Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334

Daftar isi tersedia diSains Langsung

Penelitian RNA non-coding

beranda jurnal:www.keaipublishing.com/en/journals/non-coding-rna-research

Mengulas artikel

Tinjauan terkini tentang jalur pensinyalan sel yang diatur oleh kandidat
miRNA pada penyakit arteri koroner

Imdad KhanA, Muhammad SirajB,*

ADepartemen Bioteknologi, Universitas Malakand, Pakistan
BInstitut Bioteknologi dan Rekayasa Genetika, Universitas Pertanian Peshawar, Pakistan

INFO PASAL ABSTRAK

Kata kunci: MicroRNAs (miRNAs) adalah RNA non-coding endogen kecil, ukurannya berkisar antara 17 hingga 25 nukleotida
Penyakit arteri koroner yang mengatur ekspresi gen pada tingkat pasca transkripsional. Lebih dari 2000 jenis miRNA berbeda telah
Aterosklerosis
diidentifikasi pada manusia yang mengatur sekitar 60% ekspresi gen, sejak penemuan miRNA pertama pada tahun
miRNA
1993. MicroRNA melakukan banyak fungsi seperti terlibat dalam regulasi berbagai jalur biologis misalnya migrasi
Jalur pensinyalan sel
sel , proliferasi sel, diferensiasi sel, perkembangan penyakit, dan inisiasi. miRNA juga memainkan peran penting
dalam perkembangan lesi aterosklerosis, fibroblas jantung, hipertrofi jantung, kanker, dan gangguan neurologis.
Aktivasi abnormal dari banyak jalur sinyal sel telah diamati pada perkembangan penyakit arteri koroner. Ekspresi
abnormal dari kandidat gen miRNA ini menyebabkan naik atau turunnya regulasi gen tertentu, gen spesifik ini
memainkan peran penting dalam regulasi jalur sinyal sel yang terlibat dalam penyakit arteri koroner. Banyak
penelitian menemukan bahwa miRNA memainkan peran penting dalam regulasi jalur sinyal penting yang terlibat
dalam patofisiologi penyakit arteri koroner. Tinjauan ini dirancang untuk menyelidiki peran jalur pensinyalan sel
yang diatur oleh kandidat miRNA pada penyakit arteri koroner.

1. Perkenalan mencapai proporsi epidemi di sebagian besar negara-negara industri, terutama

Penyakit arteri koroner juga dikenal sebagai penyakit jantung iskemik
atau penyakit jantung koroner [1] yang melibatkan pembentukan plak di
arteri jantung yang mengakibatkan berkurangnya aliran darah dan oksigen
ke otot jantung yang dapat menyebabkan infark miokard (MI) [2]. Penyakit
arteri koroner dimulai dengan berkembangnya plak yang dapat pecah
sehingga menyebabkan infark miokard atau stroke, stres oksidatif inflamasi,
berkurangnya pembentukan oksida nitrat, pembentukan sel busa, dan
kerusakan sel endotel yang progresif.3]. Jenis penyakit arteri koroner adalah
angina stabil, angina tidak stabil, infark miokard, dan kematian jantung
mendadak [4] (melihatTabel 1).
Beban penyakit arteri koroner menjadi perhatian besar bagi
petugas kesehatan dan pasien setiap tahunnya sekitar 17,9 juta orang
meninggal akibat penyakit arteri koroner.5]. Kematian akibat penyakit
arteri koroner, infark miokard, dan stroke akibat Aterosklerosis
yang lebih umum terjadi pada kelompok usia paruh baya dan lanjut usia, yang
menyumbang sekitar 50% dari seluruh kematian [6]. Pengetahuan mengenai
faktor risiko PJK diperoleh dari negara-negara maju, namun sekitar 80% beban PJK
global terjadi di negara-negara berpendapatan rendah.7]. Penduduk usia muda di
Asia Selatan termasuk dalam populasi yang memiliki kerentanan tertinggi
terhadap perkembangan PJK [8].
Patogenesis CAD seperti yang ditunjukkan padaGambar 1melibatkan
disfungsi sel endotel juga disebut sebagai cedera sel endotel karena faktor
risiko yang terkait dengan aterogenesis. Sel endotel melepaskan berbagai
jenis sitokin dan kemokin sebagai respons terhadap cedera. Disfungsi
endotel juga menyebabkan perubahan permeabilitas, adhesi, dan
karakteristik sel endotel yang berhubungan dengan pertumbuhan. Monosit
dan limfosit T yang bersirkulasi tertarik ke lokasi cedera melalui sitokin
kemoatraktan yang dikenal sebagai kemokin seperti VCAM-1. Karena
pelepasan zat tertentu di lokasi cedera, beberapa perubahan terjadi

Singkatan:CAD, Penyakit Arteri Koroner; miRNA, MikroRNA; MAPK, protein kina yang diaktifkan mitogen; TNF-α, Faktor nekrosis tumor alfa; PIK3R2, sub unit pengatur
Phosphoinisotol-3 kinase 2; VCAM-1, molekul adhesi sel pembuluh darah babi; TGF-β1, Mengubah faktor pertumbuhan-beta 1; NF-Kb, Faktor nuklir kappa beta; PKB/PTEN,
Protein kinase B; PD CD4, Protein kematian sel terprogram 4; NLRP3, protein reseptor seperti Nod 3; TLR, Tol seperti reseptor; Apaf1, Faktor Pengaktif Protease Apoptosis
1; TRAF6, faktor terkait reseptor faktor nekrosis tumor (TNFR) 6; JNK, JunN-terminalKinase.
* Penulis yang sesuai.
Alamat email:sirajuom2@gmail.com (M.Siraj).

https://doi.org/10.1016/j.ncrna.2023.03.007
Diterima 19 Januari 2023; Diterima dalam bentuk revisi 16 Maret 2023; Diterima 29 Maret 2023
Tersedia online 29 Maret 2023
2468-0540 /© 2023 Penulis. Diterbitkan oleh KeAi Communications Co., Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
I. Khan dan M. Siraj Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334

Tabel 1 pembentukan oksidase dan superoksida karena radikal oksigen mengaktifkan

Mewakili urutan referensi, lokasi, mRNA yang ditargetkan, dan jalur pensinyalan matriks metaloproteinase [11]. Stres oksidatif yang disebabkan oleh BDNF
sel yang diatur oleh kandidat miRNA di CAD. menyebabkan ketidakstabilan plak aterosklerotik sehingga tingkat ekspresi BDNF
Serial mikroRNA Ditargetkan Kondisi dalam Sinyal sel Ref tinggi pada arteri koroner pasien angina pektoris tidak stabil (UAP). Metabolisme
TIDAK kurir pasien penyakit jantung koroner jalan protein yang tidak normal merupakan faktor risiko lain terjadinya CAD pada orang
RNA diatur yang rentan secara genetik,
1 miRNA- SPRED1 diregulasi PETA [34] terutama di masyarakat di mana konsumsi metionin tinggi karena
126 dan PIK3R berkontribusi terhadap kerusakan sel endotel di wilayah utama kehidupan.
2 miRNA- IRAK1 dan diregulasi NF-kβ [43]
sistem pembuluh darah [12]. Protein C-reaktif (CRP) yang pertama kali digunakan
146a TRAF6
3 miRNA-22 NLRP3 diregulasi ke bawah mudah terbakar [49] sebagai biomarker klinis untuk diagnosis infeksi karena pro-
4 miRNA-21 PTEN diregulasi AKT/PTEN [60] Pengurangan oleh hepatosit meningkat selama fase akut infeksi
5 29b PTEN diregulasi JNK dan NF-kβ [67] CRP mempunyai peran utama dalam pengendapan C-polisakarida
6 miRNA- IRAK1 dan diregulasi ke bawah TLR [70] dinding sel pneumokokus tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa CRP
146a/b TRAF6
merupakan faktor risiko lain untuk perkembangan CAD karena produksi CRP
7 miRNA- TNFa diregulasi ke bawah Apaf1/caspase- [87]
19b sel bergantung berkaitan erat dengan enzim NAD(P)H oksidase (enzim juga berperan dalam
memberi isyarat produksi spesies oksigen reaktif ROS) CRP juga secara langsung
jalan meningkatkan produksi NAD(P)H p22phox, sebagai hasilnya, produksi
8 miRNA- IRAK1 dan diregulasi ke bawah MAPk dan NF- [95]
tion ROS meningkat pada otot polos arteri koroner. Setiap kelainan
3614 TRAF6 kβ
dalam produksi dan mekanisme pertahanan ROS akan menyebabkan
stres oksidatif yang selanjutnya menghasilkan kondisi patologis.
Pembuluh darah menghasilkan ROS selama kondisi patologis
sedangkan ROS yang dihasilkan selama transpor elektron mitokondria
(MET) ditemui oleh mekanisme antioksidan tubuh tetapi ketika terjadi
iskemia atau hipoksia, MET tidak seimbang yang menyebabkan
penipisan ATP, asidosis, depolarisasi mitokondria, dan sel. kematian.
ROS bekerja sebagai molekul pemberi sinyal yang menyebabkan
disfungsi sel endotel. Sel endotel memainkan peran penting dalam
regulasi homeostasis dan reaksi imunoinflamasi dan juga terlibat
dalam produksi vasodilator seperti nitric oxide (NO) dan vasokonstriksi
seperti tromboksan (TXA2). Selain vasodilator NO juga memiliki sifat
antitrombotik, antiplatelet, dan antiinflamasi. Ketidakseimbangan
dalam produksi zat vasodilatasi dan vasokonstriksi akibat disfungsi EC
akan menyebabkan perkembangan CAD. telah diamati bahwa otot
polos arteri koroner dan makrofag yang terdapat pada otot polos
memiliki tingkat CRP dan mRNA yang tinggi pada spesimen yang
diperoleh dari pasien CAD [13].
Faktor risiko lain yang berperan dalam penyakit arteri koroner antara
Gambar 1.Karena cedera endotel, sel endotel melepaskan sitokin proinflamasi
lain diabetes melitus. Pasien diabetes melitus tipe 2 mempunyai peluang
dan permeabilitas endotel juga meningkat akibat monosit, limfosit T, LDL, dan zat
lain berpindah ke dalam dinding arteri. LDL teroksidasi saat terpapar oksida nitrat, dua kali lipat lebih tinggi terkena penyakit arteri koroner dibandingkan
makrofag, dan beberapa enzim seperti lipoksigenase. Monosit yang ada di intima populasi normal.14]. Hipertensi juga merupakan faktor penting dalam
berdiferensiasi menjadi makrofag yang mulai mengambil LDL teroksidasi yang perkembangan CAD yang mungkin disebabkan karena kolesterol serum,
ada di intima. Makrofag mempertahankan lipid yang telah mereka ambil dan trigliserida, adipositas, kadar gula, asupan alkohol, dan detak jantung [15].
ketika kepadatan lipid meningkat, makrofag ini disebut sebagai sel busa yang Hiperkolesterolemia familial (FH) adalah kelainan autosom umum yang
akan mati karena apoptosis tetapi lipid akan terakumulasi di intima sehingga dominan dan risiko penyakit arteri koroner prematur sepuluh hingga dua
mengakibatkan penyumbatan arteri koroner. puluh kali lebih tinggi dibandingkan populasi normal [16]. Seperti faktor
risiko lainnya, berbagai jenis miRNA juga berperan dalam patofisiologi
penyakit arteri koroner.
juga terjadi pada bentuk sel endotel akibatnya kesenjangan antar sel
endotel meningkat, sehingga meningkatkan permeabilitas terhadap cairan, 2. Biogenesis mikroRNA dan fungsinya
lipid, leukosit, monosit, dan partikel lipoprotein terutama lipoprotein
densitas rendah (LDL) (lihatGambar 2). MicroRNA adalah kelas RNA kecil non-coding, ukurannya berkisar antara 17
LDL bergerak ke dalam dinding arteri dan mengalami oksidasi saat hingga 25 nukleotida yang mengatur ekspresi gen pada tingkat
terpapar oksida nitrat, makrofag, dan beberapa enzim seperti lipoksigenase. pascatranskripsional [17]. Lebih dari 2000 jenis miRNA berbeda telah diidentifikasi
Monosit bermigrasi ke intima dan berdiferensiasi menjadi makrofag yang pada manusia yang mengatur ekspresi sekitar 60% gen sejak penemuan miRNA
mulai mengambil LDL teroksidasi yang sudah ada di intima. Makrofag pertama pada tahun 1993 [18,19]. Gen microRNA ditranskripsi oleh RNA
mempertahankan lipid yang telah mereka ambil dan ketika kepadatan lipid polimerase 2 membentuk struktur seperti batang yang disebut pri-miRNA
meningkat, makrofag ini disebut sebagai sel busa yang akan mati karena (transkrip primer) dengan panjang sekitar 100–120 nukleotida, DGCR8 dan Drosha
apoptosis namun lipid akan terakumulasi di intima sehingga mengakibatkan memotong beberapa wilayah pri-miRNA di lokasi tertentu, sebagai hasilnya, pre-
penyumbatan arteri koroner.9]. miRNA akan menghasilkan sekitar 70 nukleotida panjang, untuk diproses lebih
Banyak faktor yang berperan dalam patogenesis penyakit arteri koroner lanjut pre-miRNA diangkut ke sitoplasma melalui ekspor 5 protein, di dalam
(CAD) seperti keluarga neurotropin (NT) termasuk brainderived neurotrophic sitoplasma, pemain dadu akan memotong pre-miRNA pada dua arah yang
(BDNF) dan faktor pertumbuhan saraf NT-3 yang berperan penting dalam berlawanan dan menghilangkan struktur seperti jepit rambut sebagai hasilnya
pertumbuhan, pemeliharaan, kelangsungan hidup, dan kelangsungan miRNA: dupleks miRNA* terbentuk dengan 2 nukleotida yang menggantung pada
hidup. kematian neuron pusat dan perifer [10]. NTS dan reseptornya juga 3'ujung dan monofosfat di keduanya 5'berakhir. Dupleks miRNA:miRNA kemudian
diekspresikan pada lesi aterosklerosis karena telah diamati bahwa pada sel dimasukkan ke dalam kompleks pembungkaman penginduksi RNA (RISC) yang
otot polos yang dikultur, BDNF meningkatkan aktivitas NAD(P)H. terdiri dari banyak protein seperti

327
I. Khan dan M. Siraj
Argonat. Protein Argonoat memiliki dua domain, satu adalah domain PIWI
yang memiliki aktivitas Rnase H yang terlibat dalam pemecahan RNA untai
tunggal dan domain PAZ yang diperlukan untuk pengikatan dan perlekatan
RNA untai tunggal, kompleks RISC memiliki dua untai. penumpang dan untai
terpandu. Untaian terbimbing bersama dengan kompleks RISC pada
akhirnya akan saling melengkapi dengan wilayah 3' yang belum
diterjemahkan (3'UTR) dari target mRNA akibatnya akan terjadi degradasi
mRNA menggunakan domain PIWI dari protein Argonaute [17].
MicroRNA melakukan dan mengatur banyak aktivitas biologis dan
fisiologis seperti migrasi sel, proliferasi sel, dan diferensiasi sel [20].
miRNA juga memiliki peran penting dalam perkembangan berbagai
jenis penyakit seperti lesi aterosklerosis, fibroblas jantung, hipertrofi
jantung, kanker, dan gangguan neurologis [21]. Ekspresi abnormal dari
berbagai jenis miRNA telah diamati pada penyakit kardiovaskular
seperti infark miokard, aterosklerosis, penuaan jantung, dan gagal
jantung.22]. miRNA memiliki peran penting dalam perkembangan CAD
karena miRNA ini mengatur ekspresi sitokin yang merupakan aktor
utama dalam mekanisme inflamasi dan imunologi. Pada CAD, sitokin
proinflamasi diekspresikan pada tingkat tinggi yang memiliki peran
penting dalam pembentukan plak aterosklerotik seperti yang
ditunjukkan padaGambar 1. Sitokin terutama terlibat dalam regulasi
jalur pensinyalan sel misalnya MPAK, SMAD, dan STAT [23]. Selain hal di
atas, beberapa miRNA mempunyai peran dalam metabolisme lipid,
serta miRNA terkait trombosit, dapat digunakan sebagai biomarker
prognostik, diagnostik, dan respon pengobatan pada CAD dan sindrom
koroner akut (ACS) [24].
3. Jalur pensinyalan sel diatur oleh kandidat miRNA pada
penyakit arteri koroner
Eukariota mengembangkan banyak strategi untuk merespons berbagai
tekanan lingkungan. Mekanisme respon melibatkan penginderaan
rangsangan spesifik, dan mengaktifkan jalur sinyal sel sebagai akibat dari
perubahan fisiologis yang memungkinkan sel untuk bertoleransi dan pulih
dari tekanan lingkungan. Perubahan fisiologis biasanya melibatkan represi
atau induksi ekspresi gen tertentu.25]. Jalur pensinyalan sel mengatur
banyak aktivitas seluler seperti transportasi sinyal dari atau ke permukaan
sel serta di dalam kompartemen intraseluler, respons terhadap stres,
apoptosis, dan melindungi diri dari bahaya.
328
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
(agen lingkungan atau infeksi) [26]. Jalur pensinyalan sel, diferensiasi,
proliferasi, dan kelangsungan hidup memainkan peran penting dalam
regulasi banyak aktivitas seluler seperti apoptosis sel.27]. Setiap
kelainan dalam regulasi jalur sinyal sel ini menyebabkan banyak
penyakit seperti amyotrophic lateral sclerosis (ALS), penyakit Parkinson
(PD), penyakit Alzheimer (AD), berbagai jenis kanker, dan
perkembangan (perkembangan) penyakit kardiovaskular [28]. Banyak
pengatur yang mengatur jalur pensinyalan sel seperti mikrotubulus,
filamen aktin, sindekan, Lisosom, Integrin, pengatur konduktansi, dan
spesies oksigen reaktif [29,30]. miRNA juga memiliki peran penting
dalam regulasi jalur pensinyalan sel dan ekspresi abnormal dari banyak
miRNA telah diamati pada jalur pensinyalan sel yang terlibat dalam
proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis, tumorigenesis, angiogenesis,
dan proses aterosklerosis.31].
3.1. peran miRNA-126 dalam perkembangan aterosklerosis melalui jalur
pensinyalan sel MAPK
Telah dilaporkan bahwa miRNA-126 terlibat dalam regulasi gen
yang terlibat dalam respons terhadap berbagai jenis peradangan,
mendorong angiogenesis, dan mengendalikan peradangan pada
penyakit pembuluh darah [32]. Jalur pensinyalan sel MAPK (mitogen-
activated protein kinas) memainkan peran penting dalam transduksi
sinyal dan regulasi ekspresi gen yang terlibat dalam peradangan yang
menyebabkan aterosklerosis [33]. Ekspresi miRNA-126 yang berlebihan
memiliki efek menguntungkan karena mengurangi tingkat ekspresi
sitokin pro-inflamasi seperti IL-6 dan TNF-a, yang mengurangi
akumulasi makrofag pada lesi aterosklerotik [34]. Melalui uji luciferase,
dilaporkan bahwa target potensial miRNA-126 adalah MAP3K10.
Ekspresi MAP3K10 diatur oleh miRNA-126 pada tingkat mRNA atau
protein dalam makrofag THP-1 dan tikus apoE− /− melalui peniru atau
inhibitor miRNA-126 [34]. MAP3K10 dikaitkan dengan multi-garis
keturunan enzim kinase yang terlibat dalam fosforilasi banyak protein
penting untuk respon inflamasi dan imun, dan berfungsi dalam jalur
pensinyalan sel JNK [35]. MAP3K10 juga terlibat dalam fungsi endositik [
36], oleh karena itu, MAP3K10 berperan penting dalam proses
aterosklerosis. Banyak penelitian telah mengkonfirmasi peran anti-
inflamasi miRNA-126 dengan meningkatkan proliferasi sel progenitor
endotel, mengatur ekspresi VCAM-1, dan mendorong angiogenesis [33
]. miRNA-126 terlibat dalam regulasi respons EC yang diinduksi
Gambar 2.Biogenesis miRNA melibatkan transkripsi
gen miRNA oleh RNA polimerase 2 yang disebut pri-
miRNA, Drosha memproses pri-miRNA di dalam nukleus
sehingga terbentuk pre-miRNA yang diangkut ke
sitoplasma melalui Eksportin 5 untuk pemrosesan
Pemain Dadu. Dupleks miRNA:miRNA kemudian
dimasukkan ke dalam kompleks pembungkaman
penginduksi RNA (RISC) yang terdiri dari beberapa
protein seperti Argonat yang memiliki dua domain PIWI
dan PAZ serta terdiri dari dua untaian penumpang dan
untaian terpandu. Untai terpandu bersama dengan
kompleks RISC akan berikatan dengan wilayah 3′ yang
tidak diterjemahkan (3'UTR) dari target mRNA akibatnya
degradasi mRNA akan terjadi menggunakan domain
PIWI dari protein Argonaute yang menyebabkan
pembungkaman gen spesifik tersebut.
I. Khan dan M. Siraj
melalui faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), menekan regulator negatif
jalur VEGFA seperti SPRED1 (protein 1 yang mengandung domain EVH1 terkait
kecambah dan PIK3R32 (subunit pengatur fosfoinositol-3 kinase 2) [37] seperti
yang ditunjukkan padagambar-3miRNA-126 penting untuk menjaga integritas
pembuluh darah. Antago miRNA-126 menurunkan angiogenesis yang diinduksi
iskemia pada iskemia tungkai belakang karena peningkatan ekspresi PIK3R2 dan
SPRED1 [38]. Sebuah penelitian baru-baru ini menemukan bahwa miRNA-126
mengalami penurunan regulasi pada pasien CAD [39].
3.2. miRNA-146a mengatur apoptosis sel sel otot polos pembuluh darah di
koroner
3.2.1. Penyakit jantung melalui jalur pensinyalan sel NF-kB
Jalur pensinyalan sel faktor-kappa B (NF-kB) nuklir memiliki peran penting
dalam proliferasi sel, pertumbuhan, dan transduksi sinyal [40]. Penelitian
sebelumnya telah melaporkan bahwa penyakit jantung koroner berkembang
karena pertumbuhan abnormal atau proliferasi sel otot polos pembuluh darah
dan aktivasi jalur sinyal sel faktor-kappa B (NF-kB) yang tidak normal.41]. Dalam
berbagai jenis sel, miRNA-146a mengatur pertumbuhan dan proliferasi sel [42].
Hasil yang diperoleh dari percobaan yang berbeda melaporkan bahwa
miRNA-146a diekspresikan secara berlebihan pada otot polos pembuluh darah
pasien CAD dibandingkan dengan normal. Hasil ini menunjukkan bahwa
miRNA-146a memainkan peran penting dalam remodeling pembuluh darah [43].
Otot pembuluh darah pasien CAD memiliki apoptosis yang tinggi dan proliferasi
sel serta tingkat pertumbuhan yang rendah dibandingkan dengan kontrol yang
sehat karena ekspresi miRNA-146a yang berlebihan [44]. Proses apoptosis sel otot
polos pembuluh darah terjadi melalui jalur pensinyalan sel internal yang dimediasi
mitokondria, bukan jalur pensinyalan sel eksternal yang dimediasi reseptor
kematian.43]. Jalur pensinyalan sel NF-kB diaktifkan secara abnormal pada otot
polos pembuluh darah pasien CAD seperti yang ditunjukkan padagambar-4, oleh
karena itu sel-sel ini menunjukkan pertumbuhan dan proliferasi sel yang tidak
normal selain itu miRNA-146a ini menghambat jalur pensinyalan sel NF-kB
akibatnya proses apoptosis sel-sel ini meningkat proses apoptosis berkurang
ketika penghambat jalur pensinyalan sel NF-kB digunakan yang mana
menunjukkan bahwa miRNA-146a memediasi proses apoptosis pada pasien CAD
melalui jalur pensinyalan sel NF-kB [45].
3.3. miRNA-22 melindungi cedera sel endotel, menargetkan NLRP3
melalui penekanan jalur sinyal sel inflamasi pada penyakit arteri
koroner
Cedera dan peradangan sel endotel mempunyai peranan penting
dalam perkembangan aterosklerosis.46]. Telah dilaporkan bahwa
miRNA-22 mengalami penurunan regulasi pada penyakit arteri koroner
dan penyakit lain yang melibatkan respons inflamasi. Selain itu, tingkat
keparahan PJK dan aterosklerosis meningkat ketika NLR keluarga pyrin
329
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
protein 3 yang mengandung domain bergabung dengan sitokin hilir,
termasuk caspase-1 [47]. Selain mekanisme di atas, aktivasi jalur sinyal
NLRP3 (Nod-like receptor protein 3) menyebabkan cedera sel endotel yang
juga dapat menyebabkan aterosklerosis [48]. Dalam respon inflamasi,
miRNA-22 kurang diekspresikan dan juga berkontribusi terhadap
perkembangan penyakit arteri koroner [47]. Aktivasi kaskade intraseluler
inflamasi diprakarsai oleh NLRP3 [49]. miRNA adalah pengatur penting
aktivitas Inflammasome NLRP3 karena mereka bekerja sebagai inhibitor
oleh karena itu gen NLRP3 adalah target potensial miRNA-22, yang
dikonfirmasi melalui uji dual luciferase [49,50]. Disfungsi sel endotel
menyebabkan remodeling vaskular dan perkembangan aterosklerosis, yang
disebabkan melalui aktivasi caspases-1 [51]. Produksi inflamasi NLRP3 juga
dapat dikurangi dengan miRNA-20, termasuk pengurangan ekspresi
caspases-1 dan NLRP3 [52]. Karakteristik utama dari kerusakan sel endotel
yang menua adalah peningkatan protein inflamasi, penurunan laju
proliferasi sel, dan peningkatan apoptosis.53]. Pada penyakit CAD, miRNA-22
meningkatkan aktivitas seluler dan menurunkan laju apoptosis dan sel-sel
ini masih memiliki kemampuan untuk membentuk lumen. Telah dibuktikan
bahwa peningkatan regulasi miRNA-22 dapat mencegah cedera sel endotel
sekaligus memediasi kemampuan pembentukan lumen laju apoptosis dan
tingkat kelangsungan hidup sel [54].
3.4. miRNA-21 melindungi terhadap iskemia jantung/cedera reperfusi melalui
jalur pensinyalan sel AKT/PTEN melalui iskemia pasca-pengkondisian
Saat ini, pilihan pengobatan untuk iskemia miokard (CAD) adalah reperfusi
cepat, yang dapat mengurangi efek infark miokard, mengurangi apoptosis
kardiomiosit dan memulihkan disfungsi kontraktil meskipun reperfusi mengurangi
nekrosis mayo dan mortalitas, banyak penelitian melaporkan bahwa reperfusi itu
sendiri dapat menyebabkan baik cedera mematikan maupun cedera sementara
setelah iskemia, yaitu cedera iskemia/reperfusi [55]. Prakondisi iskemik (IPC),
merupakan mekanisme perlindungan endogen yang kuat yang dapat
menormalkan fungsi sel endotel vaskular, mengurangi laju apoptosis dan ukuran
inframerah, serta mencegah detak jantung abnormal akibat reperfusi [56,57].
Beberapa penelitian melaporkan bahwa ekspresi miRNA-21 dapat dimediasi
melalui iskemia pasca pengkondisian yang memainkan peran penting dalam
perlindungan terhadap cedera jantung iskemia/reperfusi melalui penargetan jalur
pensinyalan sel PTEN/PKB (Protein kinase B) [58]. PTEN adalah molekul penting
yang memainkan peran penting dalam perkembangan dan perkembangan
berbagai penyakit kardiovaskular karena PTEN sangat diekspresikan dalam otot
polos pembuluh darah, otot jantung, sel endotel, dan sel fibroblas. Dalam sel-sel
ini, PTEN mengatur proses kontraktilitas, apoptosis/kelangsungan hidup sel,
hipertrofi, dan metabolisme melalui interaksi dengan molekul target seperti AKT
dan fosfoinositida-3kinase (PI3Ks) [59]. Gen target untuk miRNA-21 adalah PTEN
dan ini adalah
Gambar 3.Ketika ligan tertentu seperti VEGF berikatan
dengan reseptornya (VEGFR) maka akan mengaktifkan
jalur pensinyalan sel MAPK yang akan mengarah pada
ekspresi gen sitokin pro-inflamasi (penyebab
aterosklerosis). MiRNA-126 menghambat ekspresi
SPRED dan PIK3R yang merupakan penghambat
molekul pemberi sinyal sel MAPK dan P13k. Molekul-
molekul ini mencegah aktivasi jalur pensinyalan sel
MAPK. Jika miRNA-126 diregulasi, hal ini akan
menyebabkan downregulasi molekul SPRED dan P13K
akibatnya jalur pensinyalan sel MAPK/ERK akan terlalu
aktif yang akan menyebabkan ekspresi sitokin pro-
inflamasi yang berlebihan.
I. Khan dan M. Siraj
mekanisme utama miRNA-21in kardiovaskular seperti yang ditunjukkan pada
gambar-5, dan aktivitas PTEN diturunkan setelah Iskemia pasca pengkondisian
(IPpst) [60]. Banyak penelitian menunjukkan bahwa peningkatan regulasi
miRNA-21 karena iskemia pasca-pengkondisian menghambat ekspresi PTEN
selama cedera jantung iskemia/reperfusi, bahkan lebih banyak lagi yang telah
diamati bahwa knockdown miRNA-21 endogen dengan anatomi-21 meningkatkan
sensitivitas terhadap I/R memicu kematian sel. Menggunakan antagomir-21 untuk
menjatuhkan miRNA-21 selama cedera I/R juga meningkatkan regulasi ekspresi
PTEN [61]. Banyak penelitian menunjukkan bahwa miRNA-21 memiliki peran
penting dalam perlindungan terhadap cedera miokard I/R. Ekspresi miRNA-21
yang berlebihan karena iskemia pasca-pengkondisian dapat mengurangi
apoptosis kardiomiosit yang diinduksi I/R melalui jalur pensinyalan sel AKT/PTEN
sehingga penelitian ini menunjukkan bahwa ekspresi miRNA-21 yang dimediasi
oleh iskemia pasca-pengkondisian mungkin merupakan intervensi yang
menjanjikan dalam pengelolaan penyakit jantung iskemik (CAD) [58]. Sebuah
penelitian baru-baru ini mengkonfirmasi bahwa miRNA-21 yang diekspresikan
secara berlebihan pada pasien diabetes mengakibatkan ekspresi sitokin pro-
inflamasi yang berlebihan dengan mengaktifkan jalur pensinyalan sel NF-kB yang
juga merupakan faktor risiko terjadinya CAD [62].
3.5. miRNA-29b meningkatkan kerusakan inflamasi sel endotel yang
diinduksi lipopolisakarida melalui regulasi JNK dan NF-kβ
Peradangan adalah respons fisiologis terhadap cedera atau infeksi
Gambar 5.ketika ligan tertentu seperti TGF-B berikatan dengan reseptornya
misalnya TGFR maka akan mengaktifkan proses fosforilasi molekul transduksi
sinyal sel seperti Smad 2/4 akibatnya faktor transkripsi NF-KB akan aktif yang akan
mengarah pada ekspresi pro -gen sitokin inflamasi. miRNA-21 menargetkan mRNA
dari smad 7 inhibitor yang mencegah aktivasi jalur pensinyalan sel, akibatnya,
tidak ada ekspresi sitokin pro-inflamasi yang akan terjadi sehingga up-regulasi
miRNA-21 akan menyebabkan down-regulate ekspresi smad 7 mengakibatkan
aktivasi jalur pensinyalan sel yang berlebihan sehingga meningkatkan produksi
sitokin proinflamasi.
330
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
Gambar 4.Ketika ligan sitokin tertentu berikatan dengan
reseptornya misalnya TLR maka akan mengaktifkan molekul
adaptor (IRKA1 dan TRAF6) akibatnya akan terjadi fosforilasi
molekul transduksi sinyal sel seperti IKBa yang akan
mengaktifkan faktor transkripsi misalnya NF-k β yang
menginduksi ekspresi gen yang terlibat dalam proses anti-
apoptosis.miRNA-146a menargetkan mRNA IRAk1 dan
TRAF6 menyebabkan terhambatnya jalur pensinyalan sel NF-
kB akibatnya gen antiapoptosis tidak berekspresi sehingga
meningkatkan proses apoptosis otot jantung, seperti
miRNA- 146a diekspresikan secara berlebihan pada pasien
CAD.
melalui sistem kekebalan tubuh yang didapat dan bawaan [63]. TNF-α
(Tumour necrosis factor alpha) memiliki peran penting dalam
perkembangan dan perkembangan kelainan pembuluh darah melalui
pengaturan ekspresi molekul yang terlibat dalam inflamasi, tonus, dan
remodeling pembuluh darah, sehingga menyebabkan disfungsi endotel [64].
Interferon-gamma(INFγ) dan interleukin-1β(IL-1β) merupakan faktor penting
dalam regulasi respon inflamasi [64]. Telah dibuktikan bahwa miRNA-29b
dikaitkan dengan banyak proses biologis dan berperan dalam
perkembangan dan perkembangan banyak penyakit [65]. Banyak penelitian
melaporkan bahwa lipopolisakarida (LPS) meningkatkan ekspresi
miRNA-29b, miRNA-29b naik atau turun regulasi memainkan peran penting
dalam apoptosis sel, viabilitas sel, dan pelepasan faktor terkait inflamasi
seperti TNFα, IL-1β, INFγ sehingga mempengaruhi kerusakan inflamasi sel [
66]. miRNA-29b mempengaruhi tingkat ekspresi TNFα, IL-1β, INFγ,
downregulasi miRNA-29b, mengurangi kerusakan inflamasi yang
disebabkan oleh LPS dalam sel endotel vaskular umbilikal manusia (HUVECs)
sementara ekspresi berlebih dari miRNA-29b meningkatkan kerusakan
inflamasi yang disebabkan oleh LPS [67]. JNK (Jun N-terminal Kinase) dan NF-
kβ (nuklear-faktor kappa beta) adalah jalur pensinyalan sel yang penting
dalam regulasi berbagai proses biologis, jalur pensinyalan NF-kβ dan JNK
yang diaktifkan memiliki peran kunci dalam respons inflamasi yang dapat
mendorong pelepasan sitokin proinflamasi [68]. Studi menunjukkan bahwa
ekspresi berlebih dari miRNA-29b mendorong kerusakan inflamasi sel
endotel melalui jalur pensinyalan sel JNK dan NF-kβ pada HUVEC yang
distimulasi LPS, dari bukti ini dapat disimpulkan bahwa miRNA-29b mungkin
menjadi target pengobatan kerusakan inflamasi endotel. [67].Baru-baru ini
telah ditemukan bahwa miRNA-29b mengurangi cedera reperfusi iskemia
miokard pada tikus melalui penurunan tingkat ekspresi PTEN dan
meningkatkan tingkat ekspresi protein yang terlibat dalam jalur pensinyalan
sel Akt dan eNOS [69].
3.6. ekspresi miRNA-146a/b mengatur jalur pensinyalan sel TLR4 pada
penyakit arteri koroner
Respon imun pada (CAD) dimulai (diregulasi) oleh jalur pensinyalan sel
reseptor mirip Toll (TLR4). miRNA-146a/b mengatur ekspresi molekul yang
terkait dengan transduksi sinyal seperti IRAK1 (kinase terkait reseptor
interleukin-1 1) dan TRAF6 (faktor terkait faktor nekrosis tumor 6) [70]
seperti yang ditunjukkan padagambar-6. Monosit yang bersirkulasi yang
diperoleh dari pasien penyakit arteri koroner mengandung sitokin
proinflamasi tingkat tinggi karena aktivasi sinyal TLR [71]. Telah dibuktikan
bahwa aterosklerosis adalah penyakit inflamasi dan respon imun
memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangannya.72]. TLR4
merupakan faktor penting dalam inisiasi dan perkembangan aterosklerosis [
73]. Selain faktor-faktor di atas yang menginfiltrasi makrofag dalam arteri
koroner yang juga berperan dalam destabilisasi plak dan pecahnya penyakit
jantung koroner, hilangnya TLR4
I. Khan dan M. Siraj
Gambar 6.Ketika ligan spesifik seperti IL-8 berikatan dengan reseptornya
misalnya TLR maka akan mengaktifkan molekul adaptor (IRKA1 dan TRAF6)
akibatnya akan terjadi fosforilasi molekul transduksi sinyal sel seperti IKBa yang
akan mengaktifkan faktor transkripsi misalnya NF-k β menginduksi ekspresi gen
yang terlibat dalam proses peradangan. miRNA-146a menargetkan mRNA IRAk1
dan TRAF6 yang mengarah pada penghambatan jalur pensinyalan sel TLR. ketika
miRNA-146 diturunkan regulasi, aktivasi jalur pensinyalan sel TLR akan
berlangsung lama yang akan menyebabkan ekspresi berlebih dari gen sitokin
proinflamasi.
meminimalkan keparahan aterosklerosis dan mengubah plak aterosklerotik
[74,75]. Banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa miRNA-146a/b
mengatur jalur pensinyalan sel TLR4 dengan menargetkan molekul
transduksi sinyal sel seperti IRAK1 dan TRAF6. Gen yang bertanggung jawab
atas miRNA-146a dan miRNA-146b masing-masing terletak pada kromosom
5 dan 10 [76]. Analisis promotor miRNA-146a/b melaporkan bahwa IRAK1
dan TRAF6 adalah gen yang ditargetkan untuk kontrol ekspresi gen pasca
transkripsional [76]. IRAK1 dan TRAF6 terlibat dalam aktivasi faktor
transkripsi seperti NF-kβ dan AP-1 (mengaktifkan protein 1) yang memulai
proses transkripsi gen yang terlibat dalam respons imun yang dimediasi
TLR4 dan karenanya meningkatkan regulasi respons imun [77]. Telah
dibuktikan ekspresi miRNA-146a/b diinduksi melalui rangsangan
proinflamasi seperti IL-1, TNF α, dan TLR4 [78]. Tingkat ekspresi IRAK1 dan
TRAF6 tinggi pada kelompok CA dibandingkan dengan kelompok normal,
kinase yang terlibat dalam jalur pensinyalan sel TLR4 termasuk TRAF6 dan
IRAK1 juga diaktifkan pada kelompok CAD [79]. Tingkat ekspresi mRNA yang
bertanggung jawab untuk pengkodean IRAK1 dan TRAF6 diturunkan
regulasinya oleh miRNA-146a/b, sehingga terjadi aktivasi jalur pensinyalan
sel TLR4 yang berkepanjangan, sehingga kelainan apa pun pada tingkat
ekspresi miRNA-146a/b dapat terjadi. berkontribusi pada pengembangan
CAD [80]. Sebuah studi meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa
miRNA-146a yang membawa alel G dapat mengurangi risiko CAD [81].
3.7. miRNA-19b menghambat apoptosis sel endotel melalui jalur pensinyalan sel
yang bergantung pada Apaf1/caspase pada penyakit arteri koroner
Berkembangnya proses aterosklerosis dipicu oleh banyak faktor pro
inflamasi karena faktor tersebut dapat merusak integritas endotel. (TNF-α)
menyebabkan cedera sel endotel sehingga mengakibatkan disfungsi sel
endotel [82]. Proses apoptosis melibatkan berbagai jenis caspase seperti
caspase inisiator termasuk caspase-8,-9 dan -10, serta caspase efektor
misalnya caspase-3 dan -7 [83]. Konsentrasi TNF-α meningkat karena faktor
risiko yang terkait dengan (CAD) seperti usia, merokok, dan diet berlebihan
sehingga kaspase diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi. Oleh karena
itu, terjadi penurunan tingkat ekspresi
331
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
caspases membantu mengurangi kemungkinan perkembangan aterosklerosis dan
perkembangannya [83]. Efek apoptosis TNF-α dimulai ketika TNF-α berikatan
dengan reseptor yang disebut reseptor TNF-α tipe 1, yang berperan dalam aktivasi
dan rekrutmen caspases [84]. Caspases efektor seperti caspase-3 dan -7 diaktifkan
oleh caspases inisiator misalnya 8, -9dan
- 10. Apoptosom yang terdiri dari dATP, procaspase-9, dan apoptosis protease-
activating factor 1 (Apaf-1) mempunyai peran penting dalam proses apoptosis.
Apaf1 mempunyai tiga domain protein primer, domain oligomerisasi pengikat
nukleotida, domain rekrutmen caspases, dan beberapa pengulangan WD40.
Ketika sitokromCberikatan dengan Apaf1, kompleks merekrut dan mengaktifkan
caspase-9. Apoptosom memiliki peran penting dalam aktivasi kaspase efektor hilir,
memicu apoptosis sel [85]. miRNA-19b menargetkan mRNA yang bertanggung
jawab untuk pengkodean TNF-α seperti yang ditunjukkan padagambar-7,
sehingga downregulasi miRNA-19b menyebabkan peningkatan regulasi Casp3,
casp7, Apaf1, dan PTEN, mengakibatkan aktivasi berlebihan jalur pensinyalan sel
Apaf1/caspases yang menyebabkan peningkatan apoptosis sel endotel [86].
Banyak penelitian melaporkan bahwa miRNA-19b mengalami penurunan regulasi
pada pasien CAD dibandingkan dengan individu normal sebagai akibat dari
peningkatan tingkat ekspresi TNF-α, yang menyebabkan peningkatan apoptosis
sel endotel vaskular [87]. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa miRNA-19b juga
dikaitkan dengan metabolisme lipid [88].
3.8. miRNA-3614 menargetkan molekul TRAF6 yang terlibat dalam regulasi
respons inflamasi melalui jalur pensinyalan sel MAPks dan NF-kβ di
jaringan adiposa epikardial dengan penyakit arteri koroner
Peradangan jaringan adiposa epikardial (EAT) juga merupakan faktor
penting dalam perkembangan penyakit arteri koroner. Pada kondisi ini,
ketebalan jaringan adiposa epikardial meningkat sebagai akibat
peningkatan infiltrasi makrofag dan meningkatkan respon imun.89]. miRNA
bekerja sebagai pengatur jalur pensinyalan sel NF-kβ karena beberapa
miRNA berikatan dengan inhibitor spesifik jalur pensinyalan sel NF-kβ dan
menutupi fosforilasi, menekan degradasinya sebagai akibat dari aktivasi
jalur pensinyalan sel NF-kβ [90]. Jalur pensinyalan sel MAPK memiliki peran
penting dalam regulasi banyak peristiwa fisiologis seperti regulasi siklus sel,
proliferasi, dan apoptosis. PETA
Gambar 7.Proses apoptosis melibatkan dua jalur: kematian yang dimediasi reseptor
(ekstrinsik) dan bergantung pada mitokondria (intrinsik). Jalur yang dimediasi reseptor
kematian diaktifkan melalui pengikatan ligan spesifik seperti Fas dan ligan penginduksi
apoptosis terkait faktor nekrosis tumor (TNF) (TRAIL) berikatan dengan reseptor
kematian misalnya DR5 yang merekrut procaspases 8, mengaktifkan caspase 8, sebagai a
Hasilnya, procaspase 3 diaktifkan yang kembali mengaktifkan caspase 3, protein utama
yang terlibat dalam mendorong fitur apoptosis seperti fragmentasi DNA dan kematian
sel. miRNA-19b menghambat ekspresi TNFa yang mengarah pada penghambatan
apoptosis sel.
I. Khan dan M. Siraj
jalur terlibat dalam fosforilasi enzim kunci, pertumbuhan, dan faktor nuklir,
MAPK adalah keluarga protein kinase serin/treonin yang terlibat dalam
beberapa fungsi intraseluler termasuk pergerakan sel, proliferasi, dan
apoptosis [90,91]. Studi menunjukkan bahwa pada penyakit arteri koroner,
tingkat toll-like receptor 4 (TLR4) dan makrofag MI diregulasi dalam jaringan
adiposa endotel (EAT), menunjukkan bahwa EAT berada pada peradangan
tingkat rendah.92]. Faktor terkait reseptor TNF 6 (TRAF6) memainkan peran
penting dalam pensinyalan TLR, aktivasi faktor nuklir kappa-beta (NF-kβ),
dan jalur pensinyalan sel protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) [93].
TRAF6 merupakan faktor penting dalam perkembangan peradangan
kardiovaskular sehingga regulasi ekspresi TRAF6 sangat penting untuk
respon yang tepat dari sistem kekebalan tubuh.94]. miRNA-3614 secara
langsung menekan ekspresi TRAF6 seperti yang ditunjukkan padaAngka 8,
melalui pengikatan dengan 3'Wilayah UTR dari mRNA yang bertanggung
jawab untuk mengkode TRAF6 sehingga miRNA-3614 menurunkan respons
inflamasi yang dimediasi makrofag pada EAT. Tingkat ekspresi miRNA-3614
lebih rendah pada jaringan adiposa endotel (EAT) pasien CAD dibandingkan
dengan kelompok non-CAD [89]. Sebuah penelitian baru-baru ini juga
mengkonfirmasi bahwa miRNA-3614 mengalami penurunan regulasi pada
pasien CAD jaringan adiposa endotel (EAT) [95].
4. Kesimpulan
Jalur pensinyalan sel memainkan peran penting dalam banyak
aktivitas seluler seperti proliferasi sel, diferensiasi, kelangsungan
hidup, apoptosis, penginderaan rangsangan spesifik, dan perubahan
fisiologis misalnya represi atau induksi ekspresi gen tertentu. Setiap
kelainan dalam regulasi jalur pensinyalan sel menyebabkan banyak
penyakit seperti penyakit Parkinson(PD), penyakit Alzheimer(AD),
berbagai jenis kanker, dan perkembangan (perkembangan) penyakit
kardiovaskular. Banyak faktor yang mengatur jalur pensinyalan sel
seperti mikrotubulus, filamen aktin, sindekan, Lisosom, Integrin,
pengatur konduktansi, dan spesies oksigen reaktif. miRNA juga
memiliki peran penting dalam regulasi jalur pensinyalan sel dan
ekspresi abnormal dari banyak miRNA telah diamati dalam jalur
pensinyalan sel yang terlibat dalam proliferasi sel, diferensiasi,
apoptosis, tumorigenesis, angiogenesis, dan proses aterosklerosis.
miRNA memiliki peran penting dalam patogenesis penyakit arteri
koroner melalui pengaturan ekspresi gen pada tingkat pasca-
transkripsi yang memiliki peran penting dalam jalur pensinyalan sel.
MiRNA ini mengatur jalur pensinyalan sel dengan mengatur ekspresi
molekul yang terlibat dalam proses pensinyalan sel misalnya
miRNA-19b mengatur ekspresi TNFa yang berfungsi sebagai ligan
dalam pensinyalan sel sedangkan miRNA-3414 mengatur ekspresi
TRAF6 dan IRAK1 yang berfungsi sebagai molekul transduksi sinyal
dalam proses pensinyalan sel. Prosedur yang digunakan untuk
mengeksplorasi peran miRNA pada CAD melalui pengaturan jalur
pensinyalan sel melibatkan beberapa langkah. Langkah pertama
adalah mengidentifikasi target miRNA tertentu melalui berbagai jenis
program komputer seperti DIANA-microT, microInspecter, miRanda,
dan targateScan untuk konfirmasi penggunaan uji dual luciferase.
Langkah kedua adalah mengisolasi dan mengukur tingkat ekspresi
miRNA dan gen target menggunakan berbagai jenis teknik seperti
hibridisasi in situ, north blotting, analisis microarray, dan PCR waktu
nyata, namun teknik yang paling sensitif dan akurat adalah transkripsi
balik kuantitatif. PCR (qRT-PCR), dan juga mencari peran molekul target
dalam jalur regulasi sinyal sel. Setelah kuantifikasi miRNA dan ekspresi
gen target pada pasien CAD dan individu sehat, kesimpulan dibuat
tentang miRNA spesifik apakah regulasinya naik atau turun pada
pasien CAD yang menyebabkan naik atau turunnya regulasi molekul
target yang menyebabkan disregulasi jalur pensinyalan sel tertentu.
terjadi. Di masa depan, miRNA dapat digunakan sebagai alat diagnostik
dan prognostik untuk mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi
terkena penyakit PJK atau memantau perkembangan penyakit.
332
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
Gambar 8.ketika ligan spesifik seperti TNFα dan IL6 berikatan dengan reseptor TLR pada
permukaan sel maka akan mengaktifkan IRAK/TRAF6 target miRNA-3614. Molekul transduksi
sinyal ini mengaktifkan faktor transkripsi misalnya NF-kβ, menginduksi ekspresi gen yang
memproduksi IL-6 dan TNF-α, yang pada akhirnya mengarah pada perkembangan CAD, sehingga
penurunan regulasi miRNA-3614 akan mengakibatkan peningkatan regulasi TRAF6 sehingga
ekspresi gen inflamasi yang berlebihan akan terjadi.
penyakit tersebut. miRNA juga dapat digunakan sebagai target utama untuk
pengembangan obat-obatan yang dipersonalisasi yang akan menargetkan
profil miRNA unik dari individu namun pertanyaan-pertanyaan tertentu
perlu diatasi saat menggunakan miRNA sebagai target terapi misalnya satu
miRNA dapat mengatur ekspresi beberapa gen. dan ekspresi gen tunggal
dapat diatur oleh beberapa miRNA, dalam hal ini terapi miRNA untuk miRNA
tunggal tidak akan begitu efektif dan terapi miRNA untuk miRNA tertentu
akan mengganggu fungsi gen normal lainnya karena satu miRNA dapat
mengatur ekspresi beberapa gen oleh karena itu penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menggunakan miRNA sebagai alat diagnostik dan
terapeutik untuk pengobatan dan diagnosis dini CAD.
Referensi
[1]HAHM Eltoum, Evaluasi Prediktor Hematologi dan Biokimia Terpilih untuk Penyakit
Jantung Iskemik di Lokasi Shendi Negara Bagian Sungai Nil, Sudan, Sana Eltahir
Abdalla, 2017.
[2]GH Gibbons, dkk., Memfokuskan kembali agenda pada pedoman kardiovaskular:
pengumuman dari lembaga jantung, paru-paru, dan darah nasional, Circulation 128 (15)
(2013) 1713–1715.
[3]CB Esselstyn Jr., dkk., Cara membalikkan CAD? J.Fam. Praktek. 63 (7) (2014) 356–
364.
[4]ND Wong, Studi epidemiologi PJK dan evolusi kardiologi preventif, Nat. Pendeta
Kardiol. 11 (5) (2014) 276.
[5]BS Heran, dkk., Rehabilitasi jantung berbasis latihan untuk penyakit jantung koroner,
Cochrane Database Syst. Wahyu 7 (2011).
[6]S. Allender, dkk., Statistik Penyakit Kardiovaskular Eropa, vol. 3, Jaringan Jantung
Eropa, 2008, hlm.11–35.
[7]S. Yusuf, dkk., Pengaruh faktor risiko yang berpotensi dapat dimodifikasi terkait
dengan infark miokard di 52 negara (studi INTERHEART): studi kasus-kontrol, The
lancet 364 (9438) (2004) 937–952.
[8]P. Joshi, dkk., Faktor risiko infark miokard dini di Asia Selatan dibandingkan
dengan individu di negara lain, JAMA 297 (3) (2007) 286–294.
[9]R. Ross, Biologi sel aterosklerosis, Annu. Pendeta Fisiol. 57 (1) (1995) 791–804.
[10]N. Inoue, dkk., Lisofosfatidilkolin meningkatkan sekresi matriks metalloproteinase 2
melalui aktivasi NADH/NADPH oksidase dalam kultur sel endotel aorta,
Aterosklerosis 155 (1) (2001) 45–52.
[11]J. Ejiri, dkk., Kemungkinan peran faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dalam
patogenesis penyakit arteri koroner, Circulation 112 (14) (2005) 2114–2120.
[12]DE Wilcken, B. Wilcken, Patogenesis penyakit arteri koroner. Kemungkinan peran
metabolisme metionin, The Journal of Clinical Investigation 57 (4) (1976) 1079–1082
.
[13]N. Inoue, Protein C-reaktif vaskular dalam patogenesis penyakit arteri koroner:
peran peradangan pembuluh darah dan stres oksidatif, Cardiovasc. Hematol.
Gangguan. - Target Obat 6 (4) (2006) 227–231.
[14]CS Fox, dkk., Pengaruh signifikan durasi diabetes terhadap kematian penyakit
jantung koroner: Framingham Heart Study, Diabetes Care 27 (3) (2004) 704–708.
[15]WB Kannel, Hipertensi dan faktor risiko lain penyakit jantung koroner, Am. Hati
J.114 (4) (1987) 918–925.
I. Khan dan M. Siraj
[16]F. Séguro, dkk., Diagnosis genetik hiperkolesterolemia familial dikaitkan dengan
risiko penyakit jantung koroner prematur dan tinggi, Clin. kardiol. 41 (3) (2018)
385–391.
[17]DP Bartel, MicroRNAs: genomik, biogenesis, mekanisme, dan fungsi, sel 116
(2) (2004) 281–297.
[18]RC Lee, RL Feinbaum, V. Ambros, Gen heterokronik C. elegans lin-4 mengkodekan RNA kecil
dengan antisense yang saling melengkapi dengan lin-14, sel 75 (5) (1993) 843–854.
[19]RC Friedman, dkk., Sebagian besar mRNA mamalia adalah target mikroRNA yang
dilestarikan, Genome Res. 19 (1) (2009) 92–105.
[20]KJ Png, dkk., Regulon mikroRNA yang memediasi rekrutmen endotel dan
metastasis oleh sel kanker, Nature 481 (7380) (2012) 190–194.
[21]S. Qu, dkk., Lanskap munculnya RNA sirkular dalam proses kehidupan, RNA Biol. 14
(8) (2017) 992–999.
[22]X. Fan, dkk., RNA sirkular pada penyakit kardiovaskular: gambaran umum, BioMed Res. Int.
2017 (2017).
[23]H. Mirzaei, dkk., Sitokin dan mikroRNA pada penyakit arteri koroner, dalam:
Kemajuan dalam Kimia Klinis, Elsevier, 2017, hlm. 47–70.
[24]S. Stojkovic, dkk., MicroRNA sebagai pengatur dan biomarker fungsi dan aktivitas
trombosit pada penyakit arteri koroner, Tromb. Hemostasis 119 (10) (2019) 1563–
1572.
[25]PK Purbey, dkk., Mekanisme penginderaan dan jalur pensinyalan yang ditentukan
berkontribusi terhadap keluaran ekspresi gen inflamasi global yang ditimbulkan oleh
radiasi pengion, Immunity 47 (3) (2017) 421–434 , e3.
[26]RR Brutkiewicz, Jalur pensinyalan sel yang mengatur presentasi antigen,
J. Imunol. 197 (8) (2016) 2971–2979.
[27]JA McCubrey, MM LaHair, RA Franklin, Aktivasi jalur pensinyalan MAP kinase yang
diinduksi spesies oksigen reaktif, Sinyal Redoks Antioksidan. 8 (9–10) (2006)
1775–1789.
[28]EK Kim, E.-J. Choi, Peran patologis jalur pensinyalan MAPK pada penyakit manusia,
Biochim. Biofisika. Akta, Mol. Dasar Dis. 1802 (4) (2010) 396–405.
[29]O. Moujaber, U. Stochaj, Sitoskeleton sebagai pengatur jalur pensinyalan sel, Trends
Biochem. Sains. 45 (2) (2020) 96–107.
[30]RJ Khadilkar, dkk., Integrin memodulasi organisasi matriks ekstraseluler untuk mengontrol
sinyal sel selama hematopoiesis, Curr. biologi. 30 (17) (2020) 3316–3329.
[31]D. Singh, S. Bose, S. Kumar, Peran mikroRNA dalam mengatur jalur pensinyalan sel, siklus
sel, dan apoptosis pada kanker paru-paru non-sel kecil, Curr. mol. medis. 16 (5) (2016)
474–486.
[32]A. Schober, dkk., MicroRNA-126-5p mendorong proliferasi endotel dan membatasi
aterosklerosis dengan menekan Dlk1, Nat. medis. 20 (4) (2014) 368–376.
[33]J.-J. Chen, S.-H. Zhou, Sel induk mesenkim yang mengekspresikan MiR-126 secara berlebihan
meningkatkan angiogenesis iskemik melalui jalur terkait AKT/ERK, Cardiol. J.18 (6) (2011)
675–681.
[34]X. Hao, H. Fan, Identifikasi miRNA sebagai biomarker aterosklerosis dan peran fungsional
miR-126 dalam perkembangan aterosklerosis melalui jalur pensinyalan MAPK, Eur.
Pendeta Med. Farmakol. Sains. 21 (11) (2017) 2725–2733.
[35]S. Akbarzadeh, dkk., Campuran garis keturunan kinase 2 berinteraksi dengan clathrin dan
mempengaruhi perdagangan vesikel berlapis clathrin, J. Biol. kimia. 277 (39) (2002) 36280–36287.
[36]M. Hulsmans, DD Keyzer, P. Holvoet, MicroRNA yang mengatur stres oksidatif dan
peradangan sehubungan dengan obesitas dan aterosklerosis, Faseb. J.25 (8) (2011) 2515–
2527.
[37]JE Fish, dkk., miR-126 mengatur sinyal angiogenik dan integritas pembuluh darah,
Dev. Sel 15 (2) (2008) 272–284.
[38]C. van Solingen, dkk., Pembungkaman mikroRNA-126 spesifik sel endotel yang dimediasi
Antagomir merusak angiogenesis yang diinduksi iskemia, J. Cell Mol. medis. 13 (8a) (2009)
1577–1585.
[39]Y. Yuan, dkk., Penurunan kadar microRNA-126 terkait vesikel ekstraseluler dalam
darah koroner setelah infark miokard akut: studi retrospektif,
Perbatasan dalam Pengobatan Kardiovaskular 9 (2022).
[40]J. Williams, dkk., Pelepasan sel epitel dan fungsi penghalang: masalah hidup dan
mati di ujung vili usus kecil, Patologi hewan 52 (3) (2015)
445–455.
[41]D. Robinson, dkk., Genomik klinis integratif kanker prostat stadium lanjut, Sel 161 (5)
(2015) 1215–1228.
[42]M. Goyal, dkk., Penilaian acak pengobatan endovaskular cepat stroke iskemik,
N. Engl. J.Med. 372 (11) (2015) 1019–1030.
[43]Z. Wu, dkk., miRNA-146a menginduksi apoptosis sel otot polos pembuluh darah pada model
tikus penyakit jantung koroner melalui jalur NF-κB, Genet. mol. Res. 14 (2015) 18703–
18712.
[44]S. Wang, dkk., Penerapan analisis transkriptome: stres oksidatif, peradangan dan gangguan
aktivitas mikrotubulus yang disebabkan oleh paparan amonia mungkin menjadi faktor
utama defisiensi mikrovili usus pada ayam, Sci. Lingkungan Total. 696 (2019), 134035.
[45]J. Zhang, dkk., pensinyalan PI3K/Akt pada osteosarkoma, Clin. Chim. Undang-Undang 444 (2015) 182–
192.
[46]JM Wu, dkk., Resveratrol dan metabolitnya memodulasi induksi eotaxin-1 yang
dimediasi sitokin dalam sel endotel arteri pulmonalis manusia, Ann. NY
Akademik. Sains. 1290 (1) (2013) 30–36.
[47]B. Chen, dkk., miR-22 berkontribusi pada patogenesis pasien dengan penyakit arteri
koroner dengan menargetkan MCP-1: sebuah studi observasional, Medicine 95 (33)
(2016).
[48]J.Dia, Y.Yang, D.-Q. Peng, Kristal monosodium urat (MSU) meningkatkan risiko
penyakit jantung koroner (PJK) terkait asam urat melalui aktivasi inflamasiom
NLRP3, Int. J. Kardiol. 160 (1) (2012) 72–73.
[49]M. Xiang, dkk., Aktivasi syok hemoragik inflamasiom NLRP3 di sel endotel paru, J.
Immunol. 187 (9) (2011) 4809–4817.
333
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
[50]Z. Fan, dkk., MicroRNA-7 meningkatkan neurogenesis zona subventrikular dengan
menghambat sumbu NLRP3/caspase-1 pada sel induk saraf dewasa, Mol. Neurobiol. 53
(10) (2016) 7057–7069.
[51]H. Xi, dkk., Aktivasi inflamasiom Caspase-1 memediasi pirop-apoptosis yang
diinduksi homosistein dalam sel endotel, Circ. Res. 118 (10) (2016) 1525–1539.
[52]X.-F. Li, dkk., MicroRNA-20a secara negatif mengatur ekspresi NLRP3-inflammasome
dengan menargetkan TXNIP pada sinoviosit mirip fibroblas arthritis yang diinduksi
adjuvan, Joint Bone Spine 83 (6) (2016) 695–700.
[53]C. Rippe, dkk., Perubahan mikroRNA pada sel endotel arteri manusia dengan penuaan:
hubungannya dengan apoptosis, eNOS dan peradangan, Exp. Gerontol. 47 (1) (2012) 45–
51.
[54]W.-Q. Huang, dkk., Efek perlindungan microrna-22 terhadap cedera sel endotel
dengan menargetkan NLRP3 melalui penekanan jalur sinyal inflamasi pada model
tikus penyakit jantung koroner, Cell. Fisiol. Biokimia. 43 (4) (2017) 1346–1358.
[55]K. Jujo, dkk., Antagonis reseptor CXC-kemokin 4 AMD3100 mendorong pemulihan fungsional
jantung setelah cedera iskemia/reperfusi melalui mekanisme yang bergantung pada
oksida nitrat sintase endotel, Sirkulasi 127 (1) (2013) 63–73.
[56]A. Jabs, dkk., Prakondisi iskemik dan non-iskemik: terjemahan yang berfokus pada
endotelium ke dalam praktik klinis, Clin. hemorheol. Lingkaran mikro. 45 (2–4) (2010)
185–191.
[57]Z. Chen, dkk., Efek prakondisi iskemik pada aritmia yang diinduksi iskemia/reperfusi
dengan meningkatkan regulasi ekspresi connexin 43, J. Cardiothorac. Bedah. 6 (1)
(2011) 80.
[58]Y. Tu, dkk., MiRNA-21 yang dimediasi pascakondisi iskemik melindungi terhadap
cedera iskemia/reperfusi jantung melalui jalur PTEN/Akt, PLoS One 8 (10)
(2013), e75872.
[59]GY Oudit, dkk., Peran fosfoinositida-3 kinase dan PTEN dalam fisiologi dan
penyakit kardiovaskular, J. Mol. Sel. kardiol. 37 (2) (2004) 449–471.
[60]S. Roy, dkk., Ekspresi MicroRNA sebagai respons terhadap infark miokard murine:
miR-21 mengatur fibroblast metalloprotease-2 melalui homolog fosfatase dan
tensin, Cardiovasc. Res. 82 (1) (2009) 21–29.
[61]L. Zu, dkk., Prakondisi iskemik melemahkan lokalisasi PTEN mitokondria yang
disebabkan oleh reperfusi iskemia, Am. J.Fisiol. Lingkaran Jantung. Fisiol. 300 (6)
(2011) H2177–H2186.
[62]GC López-Armas, dkk., Peran c-miR-21, c-miR-126, status redoks, dan kondisi
inflamasi sebagai prediktor potensial kerusakan pembuluh darah pada pasien
T2DM, Antioksidan 11 (9) (2022) 1675.
[63]G. Fan, dkk., Aktivitas anti-inflamasi tanshinone IIA pada RAW264 yang distimulasi
LPS. 7 makrofag melalui jalur miRNA dan TLR4–NF-κB, Peradangan 39 (1) (2016)
375–384.
[64]D. Palmieri, dkk., TNFα menginduksi ekspresi gen yang terkait dengan disfungsi
endotel melalui down-regulasi miR-149, Biochem yang dimediasi p38MAPK.
Biofisika. Res. Komunitas. 443 (1) (2014) 246–251.
[65]G. Sun, dkk., MiR-29b menghambat pertumbuhan glioma melalui cara yang bergantung pada MYCN,
Oncotarget 8 (28) (2017), 45224.
[66]S. Larsson, dkk., Rekonstruksi bedah ruptur ligamen anterior memperpanjang
peningkatan sitokin inflamasi dalam cairan sinovial akibat trauma: analisis
eksplorasi dalam uji coba KANON, Tulang Rawan Osteoartritis 25 (9) (2017) 1443–
1451.
[67]H. Yuan, dkk., MiR-29b memperburuk kerusakan inflamasi sel endotel yang
diinduksi lipopolisakarida melalui regulasi jalur pensinyalan NF-κB dan JNK,
Bioma. Apoteker. 99 (2018) 451–461.
[68]K.-N. Kim, dkk., Fucoxanthin menghambat respon inflamasi dengan menekan
aktivasi NF-κB dan MAPKs pada makrofag RAW 264.7 yang diinduksi
lipopolisakarida, Eur. J. Farmakol. 649 (1–3) (2010) 369–375.
[69]K. Li, dkk., MicroRNA-29b mengurangi cedera iskemia-reperfusi miokard pada tikus melalui
penurunan regulasi PTEN dan mengaktifkan jalur pensinyalan Akt/eNOS,
J. Trombus. Trombolisis 53 (1) (2022) 123–135.
[70]Y. Takahashi, dkk., Ekspresi miR-146a/b dikaitkan dengan sinyal Toll-like receptor 4
pada penyakit arteri koroner: efek blokade sistem renin-angiotensin dan statin
pada miRNA-146a/b dan Toll-like receptor 4 tingkat, Klinik. Sains. 119 (9) (2010)
395–405.
[71]K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira, Reseptor mirip tol, Annu. Pendeta Imunol. 21 (1)
(2003) 335–376.
[72]GR Geovanini, P. Libby, Aterosklerosis dan peradangan: gambaran umum dan pembaruan,
Clin. Sains. 132 (12) (2018) 1243–1252.
[73]M. Satoh, dkk., Modulasi imun: peran kaskade sitokin inflamasi pada gagal jantung
manusia, Curr. Gagal Jantung. Ulangan 5 (2) (2008) 69.
[74]Y. Ozaki, dkk., Asosiasi reseptor mirip tol 4 pada subset monosit manusia dan
karakteristik kerentanan plak koroner sebagaimana dinilai dengan tomografi
komputer multidetektor 64-iris, Circ. J.81 (6) (2017) 837–845.
[75]S. Zhang, dkk., Kurkumin melindungi terhadap aterosklerosis pada tikus apolipoprotein
Eknockout dengan menghambat ekspresi reseptor 4 seperti tol, J. Agric. Kimia Makanan.
66 (2) (2018) 449–456.
[76]H.-M. Lee, TS Kim, E.-K. Jo, MiR-146 dan miR-125 dalam regulasi imunitas bawaan
dan peradangan, laporan BMB 49 (6) (2016) 311.
[77]R. Li, dkk., HMGB1 mengatur diferensiasi sel T helper 2 dan T helper17 baik secara langsung
maupun tidak langsung pada tikus asma, Mol. imunol. 97 (2018) 45–55.
[78]S. Akyol, dkk., Analisis Perbandingan NF-Κb pada Jalur Mediasi MyD88 setelah
Implantasi Paduan Titanium dan Baja Tahan Karat serta Peran Regulasi
Sel T, Bedah Saraf Dunia, 2020.
[79]P. Kusters, dkk., Sinyal CD40 konstitutif dalam sel dendritik membatasi aterosklerosis
dengan memicu penyakit radang usus dan menyebabkan malabsorpsi kolesterol,
Am. J.Patol. 187 (12) (2017) 2912–2919.
I. Khan dan M. Siraj
[80]X. Zhong, dkk., Jalur inflamasi 4 reseptor/NFkB/miR-146a seperti tol berkontribusi pada
hasil kelahiran prematur yang berkorelasi dengan ART, Oncotarget 7 (45) (2016),
72475.
[81]Q. Bao, dkk., Hubungan antara polimorfisme microRNA-146a rs2910164 dan
penyakit jantung koroner: meta-analisis yang diperbarui, Medicine 101 (46) (2022),
e31860.
[82]K. Sullivan, dkk., Regulasi epigenetik faktor nekrosis tumor alfa, Mol. Biol Sel. 27 (14)
(2007) 5147–5160.
[83]GM Cohen, Caspases: algojo apoptosis, Biochem. J.326 (1) (1997) 1–16.
[84]NG dela Paz, dkk., Regulasi ekspresi gen yang bergantung pada NF-κB oleh faktor
transkripsi domain POU Okt-1, J. Biol. kimia. 282 (11) (2007) 8424–8434.
[85]DIA. Kim, dkk., Pembentukan apoptosom dimulai oleh hidrolisis dATP yang diinduksi
sitokrom c dan pertukaran nukleotida selanjutnya pada Apaf-1, Proc. Natal. Akademik.
Sains. AS 102 (49) (2005) 17545–17550.
[86]T. Ohira, dkk., miR-19b mengatur ekspresi mRNA hTERT melalui penargetan
PITX1 mRNA dalam sel melanoma, Sci. Rep.5 (2015) 8201.
[87]Y. Tang, dkk., Peran miR-19b dalam penghambatan apoptosis sel endotel dan
hubungannya dengan penyakit arteri koroner, Sci. Ulangan 5 (2015), 15132.
[88]AA Khan, V. Gupta, NR Mahapatra, miRNA Regulasi Utama dalam Homeostasis Lipid:
Implikasi terhadap Penyakit Kardiometabolik dan Perkembangan Terapi Baru,
Penemuan Obat Hari Ini, 2022.
334
Penelitian RNA non-coding 8 (2023) 326–334
[89]W. Huang, dkk., MicroRNA-3614 mengatur respons inflamasi melalui penargetan MAPK yang
dimediasi TRAF6 dan pensinyalan NF-κB di jaringan adiposa epikardial dengan penyakit
arteri koroner, Int. J. Kardiol. 324 (2020) 152–164.
[90]C. Xie, dkk., Sumbu pengatur hMTR4-PDIA3P1-miR-125/124-TRAF6 dan fungsinya
dalam pensinyalan dan kemoresistensi NF kappa B, Hepatologi 71 (5) (2020) 1660–
1677.
[91]GN Rao, Hidrogen peroksida menginduksi pembentukan kompleks SHC-Grb2-SOS dengan
reseptor tirosin kinase dan mengaktifkan Ras dan kelompok protein kinase yang diatur
sinyal ekstraseluler dari protein kinase yang diaktifkan mitogen, Onkogen 13 (4)
(1996) 713.
[92]E. Vianello, dkk., Hipertrofi adiposit epikardial: hubungan dengan polarisasi M1 dan
jalur reseptor seperti tol pada pasien penyakit arteri koroner, Nutr. Metabolisme.
Kardiovasc. Dis. 26 (3) (2016) 246–253.
[93]C. Wu, dkk., NLRP11 melemahkan pensinyalan reseptor mirip Tol dengan menargetkan
TRAF6 untuk degradasi melalui ubiquitin ligase RNF19A, Nat. Komunitas. 8 (1) (2017) 1–15.
[94]Y. Lv, dkk., YAP mengontrol aktivasi endotel dan peradangan pembuluh darah
melalui TRAF6, Circ. Res. 123 (1) (2018) 43–56.
[95]W. Huang, dkk., MicroRNA-3614 mengatur respons inflamasi melalui penargetan MAPK yang
dimediasi TRAF6 dan pensinyalan NF-κB di jaringan adiposa epikardial dengan penyakit
arteri koroner, Int. J. Kardiol. 324 (2021) 152–164.