Ijms-22-05644 en Id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Jurnal Internasional dari

Ilmu Molekuler
Tinjauan
Koneksi Rumit antara Mikrobiota dan

Endometriosis
Irene Jiang, Paul J. Yong, Catherine Allaire dan Mohamed A. Bedaiwy *
Divisi Endokrinologi dan Infertilitas Reproduksi, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Universitas British
Columbia, D415A-4500 Oak Street, Vancouver, BC V6H 3N1, Kanada; irene.jiang@cw.bc.ca (IJ); paul.yong@vch.ca
(PJY); callaire2@cw.bc.ca (CA)
* Korespondensi: mohamed.bedaiwy@cw.bc.ca ; Tel.: +604-875-2000 (eks. 4310)
Abstrak:Ketidakseimbangan dalam komposisi mikrobiota usus dan saluran reproduksi, yang dikenal sebagai
disbiosis, mengganggu fungsi kekebalan normal, yang menyebabkan peningkatan sitokin proinflamasi,
gangguan imunosurveilans, dan perubahan profil sel imun, yang semuanya dapat berkontribusi pada
patogenesis endometriosis. Seiring waktu, disregulasi imun ini dapat berkembang menjadi peradangan kronis,
menciptakan lingkungan yang kondusif untuk peningkatan adhesi dan angiogenesis, yang dapat mendorong
lingkaran setan onset dan perkembangan endometriosis. Studi terbaru menunjukkan kemampuan
endometriosis untuk menginduksi perubahan mikrobiota, dan kemampuan antibiotik untuk mengobati
endometriosis. Mikrobiota endometriotik secara konsisten dikaitkan dengan penurunanLactobacillusdominasi,
serta peningkatan kelimpahan bakteri terkait vaginosis bakteri dan patogen oportunistik lainnya. Penjelasan
yang mungkin untuk implikasi dysbiosis pada endometriosis termasuk Teori Kontaminasi Bakteri dan aktivasi
kekebalan, fungsi usus yang terganggu sitokin, perubahan metabolisme dan pensinyalan estrogen, dan nenek
moyang yang menyimpang dan homeostasis sel punca. Meskipun pengobatan pendahuluan, antibiotik dan
---- probiotik telah menunjukkan kemanjuran dalam mengobati endometriosis, dan pengambilan sampel
---
mikrobiota saluran reproduksi wanita (FRT) telah berhasil memprediksi risiko dan stadium penyakit. Penelitian
Kutipan:Jiang, saya.; Yong, PJ; Allaire, di masa depan harus bertujuan untuk mengkarakterisasi mikrobiota FRT atas "inti" dan menjelaskan
C.; Bedaiwy, MA Rumit mekanisme di balik hubungan antara mikrobiota dan endometriosis.
Koneksi antara Mikrobiota dan
Endometriosis.Int. J.Mol. Sains. 2021,
22, 5644. https://doi.org/ 10.3390/
Kata kunci:endometriosis; mikrobiota; disbiosis; estrogen; estrobolom; metabolisme;
ijms22115644
Lactobacillus; mikrobiota vagina; mikrobiota rahim; mikrobiota usus; peradangan; disregulasi
imun; antibiotik; probiotik
Editor Akademik: Jacques Donnez
Diterima: 19 April 2021

Diterima: 12 Mei 2021 Ketentuan Definisi
Diterbitkan: 26 Mei 2021 Kumpulan semua mikroorganisme yang berada di dalam dan di tubuh,
Mikrobiota
termasuk bakteri, archaea, protista, jamur, dan virus
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
Mikrobioma Agregat dari semua materi genetik mikrobiota
Kumpulan total gen, dalam mikrobiota usus, bertanggung jawab atas
sehubungan dengan klaim yurisdiksi Estrobolom
metabolisme estrogen
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
kelembagaan.
Metabolom Koleksi total metabolit dalam lingkungan tertentu
Ketidakseimbangan atau kerusakan mikrobiota, ditandai dengan penambahan
Disbiosis
mikroba patogen atau hilangnya probiotik
Senyawa yang mendorong pertumbuhan dan aktivitas mikroorganisme yang
Prebiotik
menguntungkan
Hak cipta:© 2021 oleh penulis. Probiotik Mikroorganisme hidup yang bermanfaat bagi kesehatan inang
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
1. Endometriosis
yang didistribusikan berdasarkan
1.1. Pengenalan Endometriosis
syarat dan ketentuan lisensi Creative
Commons Attribution (CC BY) (https://
Endometriosis adalah penyakit ginekologi kompleks yang ditandai dengan adanya
creativecommons.org/licenses/by/ kelenjar dan stroma endometrium di luar rahim.1]. Jaringan ini sering ditemukan di bagian
4.0/). panggul, termasuk ovarium, saluran tuba, permukaan peritoneal, usus dan kandung kemih,
Int. J. Mol. Sains.2021,22, 5644. https://doi.org/10.3390/ijms22115644 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J.Mol. Sains.2021,22, 5644 2 dari 23
tetapi juga dapat mengukir di organ yang jauh [1,2]. Sama seperti endometrium eutopik, lesi
histologis ini merespons estrogen dan didorong untuk berkembang biak dan berdarah di
sepanjang siklus menstruasi.1]. Dengan demikian, penyakit ini terutama bermanifestasi antara
menarche dan menopause, mempengaruhi sekitar 10% wanita usia reproduksi.1,3–5]. Namun,
prevalensi sebenarnya dari endometriosis masih menjadi teka-teki karena kondisi ini muncul
secara berbeda di antara pasien, mulai dari simtomatik hingga asimtomatik, terlepas dari tingkat
keparahannya, dan tes non-invasif yang dapat diandalkan belum tersedia.2,6].
Seperti lapisan rahim, implan endometriotik berdarah selama menstruasi, mengaktifkan
peradangan lokal dan menyebabkan nyeri panggul.1,2]. Seringkali kronis, penyakit ini dapat berdampak
signifikan pada kesejahteraan fisik, mental, seksual dan sosial wanita [7–10]. Peradangan yang
berkepanjangan pada lesi dapat menyebabkan pembentukan adhesi dan jaringan parut (fibrosis), serta
gejala yang melemahkan termasuk nyeri panggul yang parah, dismenore, dispareunia, diskezia, dan
subfertilitas.1,11]. Gejala dapat dikurangi dengan pembedahan mengeluarkan implan peritoneum, atau
dengan menekan pertumbuhan lesi dan perdarahan melalui modulasi hormonal.12,13]. Meskipun
banyak pendekatan penatalaksanaan meningkatkan kesuburan dan mengurangi rasa sakit, manfaatnya
sedang dan terkait dengan tingkat kekambuhan yang tinggi dan efek samping dari terapi hormonal dan
risiko pembedahan.1,14]. Standar diagnosis klinis saat ini melibatkan visualisasi bedah.2], membuatnya
tidak hanya mahal dan invasif untuk didiagnosis, tetapi juga membatasi kemampuan kita untuk
mempelajarinya pada populasi umum tanpa gejala.
1.2. Etiologi dan Patogenesis

Endometriosis adalah penyakit multifaktorial, dan etiologi serta patogenesisnya masih belum jelas.
Salah satu teori yang paling banyak diterima tentang asal-usul jaringan endometrium ektopik adalah
"Menstruasi Retrograde", yang mengacu pada refluks sisa-sisa menstruasi dengan sel-sel endometrium
yang layak melalui saluran tuba ke dalam rongga panggul.1,15,16]. Sesampai di sana, sel-sel dalam
deposit endometrium harus menempel pada permukaan peritoneum dan berkembang biak untuk
berkembang menjadi lesi invasif (Gambar1) [17,18]. Sel-sel stroma endometrium dari wanita dengan
endometriosis memperlihatkan sifat adhesif yang meningkat sebagai akibat dari perubahan profil
integrin, memungkinkan mereka untuk melekat pada lapisan peritoneum.18,19]. Adhesi seluler semakin
ditingkatkan oleh lingkungan inflamasi peritoneal, yang merupakan ciri khas endometriosis. Sebagai
contoh, sitokin interleukin-8 (IL-8) proinflamasi yang melimpah merangsang sel untuk menempel pada
protein ekstraseluler [20], sehingga mengatur pembentukan awal penyakit.
Untuk bertahan dan berkembang, implan endometriotik membutuhkan suplai darah. Proses
angiogenesis diatur oleh berbagai faktor angiogenik, seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF), yang ekspresinya meningkat dalam cairan peritoneum pasien dengan endometriosis.18,21,
22]. VEGF dalam cairan peritoneal (PF) terutama diproduksi oleh makrofag, dan ekspresinya diatur
langsung oleh estradiol dan progesteron.23]. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan IL-8, juga
disekresikan oleh makrofag peritoneal, merupakan penginduksi poten lain dari angiogenesis dan
proliferasi lesi.24,25]. TNF-α adalah produk utama dari makrofag teraktivasi, yang merangsang
leukosit lain untuk menghasilkan IL-6 dan lebih banyak lagi TNF-α. Perannya dalam merangsang
adhesi sel endometrium dan menginduksi angiogenesis diperlukan pada tahap awal pembentukan
endometriosis.26]. Selain itu, darah panggul yang berlebihan menyebabkan pembentukan spesies
oksigen reaktif (ROS), yang menyebabkan kerusakan jaringan dan memaparkan jaringan,
mendukung angiogenesis.11].
Kegigihan puing-puing endometrium di peritoneum dapat membebani sistem kekebalan tubuh,
menyebabkan peradangan tingkat rendah, dan dari waktu ke waktu mungkin menyebabkan disregulasi imun
kronis.27]. Hal ini menyebabkan imunosurveilans yang buruk, memungkinkan jaringan asing untuk keluar dari
pertahanan kekebalan, dan memiliki konsekuensi yang sangat besar untuk endometriosis.21], seperti yang
kami ulas di bawah ini.
1.3. Penyakit Sistem Kekebalan Tubuh

Pada endometriosis, lingkungan peritoneal berada dalam keadaan inflamasi lokal yang
kronis, dan mengandung sel-sel imun dengan fungsi yang berubah. Disregulasi imun ini
dalam endometriosis menciptakan lingkungan yang ideal untuk perkembangan penyakit [21]. Saat
ini, tidak jelas apakah disfungsi kekebalan merupakan patofisiologistandaataumenyebabkan
endometriosis. Dalam kedua kasus, ada hubungan yang kuat yang ditunjukkan oleh temuan
berikut. Meja1merangkum bagaimana disregulasi imun diwujudkan dalam jenis utama sel imun
yang terlibat.
Gambar 1.Etiologi dan Patogenesis Endometriosis
1.3.1. Mediator Inflamasi Tinggi

Sitokin dan prostaglandin adalah pemain kunci dalam inisiasi, propagasi, dan regulasi respon
imun, termasuk proses inflamasi. Lonjakan sitokin menyebabkan kaskade pensinyalan dan aktivasi
aktivitas sel kekebalan, merekrut lebih banyak sel kekebalan, dan mengarah pada produksi sitokin
lebih lanjut. Di peritoneum, molekul-molekul ini diproduksi oleh berbagai leukosit, terutama
makrofag dan sel stroma jaringan endometrium ektopik, yang menimbulkan respons imun dan
inflamasi lokal.2,21,28]. Sel stroma menghasilkan IL-6 dengan kecepatan yang sama seperti
makrofag, dan semakin meningkat produksinya saat distimulasi oleh TNF-α.29]. Ditemukan bahwa
pada wanita dengan endometriosis, bahkan sel endometrium eutopik menghasilkan jumlah IL-6
yang lebih tinggi dalam kondisi basal bila dibandingkan dengan wanita dengan endometriosis.30].
Selain itu, kejadian yang terjadi pada wanita dengan endometriosis seperti overekspresi NF-κB
oleh makrofag peritoneum dan sel endometriotik, aktivasi jalur MAPK dan produksi ROS semuanya
berkontribusi terhadap produksi sitokin.31]. Selain itu, wanita dengan endometriosis telah
dilaporkan mengalami peningkatan jumlah sel imun di PF, yang mengeluarkan berbagai faktor
pertumbuhan dan sitokin, meningkatkan kelangsungan hidup dan proliferasi sel endometrium
ektopik.18,32]. Studi lain yang menyelidiki penanda inflamasi plasma menemukan bahwa
peningkatan kadar plasma IL-1β dan TNF-α dikaitkan dengan peningkatan risiko endometriosis.32
]. Sebagai hasil dari semua ini, PF wanita dengan endometriosis adalah campuran sitokin yang
kuat yang mekanisme umpan balik positifnya mempertahankan keadaan peradangan kronis.
Tabel 1.Disregulasi bawaan peritoneal dan imunitas adaptif menciptakan lingkungan yang kondusif untuk timbulnya endometriosis
DanPRogresi.
Makrofag Neutrofil Sel NK Sel T Sel B
ion
• H angka tinggi di PF • Dirusak oleh

• Tinggi
tiyHaiSNmengatur
dan endometriosis
sebuah
•
kekebalan yang menyimpang
lesions angka di PF Subset yang diubah
guullaattiiopada
•
ulangMGkamukamuNlesebuahD
lingkungan
↓ fagositosis •
Menghasilkan
• Dikondisikan sebelumnya proporsi
N
(IL-6, TGF-β)
• ↑TH2↑TH17
anti endometrium
• ↑ sekresi sitokin oleh bakteri
Imun e Disregulasi
• Diubah autoantibodi
•
• ↑IL-6↑IL-17
(T NF-α, IL-6, IL-1β, kehadiran Peningkatan IL-17
mengaktifkan/
N F-κB, VEGF) • Direkrut ke sekresi
penghambatan
• A fenotipe yang disaring: lesi oleh IL-8
yssreeg
pola reseptor
SAYASM
Mbijih proinflamasi
D Dy
NeyaSDy
• Tertindas
dimediasi sel
mmune
↓ kemampuan untuk menghilangkan kekebalan =↓

trio
•
M kamu
IImun
• imunosurveil-
om
endometrium fluks Dikurangi

e
•
ulang
pada EnSAYADM
Berkontribusi untuk
ini • Terlibat sejak dini kapasitas sitotoksik tombak
peradangan,
menuntut
• Prlanjut pembentukan lesi = • Merangsang
• ↓imunosurveil- produksi dari penyakit

saya
aktivasi mmune dan • Memajukan
kemajuan
Implikasi pada endometriosi S
peradangan angiogenesis tombak proinflamasi

•
riplSsayasayaCSasi
di dalam
sitokin dan Peran tidak jelas

• L pertumbuhan esi & • Kelangsungan hidup lesi
vaskularisasi pro-angiogenik
ossiiss
faktor
Hai
Meettrriio
• Endometriosis
Implikasi pada Endo MetAku
kemajuan
Mengerjakan
t Hai
M
1.3.2. Makrofag: Kontributor Utama Patogenesis Endometriosis

En
ada
Cairan peritoneal wanita dengan endometriosis mengandung lebih banyak

on
nss p
pada
makrofag aktif dibandingkan dengan kontrol yang sehat, dan sel-sel imun ini diduga
sebagai kontributor utama patogenesis endometriosis, sebagian karena tingkat sekresi
plliiccaattiio
sitokinnya yang tinggi.18,33]. Mereka direkrut ke rongga peritoneum

oleh berbagai kemo-atraktan, termasuk IL-8, dan merupakan sumber utama IL-6 [18]. Aktivitas mereka
Saya
mp
menghasilkan lingkungan yang sempurna untuk adhesi, kelangsungan hidup dan perkembangan
implan endometrium ektopik.18,33–35].
Sel-sel imun yang penting ini memfagositosis patogen, menghadirkan antigen, dan memainkan
peran penting dalam regenerasi jaringan, angiogenesis, dan penyembuhan luka.36]. Pada endometrium
yang sehat, jumlahnya berfluktuasi sepanjang siklus menstruasi, meningkat pada fase sekretorik.37]. Hal
ini memungkinkan mereka untuk memfagositosis puing-puing sel dan sel-sel apoptosis, membersihkan
secara efektif setelah peluruhan endometrium. Namun, fluktuasi normal ini tidak diamati pada wanita
dengan endometriosis, yang dapat berkontribusi pada kemampuan bertahan hidup sel endometrium
refluks di peritoneum.33,38].
Selain itu, populasi makrofag peritoneum pada wanita endometriosis secara fenotip
berbeda; mereka memamerkanmenurunkapasitas fagositik danditingkatkanaktivasi jalur NF-
κB, mengarah ke hilir upregulasi sitokin proinflamasi (TNF-α, IL-1β, dan IL-6), faktor
proangiogenik (VEGF), faktor pertumbuhan dan molekul adhesi [2,21,33,39,40]. Makrofag
dapat dikategorikan secara fenotip sebagai "diaktifkan secara klasik" (M1) atau "diaktifkan
secara alternatif" (M2), dan keadaan polarisasi mereka bergantung pada lingkungan mikro
mereka [33]. M1 terlibat dalam respons proinflamasi, sedangkan M2 terlibat dalam respons
antiinflamasi, perbaikan jaringan, dan angiogenesis.38]. Sebuah studi baru-baru ini
mengungkapkan bahwa pada wanita dengan endometriosis, M1 peritoneal menunjukkan
kualitas proinflamasi yang berlebihan dan M2 cenderung beralih ke fenotip proinflamasi M1 [
33]. Ini mendukung temuan penting sebelumnya pada tikus bahwa makrofag menginfiltrasi
lesi endometriotik mengekspresikan penanda aktivasi dan diperlukan untuk lesi.
pertumbuhan dan vaskularisasi [35]. Namun, mekanisme plastisitas makrofag masih diperdebatkan.
Meskipun demikian, temuan ini menunjukkan bahwa makrofag peritoneal pada wanita dengan
endometriosis telah mengurangi kemampuan untuk membersihkan sel endometriotik invasif, dan justru
berkontribusi pada pertumbuhannya.
1.3.3. Neutrofil yang telah dikondisikan sebelumnya
PF wanita dengan endometriosis juga mengandung jumlah neutrofil yang lebih tinggi,
direkrut oleh IL-8 kemoatraktan kuat dan diprakondisikan oleh kehadiran bakteri [21,41,42].
Sebuah studi menemukan bahwa infiltrasi neutrofil pada jaringan endometrium ektopik
memuncak pada tahap awal pembentukan lesi dan kemudian menurun, menunjukkan peran
penting neutrofil dalam pembentukan lesi awal [34].
1.3.4. Gangguan Sel Pembunuh Alami

Lingkungan imun peritoneal pada pasien endometriosis diketahui mengganggu aktivitas sel
pembunuh alami (NK), dan merupakan contoh disregulasi imun pada endometriosis.21]. Sel-sel NK
pada wanita yang sakit mengekspresikan perubahan pola reseptor aktivasi dan penghambatan,
dan menunjukkan penurunan sitotoksisitas saat terpapar IL-6 dan transformasi faktor
pertumbuhan beta (TGF-β) [21,43]. Aktivitas imunosupresif ini sebagian menjelaskan bagaimana
sel endometrium ektopik mampu menghindari imunosurveilans dan bertahan di rongga
peritoneum [21].
1.3.5. Diferensiasi Sel T yang Diubah

Profil subset sel T berubah pada wanita dengan endometriosis [21]. Sekresi sitokin oleh
T helper (TH) sel bergeser ke arah TH2, yang terlibat dalam supresi imunitas yang
diperantarai sel, berpotensi menyebabkan imunosurveilans yang buruk [44,45]. Ada juga
jumlah T. yang lebih tinggiH17 sel dalam PF pasien endometriosis, dan akibatnya konsentrasi
IL-17 lebih tinggi [46]. Kehadiran T tinggiH17 sel dan IL-17 memainkan peran yang mapan
dalam mempromosikan peradangan kronis [32,47]. IL-17 merangsang produksi sitokin yang
menginduksi angiogenesis dan peradangan, berkontribusi pada perkembangan
endometriosis.48].
1.3.6. Sel B yang teraktivasi
Sel B juga terlibat dalam endometriosis, meskipun perannya sebagian besar bersifat
spekulatif.21]. Mereka diketahui menghasilkan autoantibodi anti-endometrial, IL-6 dan IL-17, yang
berkontribusi terhadap peradangan.21,49,50].
Jelaslah bahwa disfungsi kekebalan peritoneal sangat terlibat dalam endometriosis, dan
kumpulan bukti menunjukkan bahwa keberadaan bakteri patogen, non-komensal di usus
dan mikrobioma rahim dapat menjadi faktor penyebabnya.
1.4. Tingkat Estrogen dan Pensinyalan Berubah pada Endometriosis

Estrogen sangat terlibat dalam banyak aspek endometriosis, dan penyakit ini juga dianggap
sebagai penyakit yang bergantung pada hormon, karena gejalanya terbatas pada periode
reproduksi dan responsif terhadap pengobatan hormonal.47,51]. Faktanya, sebuah studi tahun
2017 menemukan bahwa estrogen diperlukan untuk menginduksi endometriosis.52]. Pada wanita,
estrogen merangsang pertumbuhan jaringan endometrium ektopik dan aktivitas inflamasi, dan
endometriosis dikaitkan dengan perubahan sinyal estrogen.47]. Misalnya, wanita endometriotik
memiliki respon proinflamasi dan anti-apoptosis yang tinggi terhadap estradiol.53]. Ini mungkin
disebabkan oleh perubahan ekspresi reseptor estrogen nuklir.
Lesi endometriotik mengekspresikan tingkat reseptor estrogen-β (ER-β) yang lebih tinggi, yang
pensinyalannya mendorong pertumbuhan lesi dengan menghambat apoptosis yang diinduksi TNF-α,
mengaktifkan inflammasome yang meningkatkan IL-1β, dan meningkatkan adhesi dan proliferasi seluler.54].
Dalam penelitian ini, mereka menemukan bahwa TNF-α, yang terdeteksi secara melimpah di peritoneum wanita
dengan endometriosis, bekerja sama secara tidak langsung dengan ER-β untuk memicu kejadian ini [54]. Dalam
model murine, ekspresi reseptor estrogen nuklir (ER-α dan ER-β) diubah pada lesi, dan
pensinyalan ER ini diperlukan untuk pembentukan lesi [55]. Mereka menemukan bahwa pensinyalan ER-
α mendorong proliferasi, adhesi dan angiogenesis lesi ektopik [55].
Konsekuensi lain dari estrogen pada endometriosis adalah kemampuannya untuk mempengaruhi
serabut saraf perifer secara langsung atau tidak langsung melalui upregulasi berbagai faktor pertumbuhan,
termasuk faktor pertumbuhan saraf (NGF), berkontribusi terhadap nyeri nosiseptif.56].
Tiga faktor utama yang mendisregulasi ketersediaan estrogen pada wanita
endometriotik meliputi ekspresi enzim sintesis estrogen, estrobolom, dan metabolom.
Pada endometriosis, estradiol tersedia melalui hormon sistemik dan secara lokal di
lingkungan peritoneum melalui aromatase dan aktivitas protein pengatur akut (StAR)
steroidogenik.57]. Aromatase adalah enzim yang mengubah androgen menjadi estrogen, dan StAR
adalah protein transpor yang mengatur transfer kolesterol dalam mitokondria yang diperlukan
untuk steroidogenesis. Ekspresi yang diregulasi ini pada lesi endometriotik berkontribusi pada
peningkatan ketersediaan estrogen, dan mendorong penyakit (Gambar2) [47,57]. Sebaliknya,
jaringan endometrium normal tidak memiliki enzim ini, dan tidak mampu mensintesis estrogen.51
].
Gambar 2.Aktivitas estrobolom yang berubah dan ekspresi enzim yang diregulasi menghasilkan lingkungan hiperestrogenik yang mendorong
timbulnya dan perkembangan endometriosis.
Selain itu, metabolisme estrogen diketahui diatur oleh estrobolome, kumpulan gen dalam
mikrobioma usus yang terlibat dalam metabolisme estrogen.58,59]. Aktivitas estrogen
memodulasi jumlah kelebihan estrogen yang dikeluarkan dari atau diserap kembali ke dalam
tubuh [59]. Ketika aktivitas ini terganggu, biasanya sebagai akibat dari ketidakseimbangan
mikrobioma usus, kelebihan estrogen dapat dipertahankan dalam tubuh dan berpindah dari usus
ke lingkungan endometrium dan peritoneal melalui sirkulasi.59,60]. Ini berkontribusi pada
keadaan hiperestrogenik yang mendorong endometriosis, dan memberikan mekanisme yang
mungkin tentang bagaimana disbiosis dalam mikrobiota usus dapat terlibat dalam penyakit ini.
Akhirnya, metabolisme juga berperan dalam mengatur sirkulasi estrogen.61].
Metabolom mengacu pada total metabolit dalam lingkungan tertentu, dalam hal ini
usus. Ini sangat dipengaruhi oleh aktivitas mikroba usus, dan termasuk metabolit neuroaktif
konsekuensial yang memengaruhi otak dan pensinyalannya.62–64]. Tautan dua arah ini
disebut sumbu usus-otak, dan senyawa ini berikatan dengan reseptor hormon pelepas
gonadotropin (GnRH) inang untuk merangsang produksi hormon luteinising (LH) dan
hormon perangsang folikel (FSH), yang selanjutnya merangsang produksi estrogen [61,65].
2. Mikrobiota
2.1. Pengantar Mikrobiota
Diketahui bahwa mikrobiota manusia, yang terdiri dari semua mikroorganisme yang hidup di dalam dan
di dalam tubuh, memiliki dampak yang sangat besar pada kesejahteraan kita. Dari fungsi metabolisme hingga
kekebalan, komunitas mikroba yang beragam ini sangat penting bagi kesehatan manusia dan perubahan atau
ketidakseimbangan mikrobioma merupakan penyebab penyakit yang signifikan.66,67]. Sistem kekebalan
mamalia telah mengembangkan mekanisme yang rumit untuk mempertahankan homeostasis dengan
mikroorganisme residen untuk menghindari sungsang penghalang dan memastikan hubungan inang-mikroba
tetap saling menguntungkan.68].
2.2. Disbiosis
Dysbiosis didefinisikan sebagai ketidakseimbangan atau gangguan mikrobiota, yang dapat
merupakan kombinasi dari peningkatan mikroba patogen atau hilangnya probiotik, dan memiliki
konsekuensi yang luar biasa terhadap kesehatan manusia. Ini telah sangat terkait dengan banyak
penyakit seperti Penyakit Radang Usus, psoriasis, radang sendi dan kanker [66,67]. Endometriosis
memiliki banyak kesamaan dengan penyakit semacam itu, dan kita akan segera melihat bagaimana hal
itu dipengaruhi oleh fungsi imunoregulasi mikrobiota yang diubah oleh disbiosis.
2.3. Mikrobiota usus

Flora usus bisa dibilang salah satu mikrobioma terkaya dan paling banyak dipelajari, dan dikenal
memainkan peran yang sangat diperlukan dalam penyerapan dan sintesis nutrisi, pemeliharaan
integritas mukosa, perlindungan terhadap patogen dan pematangan sistem kekebalan tubuh.68]. Selain
kebutuhannya dalam mempertahankan fungsi gastrointestinal fisiologis, itu juga telah ditemukan
sebagai pengatur utama dalam banyak kondisi peradangan dan proliferatif [69–71]. Selain itu, telah
ditemukan untuk mempengaruhi metabolisme estrogen dan homeostasis sel induk.17,59]. Pada bagian
berikut, kita akan melihat bagaimana keseimbangan mikrobiota usus yang menyimpang mengganggu
fungsi-fungsi penting ini dan berdampak pada endometriosis.
Peran Mikrobiota Usus dalam Fungsi Kekebalan Inang

Saluran pencernaan padat dengan struktur limfoid terorganisir yang menampung sel-sel
yang berhubungan dengan kekebalan.68]. Diketahui bahwa mikrobiota usus memainkan peran
utama dalam pengembangan struktur ini dan dalam pengembangan fungsi sel kekebalan.
Faktanya, dengan tidak adanya mikrobiota usus, model tikus telah menunjukkan bahwa struktur
seperti itu bahkan tidak berkembang, dan Immunoglobin A (IgA) sekretori dan sel T sitotoksik
berkurang [68]. Mikrobiota usus juga membentuk komposisi sel T mukosa (TH1, TH17, TReg, dll.),
dan dysbiosis dapat mengganggu keseimbangan halus ini, memicu peradangan dan penyakit
lainnya [68].
Selain itu, mikroba komensal bersaing untuk mendapatkan sumber daya, yang
membatasi kolonisasi mikroba patogen. Misalnya, keberadaan Lactobacilli di saluran
reproduksi wanita mencegahNeisseria gonorrhoeaemelekat, sehingga melindungi inang dari
infeksi [72]. Bakteri komensal juga secara terus-menerus menstimulasi reseptor,
menyebabkan upregulasi Toll-like receptor (TLRs), dan akibatnya meningkatkan
imunosurveilans.73].
Bakteri juga berkontribusi pada perkembangan penghalang yang sehat di usus.
Misalnya, Bakterioidberperan dalam regenerasi jaringan dan vaskularisasi.68]. Selain itu,
bakteri penting untuk fungsi fisiologis permukaan mukosa lainnya, seperti remodeling
endometrium di dalam rahim.73]. Selama periode peri-implantasi, endometrium
epitel menunjukkan permeabilitas yang meningkat, memungkinkan untuk menembus mikrobiota rahim,
dan pada gilirannya mengarah ke lingkungan yang lebih pro-inflamasi [73]. Metabolit yang disekresikan
dari mikroba perumahan juga mempengaruhi lingkungan mikro lokal, mengubah pH atau
memperkenalkan ROS misalnya [74]. Akibatnya, interaksi rumit ini dapat memiliki konsekuensi klinis jika
rusak.
2.4. Mikrobiota Saluran Reproduksi Wanita

Mikrobiota yang jauh kurang berkarakter ada di rongga rahim. Saluran reproduksi wanita
bagian atas (FRT), yang terdiri dari rahim, saluran tuba, dan ovarium, pernah dianggap sebagai
lingkungan yang steril. Meskipun persepsi ini telah berubah secara mendasar selama bertahun-
tahun, masih belum ada konsensus saat ini tentang mikrobiota saluran reproduksi wanita inti yang
ada pada wanita sehat, atau peran pastinya dalam endometriosis.39]. Namun, bukti kuat terus
berkembang untuk mendukung perubahan persepsi ini [75].
2.4.1. Bukti Keberadaan

Sudah diketahui bahwa ada mikrobiota yang kaya di dalam vagina, namun jauh lebih sedikit yang
diketahui tentang mikrobiota FRT bagian atas. Hingga baru-baru ini, keberadaannya masih
diperdebatkan. Banyak peneliti telah mengisolasi bakteri dari endometrium, selama histeroskopi atau
pada model murine, yang memastikan bahwa lingkungan rahim tidak steril.76]. Faktanya, hingga 95%
sampel histerektomi mengandung DNA bakteri.77]. Dalam sebuah studi tahun 2016, para peneliti
berusaha untuk menentukan apakah mikroba di bagian atas FRT mewakili komunitas yang berbeda
dengan yang ada di vagina [76]. Mereka mengidentifikasi keberadaan mikrobiota endometrium yang
berbeda dan stabil dengan memeriksa sampel bakteri dari cairan endometrium dan aspirasi vagina
wanita usia reproduksi.76].
2.4.2. Komposisi Mikrobiota Saluran Reproduksi Wanita

Moreno dkk. menemukan bahwa komposisi mikroba rahim berbeda dari vagina, dan
mengandung hingga 191 unit taksonomi operasional [76]. Saat dianalisis, mikrobiota ini
dikategorikan sebagai baikLactobacillus-dominan (LD, >90%Lactobacillusspp.) atau non-
Lactobacillus-dominan (NLD, <90%Lactobacillusspp. dengan >10% bakteri lain) [76]. Selain itu,
mereka menemukan bahwa mikrobiota NLD dikaitkan dengan hasil reproduksi yang merugikan.
Untuk konteksnya, mikrobiota vagina yang sehat ditentukan olehLactobacilluskehadiran, dan
ketidakseimbangan menyebabkan patologi seperti vaginosis bakteri [78]. Dihipotesiskan bahwa
kehadiran yang mendominasiLactobacillusspp. dalam mikrobiota vagina menurunkan pH lokal
melalui produksi asam laktat dan asam lemak rantai pendek, melarang pertumbuhan bakteri
patogen [79–81]. Namun, Moreno dkk. tidak mengamati hubungan yang signifikan antara pH dan
Lactobacillus-dominasi [76], menunjukkan mekanisme hipotesis mungkin unik untuk lingkungan
vagina. Sebaliknya, mereka menyarankan bahwa komposisi NLD dapat memicu respons
peradangan pada endometrium, yang mungkin menjelaskan hubungannya dengan hasil
kehamilan yang negatif.76]. Peradangan endometrium adalah ciri khas endometriosis dan faktor
utama dalam pembentukan dan perkembangannya. Oleh karena itu masuk akal untuk menduga
bahwa mikrobiota endometrium yang berubah (atauLactobacillus-dominasi dalam hal ini) mungkin
terkait.
Yang menarik, penipisanLactobacillusdan pertumbuhan berlebih dari bakteri patogen
(oportunistik) dalam mikrobiota saluran reproduksi adalah karakteristik vaginosis bakterial (BV),
kondisi peradangan vagina yang umum [82–86]. BV meningkatkan kadar lokal sitokin pro-inflamasi
dan merusak penghalang epitel dan mukosa [84,85,87–89]. Bakteri yang terkait dengan BV, seperti
Gardnerella,PrevotelladanBakterioid, oleh karena itu berkontribusi terhadap peningkatan risiko
penyakit ginekologi yang lebih parah, termasuk endometriosis, PID, endometritis, dan infertilitas [
74,83,84,90–92].
Beberapa peneliti telah mencoba hal yang menantang untuk mengkarakterisasi mikrobiota rahim
pada wanita sehat dibandingkan dengan mereka yang memiliki penyakit yang mendasarinya seperti
endometriosis. Berdasarkan laporan hingga saat ini, mikrobiota uterus wanita sehat tanpa gejala paling
banyak dihuni oleh Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, dan Acti-
nobakteri [74]. Moreno dkk. mengidentifikasi lima genera yang paling terwakili pada wanita usia
reproduksi sebagaiLactobacillus(71,7% dari bakteri yang teridentifikasi),Gardnerella(12,6%),
Bifidobacterium(3,7%),Streptococcus(3,2%) danPrevotella(0,866%) [76]. Studi lain mengidentifikasi
keberadaanLactobacillusspp.,Mycoplasma hominis,Gardnerella vaginalisdanEnterobacter spp.
dalam mikrobiota endometrium [93].
3. Bukti Koneksi yang Rumit

Baru-baru ini, penelitian tentang keterlibatan mikrobiota dalam endometriosis mulai
meningkat. Dipostulasikan bahwa dysbiosis mungkin terlibat dalam disregulasi sistem kekebalan
tubuh dan mengubah metabolisme estrogen. Setelah membahas peran ekstensif sistem
kekebalan dan pensinyalan estrogen dalam endometriosis, tampaknya tak terelakkan bahwa
mikrobiota memainkan peran penting dalam penyakit ini.
Studi telah menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit radang panggul (PID), yang
dihasilkan dari kenaikan bakteri vagina ke dalam rahim, saluran tuba dan ovarium, dikaitkan
dengan peningkatan risiko endometriosis tiga kali lipat.94], mungkin menunjukkan bahwa
penyakit ini mungkin memiliki etiologi menular, setidaknya sebagian [39].
Para peneliti telah menemukan bukti yang menunjukkan mikrobiota usus dan saluran reproduksi
wanita mungkin terkait erat dengan timbulnya dan perkembangan endometriosis. Perspektif baru
tentang endometriosis ini membuka pintu bagi banyak kemungkinan pencegahan, diagnostik dan
terapeutik, dan merupakan bidang penelitian yang sedang berkembang.
3.1. Wanita Endometriotik Menunjukkan Mikrobiota yang Diubah
Sebuah studi terbaru oleh Ata et al. berusaha membandingkan komposisi mikrobiota vagina,
serviks, dan usus wanita dengan endometriosis Stadium III/IV dengan kontrol yang sehat [95].
Hebatnya, mereka memang mendeteksi perbedaan pada tingkat genus. Dalam mikrobiota serviks
wanita endometriotik, mereka menemukan peningkatan kelimpahan spesies yang berpotensi
patogen termasukGardnerella,Streptococcus,Escherichia,ShigelladanUreaplasma. Mikrobiota tinja
dari kelompok endometriotik adalahShigelladanEscherichiadominan. Menariknya, mereka tidak
menemukan sama sekaliAtopobium, patogen ginekologi, di vagina dan leher rahim dari kelompok
endometriotik. Studi lain melaporkan tingginya insidenvagina Atopobiumpada wanita dengan
kanker endometrium, dan menyarankan ituAtopobiumdapat memfasilitasi intraseluler
Porphyromonasmenyebabkan gangguan fungsi pengaturan sel dan pemicu karsinogenik.96].
Sebaliknya, mereka menemukanA.vaginamemiliki insiden yang lebih rendah pada wanita dengan
patologi ginekologi jinak, menunjukkan kemungkinan hubungan melalui mekanisme aksi yang
berbeda, karena endometriosis juga merupakan patologi ginekologi jinak [96]. Beberapa
penelitian lain juga menemukan bahwa komposisi mikrobiota rahim berubah pada wanita dengan
penyakit rahim, termasuk endometriosis, yang menunjukkan relevansi klinisnya [97–99]. Misalnya,
peneliti menemukan peningkatan kelimpahan Streptococcaceae, Moraxellaceae,
Staphylococcaceae dan Enterobacteriacea, dan menurunkan Lactobacillacae pada wanita
endometriotik [97]. Baru-baru ini, Hernandes et al. menemukan bahwa, dibandingkan dengan
endometrium eutopik, lesi ektopik memiliki keragaman mikroba yang lebih tinggi [98]. Dalam
upaya Wei et al. untuk mengkarakterisasi komposisi dan distribusi mikrobiota sepanjang FRT pada
wanita endometriotik, mereka menemukan kesesuaian bahwa FRT yang lebih rendah adalah
Lactobacillusdominan, dan perbedaan yang signifikan dalam keragaman komunitas muncul dan
meningkat dari leher rahim sampai ke endometrium dan PF [99].
Secara umum, penelitian hingga saat ini secara konsisten menemukan peningkatan bakteri
terkait BV dan patogen oportunistik, serta penurunanLactobacillusdalam saluran reproduksi
wanita endometriotik [82,83,95].
3.2. Endometriosis Menginduksi Perubahan Mikrobiota Usus

Dalam sebuah studi di mana tikus disuntik dengan jaringan endometrium intraperitoneal untuk
menginduksi endometriosis, ditunjukkan bahwa setelah 42 hari persistensi lesi endometriotik,
mikrobiota usus yang berbeda berkembang.100]. Dengan kata lain, perkembangan endometriosis
mampu mengubah mikrobiota usus. Di antara perbedaan yang diamati, hampir dua kali lipat
Rasio Firmicutes/Bacteroidetes pada tikus endometriotik bersifat diskriminatif dan konkret [100]. Sebuah studi
sebelumnya pada tahun 2002 juga menemukan perbedaan serupa dalam profil mikrobiota pada monyet rhesus
[101]. Dibandingkan dengan kontrol yang sehat, monyet dengan endometriosis memiliki Lactobacilli yang lebih
rendah dan bakteri gram negatif yang lebih tinggi.101]. Rasio Firmicutes/Bacteroidetes diterima secara luas
sebagai ciri disbiosis (Gambar3); karenanya, temuan penting ini mendukung bahwa endometriosis menginduksi
perubahan mikrobiota usus.
Gambar 3.Rasio Firmicutes/Bacteroidetes, indikator disbiosis, berubah pada pasien endometriosis.
3.3. Transfer Mikrobiota Feses Menginduksi Endometriosis

Temuan dari studi model tikus yang menarik (Gambar4) mendukung bahwa mikrobiota yang usus
berbeda mempromosikan endometriosis [102]. Dalam penelitian ini, mencit mengalami induksi kal
endometriosis secara surgi, dan kemudian diobati dengan antibiotik yang mengurangi lesi ize.
Selanjutnya, mereka menerima transfer mikrobiota feses dari mencit endometriosis, yang ich
memulihkan pertumbuhan lesi dan peradangan terkait [102].
3.4. Perubahan Mikrobiota Usus Akibat Diet Mengurangi Risiko Endometriosis

Temuan menarik lainnya adalah bahwa wanita dengan asupan asam lemak tak jenuh ganda atty
(PUFA) omega-3 yang tinggi memiliki risiko endometriosis yang lebih rendah.103,104]. Diet serupa menikahi
menunjukkan efek anti-inflamasi dan menekan pembentukan lesi endometriotik pada tikus murine [ od-
105,106]. Masuk akal untuk berspekulasi bahwa ini setidaknya sebagian atribut modifikasi flora ususd ke
yang disebabkan oleh diet. Penelitian telah menunjukkan bahwa diet tinggi PU dan suplemen FA
probiotik dapat mengubah flora usus, dan dapat berkontribusi pada pencegahan dan pengobatan ion
berbagai penyakit, termasuk osteoporosis dan obesitas.107,108].
Gambar 4.Pengobatan antibiotik dapat mengurangi pertumbuhan lesi endometriotik dan peradangan peritoneum, serta feses selanjutnya
transfer mikrobiota dari tikus yang sakit dapat memulihkan pertumbuhan lesi dan peradangan. Eksperimen tikus menunjukkan
hubungan dua arah antara endometriosis dan mikrobiota usus.
4. Mekanisme Postulat Keterlibatan Mikrobiota dalam Endometriosis

Endometriosis adalah penyakit multifaktorial; itu dipengaruhi oleh aktivasi imunitas Dan
adaptif bawaan, sekresi sitokin, pensinyalan estrogen dan homeosis batang dan nenek sel
moyang. Meskipun masih belum jelas apakah disbiosis menyebabkan endometriosis atau Es
sebaliknya, jelas bahwa hubungan ini menjanjikan dalam upaya diagnostik dan terapeutik. Ada ols
beberapa mekanisme yang dipostulatkan tentang bagaimana masing-masing faktor ab yang cinta
mempengaruhi endometriosis terjalin dengan mikrobiota, ditunjukkan pada Gambar. 5.
4.1. Teori Kontaminasi Bakteri dan Aktivasi Kekebalan Tubuh

Teori Kontaminasi Bakteri mengusulkan bahwa kehadiran bakteri di lingkungan rahim memicu saya
perubahan reaksi inflamasi yang diamati pada endometriosis, dengan menyebarkan lipopolisakaridake atas-
(LPS) yang direfluks ke dalam PF dan berikatan dengan reseptor pengenalan pola (PRRs) yang semut
dan
melimpah [109]. Untuk mendukung teori ini, Khan et al. untuk tingkat yang lebih tinggiEscherichia
colidalam darah menstruasi wanita dengan endometriosis, yang menunjukkan bahwa peningkatan ich
kadar endotoksin dalam cairan peritoneal dapat meningkatkan perkembangan endometriosis mediated
TLR-4 [110].
Debris menstruasi dan fragmen endometrium yang tiba di peritoneum melalui tro-
menstruasi ulang juga melepaskan molekul besi dan ROS yang berhubungan dengan file,
kerusakan pola molekuler (DAMP).16,21,47]. Molekul-molekul ini menyebabkan aktivasi imun ells
bawaan seperti makrofag, neutrofil, dan sel mast.21,47], memulai pelepasan sitokin proinfl saya-
matory dan faktor pertumbuhan angiogenik di PF. Ini merekrut lebih banyak kekebalan yang ells,
mempromosikan peradangan dan vaskularisasi lesi endometriotik. Rahasia ted
interleukin juga mempengaruhi diferensiasi sel imun adaptif, sehingga meningkatkan

jumlah TH17 sel yang merangsang hipervaskularisasi [17,21].
(A)
(B)
Gambar 5.(A). Mikrobiota mengatur faktor-faktor yang terlibat dalam menjaga lingkungan peritoneum normal dan pembersihan sel
ektopik. (B). Dysbiosis berkontribusi pada disregulasi faktor yang mendorong timbulnya dan perkembangan endometriosis.
Sementara Teori Menstruasi Retrograde dapat menjelaskan kedatangan jaringan

endometrium di peritoneum, itu tidak memberikan penjelasan yang memadai mengapa fragmen
ini berkembang menjadi endometriosis pada beberapa wanita dan tidak pada wanita lainnya.
Setidaknya sebagian dari penjelasan ini mungkin terletak pada disregulasi imun pada wanita
endometriotik, yang menunjukkan perbedaan dalam intensitas dan jangkauan respon imun awal
ini dan dalam lingkungan imun peritoneal mereka.1,17,21,26]. Tetapi mengapa beberapa wanita
memiliki reaksi kekebalan yang jauh lebih kuat daripada yang lain? Telah ditunjukkan bahwa
mikrobiota adalah pengatur utama dari proses tersebut. Misalnya, kehadiran bakteri di usus
merangsang neutrofil, mengkondisikan mereka untuk perekrutan ke tempat peradangan di
peritoneum.42]. Selain itu, disbiosis dalam usus mengganggu fungsi penghalang, menyebabkan
peningkatan permeabilitas dan kebocoran metabolit mikroba, yang semuanya memicu perubahan
inflamasi.17,21]. Akibatnya, jumlah makrofag peritoneum meningkat dan menunjukkan fungsi
disregulasi (perubahan fenotipe); kapasitas mereka untuk memfagositosis lesi endometriotik yang
baru ditanamkan terhambat, meningkatkan kelangsungan hidup lesi [17,100,111]. Kehadiran
bakteri berfilamen di usus juga menginduksi aktivasi sel T CD4+, yaitu TH17 sel [112].
Sangat mungkin mikrobiota, terutama dalam keadaan dysbiosis, dapat berkontribusi pada aktivasi
kekebalan yang memperkuat dan memperpanjang peradangan peritoneum, dan kemungkinan
perkembangan endometriosis.
4.2. Sitokin Mempengaruhi Fungsi Usus

Mekanisme lain yang mungkin menjelaskan bagaimana endometriosis dapat menyebabkan
dysbiosis usus dijelaskan ketika para peneliti menemukan bahwa monyet rhesus endometriotik
juga memiliki prevalensi peradangan usus yang lebih tinggi, selain dysbiosis usus mereka [101].
Peradangan usus ditandai dengan perekrutan makrofag dan monosit, dan sekresi sitokin pro-
inflamasi. Saat ini, sudah diketahui bahwa peradangan peritoneum, yang disebabkan oleh
konsentrasi sitokin lokal yang tinggi, merupakan ciri khas endometriosis.113–115]. Sitokin dapat
melakukan perjalanan dan diketahui memberikan efek pada saluran pencernaan, berperan dalam
menekan sekresi asam lambung dan motilitas usus.101,116,117]. Hal ini membuat lingkungan
internal kurang kondusif untuk spesies Lactobacilli, dan memungkinkan pertumbuhan bakteri
gram negatif secara berlebihan.101]. Meskipun awal, hipotesis ini menawarkan kemungkinan
penjelasan bahwa endometriosis menginduksi disbiosis usus dengan merusak fungsi usus melalui
aktivitas sitokin.
4.3. Komposisi Mikrobiota dan Ketersediaan Estrogen

Cara lain mikrobiota mungkin terkait dengan endometriosis adalah melalui regulasi
estrogen. Diketahui bahwa mikrobiota usus terlibat dalam metabolisme estrogen, dan telah
ditunjukkan bahwa kekayaan mikroba usus mengatur kadar estrogen sistemik melalui aksi β-
glukuronidase.58,59,118,119]. β-glukuronidase mengubah estrogen menjadi bentuk aktifnya
sehingga dapat mengikat ER (Gambar2). Ketika ada disbiosis usus, sekresi mikroba β-
glukuronidase dapat diregulasi, yang meningkatkan kelimpahan estrogen.59]. Estrogen aktif
di usus kemudian dapat diangkut ke situs mukosa distal, seperti endometrium, melalui aliran
darah.59]. Dengan cara ini, mikrobiota usus mengatur homeostasis estrogen baik di usus
maupun di bagian distal. Mikrobiota usus pasien endometriosis diduga memiliki jumlah
bakteri penghasil β-glukuronidase yang lebih banyak.59]. Bahkan, implikasi rasio Firmicutes/
Bacteroidetes yang diamati pada wanita endometriotik mungkin bertindak melalui
disregulasi metabolisme estrogen, karena mikroba dalam filum ini memiliki gen terkait
glucuronidase.120,121].
Dysbiosis usus juga dapat berkontribusi pada perubahan metabolisme, yang dapat
bermanifestasi dalam peningkatan kadar metabolit neuro-aktif seperti serotonin, glutamat, asam
lemak rantai pendek (SCFA) dan asam gamma-aminobutirat.61,63,64,122–124]. Metabolit ini
berjalan ke otak dan menstimulasi reseptor saraf, termasuk neuron GnRH, yang pada akhirnya
meningkatkan regulasi sekresi estrogen ovarium melalui pensinyalan hormon berurutan.61,62,65].
Sebaliknya, kadar estrogen juga telah terbukti berdampak pada mikrobiota.97]. Sebuah penelitian
menemukan bahwa supresi estrogen dengan GnRH-agonist mengubah komposisi mikrobiota uterus.97
], sementara peningkatan estrogen dipromosikanLactobacillus-dominasi dalam mikrobiota genital [125].
Ketersediaan estrogen yang berubah dan pensinyalan pada endometriosis, yang dihasilkan dari
ketidakseimbangan dalam estrobolom, peningkatan regulasi enzim sintesis estrogen dan ekspresi
reseptor estrogen yang abnormal, oleh karena itu dapat berimplikasi pada komposisi mikrobiota genital.
97]. Hal ini dapat menyebabkan hilangnya mikrobiota yang sehat, dan meningkatkan risiko kondisi
seperti BV, yang dikenal sebagai gerbang menuju penyakit ginekologi yang lebih parah, seperti
endometriosis, dengan meningkatkan konsentrasi sitokin inflamasi dan merusak penghalang epitel.59,
74,83–85,87–89].
4.4. Mikrobiota Mengatur Leluhur dan Homeostasis Sel Punca

Penelitian tentang keterlibatan sel punca dan sel progenitor yang berasal dari sumsum
tulang dalam endometriosis terus bertambah. Jaringan endometrium manusia sangat dinamis dan
mengalami regenerasi siklik secara teratur, dan oleh karena itu mengandung sel punca
progenitor.126]. Pada pasien dengan endometriosis, mobilitas sel induk normal dan perdagangan
ke rahim berubah.126]. Mereka bermigrasi ke situs ektopik melalui aliran darah, memungkinkan
pertumbuhan jaringan endometrium yang tidak terkendali di luar lingkungan uterus normal, dan
berkontribusi terhadap endometriosis.126]. Menariknya, komposisi mikrobiota usus telah
dilaporkan berkorelasi dengan proporsi sel punca di sumsum tulang, menunjukkan bahwa ia
mungkin terlibat dalam memodulasi homeostasis sel punca [127], dan dengan demikian
patofisiologi endometriosis.
Penjelasan saat ini masih membutuhkan penelitian yang luas; banyak spekulasi yang muncul dari
pengamatan yang menarik, tetapi ada kekurangan penelitian yang kuat untuk menunjukkan hubungan
sebab akibat.
5. Apa Artinya Ini untuk Perawatan Endometriosis

Terbukti bahwa keberadaan bakteri baik di usus maupun rahim memainkan peran utama
dalam endometriosis. Tapi apa artinya ini bagi pasien? Bisakah modulasi mikrobiota menjadi
pendekatan terapeutik atau pencegahan? Bisakah komposisi mikroba tertentu atau keberadaan
biomarker berbasis mikrobiota digunakan sebagai alat skrining atau diagnostik?
5.1. Aplikasi Ginekologi dan Kebidanan dari Modulasi Mikrobiota

Modulasi mikrobiota melalui antibiotik sudah diterapkan secara luas di bidang ginekologi dan
kebidanan [128]. Sesuai dengan banyak penelitian yang menunjukkan disbiosis uterus mengancam
kesuburan dan hasil kehamilan, disarankan agar pilihan intervensi seperti lavage uterus atau antibiotik
untuk membasmi mikroba atau pro/prebiotik dan memperbaiki mikrobiota dapat bermanfaat [128].
Dalam pengaturan klinis baru-baru ini, antibiotik spektrum luas dan pra / probiotik digunakan untuk
mencapainyaLactobacillus-mikrobiota uterus yang dominan (dari sebelumnya non-Lactobacillus
-dominan), yang menyebabkan tingkat kehamilan yang lebih tinggi [129]—Temuan penuh harapan yang
mendorong penyelidikan lebih lanjut dari pendekatan ini. Selain itu, banyak penelitian menunjukkan
bahwa pengobatan endometritis kronis dengan antibiotik mengarah pada hasil reproduksi yang lebih
baik.130–133].
5.2. Mengobati Endometriosis dengan Antibiotik

Antibiotik mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mengobati endometriosis. Faktanya,
perawatan antibiotik spektrum luas telah menunjukkan kemanjuran untuk mengobati endometriosis pada
model hewan [102]. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa penggunaan antibiotik spektrum luas
menghambat lesi ektopik, sementara pengobatan dengan metronidazole secara signifikan menurunkan
peradangan dan mengurangi ukuran lesi, mungkin dengan mengurangi keberadaan Bacteroidetes [102].
Secara khusus, pengobatan dengan neomisin tidak menghasilkan hasil yang sama, menunjukkan bahwa bakteri
pemicu pertumbuhan lesi sensitif terhadap metronidazol dan resisten terhadap neomisin [102].
5.3. Mengobati Endometriosis dengan Probiotik

Atau, intervensi probiotik, pemberian mikroorganisme hidup, bisa menjadi pendekatan lain
yang efektif [128]. Misalnya, dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak, pemberian oral
Lactobacillustelah terbukti memperbaiki nyeri terkait endometriosis pada wanita.134,135], dan
mengurangi lesi endometriotik pada tikus dengan meningkatkan konsentrasi IL-12 dan aktivitas
sel NK [128,136,137]. Dysbiosis dan peradangan endometriotik menyebabkan gangguan aktivitas
sel NK, dan pengobatan probiotik membalikkan disregulasi imun ini.Lactobacilluspengobatan
probiotik tidak hanya meningkatkan endometriosis, tetapi juga mampu mencegah
pertumbuhannya pada tikus [136]. Perbatasan yang mengesankan ini memerlukan penelitian dan
pengujian.
5.4. Mekanisme untuk Perawatan yang Diketahui
Penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa perawatan endometriosis yang diketahui

mungkin benar-benar berhasil melalui modulasi mikrobiota usus [138]. Misalnya, letrozole,
penghambat aromatase yang mengurangi kadar estrogen dan rebusan Shaofu Zhuyu (SFZYD),
obat tradisional Tiongkok yang menghambat proliferasi sel, mendorong apoptosis, dan
mengurangi angiogenesis pada jaringan endometrium ektopik, telah terbukti menghambat
perkembangan endometriosis dan mengurangi peradangan pada tikus [138]. Dalam sebuah studi
tahun 2020, ditemukan bahwa letrozole dan SFZYD memberikan efek terapeutiknya sebagian
melalui pemulihan mikrobiota usus; keduanya melemahkan rasio Firmicutes/Bacteroidetes, yang
meningkat pada kelompok endometriotik yang tidak diobati, dan mengembalikan keragaman α
dan kelimpahan Ruminococcaceae dalam mikrobiota usus [138]. Hilangnya Ruminococcaceae
dapat memperburuk peradangan peritoneal, karena mungkin berkorelasi negatif dengan
apoptosis sel epitel usus dan kadar murine IL-6 [139]. Oleh karena itu, perawatan ini setidaknya
berfungsi sebagian melalui pemulihan kesehatan mikrobiota usus.
5.5. Efek Samping dan Tantangan

Sayangnya, penggunaan antibiotik dikenal menimbulkan efek yang tidak tepat sasaran dan
intervensi baru seperti pre/probiotik kurang memahami mekanisme farmakologis dengan kemanjuran
klinis yang sulit dibuktikan. Misalnya, penggunaan antibiotik secara rutin atau berlebihan meningkatkan
risiko resistensi antimikroba, yang saat ini menjadi salah satu ancaman terbesar bagi kesehatan manusia
secara global.140]. Selanjutnya, mikrobiota FRT inti harus dikarakterisasi dengan baik sebelum
menerapkan perawatan semacam itu [128]. Antibiotik secara luas efektif dalam mengobati infeksi
dengan mengurangi kelimpahan atau menghilangkan spesies patogen, namun penggunaannya
mengubah profil komunitas mikroba, dan dapat menciptakan gangguan jangka panjang pada
mikrobiota yang sehat.141,142]. Sebuah studi yang meneliti mikrobiota urin wanita selama BV dan
setelah pemberian metronidazol oral menemukan bahwa sementara itu adalah pengobatan yang efektif,
itu juga secara signifikan menurunkan keragaman Shannon, efek yang bertahan hingga 28 hari [141].
Selain itu, pengobatan antibiotik membuat perubahan kompleks pada komposisi mikrobiota, dan
komunitas mikroba yang sehat tidak dapat dipulihkan [141]. Dibandingkan dengan BV, dysbiosis terkait
endometriosis jauh lebih sedikit dipelajari, dan oleh karena itu efek berbelit-belit dari perawatan
antibiotik sebagian besar tidak dapat ditentukan. Penggunaan antibiotik untuk mengobati endometriosis
masih membutuhkan penelitian yang luas, namun merupakan area yang potensial. Ada banyak
pertanyaan yang belum terjawab mengenai penggunaan praktisnya, dan diagnosis “mikrobiota uterus
abnormal” untuk menunjukkan pengobatan tersebut tetap menjadi rintangan utama yang harus diatasi.
5.6. Peluang untuk Diagnostik

Aplikasi lain yang menarik dari hubungan mikrobiota-endometriosis terletak pada diagnostik.
Masih banyak yang harus dipelajari tentang mekanisme yang terlibat, tetapi berdasarkan keadaan
pengetahuan saat ini bahwa ada perbedaan yang cukup besar dalam mikrobiota wanita dengan
endometriosis, kita dapat membayangkan nilai potensinya sebagai alat diagnostik atau skrining.
Perbedaan signifikan dalam keragaman komunitas mikrobiota serviks pada wanita endometriosis
menunjukkan bahwa sampel serviks dapat digunakan sebagai risiko endometriosis
indikator [99]. Sebuah studi baru-baru ini menemukan untuk pertama kalinya bahwa profil mikrobioma
vagina dapat berhasil digunakan untuk memprediksi stadium endometriosis rASRM (Revised American
Society for Reproductive Medicine).143]. Temuan menarik ini diharapkan mendorong penelitian lebih
lanjut ke dalam alat diagnostik dan skrining non-invasif, karena teknik tradisional terbatas dan tetap
menjadi tantangan saat ini.
6. Keterbatasan dan Arah Masa Depan

Sebagai bidang penelitian yang baru muncul, hubungan antara dan dampak mikrobiota pada
endometriosis sebagian besar masih membingungkan. Dalam kumpulan literatur saat ini, banyak
penelitian dilakukan pada ukuran sampel kecil dengan kurangnya percobaan terkontrol acak yang
kuat. Teknik yang berbeda dalam menganalisis komposisi mikroba dan berbagai tingkat resolusi
dapat menghasilkan hasil yang berbeda, berkontribusi pada prestasi yang menantang untuk
mencapai konsensus microbiome "inti". Selain itu, standar diagnosis endometriosis saat ini dan
pengambilan sampel mikrobiota uterus melibatkan prosedur invasif; akibatnya, inklusi etis dari
populasi sehat tanpa gejala dalam penelitian terbatas. Meskipun demikian, implikasi luas dari
penelitian ini pada pencegahan, diagnosis, dan pengobatan endometriosis cukup menjanjikan
(Gambar6).
Gambar 6.Ringkasan keterbatasan saat ini, arah masa depan dan kemungkinan hasil.
Investigasi di masa depan harus mencakup tidak hanya profil mikrobioma FRT inti,
tetapi identifikasi spesies mikroba "keystone" yang terkait dengan endometriosis dan
mekanisme pengaruhnya, seperti melalui gangguan mikrobiota FRT yang sehat, aktivasi
respons imun atau sekresi mikroba. metabolisme [27,74]. Penelitian juga harus bertujuan
untuk memahami arah penyebab antara disbiosis, metabolisme estrogen dan endometriosis,
serta interaksi host-mikrobiota spesifik lokasi, mungkin menjelaskan bagaimana hal itu
berlaku untuk penyakit ginekologi atau yang dimediasi estrogen lainnya [59,74]. Tentu saja,
upaya untuk menguji kemanjuran dan mengungkap mekanisme terapi modulasi mikrobiota
yang berbeda, serta teknik pengambilan sampel mikrobioma FRT non-invasif, harus
dilakukan [17,128].
7. Kesimpulan
Dysbiosis di usus dan saluran reproduksi wanita mengganggu fungsi kekebalan normal, yang
menyebabkan respons inflamasi dengan meningkatkan sitokin proinflamasi, mengorbankan
pengawasan kekebalan dan mengubah profil sel kekebalan. Disregulasi imun ini dapat berkembang
menjadi keadaan peradangan kronis, menciptakan lingkungan ideal yang kondusif untuk peningkatan
adhesi dan angiogenesis, yang dapat mendorong lingkaran setan onset dan perkembangan
endometriosis. Studi terbaru menunjukkan kemampuan endometriosis untuk menginduksi perubahan
mikrobiota, dan kemampuan antibiotik untuk mengobati endometriosis. Secara umum, mikrobiota
endometriotik dikaitkan dengan berkurangnyaLactobacillusdominasi dan peningkatan kelimpahan
spesies yang berpotensi patogen. Teori Kontaminasi Bakteri dan aktivasi kekebalan, fungsi usus yang
terganggu sitokin, metabolisme dan pensinyalan estrogen yang menyimpang, serta nenek moyang yang
menyimpang dan homeostasis sel punca, adalah penjelasan yang mungkin untuk bagaimana disbiosis
terlibat dalam penyakit ini. Meskipun pengobatan pendahuluan, antibiotik dan probiotik telah
menunjukkan kemanjuran dalam mengobati endometriosis, dan pengambilan sampel mikrobiota FRT
telah berhasil memprediksi risiko dan stadium penyakit. Penelitian ekstensif masih diperlukan, terutama
untuk mengkarakterisasi mikrobiota “inti” dan menjelaskan mekanisme di balik hubungan mikrobiota-
endometriosis.
Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, IJ dan MAB; Investigasi, IJ; Menulis — persiapan draf asli, IJ;
Menulis—ulasan dan penyuntingan, IJ, MAB; Visualisasi, IJ; Pengawasan, MAB, PJY, CA; Administrasi
proyek, IJ, MAB Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan:Bedaiwy melaporkan hibah dan biaya pribadi dari Abbvie Inc., hibah dan biaya pribadi dari
Allergan Inc., biaya pribadi dari Heron Inc., hibah dari Ferring Inc. dan hibah dari Canadian Institute of
Health Research, di luar pekerjaan yang diserahkan.
Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.
Pernyataan Ketersediaan Data:Tak dapat diterapkan.
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Zondervan, KT; Becker, CM; Koga, K.; Nona, SA; Taylor, RN; ViganHai,P.Endometriosis.Nat. Pdt.Dis. Primer2018,4, 9. [CrossRef]
2. Zondervan, KT; Becker, CM; Nona, SA Endometriosis.N.Engl. J.Med.2020,382, 1244–1256. [CrossRef] [PubMed]
3. Busacca, M.; Vignali, M. endometriosis ovarium: Dari patogenesis hingga perawatan bedah.Kur. Opin. Obstet. Ginekol.2003,15, 321–326. [
CrossRef]
4. Dunselman, GAJ; Vermeulen, N.; Becker, C.; Calhaz-Jorge, C.; D'Hooghe, T.; De Bie, B.; Heikinheimo, O.; Horne, AW; Kiesel, L.; Tidur siang, A.; et al.
Pedoman ESHRE: Manajemen Wanita dengan Endometriosis.Bersenandung. Reproduksi2014,29, 400–412. [CrossRef]
5. Eskenazi, B.; Warner, ML Epidemiologi endometriosis.Obstet. Ginekol. Klinik. N.Am.1997,24, 235–258. [CrossRef]
6. Vercellini, P.; Fedele, L.; Aimi, G.; Pietropaolo, G.; Consonni, D.; Crosignani, PG Asosiasi antara Stadium Endometriosis, Jenis Lesi,
Karakteristik Pasien dan Keparahan Gejala Nyeri Panggul: Analisis Multivariat terhadap lebih dari 1000 Pasien.Bersenandung.
Reproduksi2007,22, 266–271. [CrossRef] [PubMed]
7. Arion, K.; Orr, NL; Noga, H.; Allaire, C.; Williams, C.; Bedawy, MA; Yong, PJ A Analisis Kuantitatif Kualitas Tidur pada Wanita dengan
Endometriosis.J. Kesehatan Wanita2020,29, 1209–1215. [CrossRef]
8. Shum, LK; Bedawy, MA; Allaire, C.; Williams, C.; Noga, H.; Albert, A.; Lisonkova, S.; Yong, PJ Dispareunia Mendalam dan Kualitas Hidup Seksual pada
Wanita dengan Endometriosis.Seks. Kedokteran2018,6, 224–233. [CrossRef]
9. Sepulcri, RdP; do Amaral, Gejala Depresi VF, Kecemasan, dan Kualitas Hidup pada Wanita dengan Endometriosis Panggul.eur. J. Obstet.
Ginekol. Reproduksi Biol.2009,142, 53–56. [CrossRef]
10. Simoens, S.; Dunselman, G.; Dirksen, C.; Hummelshoj, L.; Bokor, A.; Brandes, I.; Brodszky, V.; Canis, M.; Kolombo, GL; DeLeire, T.;
et al. Beban Endometriosis: Biaya dan Kualitas Hidup Wanita dengan Endometriosis dan Diobati di Pusat Rujukan.
Bersenandung. Reproduksi2014,29, 2073. [CrossRef]
11. Vercellini, P.; Vigano, P.; Somigliana, E.; Fedele, L. Endometriosis: Patogenesis dan Pengobatan.Nat. Pendeta Endokrinol.2014,10, 261–
276. [CrossRef]
12. Bedaiwy, MA; Barker, NM Manajemen Bedah Endometriosis Berbasis Bukti.Timur Tengah. Subur. Soc. J.2012,17, 57–60. [
CrossRef]
13. Bedaiwy, MA; Alfaraj, S.; Yong, P.; Casper, R. Perkembangan Baru dalam Perawatan Medis Endometriosis.Subur. Steril.2017, 107,
555–565. [CrossRef] [PubMed]
14. Vercellini, P.; Somigliana, E.; ViganHai,P.; Abbiati, A.; Daguati, R.; Crosignani, PG Endometriosis: Terapi Medis Saat Ini dan Masa Depan.
Praktik Terbaik. Res. Klinik. Obstet. Ginekol.2008,22, 275–306. [CrossRef] [PubMed]
15.Yovich, JL; Rowlands, PK; Lingham, S.; Silender, M.; Srinivasan, S. Patogenesis Endometriosis: Tidak Melihat Lebih Jauh dari John
Sampson.Reproduksi Bioma. On line2020,40, 7–11. [CrossRef]
16. Halme, J.; Hammond, MG; Hulka, JF; Raj, SG; Talbert, LM Retrograde Menstruasi pada Wanita Sehat dan Pasien Endometriosis.
Obstet. Ginekol.1984,64, 151–154. [PubMed]
17.Laschke, MW; Menger, MD Mikrobiota Usus: Master Boneka dalam Patogenesis Endometriosis?Saya. J. Obstet. Ginekol. 2016,215,
68.e1–68.e4. [CrossRef]
18. Harada, T.; Iwabe, T.; Terakawa, N. Peran Sitokin dalam Endometriosis.Subur. Steril.2001,76, 1–10. [CrossRef]
19. Klemmt, PAB; Pengukir, JG; Koninkx, P.; McVeigh, EJ; Mardon, HJ Sel Endometrium dari Wanita dengan Endometriosis Telah Meningkatkan Adhesi
dan Kapasitas Proliferasi Sebagai Respon Terhadap Komponen Matriks Ekstraseluler: Menuju Model Mekanistik untuk Progresi Endometriosis.
Bersenandung. Reproduksi2007,22, 3139–3147. [CrossRef]
20. Garcia-Velasco, JA; Arici, A.P-255. Interleukin-8 Merangsang Adhesi Sel Stromal Endometrium ke Fibronektin.Bersenandung. Reproduksi 1999,14,
268. [CrossRef]
21. Symons, LK; Miller, JE; Kay, VR; Tanda, RM; Liblik, K.; Koti, M.; Tayade, C. Imunopatofisiologi Endometriosis. Tren Mol. Kedokteran
2018,24, 748–762. [CrossRef]
22. CosSayan, R.; Gilabert-Estellés, J.; RamHain, LA; GHaimez-LechHain, MJ; Gilabert, J.; Chirivella, M.; Braza-Boïls, A.; España, F.; EstelléS,
A. Pengaruh Cairan Peritoneal pada Ekspresi Faktor Angiogenik dan Proteolitik pada Kultur Sel Endometrium dari Wanita dengan
Endometriosis.Bersenandung. Reproduksi2010,25, 398–405. [CrossRef] [PubMed]
23. McLaren, J.; Prentice, A.; Charnock-Jones, DS; Millican, SA; Müller, KH; Sharkey, AM; Smith, SK Vascular Endothelial Growth Factor
Diproduksi oleh Makrofag Cairan Peritoneal pada Endometriosis dan Diatur oleh Steroid Ovarium.J.Clin. Selidiki.1996,98, 482–
489. [CrossRef] [PubMed]
24. Iwabe, T.; Harada, T.; Tsudo, T.; Nagano, Y.; Yoshida, S.; Tanikawa, M.; Terakawa, N. Tumor Necrosis Factor-α Mempromosikan Proliferasi
Sel Stromal Endometriotik dengan Menginduksi Gen Interleukin-8 dan Ekspresi Protein.J.Clin. Endokrinol. Metab. 2000,85, 824–829. [
CrossRef] [PubMed]
25. Leibovich, SJ; Polverini, PJ; Shepard, HM; Wiseman, DM; Dengan malu-malu, V.; Nuseir, N. Angiogenesis yang Diinduksi Makrofag
Dimediasi oleh Tumor Necrosis Factor- α.Alam1987,329, 630–632. [CrossRef]
26. Nothnick, WB Mengobati Endometriosis sebagai Penyakit Autoimun.Subur. Steril.2001,76, 223–231. [CrossRef]
27. GarcSayaa-Peñarrubia, P.; Ruiz-Alcaraz, AJ; PasarSayanez-Esparza, M.; MerusakSayan, P.; Machado-Linde, F. Peta Jalan Hipotetis menuju
Endometriosis: Paparan Polutan Kimia yang Mengganggu Endokrin Prenatal, Jarak Anogenital, Mikrobiota Gut-Genital, dan Infeksi Subklinis.
Bersenandung. Reproduksi Memperbarui2020,26, 214–246. [CrossRef]
28. Shigesi, N.; Kvaskoff, M.; Kirtley, S.; Feng, Q.; Fang, H.; Ksatria, JC; Nona, SA; Rahmioglu, N.; Zondervan, KT; Becker, CM Hubungan antara
Endometriosis dan Penyakit Autoimun: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis.Bersenandung. Reproduksi Memperbarui2019,25, 486–
503. [CrossRef]
29. Tsudo, T.; Harada, T.; Iwabe, T.; Tanikawa, M.; Nagano, Y.; Ito, M.; Taniguchi, F.; Terakawa, N. Mengubah Ekspresi Gen dan
Sekresi Interleukin-6 dalam Sel Stromal Berasal dari Jaringan Endometriotik.Subur. Steril.2000,73, 205–211. [CrossRef]
30. Tseng, JF; Ryan, IP; Milam, TD; Murai, JT; Schriock, ED; Pendarat, DV; Taylor, RN Interleukin-6 Sekresi in Vitro Diatur dalam Sel
Stromal Endometrium Ektopik dan Eutopik dari Wanita dengan Endometriosis.J.Clin. Endokrinol. Metab. 1996,81, 1118–1122. [
CrossRef]
31. Beste, MT; Pfäffle-Doyle, N.; Prentice, EA; Morris, SN; Lauffenburger, DA; Isaacson, KB; Griffith, Analisis Jaringan Molekuler LG terhadap
Endometriosis Mengungkapkan Peran Aktivasi Makrofag yang Diatur oleh C-Jun.Sains. Terjemahan Kedokteran2014,6, 222ra16. [
CrossRef] [PubMed]
32. Mu, F.; Harris, SDM; Rich-Edwards, JW; Hankinson, SE; Rimm, EB; Spiegelman, D.; Missmer, SA Sebuah Studi Prospektif Penanda
Inflamasi dan Risiko Endometriosis.Saya. J. Epidemiol.2018,187, 515–522. [CrossRef] [PubMed]
33. Vallvé-Juanico, J.; Santamaria, X.; Vo, KC; Houshdaran, S.; Giudice, LC Makrofag Menampilkan Fenotip Proinflamasi pada
Endometrium Eutopik Wanita dengan Endometriosis dengan Relevansi dengan Etiologi Infeksi Penyakit.Subur. Steril. 2019,112
, 1118–1128. [CrossRef] [PubMed]
34. Lin, Y.-J.; Lai, M.-D.; Lei, H.-Y.; Wing, L.-YC Neutrofil dan Makrofag Mempromosikan Angiogenesis pada Tahap Awal
Endometriosis pada Model Tikus.Endokrinologi2006,147, 1278–1286. [CrossRef] [PubMed]
35. Bacci, M.; Capobianco, A.; Monno, A.; Cottone, L.; Di Puppo, F.; Camisa, B.; Mariani, M.; Brignole, C.; Ponzoni, M.; Ferrari, S.; et al.
Makrofag Secara Alternatif Diaktifkan pada Pasien dengan Endometriosis dan Diperlukan untuk Pertumbuhan dan Vaskularisasi Lesi
pada Model Penyakit Tikus.Saya. J. Pathol.2009,175, 547–556. [CrossRef] [PubMed]
36. Hirayama, D.; Iida, T.; Nakase, H. Fungsi Fagositik dari Imunitas Bawaan Makrofag dan Homeostasis Jaringan. Int. J.Mol. Sains.
2017,19, 92. [CrossRef] [PubMed]
37. Salamonsen, LA; Zhang, J.; Brasted, Jaringan M. Leukosit dan Renovasi Endometrium Manusia.J.Reprod. Imunol.2002, 57, 95–
108. [CrossRef]
38. Berbic, M.; Schulke, L.; Markham, R.; Tokushige, N.; Russell, P.; Fraser, IS Ekspresi Makrofag pada Endometrium Wanita dengan dan
tanpa Endometriosis.Bersenandung. Reproduksi2009,24, 325–332. [CrossRef]
39. Bedaiwy, MA Makrofag Endometrium, Endometriosis, dan Mikrobiota: Saatnya Mengurai Kompleksitas Hubungan. Subur. Steril.
2019,112, 1049–1050. [CrossRef]
40. Lousse, J.-C.; Van Langendonckt, A.; GonzAlez-Ramos, R.; defèkembali, S.; Renkin, E.; Donnez, J. Peningkatan Aktivasi Nuclear
Factor-Kappa B (NF-KB) pada Makrofag Peritoneal Terisolasi pada Pasien Endometriosis.Subur. Steril.2008,90, 217–220. [
CrossRef] [PubMed]
41. Milewski, Ł.; Dziunycz, P.; Barcz, E.; Radomski, D.; Roszkowski, PI; Korczak-Kowalska, G.; Kamiński, P.; Malejczyk, J. Peningkatan Tingkat
Peptida Neutrofil Manusia 1, 2, dan 3 dalam Cairan Peritoneal Pasien dengan Endometriosis: Asosiasi dengan Neutrofil,
Sel T dan IL-8.J.Reprod. Imunol.2011,91, 64–70. [CrossRef] [PubMed]
42. Karmarkar, D.; Pensinyalan Mikrobiota Rock, KL melalui MyD88 Diperlukan untuk Respon Inflamasi Neutrofilik Sistemik.
Imunologi2013,140, 483–492. [CrossRef] [PubMed]
43. Wu, M.-Y.; Yang, J.-H.; Chao, K.-H.; Hwang, J.-L.; Yang, Y.-S.; Ho, H.-N. Peningkatan Ekspresi Reseptor Penghambat Sel Pembunuh pada Sel
Natural Killer Peritoneal pada Wanita dengan Endometriosis.Subur. Steril.2000,74, 1187–1191. [CrossRef]
44. Podgaec, S.; Abrao, MS; Dias, JA, Jr.; Rizzo, LV; de Oliveira, RM; Baracat, EC Endometriosis: Penyakit Peradangan dengan Komponen Respons
Kekebalan Tubuh Th2.Bersenandung. Reproduksi2007,22, 1373–1379. [CrossRef] [PubMed]
45.Antsiferova, YS; Sotnikova, NY; Posiseeva, LV; Shor, AL Perubahan Profil Sitokin T-Helper dan Aktivasi Limfosit pada Tingkat
Sistemik dan Lokal pada Wanita dengan Endometriosis.Subur. Steril.2005,84, 1705–1711. [CrossRef] [PubMed]
46. Gogacz, M.; Winkler, saya.; Bojarska-Junak, A.; Tabarkiewicz, J.; Semczuk, A.; Rechberger, T.; Adamiak, A. Peningkatan Persentase Sel
Th17 Dalam Cairan Peritoneum Berhubungan Dengan Keparahan Endometriosis.J.Reprod. Imunol.2016,117, 39–44. [CrossRef] [
PubMed]
47. Laux-Biehlmann, A.; d'Hooghe, T.; Zollner, TM Menstruasi Menarik Pemicu Peradangan dan Nyeri pada Endometriosis. Tren
Pharmacol. Sains.2015,36, 270–276. [CrossRef]
48. Ahn, SH; Edwards, AK; Singh, SS; Muda, SL; Lessey, BA; Tayade, C. IL-17A Berkontribusi pada Patogenesis Endometriosis dengan
Memicu Sitokin Proinflamasi dan Faktor Pertumbuhan Angiogenik.J. Imunol.2015,195, 2591–2600. [CrossRef]
49. Shen, P.; Fillatreau, S. Fungsi Antibodi-Independen Sel B: Fokus pada Sitokin.Nat. Pendeta Immunol.2015,15, 441–452. [CrossRef]
50. Randall, Gw; Gantt, PA; Poe-Zeigler, RL; Bergmann, CA; Noel, AKU; Strawbridge, WR; Richardson-Cox, B.; Hereford, JR; Reiff,
Antibodi Antiendometrium Serum RH dan Diagnosis Endometriosis.Saya. J.Reprod. Imunol.2007,58, 374–382. [CrossRef] [
PubMed]
51. Chantalat, E.; Valera, M.-C.; Vaysse, C.; Noirrit, E.; Rusidze, M.; Weil, A.; Vergriete, K.; Buscail, E.; Lluel, P.; Fontaine, C.; et al.
Reseptor Estrogen dan Endometriosis. Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 26 Januari 2021).
52. Galvankar, M.; Singh, N.; Modi, D. Estrogen Penting tetapi Tidak Cukup untuk Menginduksi Endometriosis.J. Biosci.2017,42, 251–263. [
CrossRef]
53.Reis, FM; Petraglia, F.; Taylor, RN Endometriosis: Regulasi Hormon dan Konsekuensi Klinis Kemotaksis dan Apoptosis.Bersenandung.
Reproduksi Memperbarui2013,19, 406–418. [CrossRef]
54. Han, SJ; Jung, SY; Wu, S.-P.; Hawkins, SM; Taman, MJ; Kyo, S.; Qin, J.; Lydon, JP; Tsai, SY; Tsai, M.-J.; et al. Reseptor Estrogen β
Memodulasi Kompleks Apoptosis dan Peradangan untuk Mendorong Patogenesis Endometriosis.Sel2015,163, 960–974. [
CrossRef] [PubMed]
55. Luka bakar, KA; Rodriguez, KF; Hewitt, SC; Janardhan, KS; Muda, SL; Korach, KS Peran Pensinyalan Reseptor Estrogen Diperlukan untuk
Pembentukan Lesi Seperti Endometriosis pada Model Tikus.Endokrinologi2012,153, 3960–3971. [CrossRef]
56. Morotti, M.; Vincent, K.; Becker, CM Mekanisme Nyeri pada Endometriosis.eur. J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol.2017,209, 8–13. [
CrossRef] [PubMed]
57. Bulun, SE Endometriosis.N.Engl. J.Med.2009,360, 268–279. [CrossRef]
58. Erwin, SM; Li, H.; Lim, L.; Roberts, LR; Liang, X.; Mani, S.; Redinbo, MR Gut Mikroba β-Glucuronidases Mengaktifkan Kembali Estrogen sebagai
Komponen Estrobolom Yang Mengaktifkan Kembali Estrogen.J.Biol. kimia2019,294, 18586–18599. [CrossRef] [PubMed]
59. Baker, JM; Al-Nakkash, L.; Herbst-Kralovetz, MM Estrogen-Gut Microbiome Axis: Implikasi Fisiologis dan Klinis. Dewasa2017,103,
45–53. [CrossRef] [PubMed]
60. Goedert, JJ; Jones, G.; Hua, X.; Xu, X.; Yu, G.; Flores, R.; Falk, RT; Gail, MH; Shi, J.; Ravel, J.; et al. Investigasi Hubungan antara
Mikrobiota Tinja dan Kanker Payudara pada Wanita Pascamenopause: Studi Percontohan Kontrol Kasus Berbasis Populasi.
J.Natl. Institut Kanker2015,107. [CrossRef]
61. Michael, S.; Punjala-Patel, A.; Gavrilova-Jordan, L. Gangguan Aksis Hipotalamus-Pituitari-Ovarium yang Mempengaruhi Kesuburan Wanita.
Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 18 Februari 2021).
62. Chen, J.; Li, Y.; Tian, Y.; Huang, C. Interaksi antara Mikroba dan Kesehatan Intestinal Inang: Modulasi oleh Nutrisi Makanan dan Sumbu
Gut-Brain-Endocrine-Immune.Kur. Protein Pept. Sains.2015,16, 592. [CrossRef]
63. Baj, A.; Moro, E.; Bistoletti, M.; Orlandoi, V.; Krema, F.; Giaroni, C. Pensinyalan Glutamatergik Sepanjang Poros Mikrobiota-Usus-Otak.
Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 18 Februari 2021).
64. Jones, LA; Matahari, EW; Martin, AM; Keating, DJ Peran Serotonin yang Selalu Berubah.Int. J. Biochem. Bio Sel.2020,125, 105776. [
CrossRef] [PubMed]
65. Hiller-Sturmhöfel, S.; Bartke, A. Sistem Endokrin.Res Kesehatan Alkohol. Dunia1998,22, 153–164.
66. Ogunrinola, GA; Oyewale, JO; Oshamika, OO; Olasehinde, GI Microbiome Manusia dan Dampaknya terhadap Kesehatan. Tersedia
daring:https://doaj.org(diakses pada 6 Januari 2021).
67. Cho, saya.; Blaser, MJ Mikrobioma Manusia: Di Antarmuka Kesehatan dan Penyakit.Nat. Pendeta Genet.2012,13, 260–270. [CrossRef] [
PubMed]
68. Hooper, LV; Littman, DR; Macpherson, AJ Interaksi Antara Mikrobiota dan Sistem Kekebalan Tubuh.Sains2012,336, 1268–1273. [
CrossRef] [PubMed]
69. Forbes, JD; Chen, C.; Knox, NC; Marrie, R.-A.; El-Gabalawy, H.; de Kievit, T.; Alfa, M.; Bernstein, CN; Domselaar, GV Studi
Perbandingan Mikrobiota Usus pada Penyakit Peradangan yang Dimediasi Kekebalan—Apakah Disbiosis Umum Ada? Tersedia
daring:https://doaj.org(diakses pada 26 Januari 2021).
70. Barat, CE; Renz, H.; Jenmalm, MC; Kozyrskyj, AL; Allen, KJ; Vuillermin, P.; Prescott, SL; MacKay, C.; Salminen, S.; Wong,
G.; et al. Mikrobiota Usus dan Penyakit Tidak Menular Inflamasi: Asosiasi dan Potensi untuk Terapi Mikrobiota Usus.J. Klinik
Alergi. Imunol.2015,135, 3–13. [CrossRef] [PubMed]
71. Pickard, JM; Zeng, SAYA; Caruso, R.; Núñez, G. Gut Microbiota: Peran dalam Kolonisasi Patogen, Respons Kekebalan Tubuh, dan Penyakit
Inflamasi.Imunol. Putaran.2017,279, 70–89. [CrossRef] [PubMed]
72.Spurbeck, RR; Arvidson, CG Penghambatan Interaksi Sel Epitel Neisseria Gonorrhoeae oleh Spesies Lactobacillus Vagina.
Menulari. Imun.2012,80, 3742. [CrossRef]
73. Benner, M.; Ferwerda, G.; Joosten, saya.; van der Molen, RG Bagaimana Mikrobiota Rahim Mungkin Bertanggung Jawab atas Endometrium yang Reseptif dan Subur.
Bersenandung. Reproduksi Memperbarui2018,24, 393–415. [CrossRef]
74. Baker, JM; Mengejar, DM; Herbst-Kralovetz, MM Uterine Microbiota: Penduduk, Turis, atau Penjajah?Depan. Imunol.2018. [
CrossRef]
75. Chen, C.; Lagu, X.; Wei, W.; Zhong, H.; Dai, J.; Lan, Z.; Li, F.; Yu, X.; Feng, Q.; Wang, Z.; et al. Kontinuum Mikrobiota di sepanjang Saluran
Reproduksi Wanita dan Hubungannya dengan Penyakit Terkait Rahim.Nat. Komunal.2017,8, 875. [CrossRef]
76. Moreno, I.; Pembuat kode, FM; Vilella, F.; Valbuena, D.; Martinez-Blanch, JF; Jimenez-AlmazAn, J.; Alonso, R.; AlamA,P.; Remohsaya,J.; Pellicer, A.; et
al. Bukti Bahwa Mikrobiota Endometrium Berpengaruh Terhadap Keberhasilan atau Kegagalan Implantasi.Saya. J. Obstet. Ginekol.2016,215,
684–703. [CrossRef]
77. Mitchell, CM; Haick, A.; Nkwopara, E.; Garcia, R.; Rendi, M.; Agnew, K.; Fredricks, DN; Eschenbach, D. Kolonisasi Saluran Genital
Bagian Atas oleh Spesies Bakteri Vagina pada Wanita Tidak Hamil.Saya. J. Obstet. Ginekol.2015,212, 611.e1–611.e9. [CrossRef] [
PubMed]
78. Onderdonk, AB; Delaney, ML; Fichorova, RN Mikrobioma Manusia selama Bakterial Vaginosis.Klinik. Mikrobiol. Putaran.2016, 29, 223–
79. Ling, Z.; Liu, X.; Luo, Y.; Wu, X.; Yuan, L.; Tong, X.; Li, L.; Xiang, C. Asosiasi antara Komunitas Patogen Vagina dan Bakterial
Vaginosis pada Wanita Usia Reproduksi Cina.PLo SATU2013,8, e76589. [CrossRef]
80. Skarin, A.; Sylwan, J. Lactobacilli Vagina Menghambat Pertumbuhan Gardnerella Vaginalis, Mobiluncus dan Spesies Bakteri Lain yang
Dibiakkan dari Isi Vagina Wanita dengan Vaginosis Bakterial.Acta Patol. Mikrobiol. Imunol. Pindai. Sekte. B Mikrobiol.1986, 94, 399. [
CrossRef]
81. Yamamoto, T.; Zhou, X.; Williams, CJ; Hochwalt, A.; Forney, Populasi Bakteri LJ di Vagina Wanita Remaja Sehat.J. Pediatr. Remajac.
Ginekol.2009,22, 11–18. [CrossRef] [PubMed]
82. Dols, JAM; Molenaar, D.; van der Helm, JJ; Casper, MPM; de Kat Angelino-Bart, A.; Schuren, FHJ; Speksnijder, AGCL; Westerhoff, HV;
Richardus, JH; Anugerah, AKU; et al. Penilaian Molekuler Vaginosis Bakteri oleh Kelimpahan Lactobacillus dan Keanekaragaman
Spesies.Infeksi BMC. Dis.2016,16, 180. [CrossRef]
83. Dols, JAM; Smit, PW; Kort, R.; Reid, G.; Schuren, FHJ; Tempelman, H.; Bontekoe, TR; Korporaal, H.; Boon, ME Identifikasi Berbasis Microarray dari
Bakteri Vagina yang Relevan Secara Klinis dalam Hubungannya dengan Bakterial Vaginosis.Saya. J. Obstet. Ginekol.2011,204, 305.e1–305.e7. [
CrossRef] [PubMed]
84.Muzny, CA; Łaniewski, P.; Schwebke, JR; Herbst-Kralovetz, MM Interaksi Mikrobiota Host-Vagina dalam Patogenesis Bakterial
Vaginosis.Kur. Opin. Menulari. Dis.2020,33, 59–65. [CrossRef] [PubMed]
85. Martin, DH; Marrazzo, JM Mikrobioma Vagina: Pemahaman Saat Ini dan Arah Masa Depan.J. Menginfeksi. Dis.2016,214, S36–S41.
[CrossRef]
86.Muzny, CA; Taylor, CM; Pedang, KAMI; Tamhane, A.; Chattopadhyay, D.; Cerca, N.; Schwebke, JR Sebuah Model Konseptual yang
Diperbarui pada Patogenesis Bakterial Vaginosis.J. Menginfeksi. Dis.2019,220, 1399–1405. [CrossRef]
87. Doerflinger, SY; Throop, AL; Herbst-Kralovetz, MM Bakteri dalam Mikrobioma Vagina Mengubah Respon Kekebalan Tubuh dan Sifat
Penghalang Epitel Vagina Manusia dengan Cara Spesifik-Spesifik.J. Menginfeksi. Dis.2014,209, 1989–1999. [CrossRef]
88. Schwebke, JR; Weiss, HL Hubungan antara Bakterial Vaginosis dan Radang Serviks.Seks. Transm. Dis.2002,29, 59–64. [CrossRef] [
PubMed]
89. Mitchell, C.; Marrazzo, J. Bakterial Vaginosis dan Respon Kekebalan Servikovaginal.Saya. J.Reprod. Imunol.2014,71, 555–563. [
CrossRef]
90. Belkaid, Y.; Tangan, TW Peran Mikrobiota dalam Kekebalan dan Peradangan.Sel2014,157, 121–141. [CrossRef] [PubMed]
91. Blander, JM; Longman, RS; Ilyev, ID; Sonnenberg, GF; Artis, D. Regulasi Inflamasi oleh Interaksi Mikrobiota dengan Inang.Nat.
Imunol.2017,18, 851–861. [CrossRef]
92. Turovskiy, Y.; Nol, KS; Chikindas, ML ETIOLOGI BACTERIAL VAGINOSIS.J.Appl. Mikrobiol.2011,110, 1105–1128. [CrossRef] [
PubMed]
93. Moller, BR; Kristiansen, FV; Thorsen, P.; Frost, L. Kemandulan Rongga Uterus.Obstet Acta. Ginekol. Pindai.1995,74, 216. [CrossRef
]
94. Tai, F.-W.; Chang, CY-Y.; Chiang, J.-H.; Lin, W.-C.; Wan, L. Asosiasi Penyakit Radang Panggul dengan Risiko Endometriosis: Studi
Kohort Nasional yang Melibatkan 141.460 Individu.J.Clin. Kedokteran2018,7, 379. [CrossRef]
95. Ata, B.; Yildiz, S.; Turkgeldi, E.; Brokal, VP; Dinleyici, EC; Moya, A.; Urman, B. Studi Endobiota: Perbandingan Mikrobiota Vagina,
Serviks, dan Usus Antara Wanita dengan Endometriosis Stadium 3/4 dan Kontrol Sehat.Sains. Reputasi.2019,9, 2204. [CrossRef
]
96. Walther-SemutHainio, MRS; Chen, J.; Multinu, F.; Hokenstad, A.; Distad, TJ; Pipi, eh; Keeney, GL; Creedon, DJ; Nelson, H.; Mariani,
A.; et al. Potensi Kontribusi Mikrobioma Rahim dalam Perkembangan Kanker Endometrium. Tersedia daring: https://doaj.org
(diakses pada 14 Januari 2021).
97. Khan, KN; Fujishita, A.; Masumoto, H.; Muto, H.; Kitajima, M.; Masuzaki, H.; Kitawaki, J. Molecular Detection of Intrauterine Microbial
Colonization in Women with Endometriosis.eur. J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol.2016,199, 69–75. [CrossRef]
98. Hernandes, C.; Silveira, P.; Sereia, AFR; Christoff, AP; Mendes, H.; de Oliveira, LFV; Podgaec, S. Microbiome Profil Pasien
Endometriosis Dalam: Perbandingan Cairan Vagina, Endometrium dan Lesi. Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 19
Januari 2021).
99. Wei, W.; Zhang, X.; Tang, H.; Zeng, L.; Wu, R. Mikrobiota Komposisi dan Distribusi Sepanjang Saluran Reproduksi Wanita Wanita dengan
Endometriosis.Ann. Klinik. Mikrobiol. Antimikroba.2020,19, 15. [CrossRef]
100. Yuan, M.; Li, D.; Zhang, Z.; Matahari, H.; An, M.; Wang, G. Endometriosis Menginduksi Perubahan Mikrobiota Usus pada Tikus.Bersenandung. Reproduksi
2018,33, 607–616. [CrossRef] [PubMed]
101.Bailey, MT; Coe, CL Endometriosis Berhubungan dengan Perubahan Profil Mikroflora Usus pada Monyet Rhesus Betina. Bersenandung.
Reproduksi2002,17, 1704–1708. [CrossRef]
102. Chadchan, SB; Cheng, M.; Parnell, LA; Yin, Y.; Schriefer, A.; Mysorekar, IU; Kommagani, R. Terapi Antibiotik dengan Metronidazole
Menurunkan Progresi Penyakit Endometriosis pada Mencit: Potensi Peran Mikrobiota Usus.Bersenandung. Reproduksi2019,34, 1106–
103. Nona, SA; Chavarro, JE; Malspeis, S.; Bertone-Johnson, UGD; Hornstein, MD; Spiegelman, D.; Barbieri, RL; Willett, WC; Hankinson, SE
Studi Prospektif Konsumsi Lemak Makanan dan Risiko Endometriosis.Bersenandung. Reproduksi2010,25, 1528–1535. [CrossRef]
104. Pengharapan, MM; Riley, JK; Frolova, AI; Jiang, H.; Jungheim, ES Serum Asam Lemak Tak Jenuh Ganda dan Endometriosis. Reproduksi
Sains.2015,22, 1083–1087. [CrossRef]
105. Tomio, K.; Kawana, K.; Taguchi, A.; Isobe, Y.; Iwamoto, R.; Yamashita, A.; Kojima, S.; Mori, M.; Nagamatsu, T.; Arimoto, T.; et al. Omega-3
Asam Lemak Tak Jenuh Ganda Menekan Pembentukan Lesi Kistik Endometriosis Peritoneal pada Model Tikus Transgenik.PLo SATU
2013,8, e73085. [CrossRef]
106. Attaman, JA; Stanic, AK; Kim, M.; Lynch, MP; Rueda, BR; Styer, AK Dampak Anti-Inflamasi Asam Lemak Tak Jenuh Ganda
Omega-3 Selama Pembentukan Lesi Seperti Endometriosis.Saya. J.Reprod. Imunol.2014,72, 392–402. [CrossRef]
107. Ilich, JZ; Kelly, OJ; Kim, Y.; Spicer, MT Peradangan Kronis Tingkat Rendah yang Dilanggengkan oleh Pola Makan Modern sebagai Promotor
Obesitas dan Osteoporosis.Lengkungan. Ind. Hyg. Toksikol.2014,65, 139–148. [CrossRef] [PubMed]
108. Kelly, OJ; Gilman, JC; Kim, Y.; Ilich, JZ Asam Lemak Tak Jenuh Rantai Panjang Dapat Saling Menguntungkan Obesitas dan
Osteoporosis.Nutr. Res.2013,33, 521–533. [CrossRef] [PubMed]
109. Khan, KN; Fujishita, A.; Hiraki, K.; Kitajima, M.; Nakashima, M.; Fushiki, S.; Kitawaki, J. Hipotesis Kontaminasi Bakteri: Sebuah Konsep Baru dalam
Endometriosis.Reproduksi Kedokteran Biol.2018,17, 125–133. [CrossRef] [PubMed]
110. Khan, KN; Kitajima, M.; Hiraki, K.; Yamaguchi, N.; Katamine, S.; Matsuyama, T.; Nakashima, M.; Fujishita, A.; Ishimaru, T.;
Masuzaki, H. Escherichia Coli Kontaminasi Darah Menstruasi dan Pengaruh Endotoksin Bakteri pada Endometriosis.Subur.
Steril.2010,94, 2860–2863.e3. [CrossRef] [PubMed]
111. Emani, R.; Alam, C.; Pekkala, S.; Zafar, S.; Emani, MR; Hänninen, A. Rongga Peritoneal Adalah Rute untuk Sinyal Mikroba yang Berasal dari Usus
untuk Mempromosikan Autoimunitas pada Tikus Diabetes Non-Obes.Pindai. J. Imunol.2015,81, 102–109. [CrossRef] [PubMed]
112. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodi, EL; Shima, T.; Karaoz, AS; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Induksi Sel
Th17 Usus oleh Bakteri Berfilamen Tersegmentasi.Sel2009,139, 485–498. [CrossRef]
113. Bedaiwy, MA; Falcone, T.; Sharma, RK; Goldberg, JM; Attaran, M.; Nelson, DR; Agarwal, A. Prediksi Endometriosis dengan Penanda
Serum dan Cairan Peritoneal: Uji Coba Terkendali Prospektif.Bersenandung. Reproduksi2002,17, 426–431. [CrossRef]
114. Bedaiwy, MA; El-Nashar, SA; Sharma, RK; Falcone, T. Pengaruh Keterlibatan Ovarium pada Konsentrasi Sitokin Cairan Peritoneal pada
Pasien Endometriosis.Reproduksi Bioma. On line2007,14, 620–625. [CrossRef]
115. Bedaiwy, MA; Falcone, T. Lingkungan Cairan Peritoneal di Endometriosis.Minerva Ginekol.2003,55, 13.
116. Plaza, MA; Fioramonti, J.; Bueno, L. Peran Central Interleukin-1β pada Gangguan Motor Gastrointestinal yang Diinduksi oleh
Lipopolysaccharide pada Domba.Menggali. Dis. Sains.1997,42, 242–250. [CrossRef]
117. Tahé,Y.; Saperas, E. Penghambatan Ampuh Sekresi Asam Lambung dan Pembentukan Ulkus oleh Interleukin-1a yang Diberikan Secara Sentral
dan Perifer.Ann. NY Acad. Sains.1992,664, 353–368. [CrossRef]
118. Flores, R.; Shi, J.; Fuhrman, B.; Xu, X.; Veenstra, TD; Gail, MH; Gajer, P.; Ravel, J.; Goedert, JJ Fecal Microbial Determinants of Fecal and
Systemic Estrogens and Estrogen Metabolites: A Cross-Sectional Study.J.Transl. Kedokteran2012,10, 253. [CrossRef] [PubMed]
119. Plotel, CS; Blaser, MJ Microbiome dan Keganasan.Mikroba Inang Sel2011,10, 324–335. [CrossRef] [PubMed]
120. Flores, R.; Shi, J.; Gail, MH; Gajer, P.; Ravel, J.; Goedert, JJ Association of Fecal Microbial Diversity and Taxonomy with Selected
Enzymatic Functions.PLo SATU2012,7, e39745. [CrossRef] [PubMed]
121. Gloux, K.; Berteau, O.; Oumami, DIA; Bégue, F.; Leclerc, M.; Doré,J. A Metagenomic β-Glucuronidase Mengungkap Fungsi Adaptif Inti
Mikrobioma Usus Manusia.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat2011,108, 4539–4546. [CrossRef] [PubMed]
122. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. Peran Asam Lemak Rantai Pendek dalam Komunikasi Mikrobiota-Usus-Otak.Nat.
Pendeta Gastroenterol. Hepatol.2019,16, 461–478. [CrossRef] [PubMed]
123. Paredes, S.; Cantillo, S.; Candido, KD; Knezevic, NN Asosiasi Serotonin dengan Gangguan Nyeri dan Modulasinya oleh Estrogen.
Int. J.Mol. Sains.2019,20, 5729. [CrossRef]
124. Kanasaki, H.; Tumurbaatar, T.; Oride, A.; Hara, T.; Okada, H.; Kyo, S. Gamma-aminobutyric AcidA Receptor Agonist, Muscimol,
Meningkatkan Ekspresi Gen KiSS-1 dalam Model Sel Hipotalamus.Reproduksi Kedokteran Biol.2017,16, 386–391. [CrossRef]
125. Amabebe, E.; Anumba, DOC Lingkungan Mikro Vagina: Peran Fisiologis Lactobacilli. Tersedia daring:https://doaj.org(diakses
pada 19 Februari 2021).
126. Hufnagel, D.; Li, F.; Cosar, E.; Krikun, G.; Taylor, H. Peran Sel Punca dalam Etiologi dan Patofisiologi Endometriosis. Sem. Reproduksi
Kedokteran2015,33, 333–340. [CrossRef]
127. Kwon, O.; Lee, S.; Kim, J.-H.; Kim, H.; Lee, S.-W. Komposisi Mikrobiota Usus yang Diubah pada Tikus yang Kekurangan Rag1 Berkontribusi pada
Modulasi Homeostasis Sel Punca Hematopoietik dan Sel Progenitor.Jaringan kekebalan2015,15, 252–259. [CrossRef]
128. Molina, NM; Sola-Leyva, A.; Saez-Lara, MJ; Plaza-Diaz, J.; Tubić-Pavlović, A.; Romero, B.; Clavero, A.; Mozas-Moreno, J.; Fontes, J.; Altmäe,
S. Peluang Baru untuk Kesehatan Endometrium dengan Memodifikasi Komposisi Mikroba Rahim: Sekarang atau Masa Depan?
Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 18 Januari 2021).
129. Kyono, K.; Hashimoto, T.; Kikuchi, S.; Nagai, Y.; Sakuraba, Y. Studi Percontohan dan Laporan Kasus tentang Mikrobiota Endometrium dan Hasil
Kehamilan: Analisis Menggunakan Pengurutan Gen 16S RRNA di antara Pasien IVF, dan Intervensi Terapi Percobaan untuk Endometrium
Disbiotik.Reproduksi Kedokteran Biol.2019,18, 72–82. [CrossRef]
130. Cicinelli, E.; Matteo, M.; Tinelli, R.; Pinto, V.; Marinaccio, M.; Indraccolo, U.; De Ziegler, D.; Resta, L. Endometritis Kronis karena Bakteri
Umum Prevalen pada Wanita dengan Keguguran Berulang yang Dikonfirmasi dengan Peningkatan Hasil Kehamilan setelah
Perawatan Antibiotik.Reproduksi Sains.2014,21, 640–647. [CrossRef] [PubMed]
131. Cicinelli, E.; Matteo, M.; Trojano, G.; Mitola, PC; Tinelli, R.; Vitagliano, A.; Crupano, FM; Lepera, A.; Miragliotta, G.; Resta, L. Endometritis
Kronis pada Pasien dengan Infertilitas yang Tidak Dapat Dijelaskan: Prevalensi dan Efek Pengobatan Antibiotik pada Konsepsi
Spontan.Saya. J.Reprod. Imunol.2018,79, e12782. [CrossRef] [PubMed]
132. McQueen, DB; Bernardi, LA; Stephenson, MD Endometritis Kronis pada Wanita dengan Keguguran Dini Berulang dan/atau Kematian
Janin.Subur. Steril.2014,101, 1026–1030. [CrossRef] [PubMed]
133. Zhang, Y.; Xu, H.; Liu, Y.; Zheng, S.; Zhao, W.; Wu, D.; Lei, L.; Chen, G. Konfirmasi Endometritis Kronis pada Kegagalan
Implantasi Berulang dan Hasil Keberhasilan pada IVF-ET setelah Pengiriman Intrauterin dari Pemberian Kombinasi Antibiotik
dan Deksametason.Saya. J.Reprod. Imunol.2019,82, e13177. [CrossRef]
134. Khodaverdi, S.; Mohammadbeigi, R.; Khaledi, M.; Mesdaghinia, L.; Syarifzadeh, F.; Nasiripour, S.; Gorginzadeh, M. Efek Menguntungkan
dari Lactobacillus Oral pada Keparahan Nyeri pada Wanita yang Menderita Endometriosis: Uji Coba Klinis Acak Terkendali Placebo.Int.
J. Subur. Steril.2019,13, 178–183. [CrossRef]
135. Itoh, H.; Uchida, M.; Sashihara, T.; Ji, Z.-S.; Li, J.; Tang, Q.; Ni, S.; Lagu, L.; Kaminogawa, S. Lactobacillus Gasseri OLL2809 Efektif
Terutama pada Nyeri Menstruasi dan Dismenore pada Pasien Endometriosis: Studi Acak, Tersamar Ganda, Terkontrol Plasebo.
Sitoteknologi2011,63, 153–161. [CrossRef]
136. Uchida, M.; Kobayashi, O. Pengaruh Lactobacillus Gasseri OLL2809 pada Induced Endometriosis pada Tikus.Biosci. Bioteknologi.
Biokimia.2013,77, 1879–1881. [CrossRef] [PubMed]
137. Itoh, H.; Sashihara, T.; Hosono, A.; Kaminogawa, S.; Uchida, M. Lactobacillus Gasseri OLL2809 Menghambat Perkembangan Sel
Endometrium Ektopik di Rongga Peritoneum melalui Aktivasi Sel NK dalam Model Endometriosis Murine.Sitoteknologi2011,63, 205–
210. [CrossRef]
138. Cao, Y.; Jiang, C.; Jia, Y.; Xu, D.; Yu, Y. Letrozole dan Pengobatan Tradisional Cina, Rebusan Shaofu Zhuyu, Mengurangi Perkembangan Penyakit
Endometriotik pada Tikus: Peran Potensial untuk Mikrobiota Usus.Jelas. Pelengkap Berbasis. Alternatif. Kedokteran2020,2020, 3687498. [
CrossRef]
139. Meng, J.; Meng, J.; Banerjee, S.; Banerjee, S.; Zhang, L.; Sindberg, G.; Moidunny, S.; Li, B.; Robbins, DJ; Girotra, M.; et al. Opioid Merusak
Perbaikan Epitel Usus pada Tikus Manusiawi yang Terinfeksi HIV. Tersedia daring:https://doaj.org(diakses pada 20 Januari 2021).
140. Llor, C.; Bjerrum, L. Resistensi antimikroba: Risiko yang terkait dengan penggunaan berlebihan antibiotik dan inisiatif untuk mengurangi masalah.Ada Adv.
Saf Narkoba.2014,5, 229–241. [CrossRef] [PubMed]
141. Gottschick, C.; Deng, ZL; Vital, M.; Masur, C.; Abels, C.; Pieper, DH; Wagner-Döbler, I. Mikrobiota urin pria dan wanita dan
perubahannya pada wanita selama vaginosis bakteri dan pengobatan antibiotik.Mikrobioma.2017,5, 99. [CrossRef] [PubMed]
142. Zhang, S.; Chen, DC Menghadapi tantangan baru: Efek samping antibiotik pada mikrobiota usus dan kekebalan inang.Dagu. Kedokteran
J.2019,132, 1135–1138. [CrossRef] [PubMed]
143. Perrotta, AR; Borrelli, GM; Martins, CO; Kallas, EG; Sanabani, SS; Griffith, LG; Alm, EJ; Abrao, MS Mikrobioma Vagina sebagai Alat untuk
Memprediksi Stadium Penyakit RASRM pada Endometriosis: Sebuah Studi Percontohan.Reproduksi Sains.2020,27, 1064–1073. [
CrossRef] [PubMed]

Ijms-22-05644 en Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Ijms-22-05644 en Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Jurnal Internasional dari

Koneksi Rumit antara Mikrobiota dan

Diterima: 19 April 2021

Int. J. Mol. Sains.2021,22, 5644. https://doi.org/10.3390/ijms22115644 https://www.mdpi.com/journal/ijms

1.2. Etiologi dan Patogenesis

1.3. Penyakit Sistem Kekebalan Tubuh

Gambar 1.Etiologi dan Patogenesis Endometriosis

1.3.1. Mediator Inflamasi Tinggi

• H angka tinggi di PF • Dirusak oleh

↓ kemampuan untuk menghilangkan kekebalan =↓

endometrium fluks Dikurangi

• Prlanjut pembentukan lesi = • Merangsang

• ↓imunosurveil- produksi dari penyakit

peradangan angiogenesis tombak proinflamasi

sitokin dan Peran tidak jelas

1.3.2. Makrofag: Kontributor Utama Patogenesis Endometriosis

Cairan peritoneal wanita dengan endometriosis mengandung lebih banyak

sitokinnya yang tinggi.18,33]. Mereka direkrut ke rongga peritoneum

1.3.3. Neutrofil yang telah dikondisikan sebelumnya

1.3.4. Gangguan Sel Pembunuh Alami

1.3.5. Diferensiasi Sel T yang Diubah

1.3.6. Sel B yang teraktivasi

1.4. Tingkat Estrogen dan Pensinyalan Berubah pada Endometriosis

2.3. Mikrobiota usus

Peran Mikrobiota Usus dalam Fungsi Kekebalan Inang

2.4. Mikrobiota Saluran Reproduksi Wanita

2.4.1. Bukti Keberadaan

2.4.2. Komposisi Mikrobiota Saluran Reproduksi Wanita

3. Bukti Koneksi yang Rumit

3.1. Wanita Endometriotik Menunjukkan Mikrobiota yang Diubah

3.2. Endometriosis Menginduksi Perubahan Mikrobiota Usus

Gambar 3.Rasio Firmicutes/Bacteroidetes, indikator disbiosis, berubah pada pasien endometriosis.

3.3. Transfer Mikrobiota Feses Menginduksi Endometriosis

3.4. Perubahan Mikrobiota Usus Akibat Diet Mengurangi Risiko Endometriosis

4. Mekanisme Postulat Keterlibatan Mikrobiota dalam Endometriosis

4.1. Teori Kontaminasi Bakteri dan Aktivasi Kekebalan Tubuh

interleukin juga mempengaruhi diferensiasi sel imun adaptif, sehingga meningkatkan

Sementara Teori Menstruasi Retrograde dapat menjelaskan kedatangan jaringan

4.2. Sitokin Mempengaruhi Fungsi Usus

4.3. Komposisi Mikrobiota dan Ketersediaan Estrogen

4.4. Mikrobiota Mengatur Leluhur dan Homeostasis Sel Punca

5. Apa Artinya Ini untuk Perawatan Endometriosis

5.1. Aplikasi Ginekologi dan Kebidanan dari Modulasi Mikrobiota

5.2. Mengobati Endometriosis dengan Antibiotik

5.3. Mengobati Endometriosis dengan Probiotik

5.4. Mekanisme untuk Perawatan yang Diketahui

Penelitian baru menunjukkan bahwa beberapa perawatan endometriosis yang diketahui

5.5. Efek Samping dan Tantangan

5.6. Peluang untuk Diagnostik

6. Keterbatasan dan Arah Masa Depan

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Tak dapat diterapkan.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Anda mungkin juga menyukai