Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

J Fisiol595.23 (2017) hlm 7023–7038 7023

ATAS AKU CA LREVI EW

Fosforilasi oksidatif: regulasi dan peran dalam

metabolisme sel dan jaringan
David F.Wilson
Departemen Biokimia dan Biofisika, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 19104, USA
Jurnal Fisiologi

AbstrakFosforilasi oksidatif menyediakan sebagian besar ATP yang digunakan hewan dan tumbuhan tingkat tinggi untuk
mendukung kehidupan dan bertanggung jawab untuk mengatur dan memelihara homeostasis metabolik. Jalur ini
menggabungkan tiga langkah mendekati keseimbangan berturut-turut untuk memindahkan ekuivalen pereduksi antara
intramitokondria [NAD+]/[NADH] menyatu menjadi oksigen molekuler, dengan reduksi oksigen yang ireversibel menjadi
peroksida terikat pada sitokrom c oksidase yang menentukan fluks bersih. Fluks bersih (laju konsumsi oksigen) ditentukan
oleh permintaan ATP, dengan umpan balik oleh keadaan energi ([ATP]/[ADP][PSaya]) mengatur jalur. Umpan balik ini
mempengaruhi langkah-langkah reversibel secara merata dan independen, sehingga menghasilkan laju yang
digabungkan ke ([ATP]/[ADP][PSaya])3. Dengan meningkatnya keadaan energi, konsumsi oksigen menurun dengan cepat
hingga tercapai ambang batas, yang jika melebihi ambang batas tersebut hanya akan terjadi sedikit penurunan lebih
lanjut. Di sebagian besar sel, [ATP] dan [PSaya] jauh lebih tinggi daripada [ADP] dan perubahan pada [ADP] terutama
bertanggung jawab atas perubahan keadaan energi. Akibatnya, laju sintesis ATP, yang diplot terhadap [ADP], tetap
rendah hingga [ADP] mencapai sekitar 30μMdan kemudian meningkat dengan cepat seiring dengan peningkatan lebih
lanjut pada [ADP]. Ketergantungan pada keadaan energi dan [ADP] di dekat ambang batas dapat dilengkapi dengan
persamaan Hill dengan koefisien Hill sekitar −2,6 dan

David F.Wilsonmenerima gelar BS di bidang Kimia dari Colorado State University, PhD di bidang Biokimia dari Oregon State University,
dan saat ini menjabat sebagai Profesor Biokimia dan Biofisika di University of Pennsylvania. Minat penelitiannya adalah pada
metabolisme dan regulasi metabolisme, khususnya fosforilasi oksidatif dan metabolisme energi secara umum. Kehidupan membutuhkan
masukan energi yang terus menerus sehingga efisiensi dan laju energi yang dihasilkan dan digunakan dapat menunjang
proses kehidupan sangat mempengaruhi jalannya evolusi. Memahami metabolisme dan bagaimana jalur metabolisme diatur,
diintegrasikan, dan pembentukan homeostatis adalah sebuah pencarian yang menarik.

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis DOI: 10.1113/JP273839
7024 DF Wilson J Fisiol595.23

4.2, masing-masing. Titik setel homeostatis untuk metabolisme ditentukan oleh ambang batas, yang
dapat dimodulasi olehPHAIdan2 intramitokondria [NAD+]/[NADH]. Kemampuan oksidatif
fosforilasi untuk secara tepat mengatur dan memelihara homeostatis metabolik konsisten dengan sikapnya yang
diperbolehkan, dan penting bagi, perkembangan tumbuhan dan hewan tingkat tinggi.

(Diterima 9 Juni 2017; diterima setelah revisi 30 Agustus 2017; pertama kali diterbitkan online 11 Oktober 2017) Penulis
yang sesuaiDF Wilson: Departemen Biokimia dan Biofisika, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania,
Philadelphia, PA 19104, USA. Surel: wilsondf@pennmedicine.upenn.edu

Legenda tokoh abstrakIntegrasi fosforilasi oksidatif ke dalam metabolisme sel memungkinkan perkembangan
evolusioner organisme tingkat tinggi. Perbaikan progresif dalam pengendalian fosforilasi oksidatif mendukung
peningkatan kebutuhan jaringan khusus, khususnya otot dan neuron. Salah satu perbaikan ini, menggantikan arginin
kinase dengan kreatin kinase, bersifat permisif terhadap perkembangan evolusioner vertebrata.

SingkatanArP, arginin fosfat; CAC, siklus asam sitrat; Cr, kreatin; CrP, kreatin fosfat; GK, glukokinase; HK,
heksokinase; PFK, fosfofruktokinase; PK, piruvat kinase; TN, nomor omset.

Perkenalan secara skematis menggunakan glikolisis sebagai model. Dalam

glikolisis, ada tiga tahap ireversibel, heksokinase (HK) atau
Kehidupan membutuhkan masukan energi yang terus menerus dari
glukokinase (GK), yang bertanggung jawab untuk mengubah
lingkungan. Energi ini diperlukan untuk melaksanakan sintesis
glukosa untuk metabolisme lebih lanjut, fosfofruktokinase (PFK),
kimia yang menjaga metabolisme dan struktur fisik sel serta untuk
yang mengatur fluks dari fruktosa-6-fosfat menjadi piruvat, dan
mengangkut molekul dan ion yang membentuk dan memelihara
piruvat kinase (PK) , yang merupakan katup yang menentukan
lingkungan intraseluler. Semua proses yang beragam ini harus
apakah fosfoenolpiruvat digunakan untuk membuat glukosa atau
diatur secara tepat namun tetap beroperasi dengan biaya energi
piruvat. Pada setiap langkah ireversibel terjadi kehilangan energi
yang berkelanjutan. Energi yang dapat diperoleh dari lingkungan
yang cukup besar, namun sisa reaksi mendekati kesetimbangan.
terbatas dan terdapat persaingan antar organisme untuk
Tiga langkah ireversibel menentukan arah dan laju fluks, sedangkan
mendapatkan pasokan energi tersebut. Jika faktor-faktor lain
reaksi mendekati kesetimbangan memungkinkan hal ini dicapai
dianggap sama, kemampuan mengekstraksi energi tersebut
dengan biaya energi minimal. Hasilnya adalah efisiensi energi
dengan lebih cepat dan efisien dan/atau menggunakan energi yang
secara keseluruhan sekitar 50% karena glukosa diubah menjadi
diekstraksi secara lebih efisien akan memberikan keunggulan
laktat. Keuntungan dari desain ini paling besar untuk jalur
kompetitif dan karenanya bersifat evolusioner. Persyaratan regulasi
metabolisme dimana
dan efisiensi energi dalam metabolisme sering kali bertentangan:
laju reaksi yang jauh dari kesetimbangan (ireversibel) dapat
dikontrol secara tepat namun mengakibatkan hilangnya sejumlah Glikolisis
besar energi sebagai panas, sedangkan reaksi yang mendekati
Glikogen
kesetimbangan bersifat hemat energi namun lajunya tidak dapat
Glukoneogenesis
dikendalikan. digunakan untuk secara langsung mengatur fluks GK
lem
metabolisme. Modulasi laju reaksi ireversibel adalah cara yang hk PFK
lak
efektif untuk mengatur metabolisme karena setiap perubahan laju hal
Shunt pentosa
reaksi akan mengubah fluks melalui jalur tersebut. Namun, CAC
penghapusan reaksi balik mempunyai konsekuensi: pelepasan
sejumlah besar energi (biasanya lebih besar dari −17 kJ mol−1)
sebagai panas. Sebaliknya, reaksi yang mendekati kesetimbangan
mempunyai kehilangan energi yang minimal dan oleh karena itu Gambar 1. Representasi kerangka glikolisis Setiap reaksi dalam jalur dari
sangat efisien tetapi fluks bersihnya relatif kecil dibandingkan laju glukosa (Glu) ke laktat ditunjukkan dengan panah yang menunjukkan apakah
reaksi maju. Hal ini membatasi peran regulasinya terhadap reaksi tersebut sepenuhnya reversibel dan mendekati kesetimbangan (↔)atau

pengaruh konsentrasi reaktannya terhadap reaksi ireversibel.
Evolusi telah memilih: (1) reaksi ireversibel yang ditempatkan pada
awal setiap jalur untuk mengoptimalkan regulasi fluks metabolisme;
(2) reaksi ireversibel mengikuti titik-titik cabang pada jalur untuk
mengoptimalkan distribusi fluks melalui cabang-cabang; (3) reaksi
mendekati kesetimbangan dalam jalur untuk meminimalkan
kehilangan energi dan adanya reaksi ireversibel akan mengganggu
kestabilan sistem pengaturan. Gambar 1 menunjukkan pola ini
dengan sangat baik
tidak dapat diubah (→).Ada tiga langkah ireversibel yang bertanggung jawab untuk
mengatur jalur tersebut, heksokinase (HK)
atau glukokinase (GK), fosfofruktokinase (PFK), dan piruvat kinase (PK).
Semua reaksi lainnya bersifat reversibel bebas (energi bebas
berubah mendekati nol) dan beroperasi dalam arah maju (glikolisis) atau
mundur (glukoneogenesis) sesuai kebutuhan. Setiap reaksi ireversibel
disertai dengan hilangnya energi (−perubahan energi bebas) lebih dari 12,5
kJ mol1sebagai panas. Langkah ireversibel menentukan fluks maju bersih
melalui bagian jalur tersebut dan bertindak sebagai katup yang
mengendalikan arah fluks, yaitu PFK menentukan apakah karbon dari
glukosa disimpan sebagai glikogen atau dimetabolisme menjadi piruvat
untuk oksidasi melalui siklus asam sitrat (CAC) atau diekspor sebagai laktat.

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan
ada fluks besar, seperti glikolisis dan fosforilasi oksidatif.
Pada jalur fluks tinggi, inefisiensi menimbulkan 'biaya'
energi yang tinggi bagi organisme dan regulasi yang
buruk mempunyai dampak negatif yang besar pada
metabolisme dan fungsi sel.
Memahami penelitian tentang metabolisme dan peran
pemodelan komputasi
Jalur metabolisme biasanya melibatkan banyak reaksi dan
metabolit yang berbeda. Sebagaimana ditekankan oleh
Imre Lakatos (1970, 1978), dalam biologi pengumpulan dan
interpretasi data eksperimen melibatkan sejumlah besar
asumsi/hipotesis, banyak di antaranya tidak dinyatakan
atau disajikan sebagai fakta. Hipotesis inti, yang dianggap
paling penting, sangat mempengaruhi interpretasi yang
diberikan pada kumpulan data eksperimen. Inkonsistensi
yang dirasakan antara data dan hipotesis inti
mengakibatkan penambahan asumsi/hipotesis tambahan
yang dirancang untuk menghilangkan ketidakkonsistenan
dan melindungi hipotesis inti. Asumsi/hipotesis tambahan
ini merupakan sabuk pelindung Program Penelitian
Lakatosian. Tantangan terhadap program penelitian
sebagian besar diarahkan pada asumsi/hipotesis tambahan
pada sabuk pelindung, dan program penelitian gagal ketika
sabuk pelindung mengalami erosi yang parah.
Relevansi Program Penelitian Lakatosian dengan studi
metabolisme mudah diamati dalam literatur. Jalur metabolisme
melibatkan sejumlah besar variabel dan peneliti dibatasi karena
tidak mampu mengukur semua variabel, keakuratan nilai yang
diukur terbatas, variasi antar jenis sel dan sumber
ketidakpastian lainnya, yang masing-masing memerlukan
hipotesis/asumsi tambahan. Banyak dari keterbatasan ini dapat
diatasi dengan membangun model komputasi. Model
komputasi yang dirancang dengan baik meliputi: (1) membuat
daftar semua metabolit dan transisi metabolik yang dianggap
bertanggung jawab atas pengaturan fluks dan; (2) menulis
persamaan yang secara eksplisit mengukur kontribusi masing-
masing persamaan terhadap keseluruhan. Proses ini
memperjelas hipotesis dan asumsi yang dibuat. Selain itu, hal
ini memaksa interpretasi data yang diusulkan untuk mengenali
dan memperhitungkan semua parameter yang relevan,
termasuk parameter yang tidak diukur karena keterbatasan
teknologi dan/atau desain eksperimental. Model komputasi
harus dikembangkan menggunakan pisau cukur Occam karena
setiap variabel yang melebihi nilai minimum yang disyaratkan
akan meningkatkan ketidakpastian untuk setiap solusi tertentu
dan jumlah solusi yang mungkin ketika menyesuaikan model ke
kumpulan data. Pisau cukur Occam memerlukan: (1)
menentukan jumlah minimum persamaan kimia dan mekanistik
yang diperlukan untuk mengukur perilaku; (2) identifikasi
jumlah minimum variabel yang mempunyai peran regulasi yang
penting; dan (3) konfirmasi komputasi yang dihasilkan
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7025
model memprediksi perilaku yang konsisten dengan observasi
eksperimental. Setelah model 'inti' minimal dikembangkan dan
nilai parameter penting ditentukan, kompleksitas tambahan
dapat 'dicangkokkan' ke dalam model minimal. Karena
parameter model minimal telah ditentukan, hanya kompleksitas
'tambahan' yang perlu diukur dan dievaluasi dan hal ini dapat
dilakukan dengan mudah. Model yang berhasil adalah model
yang memprediksi hubungan antar metabolit yang masuk akal
secara kimia, kuantitatif, dan konsisten dengan data yang ada.
Konsistensi ini memberikan dukungan empiris terhadap
hipotesis/asumsi yang dibuat dalam mengembangkan model.
Hal ini juga memberikan justifikasi penggunaan model untuk
melakukan eksperimen virtual sebelum melakukan eksperimen
sebenarnya. Eksperimen virtual semacam itu memprediksi
hasil, dan merupakan sumber daya yang sangat berharga
untuk mengoptimalkan desain eksperimen dan menafsirkan
data yang dihasilkan.
Fosforilasi oksidatif: peran penting pada hewan dan
tumbuhan tingkat tinggi
Mitokondria diyakini merupakan hasil penggabungan
prokariota dengan fosforilasi oksidatif ke dalam sel lain
(eukariota?), selama periode Prakambrium (Margulis & Sagan,
1986; Gray, 2012; Keeling & Koonin, 2014; Poole & Gribaldo,
2014 ). Fosforilasi oksidatif telah ada dan diintegrasikan ke
dalam metabolisme sel pada saat 'ledakan Kambrium' sekitar
540 juta tahun yang lalu. Hanya organisme dengan fosforilasi
oksidatif yang kemudian berkembang menjadi hewan dan
tumbuhan 'tingkat tinggi': yaitu hewan dan tumbuhan yang
memiliki bagian-bagian yang berbeda secara morfologis dan
metabolik dengan fungsi-fungsi khusus yang penting bagi
kehidupan organisme. Pada hewan tingkat tinggi, fosforilasi
oksidatif merupakan sumber utama ATP untuk kerja metabolik
dan mekanis, menyediakan sebagian besar energi yang
digunakan untuk biosintesis, menjaga keseimbangan ion, dan
kerja mekanis. Pada tumbuhan tingkat tinggi, ia menyediakan
energi ketika fotosintesis tidak tersedia, seperti selama periode
kegelapan, serta pada jaringan tanpa fotosintesis (akar, dll.).
Kehadiran fosforilasi oksidatif pada semua tumbuhan dan
hewan tingkat tinggi menyiratkan bahwa hal ini sangat penting
bagi keberadaan mereka. Oleh karena itu, memahami peran
fosforilasi oksidatif dalam metabolisme diperlukan untuk
memahami metabolismenya. Hal ini lebih lanjut menyiratkan
bahwa fosforilasi oksidatif merupakan prasyarat bagi
perkembangan evolusioner tumbuhan dan hewan tingkat
tinggi di bumi. Memahami peran fosforilasi oksidatif dalam
metabolisme akan memberikan wawasan yang signifikan
mengenai kondisi lingkungan dan evolusi yang memunculkan
bentuk kehidupan yang lebih tinggi.
Untuk menilai peran jalur metabolisme, seperti
fosforilasi oksidatif, diinginkan untuk mempelajari
jaringan yang fluksnya berubah pada rentang seluas
mungkin. Akibatnya, meskipun data eksperimen tersedia
7026
beberapa jaringan hewan yang berbeda (hati, jantung, otot
rangka, dll.) dan tumbuhan, pembahasan peraturannya
secara alamisangat bergantung padasecara alamidata dari
otot rangka oksidatif selama latihan. Transisi antara
istirahat dan bekerja pada otot rangka menimbulkan
tingkat pemanfaatan ATP yang paling luas dibandingkan
jaringan mana pun, lebih dari 100 kali lipat (Wilson dkk.
1981; Wilson & Vinogradov, 2014; Wilson, 2015A,b, 2016).
Selain itu, otot rangka vertebrata mengandung kreatin
kinase, suatu enzim yang mengkatalisis reaksi di mana ATP
bereaksi dengan kreatin (Cr) untuk membentuk ADP dan
kreatin fosfat (CrP): yaitu CrP + ADP = Cr + ATP. Reaksi ini
mendekati kesetimbangan (Lawson & Veech, 1978) dan31P
NMR dapat digunakan untuk mengukur konsentrasi
beberapa metabolit penting dalam metabolisme energi
(ATP, CrP dan PSaya) secara non-invasif dan real-time (Hogan
dkk.1983, 1992; Kawanodkk.1988; McCullydkk.1989;
McAllister & Terjung, 1991; Rawa dkk.1993; McCanndkk.
1995; McCrearydkk.1996; Haselerdkk.1999; Chackodkk.2000;
Rossiterdkk.2002). Ada juga minat yang luas terhadap
fisiologi otot dan biokimia selama berolahraga, khususnya
pada manusia. Hasilnya, terdapat banyak penelitian tentang
metabolisme energi pada otot, yang menyediakan basis
data yang kaya untuk mengevaluasi model komputasi (lihat
juga Holloszy, 1967; Hassinen & Hiltunen, 1975; Nishikidkk.
1978; Nuutinendkk. 1982; Polisidkk.1987; kumpulandkk.
2007; Rumsey & Wilson, 2011; Golub & Pittman, 2012;
Wilson, 2013). Terdapat sejumlah protokol latihan yang
diterbitkan dengan pengukuran tingkat pemanfaatan ATP
yang besar (20 hingga 60 kali lipat) dan dengan sedikit atau
tanpa bukti kelelahan atau gejala rumit lainnya. Ini sangat
cocok untuk evaluasi kinerja model komputasi. Meskipun
konsistensi dengan data dari latihan otot rangka sangat
penting untuk setiap hipotesis yang diajukan tentang
regulasi fosforilasi oksidatif, sifat fosforilasi oksidatif
bersifat umum dan hipotesis tersebut juga harus berlaku
untuk semua sel dan jaringan lain dengan fosforilasi
oksidatif yang berfungsi penuh (lihat Erecinskadkk.1978,
1979; Erecinska & Wilson, 1982; Wilsondkk.1981; Wilson,
2015, 2017).
Ikhtisar fosforilasi oksidatif dan model
komputasi
Diagram skema fosforilasi oksidatif disajikan pada Gambar. 2.
Ini adalah jalur yang hampir linier dengan aliran ekuivalen
pereduksi dari kumpulan NAD intramitokondria dengan
potensial oksidasi-reduksi mendekati −0,35 V ke oksigen
molekuler dengan potensial mendekati 0,815 V. Di sana adalah
sejumlah fluks masuk/keluar pada tingkat sitokrom b, tetapi
fluks ini biasanya relatif kecil terhadap total fluks yang melalui
jalur tersebut. Setara pereduksi dari kumpulan NAD ditransfer
ke oksigen dalam 4 langkah. Langkah pertama adalah dari
kumpulan NAD ke kumpulan sitokrom b-ubiquinon, yang kedua
dari sana ke sitokrom c-sitokrom a
DF Wilson J Fisiol595.23
kumpulan, dan yang ketiga dari sana ke peroksida terikat yang
merupakan perantara dalam sitokrom c oksidase. Ketiga langkah ini
digabungkan dengan sintesis ATP, dengan reaksi dan
penggandengan sepenuhnya reversibel dan mendekati
kesetimbangan. 'Langkah' keempat adalah transfer dua dari 4
ekuivalen pereduksi ke oksigen pada sitokrom c oksidase untuk
membentuk ikatan peroksida (Wilsondkk.1973, 1979, 1981, 2014;
Wilson & Vinogradov, 2014, 2015; Wilson, 2017). Langkah ini sangat
eksergonik dan tidak dapat diubah. 3 langkah yang digabungkan
dengan sintesis ATP dilakukan melalui perantara yang sama, dan ini
membatasi ketiga langkah tersebut untuk memiliki perbedaan
tegangan yang sama. Ketika keadaan energi lebih kecil dari
keadaan kesetimbangan dengan perbedaan tegangan ini, ekuivalen
pereduksi dapat mengalir ke oksigen, digabungkan dengan sintesis
ATP, namun jika keadaan energi dinaikkan melebihi yang diperlukan
untuk kesetimbangan, ekuivalen pereduksi yang tersedia dapat
mengalir dari oksidase ke kumpulan NAD, digabungkan dengan
hidrolisis ATP. Perhatikan itu karena reaksinya sudah dekat
NADH NAD+
– 0,350V
Fe-S, FMN
ADP + Pi
– 0,030V sits b, U, Fe-S
Q
0,290V cyt c, a, Fe-S, Cu
ATP
0,610V Cyt a 3, Cu
0,815V 2H HAI
2
4 jam++ HAI
2
Gambar 2. Diagram skema fosforilasi oksidatif Sebagian besar
ekuivalen pereduksi yang digunakan dalam fosforilasi oksidatif berasal
dari NADH intramitokondria, yang dihasilkan oleh siklus asam sitrat,
oksidasi asam lemak, dan metabolisme asam amino. Intramitokondria
[NAD+Rasio ]/[NADH] diatur dan biasanya dipertahankan pada potensi
redoks mendekati −0,35±0,03. Semua reaksi dalam fosforilasi oksidatif
mendekati kesetimbangan kecuali reduksi molekul oksigen menjadi
peroksida yang terikat di dalamnya
sitokrom c oksidase. Komponen redoks rantai pernapasan disusun
dalam kelompok dengan potensi setengah reduksi di dekatnya
− 0,3 V, −0,00 V, 0,25 V, dan 0,6 V, yang paling positif adalah zat antara
peroksida yang terikat pada oksidase. Dalam setiap kelompok komponen
redoks, nilai tukar cukup melebihi fluks bersih melalui fosforilasi oksidatif
sehingga membentuk 'kumpulan' ekuivalen pereduksi isopotensial. Umpan
balik berdasarkan keadaan energi diterapkan secara merata dan
independen pada setiap langkah, sehingga menghasilkan 3 tahap
penguatan sinyal.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan 7027

kesetimbangan, perilakunya ditentukan oleh termodinamika di [ATP]. Dalam konteks tersebut, peran variabel
dan konsisten dengan semua mekanisme penggandengan independen adalah menentukan keadaan energi dimana
selama reaksi yang terlibat mendekati kesetimbangan. Selain [ATP] dipertahankan. Variabel regulasi independennya
itu, pengamatan mendekati kesetimbangan berarti bahwa adalah
2
PHAI, keadaan energi ([ATP]/[ADP][PSaya]),
semua reaksi parsial dalam keseluruhannya mendekati intramitokondria [NAD+]/[NADH], konsentrasi sitokrom,
kesetimbangan, yaitu tidak ada reaksi internal (pertukaran ATP/ dan pH. Tinjauan ini hanya membahas kondisi dimana
ADP, PSayatransportasi, reaksi penggabungan energi, dll.) secara pH hampir konstan.
signifikan bergeser dari kesetimbangan. Model kami untuk fosforilasi oksidatif (lihat
Dalam sel dalam kondisi fisiologis, di mana pergantian Lampiran A) dibatasi sebagai berikut.
sitokrom c adalah 5-10 detik−1, keadaan energinya mendekati 4
(1) Hal ini didasarkan pada mekanisme reduksi oksigen
×104 M−1(energi bebas hidrolisis ATP mendekati −14,6 kkal mol−1
oleh sitokrom c oksidase (Wilsondkk.1973, Wilson &
atau −61,1 kJ mol−1). Untuk kondisi istirahat, beda potensial
Vinogradov, 2014, 2015). Ekspresi keadaan tunak
pada ketiga langkah fosforilasi oksidatif mendekati 0,32 V.
untuk laju reaksi telah diturunkan dan nilai
Akibatnya, sekitar 0,96 V dari 1,165 V yang tersedia digunakan
parameter internal diperoleh sesuai dengan data
untuk mensintesis ATP. Ini adalah efisiensi kopling keseluruhan
yang diperoleh dari pengukuran aktivitas sitokrom c
yang tinggi, sekitar 80%. Hilangnya sekitar 20% adalah panas
oksidase mitokondria terisolasi.
yang dilepaskan ketika oksigen direduksi menjadi zat antara
(2) Ini berisi jumlah minimum parameter yang diperlukan
peroksida sitokrom c oksidase (langkah 4). Kehilangan ini
untuk konsistensi dengan pengukuran eksperimental
mengakibatkan reaksi menjadi ireversibel dan oleh karena itu
untuk reduksi oksigen oleh sitokrom c oksidase. Yang
bertanggung jawab untuk mengatur fluks metabolisme. Karena
penting, jumlah parameter dalam model yang tidak
terdapat tiga langkah berurutan dalam rantai pernapasan dan
memiliki model pengukuran eksperimental independen
semuanya mendekati keseimbangan, umpan balik keadaan
juga telah diminimalkan, yaitu pisau cukur Occam telah
energi diterapkan secara merata dan independen pada ketiga
diterapkan secara menyeluruh.
langkah tersebut. Penurunan keadaan energi yang akan
(3) Tidak mengandung apapunAD hocparameter yang dapat
menyebabkan peningkatan fluks 3 kali lipat melalui satu
divariasikan untuk 'menyesuaikan' model dengan
langkah menghasilkan peningkatan sebesar 33atau 27
kumpulan data yang berbeda. Nilai parameter yang
diterapkan pada ketiga langkah tersebut. Penguatan respons
diperoleh dari mitokondria terisolasi digunakan untuk
umpan balik ini sangat mengurangi jumlah penurunan keadaan
semua tipe sel dan jaringan yang berbeda kecuali
energi untuk membangkitkan peningkatan tertentu dalam
konsentrasi metabolit dan sitokrom, yang spesifik untuk
sintesis ATP.
sel dan jaringan. Parameter internal dalam model
Dalam ulasan ini, model fosforilasi oksidatif kami yang
diperoleh dengan menyesuaikan dengan data eksperimen
diterbitkan (Wilsondkk.1979, 1981, 2012, 2014; Wilson &
untuk fosforilasi oksidatif secara keseluruhan, namun
Vinogradov, 2014, 2015; pannaladkk.2015; Wilson, 2017;
dengan nilai yang dibatasi agar konsisten dengan
Lampiran A dan B) akan digunakan untuk mengilustrasikan
pengukuran independen model yang tersedia.
ciri paling khas dari regulasi fosforilasi oksidatif. Model ini,
(4) Ini adalah model sitokrom c oksidase yang diperluas
termasuk persamaan laju keadaan tunak dan program
untuk mencakup reaksi dari sitokrom c ke kumpulan
MatLab (www.mathworks.com) juga dapat diakses di URL:
NAD intramitokondria dengan memanfaatkan reaksi
http://www. med.upenn.edu/biocbiop/faculty/wilson/
yang mendekati kesetimbangan (Hassinen & Hiltunen,
index.html. Prediksi model tersebut telah terbukti konsisten
1975; Erecinskadkk.1978, 1979; Nishiki dkk.1978; Wilson
dengan data eksperimen yang tersedia untuk jaringan utuh
dkk.1979, 1981; Erecinska & Wilson, 1982; Forman &
(Erecinskadkk.1978, 1979; Wilsondkk.1979, 1981, 2006;
Wilson, 1982; Greenbaum & Wilson, 1991; Wilson, 2013,
Erecinska & Wilson, 1982; Wilson, 2013, 2015A,b, 2016,
2015A,b, 2016, 2017) dan menggunakan konstanta
2017; Wilson & Vinogradov, 2015), terutama data ekstensif
kesetimbangan yang diketahui (tidak diperlukan
tentang latihan otot (Wilson, 2015, 2016, 2017). Oleh karena
pemasangan tambahan).
itu, tinjauan saat ini berfokus pada pemahaman bagaimana
(5) Telah terbukti memprediksi perilaku fosforilasi
sifat metabolik dan pengaturan unik dari fosforilasi
oksidatif yang konsisten dengan keadaan energi
oksidatif, seperti yang dicontohkan dalam model, memiliki
yang diukur dan laju pernapasan di banyak jaringan
peran sentral dalam perkembangan evolusioner hewan dan
serta dengan perubahan yang terjadi selama
tumbuhan tingkat tinggi.
bekerja-ke-istirahat (Wilson, 2016) dan istirahat-ke-
istirahat. -kerja (Wilson, 2015A) transisi pada otot
secara alami, laju fosforilasi oksidatif (laju sintesis
rangka oksidatif.
ATP) ditentukan oleh laju pemanfaatan ATP
(permintaan). Hal ini berarti laju sintesis ATP sangat Model ini ditujukan untuk fosforilasi oksidatif pada sel
erat kaitannya dengan laju pemanfaatan dan dan jaringan utuh, bukan pada sediaan mitokondria
memberikan kondisi stabil dengan sedikit variasi terisolasi. Mitokondria mengalami kerusakan parah

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7028 DF Wilson
selama isolasi dan kerusakan ini, dikombinasikan dengan
penggunaan kondisi pengujian non-fisiologis, menghasilkan
data yang bisa sangat menyesatkan jika ditafsirkan di luar
konteks. Contohnya adalah meluasnya fokus pada laju
konsumsi oksigen dalam dua kondisi: laju konsumsi oksigen
maksimal (kelebihan PSaya, ADP, dan substrat yang dapat
teroksidasi), disebut Keadaan 3, dan setelah sebagian besar
ADP diubah menjadi ATP (Keadaan 4) selama oksigen
dikonsumsi tetapi tidak ada sintesis bersih ATP (lihat Chance
& Williams, 1955). Baik 'Keadaan 3' maupun 'Keadaan 4'
tidak mewakili perilaku fosforilasi oksidatifsecara alami.
Respirasi yang tidak digabungkan dengan sintesis ATP,
Keadaan 4, yang diinduksi selama isolasi adalah yang paling
bermasalah. Hal ini telah memunculkan banyak hipotesis
yang masuk akal termasuk fosforilasi oksidatifsecara alami
pada dasarnya 'bocor' serta sangat membatasi kisaran laju
pernapasan yang dipelajari secara eksperimental (lihat
Wilsondkk.1973). Meskipun terjadi kerusakan selama isolasi,
mitokondria terisolasi sangat berguna untuk mempelajari
reaksi parsial fosforilasi oksidatif dan ini penting untuk
memahami bagaimana jalur tersebut berfungsi baik.secara
alamiDansecara in vitro. Model yang digunakan dalam
tinjauan ini dikembangkan sebagian besar melalui studi
mitokondria terisolasi dan konsisten dengan perilaku
mitokondria terisolasi, namun hanya jika kerusakan selama
isolasi diperhitungkan dengan tepat. Yang penting, perilaku
yang diprediksi oleh model tersebut konsisten dengan yang
diamati pada fosforilasi oksidatifsecara alamibaik bagi
hewan maupun tumbuhan.
Integrasi fosforilasi oksidatif ke dalam sisa
metabolisme
Ketika mempertimbangkan bagaimana fosforilasi oksidatif dan
metabolisme lainnya bekerja sama, perlu diingat bahwa semua
sel dan jaringan tumbuhan dan hewan tingkat tinggi memiliki
banyak mekanisme yang digunakan untuk mengatur
metabolisme energi secara umum. Hal ini mencakup
pengaturan jalur metabolisme secara real-time, seperti
glikolisis, siklus asam sitrat, dan sintesis purin, serta
pengaturan gen yang mengkode banyak enzim. Grafik
metabolik biasanya menunjukkan ratusan reaksi yang keadaan
energinya, sebagaimana dinyatakan melalui konsentrasi ATP,
ADP, PSayaatau AMP, adalah modulator penting. Mekanisme
umum ini memiliki ketergantungan serupa pada [ADP] dan
[AMP] di semua sel yang mengalami fosforilasi oksidatif dan di
banyak sel tanpa fosforilasi oksidatif. Akibatnya, metabolisme
pada tipe sel yang berbeda dibatasi untuk mempertahankan
tingkat [ADP] dan [AMP] yang sama meskipun terdapat
perbedaan besar dalam laju sintesis/pemanfaatan ATP.
Konsentrasi ATP dalam sel adalah beberapa milimolar dan ini
cukup konstan selama kondisinya masih layak secara fisiologis,
artinya kondisi tersebut berada dalam kisaran 'normal' dan
tidak patologis. Untuk banyak sel, [ATP] dan [PSaya] jauh lebih
tinggi dari
J Fisiol595.23
[ADP] jadi sebagian besar perubahan keadaan energi terjadi
melalui perubahan [ADP]. Jika hal-hal lain dianggap sama, hal
ini berarti terdapat perbedaan besar dalam tingkat
pemanfaatan ATP antar tipe sel (seperti otot oksidatifvs. hati)
juga berarti perbedaan besar dalam [ADP]. Namun,
mempertahankan [AMP] yang serupa bahkan lebih ketat karena
sebagian besar sel memiliki aktivitas adenilat kinase yang tinggi
dan reaksi: ATP + AMP = 2 ADP mendekati keseimbangan.
Hasilnya, [AMP] berubah menjadi [ADP]2dan sel-sel dengan
rentang penggunaan ATP yang berbeda diharapkan memiliki
rentang [AMP] yang sangat berbeda. Tanpa kompensasi
metabolik, perbedaan besar dalam [ADP] dan [AMP] akan
membuat sel tidak mungkin berbagi mekanisme pengaturan
yang luas dan memiliki ketergantungan serupa pada [ADP] dan
[AMP]. Namun, sel-sel tersebut mempunyai mekanisme yang
sama, sehingga selama evolusi, mekanisme telah berkembang
untuk meminimalkan perbedaan dalam [ADP] dan [AMP].
Ketika intramitokondria [NAD+]/[NADH], [ATP], dan [PSaya]
konstan pada 0,1, 6 mM, dan 3 mM, masing-masing, jumlah turnover
(TN) sitokrom c (laju sintesis ATP) meningkat seiring dengan
peningkatan [ADP] seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 3A.
Jumlah turnover masih sangat rendah hingga ambang batas
mendekati 30μMtercapai, di atas angka tersebut angkanya akan
meningkat dengan cepat seiring dengan peningkatan [ADP]. Untuk
angka turnover dibawah sekitar 10 detik−1, seperti yang diamati
pada hepatosit, kurvanya sigmoidal dan dapat dengan mudah
disesuaikan dengan persamaan Hill (Gbr. 3B). Hal ini menghasilkan
bilangan Bukit (N) dari 4, lebih besar dari O2
mengikat hemoglobin. Perilaku ini menghasilkan 'titik setel'
metabolik tepat di atas siku pada kurva. Sel biasanya beroperasi
dengan jumlah pergantian sitokrom c 'rata-rata waktu' sekitar 5
detik−1. Ini tepat di atas siku dan [ADP] adalah 30-40μMdan
keadaan energi mendekati 3–4×104 M−1. Ketika sel dihadapkan
pada tantangan metabolisme yang meningkatkan konsumsi
ATP, hal ini menyebabkan peningkatan [ADP]. Peningkatan
[ADP] ini, dan penurunan keadaan energi, jauh lebih kecil
daripada yang diharapkan pada sebagian besar skema regulasi
karena laju sintesis ATP meningkat seiring dengan peningkatan
[ADP]4.
Pasangan NAD intramitokondria ([NAD+]/[NADH])
dan modulasi metabolisme energi
Intramitokondria [NAD+]/[NADH] adalah sumber dari
sebagian besar ekuivalen pereduksi yang digunakan untuk
fosforilasi oksidatif dan menetapkan potensi redoks
sumber. Potensi setengah reduksi yang digunakan untuk
pasangan NAD adalah −0,320 V pada pH 7,0, namun pH
intramitokondria diyakini sekitar 7,4 (Forman & Wilson,
1982; Greenbaum & Wilson, 1991). Itusecara alami
pengukuran intramitokondria [NAD+]/[NADH] didasarkan
pada uji metabolit jaringan. Dengan asumsi pH
intramitokondria 7,4, dan keseimbangan glutamat
dehidrogenase (Graham & Saltin, 1989), ini menunjukkan
potensi mendekati −0,35 V pada sistem tulang dan jantung.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan 7029

otot sambil mengasumsikan keseimbanganβ
-hidroksibutirat dehidrogenase di hati memberikan nilai
yang mendekati −0,31 V. Model ini tidak secara langsung
memasukkan perbedaan pH ini, dan [NAD+]/[NADH] sebesar
0,1 setara dengan potensial −0,35 V. Gambar 4A
menunjukkan efek prediksi perubahan [NAD+]/[NADH]
tentang hubungan antara jumlah pergantian sitokrom c dan
kapan [O2] adalah 60μMHAI2. Hubungan tersebut disajikan
untuk tiga nilai intramitokondria [NAD+]/[NADH], 0,3, 0,1
dan 0,03, setara dengan potensi redoks −0,334,
− 0,350 dan−0,364 V, masing-masing. Efek dari peningkatan
pengurangan kumpulan NAD intramitokondria adalah
menggeser keadaan energi ke nilai yang lebih tinggi dan [ADP]
(Gbr. 4B) untuk menurunkan nilai untuk setiap nilai pergantian
sitokrom c. Penurunan 10 kali lipat pada [NAD+]/[NADH]
meningkatkan keadaan energi dan menurunkan [ADP]
sebanyak 10 kali1/3(faktor 2.1). Dengan demikian, memodulasi
[NAD+]/[NADH] adalah metode yang efektif untuk
'menyempurnakan' keadaan energi metabolik dan titik setel
homeostatis karena hal ini dapat dilakukan melalui perubahan
metabolit yang dioksidasi (lemakvs. gula), intraseluler [Ca2+],
kandungan dehidrogenase, dll.
Peran arginin kinase dan kreatin kinase dalam
meningkatkan kinerja fosforilasi oksidatif
Evolusi sebagian besar terjadi melalui persaingan spesies untuk mendapatkan
sumber daya yang tersedia, dengan 'kesesuaian' yang menentukan
mana yang bertahan dan mana yang punah. Baik predator maupun
mangsa, terdapat keuntungan besar jika mampu bergerak lebih
cepat dan mempertahankan kecepatan tersebut untuk jangka
waktu yang lebih lama. Akibatnya, evolusi memilih sel, khususnya
sel otot, yang memungkinkan organisme mencapai tingkat kerja
yang lebih tinggi (menggunakan lebih banyak ATP per detik) dan
mempertahankan kecepatan ini untuk jangka waktu yang lebih
lama. Namun, seperti disebutkan di atas, peningkatan pemanfaatan
dan produksi ATP melalui fosforilasi oksidatif harus terjadi dengan
perubahan minimal pada [ADP] dan [AMP]. Peningkatan kinerja
yang tepat dicapai dalam dua tahap, tahap pertama adalah
memasukkan arginin kinase: ArP (arginin fosfat)+ADP=arginin+ATP.
Reaksi ini terdapat pada sebagian besar invertebrata, serangga, dan
krustasea (Scholl & Eppenberger, 1972; Newsholmedkk.1978; Tapi
dkk. 1985; Rattodkk.1989). Konstanta kesetimbangan adalah 33
(Teague & Dobson, 1999) dan [ArP] dapat terdapat pada konsentrasi
beberapa milimolar. Reaksi arginin kinase memberikan buffering
yang signifikan pada [ATP]/[ADP] dan, yang lebih penting, ketika
keadaan energi menurun, hidrolisis ArP melepaskan sejumlah P
dalam jumlah stoikiometri.Saya. Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 5, peningkatan [PSaya] berkontribusi pada perubahan
keadaan energi, dan menurunkan jumlah [ADP] dan [AMP] yang
perlu ditingkatkan untuk penurunan keadaan energi tertentu
(peningkatan laju pemanfaatan dan sintesis ATP). Namun, seperti
disebutkan di atas, untuk fosforilasi oksidatif pada otot istirahat,
keadaan energinya mendekati 5 x 104 M−1dimana [ATP]/[ADP]
mendekati 150. Hasilnya, kinerja yang jauh lebih baik dicapai
dengan mengganti

A B [NAD+]/[NADH] = 0,1
8
ATP = 6 mM, Pi = 3 mM [HAI2] = 100 uM,
25
[NAD+]/[NADH] = 0,1 7

20 6

5
Sitokrom c TN (s−1)
Sitokrom c TN (s−1)

Persamaan bukit cocok

15 VM = 15
4 k = 55
n = 3,9
10 3 Chi-kuadrat 0,0006

2
5
1

0 0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 [ADP] 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
(mikroM) [ADP] (mikroM)

Gambar 3. Ketergantungan fluks bersih melalui fosforilasi oksidatif pada [ADP] ketika [NAD+]/[NADH]
dan [O2] konstan, seperti yang diperkirakan oleh model
A, karena [ADP] meningkatkan fluks bersih, yang dinyatakan sebagai angka pergantian (TN) sitokrom c, tetap sangat rendah hingga
[ADP] adalah 30-40μMdan kemudian angka tersebut mulai meningkat dengan sangat cepat seiring dengan peningkatan lebih lanjut
pada [ADP]. Pola ini merupakan tipikal fungsi (kamu-axis) yang memiliki ketergantungan eksponensial pada suatu parameter (X-sumbu).
Dalam biologi hal ini paling sering dibahas dalam pengikatan oksigen ke hemoglobin (persamaan Hill) dan reaksi kooperatif lainnya
sedangkan dalam ilmu elektronika sering dibahas dalam kaitannya dengan rangkaian kendali (dioda Zener misalnya).B,
wilayah ambang batas kurva dan kesesuaiannya dengan persamaan Hill. Jelas ada tanggal yang sangat cocok (χ2= 0,006)
ketika parameter pemasangannya adalahVM= 16,5,k=79, dan koefisien Bukit (N) = 4. Hal ini menunjukkan bahwa pada kondisi
ini, fluks bersih meningkat seiring dengan pangkat empat konsentrasi ADP ([ADP]4). Perlu dicatat bahwa meskipun untuk
kondisi ini perilakunya sesuai dengan persamaan Hill, dan fluksnya berubah seiring dengan [ADP]4, mekanisme yang
mendasarinya berbeda dari pengikatan kooperatif seperti yang diamati pada pengikatan oksigen ke hemoglobin.

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7030 DF Wilson J Fisiol595.23

arginin kinase dengan kreatin kinase. Reaksi kreatin kinase fosforilasi. Namun hal ini tidak terjadi, karena otot putih juga
memiliki konstanta kesetimbangan mendekati 150 (Lawson mengalami perubahan besar dalam laju pemanfaatan ATP,
& Veech, 1978), dan ketika [CrP]/[Cr] adalah 1,0 maka [ATP]/ meskipun untuk periode waktu yang lebih singkat, dan juga
[ADP] adalah 150. Gambar 4 membandingkan dibatasi untuk memenuhi tantangan ini tanpa perubahan besar
ketergantungan laju fosforilasi oksidatif pada [ADP] tanpa pada [ADP] dan [AMP] . Dalam hal ini, [PSaya] adalah aktivator
arginin atau kreatin kinase (tanpa Crt atau Art), dengan kuat glikogen fosforilase (Chasiotisdkk. 1982). Di sini, seperti
arginin kinase dan 40 mMuntuk total arginin (Art = 40), dan pada otot oksidatif, peran penting kreatin atau arginin fosfat
dengan kreatin kinase dan 40 mMkreatin total (Crt = 40). adalah untuk meningkatkan [PSaya] sebagai respons terhadap
Peningkatan dramatis dalam laju sintesis ATP diamati untuk peningkatan konsumsi ATP. Peningkatan [PSaya] mengaktifkan
setiap [ADP] ketika arginin atau kreatin kinase ditambahkan. produksi ATP, memungkinkan perubahan besar dalam laju
Peningkatan ini secara signifikan lebih besar pada kreatin sintesis ATP dengan perubahan minimal pada [ADP] dan [AMP].
kinase dibandingkan arginin kinase. Perbedaan ini cukup
besar sehingga mungkin menjadi dasar evolusi bagi
vertebrata (reptil, amfibi, ikan, dan mamalia (Scholl &
Regulasi fisiologi dan metabolisme vertebrata
Eppenberger, 1972; Buthdkk.1985), memiliki kreatin kinase,
melalui fosforilasi oksidatif
bukan arginin kinase. Tumbuhan tingkat tinggi, tidak
seperti hewan tingkat tinggi, tidak memiliki rentang laju Fosforilasi oksidatif membutuhkan sejumlah besar substrat yang
konsumsi ATP yang besar sehingga tidak memerlukan dapat teroksidasi dan oksigen molekuler. Seiring dengan
buffer [ATP]/[ADP] atau menekan perubahan [ADP] dan meningkatnya ukuran dan kompleksitas hewan vertebrata, sistem
[AMP] dengan meningkatkan [P.Saya]. pengiriman nutrisi, khususnya oksigen molekuler, ke jaringan
Arginin dan kreatin kinase juga terdapat pada otot menjadi lebih canggih. Paru-paru, jantung dan pembuluh darah
putih di mana kontribusi fosforilasi oksidatif terhadap dikembangkan yang bekerja sama untuk membentuk sistem
metabolisme energi kecil. Sekilas hal ini tampak tidak pengiriman nutrisi (dan pembuangan limbah) yang sangat
konsisten, karena peran utama sel oksidatif adalah terkoordinasi dan responsif. Sistem pengiriman ini mampu
menyediakan PSayadan meningkatkan oksidatif menyuplai oksigen dan membuang produk limbah

A 20 B 20
[NAD+]/[NADH] = 0,03

[NAD+]/[NADH] = 0,03

15 15
Sitokrom c TN (s−1)
Sitokrom c TN (s−1)

[NAD+]/[NADH] = 0,1
10 [NAD+]/[NADH] = 0,01 10

[NAD+]/[NADH] = 0,3
5 5

[NAD+]/[NADH] = 0,3

0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 0 20 40 60 80 100
Keadaan Energi (M x 10−4) [ADP] (mikroM)

Gambar 4. Ketergantungan fluks bersih pada keadaan energi (A) dan [ADP] (B) pada konstanta [O2] tetapi berbeda
[NAD+tingkat ]/[NADH].
A, fluks bersih, yang dinyatakan sebagai angka pergantian (TN) untuk sitokrom c, diplot terhadap keadaan energi. [ATP] dan
[ADP] konstan pada jarak 6 mMdan 3 mM, masing-masing, sedangkan perilaku yang diprediksi dihitung untuk [NAD+]/[NADH]
nilai 0,3, 0,1, dan 0,03. Di setiap [NAD+Nilai ]/[NADH], ketika keadaan energi meningkat, laju sintesis ATP (fluks bersih)
awalnya turun dengan cepat tetapi kemudian melambat secara progresif dan secara asimtotik mendekati nol pada keadaan
energi tinggi. Penurunan [NAD+]/[NADH] (peningkatan pengurangan pasangan NAD dan banyak lagi
potensial redoks negatif) menggeser kurva ke keadaan energi yang lebih tinggi sebesar 2,1 kali lipat untuk setiap penurunan 10 kali
lipat dalam [NAD+]/[NADH].B, pergantian sitokrom c (fluks bersih) diplot terhadap [ADP] untuk sel yang tidak memiliki kandungan
kreatin fosfat atau arginin fosfat yang signifikan. Dalam sel-sel ini [ATP] dan [PSaya] bernilai beberapa milimolar sedangkan [ADP]
bernilai puluhan mikromolar , dan sebagian besar perubahan keadaan energi terjadi melalui perubahan [ADP]. Seperti terlihat juga
pada Gambar 3ADanB, angka pergantian sitokrom c tetap sangat rendah hingga nilai ambang batas mendekati 30μMtercapai, setelah
itu fluks meningkat sangat cepat dengan peningkatan lebih lanjut pada [ADP]. Penurunan [NAD+]/[NADH] (pengurangan kumpulan
NAD) menurunkan ambang batas [ADP] dan meningkatkan tajamnya peningkatan jumlah pergantian sitokrom c seiring dengan
peningkatan [ADP] di atas ambang batas.

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan
(khususnya CO2) dengan kecepatan yang disesuaikan secara akurat
dengan kebutuhan metabolisme masing-masing jaringan. Agar
berfungsi dengan baik, sistem kardio-paru-vaskular (CPV) ini
memerlukan kapasitas yang cukup untuk memenuhi kebutuhan
maksimal. Namun, pada tingkat maksimal, biaya energinya tinggi
dan tingkat tinggi ini tidak selalu diperlukan. Sensor di setiap
jaringan memberikan sinyal yang digunakan untuk mengatur
sistem CPV, mengatur pernapasan, detak jantung, dll sehingga
konsumsi energi dibatasi sesuai kebutuhan untuk memenuhi
permintaan. Kebutuhan akan keandalan dan kekhususan jaringan
telah menyebabkan redundansi peraturan yang substansial, dengan
banyaknya sensor dan jalur sinyal yang berbeda yang berkontribusi
terhadap peraturan secara keseluruhan. Namun, fosforilasi oksidatif
sangat penting untuk kelangsungan hidup dan memiliki kebutuhan
pengiriman metabolit terbesar, dan merupakan hal yang sangat
penting dalam regulasi sistem CPV. Tidak mengherankan jika ada
banyak sistem sinyal yang terkait dengan fosforilasi oksidatif.
Variabel independen yang penting secara metabolik yang terlibat
dalam pengaturan fosforilasi oksidatif meliputi [O2],
intramitokondria [NAD+]/[NADH], dan laju pemanfaatan ATP,
dengan keadaan energi sebagai
70 [NAD+]/[NADH] = 0,1
60 Krt = 40 mm
50
Sitokrom c TN (s−1)
Seni = 40 mm
40
30
20
10
Tanpa Crt atau Art
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 [ADP] (
mikroM)
Gambar 5. Pengaruh masuknya arginin kinase atau kreatin
kinase pada regulasi fosforilasi oksidatif ketika [O2] dan [NAD
+]/[NADH] dipertahankan konstan
Nomor pergantian sitokrom c (TN) diplot terhadap [ADP] untuk sel
tanpa arginin atau kreatin kinase (tanpa Art atau Crt), dengan arginin
kinase dan 40 mMkonsentrasi arginin total (Art = 40 mM) atau dengan
creatine kinase dan 40 mMtotal kreatin (Crt = 40 mM). Dalam semua
kasus, [O2] diadakan konstan pada 60μMdan [NAD+]/[NADH] konstan
pada 0,1. Baik arginin maupun kreatin
sistem menghasilkan peningkatan dramatis dalam fluks yang dicapai untuk setiap
[ADP] tetapi memiliki pengaruh yang kecil terhadap ambang batas. Yang terakhir
ini karena [PSaya] dekat ambang batas (kondisi istirahat) sangat mirip untuk
sebagian besar sel. Kontribusi hidrolisis ArP atau CrP terhadap [PSaya] memberikan
respons yang lebih efektif (tingkat lebih tinggi pada [ADP] serupa) terhadap
tantangan metabolisme seperti peningkatan kecepatan kerja. Perhatikan bahwa
jika pergantian sitokrom c diplot terhadap keadaan energi, maka penambahan
enzim ini tidak akan berpengaruh karena kontribusinya sepenuhnya disebabkan
oleh perubahan [PSaya] yang menyertai hidrolisis ArP atau CrP.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7031
variabel tak bebas. Jika dua variabel independen dijaga konstan,
keadaan energi menjadi sensor spesifik untuk variabel ketiga.
Jika, misalnya, intramitokondria [NAD+]/[NADH] dan
pemanfaatan ATP konstan, keadaan energi adalah fungsi
sensitif dari [O2] (Gbr. 6). Ketika [NAD+]/[NADH] dan pergantian
sitokrom c dijaga konstan pada 0,1 dan 6 detik−1, masing-
masing, sebagai [O2] mengurangi [ADP] dan [AMP], meningkat.
Peningkatannya, khususnya pada [AMP], cukup besar untuk
memberikan pengukuran oksigenasi jaringan yang akurat di
seluruh rentang konsentrasi oksigen fisiologis. Sistem pesan
yang paling dikenal luas dalam merespons keadaan energi
adalah AMP-dependent protein kinase (AMPK). AMPK telah
disebut sebagai pengatur utama metabolisme energi (Wyatt
dkk.2007; Evansdkk.2012; Hardiedkk.2012; Mihaylova & Shaw,
2012) dan ketika jaringan terpapar pada kondisi dimana [ADP]
dan [AMP] meningkat secara kronis, dan AMPK menginduksi
peningkatan kandungan mitokondria serta peningkatan atau
penurunan kandungan enzim lain (Towler & Hardie, 2007;
Hardiedkk.2012). AMPK adalah pengatur metabolisme energi
secara umum, dan perubahan serupa, meskipun lebih kecil,
telah diamati pada otot yang terkena iskemia ringan kronis
(untuk tinjauan, lihat Rumsey & Wilson, 2011). Ada banyak
respons fungsional lain yang digabungkan dengan fosforilasi
oksidatif. Aliran perfusi pada jantung tikus yang mengalami
perfusi terisolasi, misalnya, telah terbukti berkorelasi erat
dengan keadaan energi jaringan
Sitokrom c TN = 6 detik−1
[NAD+]/[NADH] = 0,1
2.5 2.5
2.0 [ATP]/[ADP][Pi]
2.0
[ADP] x 104, [AMP] x 108
[ATP]/[ADP][Pi] x 104
1.5 1.5
1.0 [ADP] 1.0
0,5 0,5
[AMP]
0,0 0,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
[HAI2] (mikroM)
Gambar 6. Ketergantungan fosforilasi oksidatif pada [O2] di
lingkungan mikro
Prediksi perilaku keadaan energi telah dihitung untuk reduksi konstan
pasangan NAD ([NAD+]/[NADH] = 0,1) dan jumlah pergantian sitokrom
c yang konstan (TN; 6 detik−1) sementara [O2] dulu
menurun dari 80μMke nol. Perubahan keadaan energi yang dihasilkan,
[ADP] dan [AMP] diplot sebagai fungsi dari [O2]. Ketiga parameter
meningkat terus menerus seiring dengan [O2] menurun, dengan
peningkatan terbesar terjadi pada [AMP]. Dalam kondisi fisiologis,
konsentrasi oksigen intraseluler rata-rata biasanya 50-60μM
(13, 60) dan jika berkurang menjadi 10μM, jaringannya sangat hipoksia.
7032
(Nuutinendkk.1982) meskipun mekanisme dimana keadaan
energi memodulasi resistensi pembuluh darah masih belum
pasti.
Salah satu fungsi sensorik yang secara pasti terkait
dengan fosforilasi oksidatif adalah pengaturan aktivitas
saraf aferen tubuh karotis (Wilsondkk.1994). Badan
karotis terletak di percabangan arteri karotis dan suplai
darahnya diambil langsung dari arteri karotis. Oleh
karena itu, posisi ini ideal untuk mendeteksi kandungan
oksigen dalam darah arteri yang memasok otak. Ketika
darah teroksigenasi dengan baik, aktivitas aferen pada
saraf sinus karotis, cabang saraf glossopharyngeal,
rendah tetapi aktivitasnya terus meningkat seiring
dengan penurunan oksigenasi darah arteri. Aktivitas
saraf aferen ini berjalan ke otak dan diafragma,
membantu mengatur pernapasan dan curah jantung
untuk menjagaPHAIdi arteri karotis. Bukti inferensial
yang kuat mengenai peran fosforilasi oksidatif
2
mencakup pengamatan bahwa inhibitor sitokrom c
oksidase (hidrogen sulfida, karbon monoksida, sianida,
dan azida) dan pemisah fosforilasi oksidatif dapat
menginduksi peningkatan aktivitas aferen (lihat Ortega-
Saenzdkk.2003; Lidkk.2010; Teman sejawatdkk. 2010).
Bukti pasti bahwa fosforilasi oksidatif, lebih tepatnya
aktivitas sitokrom a3, adalahPHAI2
sensor yang bertanggung jawab atas modulasi aktivitas saraf aferen
yang bergantung pada oksigen diperoleh dengan menggunakan
badan karotis perfusi/superfusi terisolasi. Aktivitas pada saraf
aferen mempunyai respon terhadap penurunanPHAIsangat
2
mirip
dengan itusecara alami, dengan keuntungan pengiriman oksigen
tidak lagi bergantung pada darah yang mengandung hemoglobin.
Sebagaimana diukur dengan aktivitas saraf aferen, karbon
monoksida yang ditambahkan ke media perfusi/superfusi bersifat
kompetitif dengan oksigen, yaitu meningkatkanPBERSAMA
meningkatkan aktivitas aferen seolah-olahPHAI2mengalami
penurunan, dan peningkatan
2
PHAImembalikkan efek
penambahan tertentu PBERSAMA. Menambahkan sebuahPBERSAMA
dari 560 Torr
2
untuk perfusi diseimbangkan dengan aPHAIdari
130 Torr mengarah ke 2
aktivitas saraf aferen yang setara dengan
aPHAIsekitar 3 Torr (Warburg & Negelein, 1928; Wilsondkk.1994;
Wilson, 2004). Efek tambahanPBERSAMAdapat dihilangkan
seluruhnya dan secara reversibel dengan cahaya putih yang
kuat. Ciri khas dari efek CO ini adalah karakteristik dari kelas
oksigenase hem di mana heme membentuk kompleks hem-CO
yang tereduksi secara penghambatan. Jika kompleks hem-CO
tereduksi menyerap foton cahaya tampak, energi dari foton
dapat ditransfer ke, dan memutus, ikatan dengan CO. Fraksi
hem oksigenase yang tetap dihambat pada waktu tertentu P
BERSAMADanPHAI2
, dan oleh karena itu aktivitas oksigenase,
bergantung pada kecerahan dan panjang gelombang cahaya.
Ketergantungan panjang gelombang dari perubahan yang
disebabkan oleh cahaya, diukur pada fluks kuantum yang sama
untuk setiap panjang gelombang yang berbeda, disebut
spektrum aksi fotokimia dan merupakan ukuran langsung dari
spektrum serapan kompleks hem-CO. Spektrum aksi untuk
DF Wilson J Fisiol595.23
badan karotis, diukur dengan aktivitas saraf aferen, sama
dengan spektrum serapan sitokrom a yang tereduksi3–
Kompleks CO (Warburg & Negelein, 1928; Wilsondkk.1994;
Jarak & Kesempatan, 1955; Wilson, 2004). Ini
mengidentifikasi sitokrom a3sebagai sensor oksigen yang
bertanggung jawab atas ketergantungan konsentrasi
oksigen pada aktivitas saraf aferen tubuh karotis.
Singkatnya, fosforilasi oksidatif tidak hanya menyediakan
sebagian besar ATP yang digunakan oleh hewan dan tumbuhan
tingkat tinggi untuk mendukung kehidupan tetapi juga
bertanggung jawab untuk mengatur dan memelihara homeostasis
metabolik.secara alami, laju sintesis ATP disesuaikan dengan laju
pemanfaatan ATP melalui regulasi umpan balik oleh keadaan
energi. Umpan balik dari keadaan energi mempengaruhi ketiga
lokasi penggandengan secara merata dan independen, sehingga
menghasilkan amplifikasi sinyal dalam tiga tahap. Sebagai akibat
dari amplifikasi ini, laju sintesis ATP meningkat sedikit seiring
dengan penurunan keadaan energi hingga suatu ambang batas
tercapai, di bawah ambang batas tersebut laju sintesis ATP
meningkat dengan cepat seiring dengan semakin menurunnya
keadaan energi. Di sebagian besar sel, [ATP] dan [PSaya] jauh lebih
tinggi daripada [ADP] dan perubahan keadaan energi disebabkan
oleh perubahan [ADP]. Ketika laju sintesis ATP diplot terhadap
[ADP], laju tersebut tetap rendah seiring dengan peningkatan [ADP]
hingga ambang batas tercapai sekitar 30.μMdan kemudian
meningkat dengan cepat seiring dengan peningkatan lebih lanjut
pada [ADP]. Ketergantungan pada keadaan energi dan [ADP] dapat
dilengkapi dengan persamaan Hill dengan koefisien Hill (Nnilai)
masing-masing sekitar −2,6 dan 4,2. Titik setel homeostatis untuk
metabolisme berada tepat di atas ambang batas, yaitu kira-kira 4×
104 M−1, nilai yang dapat 'disesuaikan' dengan meningkatkan atau
menurunkan intramitokondria [NAD+]/[NADH]. Peningkatan kinerja
fosforilasi oksidatif diperoleh dengan memasukkan arginin kinase
atau kreatin kinase dan substratnya. Reaksi-reaksi ini meningkatkan
kontribusi [PSaya] menjadi keadaan energi melalui hidrolisis ArP atau
CrP. Peningkatan [PSaya] keduanya menurunkan jumlah peningkatan
[ADP] dan [AMP] untuk peningkatan laju sintesis ATP tertentu dan
meningkatkan laju sintesis ATP maksimal yang dapat dicapai.
Fosforilasi oksidatif, melalui produksi ATP yang sangat efisien dan
desain regulasi yang unik, mampu mengatur dan mempertahankan
homeostasis metabolik pada rentang pemanfaatan ATP yang luas.
Hal ini konsisten dengan fosforilasi oksidatif yang diperbolehkan
dan penting bagi perkembangan tumbuhan dan hewan tingkat
tinggi.
Lampiran A
Ekspresi laju keadaan tunak untuk reduksi oksigen oleh
sitokrom c oksidasesecara alami
Asumsi.
(1) Hanya reaksi reduksi oksigen yang terikat menjadi peroksida
yang terikat (III dan IV) yang bersifat ireversibel.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan 7033

(2) Reaksi keseluruhan berada dalam keadaan IV =K3×H×AKU AKU AKU (6)
tunak, yaitu konsentrasi zat antara tidak
{ } (bersama)2
berubah. SAYA×Q
K5 = × (7)
DSAYA
V×H2 kr
− =k1×kr×saya -k1R×bersama×II+k4a×kr×AKU AKU AKU dT
Dari persamaan (2):
- k4b×kr×IV (1)
k2×HAI×II =k2r×AKU AKU AKU +k4a×kr×AKU AKU AKU

+ k4b×kr×IV (8)
DII
- =k2×HAI×II-k2R×AKU AKU AKU -k1×kr×SAYA
DT
+ k1R×bersama×II (2) II = {(k2r +k4a×kr +k4b×kr×K3×H)/
k2×HAI} ×III II = A×AKU AKU AKU (9)
DAKU AKU AKU
- =k2R×AKU AKU AKU -k2×HAI×II − (k4A×kr×AKU AKU AKU
DT Dari persamaan (1):

+ k4B×kr×IV) (3) k1×kr×saya =k2×HAI×A×AKU AKU AKU -k2r×AKU AKU AKU

+ k1r×bersama×A×AKU AKU AKU (10)

- DV/DT=k1×kr×saya -k1r×bersama×II
- k4a×kr×AKU AKU AKU -k4b×kr×IV(4) saya = {(k2×HAI×SEBUAH -k2r +k1r×bersama×A)/

k1×kr} ×AKU AKU AKU saya = B×AKU AKU AKU (11)

IV
K3 = (5)
{ }
AKU AKU AKU×H
Q (bersama)2
V= × ×B×AKU AKU AKU V = C×AKU AKU AKU (12)
H2 kr
{ }
B×Q (bersama)2
V= × ×II (13)
K5×H2 kr
Total sitokrom a3adalah jumlah dari masing-masing
zat antara, yaitu:

a3t = I + II + III + IV + V (14)

atau

a3t = (1+A+B+C+K3×H)×AKU AKU AKU (15)

Laju konsumsi oksigen ditentukan oleh langkah

ireversibel (reduksi III dan IV)
Gambar A1. Diagram skema reaksi penting secara kinetik
yang terlibat dalam reduksi oksigen oleh sitokrom c oksidase 4
ay= (k4A×kr +k4B×kr×K3×H)×
Masing-masing zat antara reaksi ditandai dengan Angka Romawi I hingga V
ct
dan angka-angka ini digunakan untuk membuat persamaan diferensial yang (nomor pergantian sitokrom c) (16)
menggambarkan laju pembentukan dan penghilangan.
dari perantara ini. Ekspresi laju keadaan tunak kemudian
diturunkan dengan asumsi lajunya sama dan tidak ada perubahan Karena fosforilasi oksidatif adalah sistem enzim
dalam konsentrasi zat antara. Hanya reaksi fosforilasi oksidatif
partikulat, semua simulasi dilakukan untuk konsentrasi
dari sitokrom c menjadi oksigen yang disajikan. Semua reaksi
transfer elektron diasumsikan terjadi pada perbedaan potensial sitokrom tunggal (sitokrom a, 1μM; sitokrom c, 2μM).
redoks yang sama (energi berpasangan). Untuk konsentrasi sitokrom lainnya, laju yang diperoleh
- G=−46,183 kkal V−1(193,23 kJ V−1). diekstrapolasi secara linier ke konsentrasi sitokrom baru
(kandungan mitokondria). Itu

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7034
kopling energi secara matematis dinyatakan sebagai perbedaan
tegangan redoks yang setaraQ. Ini bertindak sebagai resistensi
efektif terhadap transfer elektron dan konstanta laju maju menurun
dan konstanta laju mundur meningkat seiring dengan peningkatan
keadaan energi sebesarQ/0,0595 (1 transfer elektron) atauQ/0,0296
(transfer 2 elektron). Konstanta laju yang dimasukkan ke dalam
model adalah konstanta tanpa penggandengan energi, sehingga
penggandengan energi disertakank1,k1r, dan untuk konstanta
kesetimbanganK5. Ini tidak diterapkan padak4a dank4b. Reaksi-
reaksi ini tidak dapat diubah dan tidak ada reaksi balik yang
signifikan dalam kondisi apa pun yang relevan.
Singkatan.cr, konsentrasi sitokrom c tereduksi; H, ion
hidrogen; HAI, oksigen; co, sitokrom c teroksidasi; a3t, total
sitokrom a3;k1,k2,k3,k4a,k4b, konstanta laju reaksi maju;k
1r,k2r, konstanta laju terbalik;K3 danK5, konstanta
kesetimbangan;Q, keadaan energi dalam volt, dapat diubah
menjadi satuan energi dengan mengalikannya dengan
46,18 untuk kkal V−1atau 103,23 untuk kJ V−1.
Diterbitkan di Wilson & Vinogradov (2014) sebagaimana dimodifikasi
oleh Wilson & Vinogradov (2015).
Penambahan dua situs oksidatif pertama
fosforilasi.Penambahan dua lokasi pertama fosforilasi
oksidatif ke sitokrom c oksidase untuk memperoleh
ekspresi laju keadaan tunak untuk semua fosforilasi
oksidatif (NADH menjadi oksigen);
Dua lokasi pertama berada dekat kesetimbangan
sehingga dapat didekati dengan persamaan reaksi:
DF Wilson J Fisiol595.23
NADH +2c3++ 2ADP + 2PSaya← - - - - - →NAD+
+ 2c3++ 2ATP
untuk digunakan dalam model, keadaan energi digantikan oleh
beda potensial redoks yang setara secara termodinamika:
Ke= [NAD+][C2+]2[H+]/[NADH] [c3+]2
Konstanta kesetimbangan yang dihitung dari potensial
setengah reduksi pasangan NAD dan sitokrom c (masing-
masing −0,32 V dan 0,235 V) pada pH 7,0 adalah 6,4×1011 M.
Ekspresi kesetimbangan ini digunakan untuk
memperkirakan konsentrasi (mendekati kesetimbangan)
bentuk sitokrom c tereduksi dan teroksidasi untuk setiap
nilai [NAD intramitokondria+]/[NADH] danQ. PH
intramitokondria lebih tinggi dibandingkan di sitosol
sebesar 0,3 hingga 0,5 unit pH tetapi potensi itulah yang
digunakan dalam perhitungan dan ini tidak mempengaruhi
perhitungan. Itu memang mempengaruhi [NAD+]/[NADH]
dihitung dari potensi. Potensi redoks sebesar −0,35V,
misalnya, adalah [NAD+]/[NADH] sebesar 0,1 pada pH 7,0
dan sekitar 0,3 pada pH 7,5.
Diterbitkan di Wilson (2015A).
Lampiran B
Fosforilasi oksidatifsecara alami: semua konstanta
diberikan tanpa penggabungan energi sehingga ketika
ekuivalen pereduksi ditransfer melintasi perbedaan
potensial, suku energi yang sesuai harus disertakan.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan 7035

Fosforilasi oksidatif in vivo: semua konstanta diberikan tanpa penggabungan energi sehingga ketika ekuivalen
pereduksi ditransfer melintasi perbedaan potensial, istilah energi yang sesuai harus disertakan.

Ke = 6,4 * 10^11; % NAD ke cyt. c konstanta kesetimbangan

k1 = 3,5*10^9; % A3+3-Cu2++ c2+---> sebuah3+3- Cu1++ c3+
k1r = 3,5*10^7; % A3+
3 - Cu1+ - Cu2++
+ c3+---> sebuah33+ c2+
k2 = 3,5*10^8; % A3+
3 - Cu1++ HAI2 - Cu1+- HAI2
- - - > a33+
3+
k2r = 1*10^1; % A3+
3-Cu1+- HAI ---> sebuah
2 3 - Cu1+ + O2
2
K3 = 2*10^6; % A3+
3 -Cu1+-HAI2+ H+ <---> HAI 2-A3+-Cu2+
k4a = 1,2*10^8; % A3+
3 -Cu 1+-HAI 2 + c2+ - - - - > a3-HAI
3+ 2-Cu2+

k4b = 4*10^7; % HAI2-A3 2+-Cu2++ c2+ - - - - > a 3-HAI

3+ 22--Cu2+
K5 = 1*10^25; % A3+
3 - HAI22--Cu2++ 2 jam++ 2 c2+<-> sebuah3+3- Cu2++ 2 c3+ + H2HAI
a3t = 1*10^-6; %sit. oksidase (a, 2 Cu, a3) kesimpulan.
ct = 2*10^-6; %sit. c kesimpulan. (2 uM)
Krt = 4*10^-7; % total kreatin
NAD = 0,1; % [NAD+]/[NADH]
Emc = 0,235; %sit. c setengah potensial reduksi (Em dalam Volt) %
W = 7,1; pH
T = 10^-W; % konsentrasi ion hidrogen.
untuksaya = 1:50; % Digunakan untuk mengatur
ATP(saya) = 5.*10^-3 - saya.* 4*10^-6; [ADP] % menghitung [ATP]
ADP(i) = 10.*10^-6 + i.* 4*10^-6; % dihitung [ADP]
M(saya) = (ATP(saya)./ADP(saya))./142; % [CrP]/[Cr}
CrP(i) = M(i).*Crt./(M(i)+1); Cr(i) = Crt- % [CrP]
CrP(i); % [Kr]
Pi(i) = 3.*10^-3 +(0.6.*Crt-CrP(i) + i.* 4*10^-6); %
J(i) = (ATP(i)./(ADP(i).* Pi(i))); % keadaan energi (M)
L(i) = 1,42.*log10(J(i)); % konsentrasi kalk dep energi bebas %
G(saya) = 7,6 + L(saya); kalk Energi Gibbs (kkal/mole) %
Q(i) = G(i)./46.183; keadaan energi dalam volt
S(saya) = Q(saya) ./0,059; % kopling ke sin ATP. dalam volt% efek
z(saya) = 10.Ŝ(saya); kopling energi. % memasangkan k1 ke
kf1(i) = k1 ./z(i).^0.5; keadaan energi % memasangkan k1r ke
kr1(i) = k1r .*z(i).^0,5; keadaan energi
D(i) = (NAD).^0.5 .*z(i).^2 .*(H./Ke).^0.5; % menggunakan keadaan energi dan NAD+/NADH untuk menghitung co
co(i) = D(i).*ct./(1 + D(i)); % co adalah konsentrasi. cyt c % cr teroksidasi adalah conc red cyt c
cr(i) = ct - co(i);
Ehc(i)= Emc + 0,059.*log(co(i)./cr(i)); % Volt relatif terhadap elektroda hidrogen %
untukq = 1:80;
O(q) = q.*1.*10^-6; % Konsentrasi oksigen
% variabel A
A(i,q) = (k2r + k4a.*cr(i)+k4b.*cr(i).*K3.*H)./(k2.*O(q)); B(i,q)=(k2.*O(q).*A(i,q)
+kr1(i).*co(i).* A(i,q)-k2r)./(kf1( saya).*cr(i));% variabelB C(i,q)= K5.^-1.*(1/
% variabelC
H).^2.*(co(i)./cr(i)).^2.*z(i).^2.* B(saya,q); III(i,q) = a3t./(1 + K3.*H + A(i,q) + B(i,q) +
C(i,q)); saya(saya,q) = B(saya,q) .* III(saya,q); % menengah [III]
% konsentrasi dari tingkat
II(saya,q) = A(saya,q) .* III(saya,q); IV(i,q) = K3 .*H.* menengah I % konsentrasi. dari
III(i,q); V(i,q) = C(i,q).*III(i,q); y(i,q)=(k4a.*cr(i) konsentrasi II % menengah.
+k4b.*cr(i).*K3.*H).*III(i,q).*4./ct; Ehb(i,q) = Ehc(i)- Q(i); konsentrasi IV % menengah. dari V
% cyt TN s tingkat menengah-1
% cyt b potensial redoks (Volt) %
AMP(i) = ADP(i).^2./ATP(i); [AMP] dengan asumsi Keq = 1
akhir
akhir
petak(ADP,y); % plot [ADP] vs cyt c TN % menetapkan
sumbu([0,4*10^-6 1,8*10^-6 0 20]) batas sumbu grafik x dan y

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7036
Referensi
Buth DG, Murphy RW, Miyamoto MM & Lieb CS (1985).
Kreatin kinase amfibi dan reptil: Aspek evolusioner
dan sistematis dari ekspresi gen.Copeia1985, 279–
284.
Caster LN & Chance B. (1955) Spektrum aksi fotokimia
respirasi yang terhambat karbon monoksida.J Biol Kimia217, 453–
464.
Wakil Presiden Chacko, Aresta F, Chacko SM & Weiss RG (2000).
Penilaian MRI / MRS darisecara alamimetabolisme jantung
murine, morfologi, dan fungsi pada detak jantung fisiologis.Am J
Physiol Fisiol Lingkaran Jantung279, H2218–H2224. Peluang B,
Williams GR (1955). Enzim pernapasan di
fosforilasi oksidatif. I-IV.J Biol Kimia217, 383–393, 395–
407, 409–427, 429–438.
Chasiotis D, Sahlin K & Hultman E (1982). Peraturan dari
glikogenolisis pada otot manusia saat istirahat dan selama
berolahraga.J Appl Physiol Respirasi Latihan Lingkungan Physiol53,
708–715.
Keeling PJ & Koonin EV (eds) (2014).Asal Usul dan Evolusi
dari Eukariota. Pers Laboratorium Cold Spring Harbor, Cold
Spring Harbor, NY, AS.
Polisi SH, Favier RJ, McLane JA, Fell RD, Chen M &
Holloszy JO (1987). Metabolisme energi dalam kontraksi otot
rangka tikus: adaptasi terhadap latihan olahraga.Am J Fisiol Sel
Fisiol253, C316–C322.
Erecińska M, Davis JS & Wilson DF (1979). Peraturan dari
respirasi pada paracoccus denitrificans: Ketergantungan pada
keadaan redoks sitokrom c dan [ATP]/[ADP][PSaya].Biofisika Biokimia
Lengkungan197, 463–469.
Erecińska M & Wilson DF (1982). Regulasi energi seluler
metabolisme.J Membr Biol70, 1–14.
Erecińska M, Wilson DF & Nishiki K (1978). Homeostatis
regulasi metabolisme energi sel: Karakterisasi
eksperimentalsecara alamidan cocok dengan model.Am J
Fisiol Sel Fisiol3, C82–C89.
Evans AM, Rekan C, Wyatt CN, Kumar P & Hardie DG (2012).
Regulasi saluran ion oleh jalur pensinyalan LKB1-AMPK:
kunci aktivasi tubuh karotis melalui hipoksia dan
homeostasis metabolik di seluruh tingkat tubuh.Adv Exp
Med Biol758, 81–90.
Forman NG & Wilson DF (1982). Energi dan stoikiometri
fosforilasi oksidatif dari NADH menjadi sitokrom c dalam
mitokondria hati tikus yang terisolasi.J Biol Kimia257, 12908–
12915 .
Golub AS & Pittman RN (2012). Ketergantungan oksigen dari
pernapasan pada otot spinotrapezius tikusdi situ.Am J Physiol Fisiol
Lingkaran Jantung303, H47–H56.
Graham TE & Saltin B (1989). Estimasi mitokondria
keadaan redoks pada otot rangka manusia selama latihan.J Aplikasi
Fisiol66, 561–566.
Gray MW (2012). Evolusi mitokondria.Pelabuhan Musim Semi Dingin
Perspektif Biol(eds Douglas C. Wallace dan Richard J. Youle), 4,
a011403.
Greenbaum N & Wilson DF (1991). Peran intramitokondria
pH dalam energi dan regulasi fosforilasi oksidatif
mitokondria.Biochim Biophys Acta1058, 113–120.
DF Wilson J Fisiol595.23
Hardie DG, Ross FA & Hawley SA (2012). AMPK: nutrisi
dan sensor energi yang menjaga homeostatis energi.
Biol Sel Mol Nature Rev13, 251–261.
Haseler LJ, Hogan MC & Richardson RS (1999). kerangka
pemulihan otot fosfokreatin pada manusia yang terlatih
berolahraga bergantung pada O2ketersediaan.J Aplikasi Fisiol86,
2013–2018.
Hassinen IE dan Hiltunen JK (1975). Kontrol pernapasan di
jantung tikus perfusi terisolasi: Peran hubungan
keseimbangan antara pembawa elektron mitokondria
dan sistem adenilat.Biochim Biophys Acta408, 319–330.
Hogan MC, Arthur PG, Bebout DE, Hochachka PW & Wagner
PD (1992). Peran O2dalam mengatur respirasi jaringan pada otot
anjing yang bekerja di situ.J Aplikasi Fisiol73, 728–736. Hogan
MC, Cox RH & Welch HG (1983). Laktat
akumulasi selama latihan tambahan dengan fraksi oksigen
inspirasi yang bervariasi.J Aplikasi Fisiol55, 1134–1140.
Holloszy JO (1967). Adaptasi biokimia pada otot: efek
latihan pada pengambilan oksigen mitokondria dan aktivitas
enzim pernapasan di otot rangka.J Biol Kimia242, 2278–2282 .
Kawano Y, Tanokura M & Yamada K (1988). Fosfor
studi resonansi magnetik nuklir tentang pengaruh durasi
kontraksi pada otot rangka katak banteng.J Fisiol407, 243–
261.
Lakatos I (1978).Metodologi Penelitian Ilmiah
Program: Makalah Filsafat, jilid. 1, Pers
Universitas Cambridge, Cambridge.
Lakatos I (1970). Pemalsuan dan metodologi
program penelitian ilmiah. Di dalamKritik dan Pertumbuhan
Pengetahuan, eds Lakatos I & Musgrave A, hlm. 91–92, 94–125,
189–195. Pers Universitas Cambridge, Cambridge.
Lawson JWR & Veech RL (1978). Pengaruh pH dan Mg bebas pada
Tong reaksi kreatin kinase dan hidrolisis fosfat
lainnya serta reaksi transfer fosfat.J Biol Kimia 254,
6528–6537 .
Li Q, Sun B, Wang X, Jin Z, Zhou Y, Dong L, Jiang LH &
Rong W (2010). Peran penting hidrogen sulfida dalam penginderaan
oksigen melalui modulasi saluran kalium teraktivasi kalsium
konduktansi besar.Sinyal Redoks Antioksida12, 1179–1189.
McAllister RM & Terjung RL (1991). Otot yang dipicu oleh pelatihan
adaptasi: peningkatan kinerja dan konsumsi oksigen.J
Aplikasi Fisiol70,1569–1574. McCann DJ, Mole PA &
Caton JR (1995). Fosfokreatin
kinetika pada manusia selama latihan dan pemulihan.Latihan
Olahraga Med Sci22, 378–387.
McCreary CR, Chilibeck PD, Marsh GD, Paterson DH,
Cunningham DA & Thompson RT (1996). Kinetika
pengambilan oksigen paru dan fosfat otot selama latihan
betis intensitas sedang.J Aplikasi Fisiol81, 1331–1338.
McCully KK, Boden BP, Tuchler M, Fountain MR & Chance B
(1989). Otot fleksor pergelangan tangan pendayung elit diukur
dengan spektroskopi resonansi magnetik.J Aplikasi Fisiol67, 926–932.
Margulis L & Sagan D (1986).Asal Usul Seks. Tiga Miliar Tahun
Rekombinasi Genetik. hal. 69–71, 87. Yale University
Press, New Haven, CT, AS.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
J Fisiol595.23 Fosforilasi oksidatif: berperan dalam metabolisme sel dan jaringan
Marsh GD, Paterson DH, Potwarka JJ & Thompson RT (1993).
Perubahan sementara pada fosfat berenergi tinggi otot
selama olahraga sedang.J Aplikasi Fisiol75, 648–656.
Mihaylova MM & Shaw RJ (2012). AMP-diaktifkan
jalur pensinyalan protein kinase (AMPK) mengoordinasikan
pertumbuhan sel, autophagy, dan metabolisme.Biol Sel Nat13,
1016–1023.
Newsholme EA, Beis I, Leech AR & Zammit VA (1978). Itu
peran kreatin kinase dan arginin kinase dalam otot.
Biokimia J172, 533–537.
Nishiki K, Erecińska M & Wilson DF (1978). Energi
hubungan antara metabolisme sitosol dan respirasi
mitokondria pada jantung tikus perfusi terisolasi di bawah
berbagai beban kerja.Am J Fisiol Sel Fisiol3, C73–C81.
Nuutinen EM, Nishiki K, Erecińska M & Wilson DF (1982).
Peran fosforilasi oksidatif mitokondria dalam regulasi
aliran darah koroner.Am J Physiol Fisiol Lingkaran Jantung
243, H159–H169.
Ortega-Saenz P, Pardal R, Garcia-Fernandez M & Lopez-
Barneo J (2003). Rotenone secara selektif menutup sensitivitas
terhadap hipoksia pada sel glomus tubuh karotis tikus.J Fisiol548,
789–800.
Pannala VR, Jenggot DA & Dash RK (2015). Surat kepada Redaksi:
Sitokrom c oksidase mitokondria: mekanisme kerja dan
peranan dalam mengatur fosforilasi oksidatif.J Aplikasi
Fisiol119, 157.
Rekan C, Wyatt CN & Evans AM (2010). Mekanisme akut
penginderaan oksigen di badan karotis.Resp Fisiol Neurobiol
174, 292–298.
Poole AM & Gribaldo S (2014). Asal usul eukariotik: bagaimana dan
kapan mitokondria diperoleh?Biol Perspektif Cold Spring
Harb((eds Patrick J. Keeling dan Eugene V. Koonin)6, a015990.
Poole DC, Ferreira LF, Behnke BJ, Barstow TJ & Jones AM
(2007). Perbatasan terakhir: Aliran oksigen ke otot saat latihan
dimulai.Ulasan Latihan dan Ilmu Olah Raga35, 166–173. Ratto A,
Shapiro BM & Christen R (1989). Fosfagen kinase
evolusi: Ekspresi pada echinodermata.Biokimia Eur J186,
195–203.
Rossiter HB, Ward SA, Kowalchuk JM, Howe FA, Griffiths JR &
Whipp BJ (2002). Asimetri dinamis konsentrasi
fosfokreatin dan O2serapan antara waktu aktif dan
nonaktif latihan intensitas sedang dan tinggi pada
manusia.J Fisiol541, 991–1002 .
Rumsey WL & Wilson DF (2011). Kapasitas jaringan untuk
fosforilasi oksidatif mitokondria dan adaptasinya terhadap
stres.Fisiologi Komprehensif(Suplai. 14), 1095–1113.
Scholl A & Eppenberger HM (1972). Pola isozim
kreatin kinase pada ikan teleostean.Komp Biokimia. Fisiol
42B, 221–226.
Teague WE Jr & Dobson GP (1999). Termodinamika dari
reaksi arginin kinase.J Biol Kimia274, 22459–22463 . Towler MC &
Hardie DG (2007). Protein kinase yang diaktifkan AMP
dalam kontrol metabolisme dan sinyal insulin.Lingkaran Res100,
328–341.
©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis
7037
Warburg O & Negelein E (1928). Ada banyak hal yang terjadi
Wellenlänge auf die Verteilung des Atmungsferments
(Penyerapan spektrum des Atmungsferments).Biokimia Z 193,
339–346.
Wilson DF (2004). Mengidentifikasi sensor oksigen berdasarkan fungsinya
spektrum aksi fotokimia.Metode di Enz381, 690–
703.
Wilson DF (2013). Peraturan metabolisme sel:
Memprogram dan memelihara homeostatis metabolik. J
Aplikasi Fisika115, 1583–1588.
Wilson DF (2015A). Peraturan metabolisme: itu
transisi istirahat-ke-bekerja pada otot rangka.Am J Fisiol,
Metab Endokrinol309, E793–E801.
Wilson DF (2015B). Pemrograman dan pengaturan metabolisme
homeostatis.Am J Fisiol Endokrinol Metab308,
E506–E517.
Wilson DF (2016). Pengaturan metabolisme: kerja-untuk-istirahat
transisi pada otot rangka.Am J Fisiol Endokrinol Metab 310,
E633–E642.
Wilson DF (2017). Fosforilasi oksidatif: unik
mekanisme pengaturan dan peran dalam homeostasis metabolik.
J Aplikasi Fisiol122, 611–619.
Wilson DF, Harrison DK & Vinogradov A (2014).
Sitokrom c oksidase mitokondria dan kontrol metabolisme
energi: Pengukuran dalam suspensi mitokondria terisolasi.J
Aplikasi Fisiol117, 1424–1430. Wilson DF, Harrison DK &
Vinogradov SA (2012). Oksigen,
pH, dan fosforilasi oksidatif mitokondria.J Aplikasi
Fisiol113, 1838–1845.
Wilson DF, Lee WMF, Makonnen S, Finikova O,
Aprelev S & Vinogradov SA (2006). Tekanan oksigen di ruang
interstisial dan hubungannya dengan plasma darah pada
otot rangka yang beristirahat.J Aplikasi Fisiol101, 1648–1656.
Wilson DF, Mokashi A, Chugh D, Vinogradov SA, Osanai S &
Lahiri S (1994). Sensor oksigen utama tubuh karotis kucing
adalah sitokrom a3dari rantai pernapasan mitokondria.FEBS
Lett351, 370–374.
Wilson DF, Nishiki K & Erecińska M (1981). Energi
metabolisme dalam otot dan pengaturannya selama siklus
kontraksi-relaksasi individu.Tren Ilmu Biokimia6, 16–19.
Wilson DF, Owen CS & Erecińska M (1979). Kuantitatif
ketergantungan fosforilasi oksidatif mitokondria pada
konsentrasi oksigen: model matematika.Biofisika Biokimia
Lengkungan195, 494–504.
Wilson DF, Owen CS, Mela L & Weiner L (1973). Pengendalian
respirasi mitokondria dengan potensial fosfat.
Biokimia Biophys Res Commun53, 326–333. Wilson
DF & Vinogradov SA (2014). Mitokondria
sitokrom c oksidase: mekanisme kerja dan peranan
dalam mengatur fosforilasi oksidatif.J Aplikasi Fisiol117,
1431–1439.
Wilson DF & Vinogradov SA (2015). Mitokondria
sitokrom c oksidase: Mekanisme kerja dan peran dalam
mengatur fosforilasi oksidatif: Membalas Pannala,
Beard, & Dash.J Aplikasi Fisiol119, 158.
7038 DF Wilson J Fisiol595.23

Wyatt CN, Mustard KJ, Pearson SA, Dallas ML, Atkinson L,
Kumar P, Rekan C, Hardie DG & Evans AM (2007). Protein
kinase teraktivasi AMP memediasi eksitasi tubuh karotis
melalui hipoksia.J Biol Kimia282, 8092–8098 .
Informasi tambahan
Kepentingan yang bersaing
Ucapan Terima Kasih
Penulis sangat berterima kasih atas dorongan dan dukungan dari
rekan-rekannya yang cakap Abigail TJ Cember dan Franz M.
Matschinsky. Mereka masing-masing meninjau naskah pada
berbagai tahap saat sedang ditulis. Banyaknya saran cerdik mereka
mengenai materi yang dibahas dan cara penyajiannya sangat
membantu.

Tidak ada yang diumumkan.

©
C2017 Para Penulis. Jurnal Fisiologi© C2017 Masyarakat Fisiologis