnya. Empat hari setelah pemulangan ED awal, pengobatan
berhasil untuk 114 pasien (59,4%) pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan 67 pasien (51,9%) pada
kelompok plasebo (RR, 1,14; 95%CI, 0,93-1,40;P = .19). Sebanyak 4 pasien (2,1%) pada kelompok ondansetron
pelepasan bimodal dan 4 pasien (3,1%) pada kelompok perlakuan plasebo kembali ke UGD untuk gejala
gastrointestinal dalam waktu 4 hari dari dosis awal.

Angka. Diagram Alir CONSORT

330 Pasien diacak

198 Dialokasikan ke bimodal rilis ondansetron 132 Dialokasikan ke plasebo

192 Menerima intervensi yang dialokasikan
6 Tidak menerima intervensi yang dialokasikan
1 Menerima kit yang rusak
1 Menerima antiemetik sebelumnya
intervensi
4 Didiskualifikasi karena alasan lainb
5 Kehilangan tindak lanjut pada 24 jam
192 Pasien dianalisis
Sebuah Seorang pasien ditugaskan untuk menerima plasebo
128 Menerima intervensi yang dialokasikan
4 Tidak menerima intervensi yang dialokasikan tetapi secara keliru menerima kotak studi yang tidak
1 Menerima pil studi yang tidak berbasis ditugaskan yang ternyata berisi ondansetron pelepasan
pada alokasiSebuah
bimodal obat aktif. Semua kotak dan konten studi
1 Menarik persetujuan
2 Didiskualifikasi karena alasan lainb memiliki tampilan yang sama dan blinding tetap utuh. Per
prosedur intent-to-treat, data dianalisis dengan intervensi
yang ditetapkan
(kelompok plasebo).
6 Kehilangan tindak lanjut pada 24 jam
b Informasi yang mendiskualifikasi diperoleh setelah
persetujuan tetapi sebelum pemberian obat studi
termasuk kehamilan, hasil tes darah abnormal lainnya,
129 Pasien dianalisis
atau hasil elektrokardiogram abnormal.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 5/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

Empat belas pasien dirawat di rumah sakit selama penelitian. Lima pasien (4 pasien dalam kelompok
ondansetron pelepasan bimodal dan 1 pasien dalam kelompok plasebo) dirawat di rumah sakit karena
kegagalan pengobatan. Pasien yang tersisa dirawat di rumah sakit karena alasan selain gastroenteritis. Rawat
inap ini disebabkan oleh kondisi yang tidak terdiagnosis sampai setelah pasien menerima pengobatan studi,
termasuk kolesistitis, batu saluran empedu, dan obstruksi usus halus.
Satu atau lebih episode diare dalam 24 jam setelah dosis pertama obat studi terjadi pada 35 pasien
(16,7%) pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan 28 pasien (21,7%) pada kelompok plasebo.
Di antara pasien dengan satu atau lebih episode diare dalam 24 jam, jumlah themean (SD) adalah 2,2
(1,9) episode pada kelompok ondansetron pelepasan bimodal dan 1,6 (1,1) episode untuk kelompok
plasebo. Efek samping disajikan dalamTabel 3. Pasien dalam kelompok bimodal pelepasan ondansetron,
dibandingkan dengan kelompok plasebo, lebih sering dilaporkan sembelit (9 pasien [4,7%] vs 1 pasien
[0,8%]) dan sakit kepala (22 pasien [11,4%] vs 7 pasien [5,5%]), seperti yang diharapkan dari
profil efek samping yang diketahui dari bimodal release ondansetron.

Tabel 1. Karakteristik Demografi Pasien

Pasien, No. (%)

Rilis Bimodal
Ondansetron plasebo
Kelompok Kelompok

Karakteristik (n = 192) (n = 129)

Umur, kamu

Rata-rata (SD) 29,5 (11,9) 28.4 (9.7)

<18 15 (7.8) 11 (8.5)

18 177 (92.2) 118 (91,5)

Perempuan 122 (63,5) 73 (56,6)

Berat badan, rata-rata (SD), 79,7 (21,9) 76,0 (20,6)

kg Tingkat mual dasarSebuah

Tidak ada atau ringan 26 (13,5) 18 (14.0)

Moderat 38 (19.8) 40 (31,0)

Berat 70 (36,5) 44 (34.1)

Buruk mungkin 58 (30.2) 27 (20.9)

Diagnosis klinis akhir gastroenteritis 187 (97,4) 127 (98,4)

Riwayat diabetes tipe 2 4 (2.1) 5 (3.9)

Kadar serum yang tidak normal,

Jumlah/Jumlah Jumlah (%)b

Kalium 12/101 (11.9) 2/61 (3.3)

Sodium 5/102 (4,9) 2/61 (3.3)

Magnesium 7/78 (9.0) 5/52 (9.6)

kreatinin 19/101 (18.8) 7/61 (11,5)

Sebuah Dinilai menggunakan skala peringkat numerik Likert 5 poin dengan 0 menunjukkan tidak ada (yaitu,

tidak ada mual) dan 4 menunjukkan mual seburuk mungkin.

b Penunjukan abnormal didasarkan pada parameter laboratorium dari masing-masing

situs dan mungkin mewakili nilai rendah atau tinggi yang tidak normal.

Tabel 2. Keberhasilan Perawatan dalam 24 Jam Sebuah Keberhasilan pengobatan didefinisikan sebagai tidak

Keberhasilan Pengobatan, ada muntah lebih lanjut dan tidak perlu obat
No./Jumlah Jumlah (%)Sebuah
Perbedaan Mutlak penyelamatan atau hidrasi intravena dari 30 menit
Rilis Bimodal Risiko Relatif dalam Probabilitas Sukses, sampai 24 jam setelah dosis pertama obat studi.
Analisis Ondansetron plasebo (95% CI) P Nilai % (95% CI)
b Analisis studi primer.
Modifikasi niat untuk 126/192 70/129 1.21 . 04 11.4
mengobati (n = 321)b c Keberhasilan pengobatan ditentukan antara pasien
(65.6) (54.3) (1.00-1.46) (0.3-22.4)
Per-protokol 123/177 67/122 1.27 . 01 14.6 dengan debit akhir gastroenteritis akut dan tidak ada
(n = 299)c (69,5) (54.9) (1,05-1,53) (3.0-25.8)
pelanggaran inklusi besar.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 6/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

Diskusi
Temuan RCT ini menunjukkan bahwa tablet ondansetron pelepasan bimodal kerja panjang tunggal mencegah
muntah lebih lanjut selama 24 jam setelah konsumsi tablet di antara remaja dan orang dewasa yang
menunjukkan gejala gastroenteritis akut. Pada awal penelitian, semua peserta telah muntah 2 kali atau lebih
dalam 4 jam sebelum pendaftaran dan sebagian besar mengalami mual sedang hingga sangat parah pada UGD
atau kedatangan perawatan darurat. Bahkan dengan gejala akut ini, hampir semua pasien mentoleransi sediaan
oral, dengan kurang dari 5% obat muntah dalam waktu 15 menit setelah menelan. Hal ini menunjukkan bahwa
pengobatan antiemetik oral layak untuk sebagian besar pasien simtomatik dengan gastroenteritis akut.

Pemberian ondansetron untuk mengobati muntah adalah praktik umum dalam pengaturan perawatan akut,

meskipun tidak ada penelitian yang diterbitkan yang mendukung penggunaan di luar label ini untuk gastroenteritis di

kalangan remaja dan orang dewasa, sepengetahuan kami. Dari beberapa uji klinis yang diterbitkan yang mengevaluasi

kemanjuran setiap antiemetik untuk muntah yang tidak dibedakan dibandingkan dengan plasebo di antara populasi DE

dewasa, sebuah studi oleh Braudo et al17 menemukan droperidol intravena untuk mengurangi mual pada 30 menit,

sementara studi oleh Egerton-Warburton et al18 dan Barrett dkk19 menemukan bahwa ondansetron, metoklopramid dan

proklorperazin tidak efektif. Temuan dalam uji coba ini terbatas pada mual, hasil studi utama, tidak dinilai lebih dari 30

menit. Sebuah ulasan Cochrane pada tahun 201515 menyimpulkan bahwa di antara orang dewasa tidak ada bukti yang

pasti untuk mendukung keunggulan obat antiemetik apapun atas plasebo dalam pengaturan perawatan akut.

Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa ondansetron bermanfaat untuk
mengobati muntah pada populasi perawatan akut dewasa dan remaja dan yang pertama secara khusus
mengevaluasi gastroenteritis akut. Pengobatan dengan agen oral memiliki keuntungan menghindari pemberian
obat intravena dan penggantian cairan. Tablet antiemetik pelepasan bimodal memiliki manfaat ganda dari efikasi
onset yang cepat dan durasi aktivitas yang lebih lama dibandingkan dengan sediaan oral yang tersedia saat ini.
Tindakan terapeutik berkelanjutan dari ondansetron pelepasan bimodal kontras dengan persiapan kerja yang
lebih pendek yang efeknya mungkin hilang sebelum dosis lain diambil, berisiko kambuhnya mual atau muntah
lebih awal.
Dibandingkan dengan persiapan kerja yang lebih pendek, formulasi pelepasan waktu memiliki keunggulan

kenyamanan dosis, fluktuasi kadar darah yang lebih sedikit, dan hasil kesehatan yang lebih baik di sejumlah kondisi

penyakit.20,21 Meskipun tidak dipelajari dalam gastroenteritis untuk pengetahuan kita, penyederhanaan rejimen dosis dan

pengurangan beban tablet dengan pemberian sekali sehari telah terbukti meningkatkan kepatuhan dibandingkan dengan

formulasi konvensional dengan waktu paruh pendek yang harus diberikan 3 kali atau lebih per hari.22,23 Di antara potensi

kerugian dari persiapan kerja yang lebih lama adalah potensi yang berkurang untuk penyesuaian dosis.21 Dalam penelitian

kami, metoklopramid diberikan kepada mereka yang

Tabel 3. Pengobatan Emergent Adverse EventsDengan Frekuensi

dari setidaknya 1%

Pasien, No. (%)

Rilis Bimodal
Ondansetron plasebo
Kelompok Kelompok

Sistem yang Terlibat (n = 193) (n = 128)

1 Pengobatan efek samping yang muncul 66 (34.2) 36 (28.1)

perut

Distensi 3 (1.6) 1 (0.8)

Rasa sakit 3 (1.6) 1 (0.8)

Sembelit 9 (4.7) 1 (0.8)

pireksia 3 (1.6) 5 (3.9)

Nyeri dada 2 (1.0) 2 (1.6)

Pusing 2 (1.0) 2 (1.6)

Sakit kepala 22 (11,4) 7 (5.5)

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 7/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

pengobatan studi gagal, dan studi tambahan akan diperlukan untuk menentukan strategi penyelamatan yang optimal

bagi mereka yang tidak menanggapi pelepasan bimodal ondansetron.

Mirip dengan penelitian lain yang mengevaluasi antiemetik pada orang dewasa yang sakit akut, kami
menemukan tingkat keberhasilan yang relatif tinggi pada pasien yang menerima plasebo.17-19 Di antara
penjelasan yang mungkin adalah bahwa beberapa pasien didaftarkan menjelang akhir periode gejala aktif untuk
suatu penyakit dengan durasi yang relatif singkat, yang berkontribusi pada kemajuan perbaikan alami yang lebih
tinggi. Penjelasan lain adalah peningkatan respons di antara pasien yang memakai tablet tidak aktif yang
mengarah ke tingkat keberhasilan yang lebih besar dari yang diharapkan. Sementara RCT adalah standar untuk
menentukan kemanjuran intervensi, efek plasebo dan pengaruh lain dalam RCT sulit diperkirakan, dan asumsi
bahwa efek obat hanyalah perbedaan antara respons obat dan plasebo telah ditentang.24-26 Hal ini dapat
mengakibatkan efek obat uji klinis yang diremehkan, terutama dalam penelitian dengan respons plasebo yang
besar.27

Penjelasan lain yang mungkin untuk respon kelompok plasebo adalah bahwa protokol mendorong rejimen
hidrasi oral segera setelah menerima tablet. Uji klinis ED masa lalu menunjukkan bahwa hidrasi intravena
mengurangi mual dan berpotensi menutupi efek antiemetik dari obat studi.15,17,19 Pencegahan atau pengobatan
dehidrasi telah mengurangi mual dan muntah pada kondisi lain, seperti sindrom mual dan muntah pasca operasi.
28-30 Penelitian kami tidak dirancang untuk menentukan apakah rehidrasi oral secara independen meningkatkan
hasil, yang mungkin telah berkontribusi pada tingkat keberhasilan yang lebih tinggi dari yang diharapkan pada
kelompok plasebo, dan ini memerlukan penelitian lebih lanjut.

Dalam praktiknya, memberikan terapi oral daripada terapi intravena dalam pengaturan perawatan akut dapat menghasilkan

perawatan dan disposisi yang lebih cepat menggunakan area perawatan dengan ketajaman yang lebih rendah di mana lebih sedikit

personel dan sumber daya akan dibutuhkan. Pengobatan dengan bimodal release ondansetron menyajikan pilihan pengobatan rawat

jalan lainnya, termasuk pusat perawatan darurat atau pengaturan kantor dan klinik, dengan kunjungan UGD disediakan untuk

mereka yang gagal pengobatan. Mungkin layak untuk pengobatan yang akan diresepkan di luar pengaturan klinis tradisional, seperti

melalui konsultasi telepon atau dalam pengaturan telemedicine. Studi lebih lanjut akan diperlukan untuk mengkonfirmasi keamanan

dan kemanjuran memberikan perawatan antiemesis dalam strategi pengobatan alternatif.

Keterbatasan
Penelitian ini memiliki keterbatasan, termasuk relatif sedikit pasien remaja yang terdaftar; oleh karena itu,
perbandingan respon pengobatan antara subkelompok usia tidak layak. Selanjutnya, sebagian besar pasien anak
terdaftar di 1 lokasi, yang membatasi generalisasi hasil terkait usia. Keterbatasan lain adalah kurangnya
pengujian konfirmasi diagnosis gastroenteritis akut. Diagnostik sampel tinja mungkin tidak mendeteksi patogen
apa pun, dan hasilnya tidak akan segera tersedia di pengaturan UGD pada saat pendaftaran. Selain itu, hampir
semua pasien memiliki apa yang ditentukan oleh dokter sebagai gastroenteritis akut. Kriteria inklusi kami meniru
praktik yang sebenarnya; oleh karena itu, hasil harus dapat digeneralisasikan untuk pasien yang dirawat dalam
pengaturan perawatan akut dengan gejala yang sama.

Kesimpulan

Kesimpulannya, RCT ini menemukan bahwa tablet ondansetron oral pelepasan bimodal kerja panjang efektif dalam

mengobati mual dan muntah dari gastroenteritis akut. Obat itu tampaknya bekerja dengan cepat, dan manfaat dari

komponen kerja panjang diperpanjang hingga 24 jam setelah pemberian tablet. Jika penelitian lebih lanjut menemukan

hasil yang serupa, obat ini dapat mengurangi kebutuhan akses intravena dan kunjungan UGD untuk mengelola

gastroenteritis akut.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 8/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

INFORMASI ARTIKEL
Diterima untuk Publikasi: 15 September 2019.

Diterbitkan: 8 November 2019. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988

Akses terbuka: Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi CC-BY-NC-ND.
©2019 Silverman RA dkk.Jaringan JAMA Terbuka.

Penulis yang sesuai: Robert Silverman, MD, MS, Departemen Kedokteran Darurat, Kesehatan Northwell,
270-05 76th Ave, NewHyde Park, NY 11040 (rsilverman@northwell.edu).

Afiliasi Penulis: Institut Penelitian Medis Feinstein, Fakultas Kedokteran Donald dan Barbara Zucker di Hofstra/
Northwell, NewYork, NewYork (Silverman); Departemen Kedokteran Darurat, Kesehatan Northwell, New York,
New York (Silverman, Hahn, Avarello); Departemen Kedokteran Darurat, Fakultas Kedokteran Universitas
Washington, St Louis, Missouri (Rumah); Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Departemen Kedokteran
Darurat, Universitas GeorgeWashington, Washington, DC (Meltzer); Sekolah Kedokteran Donald dan Barbara
Zucker di Hofstra/Northwell, NewYork, NewYork (Hahn, Avarello); Department of EmergencyMedicine, Olive View-
UCLAMedical Center, Sylmar, California (Lovato); Pusat Medis Anak Cohens, Departemen Pediatri, Kesehatan
Northwell, NewYork, NewYork (Avarello); Departemen Kedokteran Darurat, Rumah Sakit Henry Ford, Detroit,
Michigan (Miller); RedHill Biopharma, Tel-Aviv, Israel (Kalfus, Fathi, Raday, Plasse); Kelompok Riset Atlantik,
Charlottesville, Virginia (Yan).

Kontribusi Penulis: Drs Plasse dan Yan memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan
bertanggung jawab atas integritas data dan keakuratan analisis data.

Konsep dan desain: Silverman, Avarello, Kalfus, Fathi, Raday, Plasse.

Akuisisi, analisis, atau interpretasi data: Silverman, House, Meltzer, Hahn, Lovato, Avarello, Miller, Kalfus,
Raday, Fathi, Plasse, Yan.

Pembuatan naskah: orang perak.

Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting: Semua penulis.

Analisis statistik: Plas, Yan.

Dana yang didapat: Semua penulis.

Dukungan administratif, teknis, atau material: Kalfus, Fathi, Raday, Plasse.

Pengawasan: Silverman, Avarello, Kalfus, Plasse.

Pengungkapan Benturan Kepentingan: Mr Raday adalah karyawan Redhill dan Drs Kalfus, Fathi, dan Plasse adalah
konsultan independen yang dikontrak oleh Redhill Biopharma, produsen bimodal release ondansetron. Dr Silverman
melaporkan menerima hibah dari Northwell Health selama melakukan penelitian. Tidak ada pengungkapan lain yang
dilaporkan.

Pendanaan/Dukungan: Redhill Biopharma memberikan dukungan finansial dan material penuh untuk melakukan penelitian ini.

Peran Pemberi Dana/Sponsor: Redhill Biopharma terlibat dalam desain dan pelaksanaan penelitian bekerja sama dengan
penasihat akademik. Redhill Biopharma mempekerjakan Atlantic Research Group, sebuah organisasi penelitian klinis,
untuk melakukan atau membantu pengumpulan, pengelolaan, dan analisis data. Interpretasi data dilakukan oleh Redhill
Biopharma dan penasihat akademik. Dr Silverman menyusun naskah, dan semua penulis membantu dalam persiapan dan
peninjauan naskah. Redhill Biopharma tidak memiliki hak untuk memveto keputusan apa pun yang dibuat oleh penulis
akademis untuk publikasi atau pilihan pengiriman jurnal.

Pernyataan Berbagi Data: Lihat Tambahan 3.

Kontribusi Tambahan: Benjamin S. Abella, MD, MPhil (Departemen Kedokteran Darurat, Universitas
Pennsylvania, Philadelphia); Audrey Jones, DO (Klinik Perawatan Primer McAllen, McAllen, Texas); David Lee, MD
(Departemen Kedokteran Darurat, Rumah Sakit Universitas North Shore, NewYork, NewYork); Lisa D. Mills, MD
(Departemen Kedokteran Darurat, Pusat Medis UC Davis, Sacramento, California); James R. Miner, MD
(Departemen Kedokteran Darurat, Pusat Medis Kabupaten Hennepin, Minneapolis, Minnesota); Ashley Norse, MD
(Departemen Kedokteran Darurat, Universitas Florida, Jacksonville); Lorenzo Paladino MD (Departemen
Kedokteran Darurat, SUNY DownstateMedical Center, Brooklyn, New York); Jon Rittenberger, MD, MS
(Departemen Kedokteran Darurat, University of PittsburghMedical Center, Hermitage, Pennsylvania); David
Sheridan, MD, MCR (Departemen Kedokteran Darurat, OregonHealth and Science University, Portland); Robert
L. Sherwin, MD (Departemen Kedokteran Darurat, Pusat Medis Detroit Rumah Sakit Sinai Grace, Detroit, Michigan);
Adam J. Singer, MD (Departemen Kedokteran Darurat, Rumah Sakit Universitas Stony Brook, Stony Brook, NewYork);
Jason A. Tracy, MD (Departemen Kedokteran Darurat, Rumah Sakit South Shore, Weymouth Selatan, Massachusetts);
R. GentryWilkerson, MD (Departemen Kedokteran Darurat, Pusat Medis Universitas Maryland, Baltimore); dan
GrahamDondlinger, MD (NOVAMedical Group, Ashburn, Virginia), menjabat sebagai peneliti utama studi di lokasi
masing-masing.

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 9/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

REFERENSI
1. Hall AJ, Rosenthal M, Gregoricus N, dkk. Kejadian gastroenteritis akut dan peran norovirus, Georgia, USA, 2004-2005.
Muncul Menginfeksi Dis. 2011;17(8):1381-1388. doi:10.3201/eid1708.101533

2. Bresee JS, Marcus R, Venezia RA, dkk; Tim Studi Etiologi Gastroenteritis Akut AS. Etiologi gastroenteritis akut parah di
antara orang dewasa yang mengunjungi unit gawat darurat di Amerika Serikat.J Menginfeksi Dis. 2012;205
(9):1374-1381. doi:10.1093/infdis/jis206

3. Mounts AW, Ando T, Koopmans M, Bresee JS, Noel J, Glass RI. Gastroenteritis musiman cuaca dingin yang terkait
dengan virus mirip Norwalk.J Menginfeksi Dis. 2000;181(pelengkap 2):S284-S287. doi:10.1086/315586

4. Kaplan JE, Feldman R, Campbell DS, Lookabaugh C, Gary GW. Frekuensi pola penyakit seperti Norwalk pada
wabah gastroenteritis akut.Am J Kesehatan Masyarakat. 1982;72(12):1329-1332. doi:10.2105/AJPH.72.12.1329

5. Fankhauser RL, Monroe SS, Noel JS, dkk. Tren epidemiologis dan molekuler "virus mirip Norwalk" terkait
dengan wabah gastroenteritis di Amerika Serikat.J Menginfeksi Dis. 2002;186(1):1-7. doi:10.1086/ 341085

6. KimSH, Cheon DS, Kim JH, dkk. Wabah gastroenteritis yang terjadi selama kunjungan sekolah di Korea
dikaitkan dengan beberapa jenis norovirus yang ditularkan melalui air.Mikrobiol J Clin. 2005;43(9): 4836-4839 .
doi:10. 1128/JCM.43.9.4836-4839.2005

7. Marchetti F, Bonati M, Maestro A, dkk; SONDO (Studi ONdansetron vs DOmperidone) Penyidik. Oral
Ondansetron versus Domperidone untuk gastroenteritis akut di unit gawat darurat pediatrik: uji coba
terkontrol acak buta ganda multisenter.PLoS Satu. 2016;11(11):e0165441. doi:10.1371/journal.pone.0165441

8. Bangau CM, Coklat KM, Reilly TH, Secreti L, Coklat LH. Perawatan gawat darurat gastritis virus menggunakan
ondansetron intravena atau deksametason pada anak-anak.Acad Emerg Med. 2006;13(10):1027-1033. doi:10.1197/
j.aem.2006.05.018

9. Rerksuppaphol S, Rerksuppaphol L. Khasiat ondansetron intravena untuk mencegah episode muntah pada
gastroenteritis akut: uji coba acak, buta ganda, dan terkontrol. Rep. 2010;2(2):e17. doi:10.4081/pr.
2010.e17

10. Reeves JJ, ShannonMW, Fleisher GR. Ondansetron mengurangi muntah yang terkait dengan gastroenteritis akut: uji
coba terkontrol secara acak.Pediatri. 2002;109(4):e62. doi:10.1542/peds.109.4.e62

11. Ramsook C, Sahagun-Carreon I, Kozinetz CA, Moro-Sutherland D. Sebuah uji klinis acak membandingkan
ondansetron oral dengan plasebo pada anak-anak dengan muntah dari gastroenteritis akut. Ann EmergMed.
2002;39(4): 397-403. doi:10.1067/mem.2002.122706

12. Roslund G, Hepps TS, McQuillen KK. Peran ondansetron oral pada anak-anak dengan muntah akibat
gastritis / gastroenteritis akut yang gagal terapi rehidrasi oral: uji coba terkontrol secara acak.Ann EmergMed.
2008;52(1):22-29.e6. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.09.010

13. Freedman SB, Adler M, Seshadri R, Powell EC. Ondansetron oral untuk gastroenteritis di departemen
darurat pediatrik.N Engl J Med. 2006;354(16):1698-1705. doi:10.1056/NEJMoa055119

14. Fedorowicz Z, Jagannath VA, Carter B. Antiemetik untuk mengurangi muntah yang berhubungan dengan gastroenteritis akut
pada anak-anak dan remaja. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2011;7(9):CD005506. doi:10.1002/14651858. CD005506.pub5

15. Furyk JS, Meek RA, Egerton-Warburton D. Obat untuk pengobatan mual dan muntah pada orang dewasa
di unit gawat darurat. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2015;28(9):CD010106. doi:10.1002/14651858.
CD010106.pub2

16. Rui P, Survei Perawatan Medis Rumah Sakit Nasional Kang K.: Tabel ringkasan departemen gawat darurat 2015. https://
www.cdc.gov/nchs/data/nhamcs/web_tables/2015_ed_web_tables.pdf. Diakses pada 30 September 2019.

17. Braude D, Soliz T, Crandall C, Hendey G, Andrews J, Weichenthal L. Antiemetik di ED: uji coba terkontrol
secara acak membandingkan 3 agen umum. Am J EmergMed. 2006;24(2):177-182. doi:10.1016/j.ajem.2005.
08.017

18. Egerton-Warburton D, Meek R, MeeMJ, Braitberg G. Penggunaan antiemetik untuk mual dan muntah pada
pasien gawat darurat dewasa: uji coba terkontrol secara acak membandingkan ondansetron, metoclopramide, dan
plasebo. Ann EmergMed. 2014;64(5):526-532.e1. doi:10.1016/j.annemergmed.2014.03.017

19. Barrett TW, DiPersio DM, Jenkins CA, dkk. Sebuah acak, uji coba terkontrol plasebo ondansetron, metoclopramide,
dan promethazine pada orang dewasa.Am J EmergMed. 2011;29(3):247-255. doi:10.1016/j.ajem.2009.
09.028

20. Richter A, Anton SF, Koch P, Dennett SL. Dampak pengurangan frekuensi dosis pada hasil kesehatan.Klin
Ada. 2003;25(8): 2307-2335 . doi:10.1016/S0149-2918(03)80222-9

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 10/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021

 JAMANetworkOpen | Pengobatan Darurat Bimodal Rilis Ondansetron untuk Gastroenteritis Akut Di Antara Remaja dan Dewasa

21. Jayanathi B, Manna PK, Madhusudhan S, Mohanta GP, Manavalan R. Per oral produk rilis diperpanjang: gambaran
umum. J Appl Pharm Sci. 2011;1(2):50-55.

22. Falagas ME, Karagiannis AKA, Nakouti T, Tansarli GS. Kepatuhan dengan pemberian rejimen antibiotik sekali sehari
versus dua kali atau tiga kali sehari: analisis ameta dari uji coba terkontrol secara acak.PLoS Satu. 2015;10(1): e0116207.
doi:10.1371/journal.pone.0116207

23. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. Sebuah tinjauan sistematis dari hubungan antara rejimen dosis dan
kepatuhan pengobatan. Klin Ada. 2001;23(8):1296-1310. doi:10.1016/S0149-2918(01)80109-0

24. Enck P, Klosterhalfen S, Weimer K, Horing B, Zipfel S. Respon plasebo dalam uji klinis: lebih banyak pertanyaan
daripada jawaban. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1572)::1889-1895. doi:10.1098/rstb.2010.0384

25. Dutile S, Kaptchuk TJ, Wechsler ME. Efek plasebo pada asma.Curr Alergi Asma Rep. 2014;14(8):456. doi:
10.1007/s11882-014-0456-2

26. Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F. Kemajuan biologis, klinis, dan etis dari efek plasebo.
Lanset. 2010;375:686-695. doi:10.1016/S0140-6736(09)61706-2

27. Lund K, Vas L, Petersen GL, Jensen TS, Finnerup NB. Uji coba terkontrol secara acak mungkin meremehkan efek obat:
desain uji coba plasebo seimbang.PLoS Satu. 2014;9(1):e84104. doi:10.1371/journal.pone.0084104

28. Ashok V, Bala I, Bharti N, Jain D, Samujh R. Pengaruh terapi cairan liberal intraoperatif pada mual dan muntah pasca
operasi pada anak-anak-Sebuah uji coba terkontrol secara acak. Anestesi Pediatri. 2017;27(8):810-815. doi:10.1111/
pan.13179

29. Voldby AW, Brandstrup B. Terapi cairan dalam pengaturan perioperatif-tinjauan klinis. J Perawatan Intensif.
2016;4:27. doi:10.1186/s40560-016-0154-3

30. Magner JJ, McCaul C, Karton E, Gardiner J, Buggy D. Pengaruh infus kristaloid intravena intraoperatif pada
mual dan muntah pasca operasi setelah laparoskopi ginekologi: perbandingan 30 dan 10ml kg(-1). Br J Anaesth.
2004;93(3):381-385. doi:10.1093/bja/aeh219

SUPLEMEN 1.
Protokol Percobaan

SUPLEMEN 2.
eLampiran. Kriteria Inklusi Percobaan

SUPLEMEN 3.
Pernyataan Berbagi Data

Jaringan JAMA Terbuka. 2019;2(11):e1914988. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14988(Dicetak ulang) 8 November 2019 11/11

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 06/12/2021