Machine Translated by Google

Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009

Daftar konten tersedia di ScienceDirect

Penelitian Saat Ini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat

beranda jurnal: www.journals.elsevier.com/current-research-in-pharmacology and-drug-discovery

Interaksi obat dan gangguan pernapasan obstruktif kronik

b
Paola Rogliani a,b,* , Beatrice Ludovica Ritondo , Bartolomeo Zerillo
sebuah

,
Maria Gabriella Matera c ,
d
Luigino Calzetta
sebuah

Unit Kedokteran Pernafasan, Departemen Kedokteran Eksperimental, Universitas Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia
b
Divisi Kedokteran Pernafasan, Rumah Sakit Universitas “Policlinico Tor Vergata”, Roma, Italia
c
Unit Farmakologi, Departemen Kedokteran Eksperimental, Universitas Campania “Luigi Vanvitelli”, Naples, Italia
d
Departemen Kedokteran dan Bedah, Unit Penyakit Pernapasan dan Fungsi Paru, Universitas Parma, Parma, Italia

INFORMASI ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Gangguan pernapasan obstruktif kronik yang tidak terkontrol dengan monoterapi harus diberikan kombinasi obat yang bekerja
Asma dengan mekanisme aksi yang berbeda. Alasan untuk menggabungkan kelas obat yang berbeda harus untuk memperoleh interaksi
COPD
sinergis, menurunkan dosis komponen tunggal dalam kombinasi dan, dengan demikian, mengurangi risiko efek samping.
Bronkodilator
ICS
Tujuan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk menyelidiki efek gabungan obat yang bekerja pada saluran udara manusia, oleh
penghambat PDE4
termasuk studi yang menggunakan metode tervalidasi untuk menilai sifat interaksi obat.
Sinergi
Bukti saat ini menunjukkan bahwa kombinasi obat yang memodulasi kontraktilitas bronkus menginduksi efek relaksan sinergis
ketika masing-masing komponen digabungkan pada konsentrasi isoefektif. Ada beberapa mekanisme aksi yang mendasari
interaksi obat. Penelitian farmakologi telah diarahkan untuk menjelaskan apa yang menyebabkan sinergi antara agonis ÿ2-
adrenoseptor (ÿ2-AR) kerja panjang (LABA), antagonis muskarinik kerja panjang (LAMA), dan kortikosteroid inhalasi (ICS) yang
diberikan sebagai kombinasi ganda atau tiga. Sebaliknya, mekanisme di balik interaksi aditif antara penghambat fosfodiesterase 3
dan 4 dan LAMA, dan interaksi sinergis antara ligan reseptor gamma yang diaktifkan proliferator dan agonis ÿ2 hanya dihipotesiskan.
Secara keseluruhan, sinergi yang ditimbulkan oleh obat kombinasi untuk pengobatan gangguan pernapasan kronis adalah efek
kelas, bukan spesifik untuk kombinasi obat. Sinergi optimal dapat dicapai hanya jika agen tunggal digabungkan pada konsentrasi
isoefektif, dan jika komponen tunggal diberikan secara bersamaan untuk mencapai tingkat pohon bronkial yang sama.

1. Perkenalan
Pasien yang menderita gangguan pernapasan obstruktif kronik, seperti
asma dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), yang tetap tidak terkontrol
dengan monoterapi, harus diberikan kombinasi obat yang bekerja dengan
mekanisme kerja yang berbeda (van der Molen dan Cazzola, 2012; Quirce et
al., 2015). Menggabungkan kelas obat yang berbeda dapat menyebabkan tiga
jenis interaksi utama, yaitu efek sinergis, antagonis, dan aditif. Menurut definisi,
sinergi adalah interaksi yang lebih besar dari efek aditif yang diharapkan,
sedangkan antagonisme adalah efek yang diamati lebih kecil dari efek aditif
(Calzetta et al., 2018a). Langkah pertama untuk menilai adanya sinergi dan/
atau antagonisme adalah menghitung efek aditif. Dalam hal ini, kedua kriteria
Bliss Independence
dan Teori Terpadu mewakili metode yang divalidasi untuk mengidentifikasi efek
aditif obat aktif pada sistem pernapasan, tetapi hanya pendekatan Bliss yang
cocok untuk memberikan signifikansi statistik (Calzetta et al., 2015a).
Alasan untuk terapi kombinasi adalah untuk mendapatkan interaksi sinergis
antar monokomponen, cara untuk mengoptimalkan kemanjuran agen dan, pada
akhirnya, mengurangi dosis obat dan risiko efek samping (Calzetta et al.,
2018a). Bagaimanapun, perhatian khusus harus diberikan untuk menghindari
toksisitas obat yang tumpang tindih (Chou, 2006).
Sejak saat ini interaksi farmakologis (sinergi, antagonisme, aditivitas) dari
terapi kombinasi belum pernah diteliti, tujuan dari tinjauan ini adalah untuk
menilai secara sistematis sifat interaksi dari terapi kombinasi yang aktif pada
tingkat saluran pernapasan manusia.

* Penulis yang sesuai. Departemen Pengobatan Eksperimental, Universitas Roma “Tor Vergata”, Via Montpellier, 1-00133, Roma, Italia.
Alamat email: paola.rogliani@uniroma2.it (P.Rogliani).

https://doi.org/10.1016/j.crphar.2020.100009
Diterima 28 September 2020; Diterima dalam bentuk revisi 18 November 2020; Diterima 19 November
2020 2590-2571/© 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/
by nc-nd/4.0/).
Machine Translated by Google
P. Rogliani dkk.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Pertanyaan ulasan
Pertanyaan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk mengevaluasi sifat interaksi
farmakologis dari terapi kombinasi yang aktif pada saluran pernapasan manusia dan
digunakan untuk pengobatan gangguan pernapasan obstruktif kronik.
2.2. Strategi pencarian dan kelayakan studi
Sintesis literatur saat ini dilakukan sesuai dengan Preferred Reporting Items for
Systematic Review and Meta Analysis Protocols (PRISMA-P) (Moher et al., 2015),
dengan diagram aliran relatif ditunjukkan pada Gambar. 1. Studi ini memuaskan
semua item yang direkomendasikan dilaporkan oleh daftar periksa PRISMA-P (Moher
et al., 2015). Kerangka kerja PICO (Patient problem, Intervention, Comparison, and
Outcome) diterapkan untuk mengembangkan strategi dan pertanyaan pencarian
literatur, seperti yang dilaporkan sebelumnya (Schardt et al., 2007). Yakni, “Masalah
pasien” termasuk gangguan pernapasan obstruktif kronik; "Intervensi" dianggap
terapi kombinasi ganda atau tiga; "Perbandingan" dilakukan sehubungan dengan
komponen tunggal dan/atau efek aditif yang diharapkan; "Hasil" yang dinilai adalah
sifat interaksi obat yang ditimbulkan pada saluran udara manusia (sinergi,
antagonisme, aditivitas).
Pencarian literatur komprehensif dilakukan untuk studi (in vitro, ex vivo, dan uji
klinis) yang ditulis dalam bahasa Inggris, dan mengkarakterisasi interaksi farmakologis
antara obat yang aktif pada saluran udara manusia dan digunakan untuk mengobati
gangguan pernapasan obstruktif kronik. Kriteria inklusi kunci untuk pemilihan studi
adalah penggunaan model farmakologis yang divalidasi untuk menilai dan/atau
mengukur interaksi obat. Pencarian dilakukan di MEDLINE untuk menyediakan studi
relevan yang tersedia tanpa batas waktu hingga 3 September 2020.
Rangkaian penelitiannya adalah sebagai berikut: (asma ATAU PPOK) DAN (bronkus
ATAU saluran udara) DAN bronkodilatasi DAN (interaksi ATAU sinergi). Kutipan dari
ulasan relevan yang diterbitkan sebelumnya dan yang baru diterbitkan diperiksa
untuk memilih studi terkait lebih lanjut, jika ada (Calzetta et al.,
Gambar 1. Diagram alir PRISMA untuk identifikasi studi yang termasuk dalam tinjauan sistematis tentang interaksi obat sinergis pada gangguan paru obstruktif
kronik. PRISMA, Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta.
2
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
2018b). Dua pengulas secara independen memeriksa studi relevan yang diidentifikasi
dari pencarian literatur. Studi dipilih di
kesepakatan dengan kriteria yang disebutkan sebelumnya dan perbedaan pendapat
tentang kelayakan diselesaikan dengan konsensus.
2.3. Ekstraksi data
Data dari studi yang disertakan diekstraksi sesuai dengan rekomendasi Data
Extraction for Complex Meta-anALysis (DECiMAL) (Pedder et al., 2016).
2.4. Titik akhir
Titik akhir dari tinjauan sistematis ini adalah untuk menyelidiki sifat interaksi
farmakologis (sinergi, antagonisme, aditivitas) di seluruh obat yang aktif pada saluran
pernapasan manusia dan digunakan untuk pengobatan gangguan pernapasan
obstruktif kronik.
2.5. Strategi untuk analisis data
Data dari makalah asli diekstraksi dan dilaporkan melalui sintesis kualitatif.
3. Hasil
Dari 402 catatan berpotensi relevan yang diidentifikasi dalam pencarian awal,
13 studi dianggap memenuhi syarat untuk analisis kualitatif.
Secara keseluruhan, tinjauan sistematis ini mencakup data yang diperoleh dari
studi pra-klinis dan/atau uji klinis yang dilakukan pada pasien PPOK: 8 studi dilakukan
secara ex vivo pada jaringan bronkial terisolasi manusia yang dikumpulkan dari sub
injeksi tanpa riwayat penyakit saluran napas obstruktif kronik (Cazzola et al., 2014,
2016a, 2016b; Calzetta et al., 2013, 2015b, 2017a, 2018c, 2019a), 2 penelitian
dilakukan baik secara ex vivo pada jaringan bronkial terisolasi manusia dan
in vivo pada pasien COPD (Cazzola et al., 2015a, 2015b), 1 penelitian dilakukan
secara ex vivo pada jaringan bronkial terisolasi manusia yang dikumpulkan dari COPD
pasien (Rogliani et al., 2020a), 1 penelitian adalah kumpulan analisis dari 2
Machine Translated by Google
P. Rogliani dkk.
uji coba terkontrol acak pada pasien PPOK sedang hingga sangat berat (Donohue et al.,
2016), dan 1 penelitian dilakukan secara in vitro sel otot polos saluran napas manusia
(ASM) manusia (Fogli et al., 2013).
3.1. Kombinasi ganda
3.1.1. Uji klinis Long-
acting ÿ2-adrenoceptor (AR) agonis (LABA) indacaterol (IND) 50 ÿg dan long-acting
muskarinic antagonist (LAMA) glyco pyrronium bromide (GLY) 150 ÿg diberikan sebagai
kombinasi bebas untuk pasien PPOK yang diinduksi aditif efek bronkorelaksan yang
menyebabkan peningkatan volume ekspirasi paksa pada detik pertama (FEV1) antara 5
menit dan 3 jam setelah inhalasi, dan interaksi sinergis terdeteksi hanya 15 menit setelah
pemberian kombinasi (Cazzola et al., 2015a).
LABA formoterol fumarate (FF) 9 ÿg dan LAMA aclidinium bromide (ACL) 322 ÿg
yang diberikan sebagai kombinasi bebas meningkatkan FEV1 pada pasien PPOK, dengan
mencapai efek maksimal pada 120 menit pasca inhalasi (perubahan dari predosis FEV1:
137.62 15.98 mL) (Caz zola et al., 2015b). FF/ACL menimbulkan interaksi sinergis yang
stabil pada FEV1 pada 5 menit dan antara 120 menit dan 240 menit setelah inhalasi (Caz
zola et al., 2015b). Respons sinergis maksimal þ55.14 14.34% dicapai 5 menit pasca
pemberian dibandingkan dengan efek monokomponen, sedangkan antara 30 menit dan
60 menit pasca inhalasi, interaksi farmakologis bersifat aditif (Cazzola et al., 2015b).
Kombinasi antara LABA vilanterol (VI) 25 ÿg dan LAMA umeclidinium bromide
(UMEC) 62,5 ÿg meningkatkan perubahan dari baseline pada FEV1 sebesar 263 mL
pada pasien PPOK sedang hingga berat (Donohue et al., 2016). Interaksi antara VI 25
ÿg dan UMEC 62,5 ÿg sehubungan dengan melalui FEV1 kurang dari aditif penuh pada
responden ganda, aditif penuh pada responden untuk komponen mono tunggal, dan lebih
dari aditif penuh pada non-responden (Donohue et al., 2016).
3.1.2. Studi pra-klinis
3.1.2.1. Interaksi antara agonis ÿ2-AR dan antagonis muskarinik. Pada bronkus sedang,
IND/GLY menginduksi respons relaksan sinergis terhadap asetilkolin (ACh) yang sudah
pada konsentrasi rendah (IND: 0,1 nM–40,0 nM, GLY: 0,4 nM–3,4 nM) dan peningkatan
maksimal pada respons korelaksan bron adalah þ32. 51 7,86% dibandingkan dengan
efek aditif yang diharapkan (Cazzola et al., 2016b). Ketika diberikan pada konsentrasi
isoefektif yang memunculkan 20% dari efek maksimal (Emax) (EC20), IND/GLY
menghasilkan efek aditif pada bronkus sedang yang dikontrak sebelumnya oleh ACh,
sedangkan pada konsentrasi isoefektif yang menginduksi 30% Emax (EC30) interaksinya
adalah sinergis (efek delta: 0,26 0,03 dibandingkan dengan respons relaksan yang
diharapkan) (Cazzola et al., 2015a). Pada bronkus sedang yang dikontrak oleh histamin
(His), IND/GLY menginduksi efek aditif (Cazzola et al., 2016b).
Campuran isoefektif (EC20) dari konsentrasi rendah IND/GLY secara sinergis
mengendurkan tonus kontraktil bronkial yang diinduksi oleh stimulasi medan listrik (EFS)
pada 10 Hz (EFS10Hz) (Cazzola et al., 2016b). Campuran obat menghasilkan efek
relaksan maksimal 58,82 15,32%, yang meningkat hingga 71,95 2,37% pada '3 jam
pasca pemberian dan bronkorelaksasi tetap stabil hingga 12 jam (Cazzola et al., 2016b).
Respon relaksan sinergis maksimal pada stimulasi transmural adalah þ32.18 5.44% lebih
besar dari efek aditif yang diharapkan (Cazzola et al., 2016b).
IND/GLY secara sinergis merilekskan saluran udara kecil yang dikontrak sebelumnya
oleh Ach pada konsentrasi rendah (IND: 0,03 ÿM–0,13 ÿM, GLY: 0,2 nM–1,5 nM) dan
menghasilkan respons relaksan yang meningkat sebesar þ28,46 5,35% dibandingkan
dengan efek aditif yang diharapkan (Cazzola et al., 2016b).
FF/ACL secara sinergis mengendurkan bronkus sedang yang dikontrak oleh ACh
yang sudah pada konsentrasi rendah (FF: 0,84 nM–1,20 nM, ACL: 1,15
3
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
nM–2.15 nM) (Cazzola et al., 2014), dan peningkatan maksimal yang dicapai dalam
respons bronchorelaxant adalah þ18.37 2.72% dibandingkan dengan efek aditif yang
diharapkan (Cazzola et al., 2014). Analisis interaksi obat menegaskan bahwa pada
konsentrasi isoefektif yang menginduksi EC30, FF/ACL menghasilkan efek relaksan
sinergis sebesar 69,31 2,59%, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi tidak ada
bukti sinergi yang diamati (Cazzola et al., 2014). Sinergisme sedang hingga kuat
terdeteksi dalam kisaran konsentrasi isoefektif 0,5 nM10 nM untuk FF dan 0,6 nM–90 nM
untuk ACL (Cazzola et al., 2015b). Hasil ini dikonfirmasi dalam studi isobologram dan
dengan nilai Indeks Kombinasi (CI) mulai dari 0,131 hingga 0,142 (nilai CI <1 menunjukkan
sinergisme) (Cazzola et al., 2015b). Pada bronkus sedang yang dikontrak oleh EFS10Hz,
FF/ACL yang diberikan pada konsentrasi iso efektif yang menginduksi EC20 menghasilkan
relaksasi maksimal 69,74 6,35%, yang meningkat hingga 82,36 2,54% pada '3,3 jam
pasca pemberian (Cazzola et al., 2014). Konsentrasi FF/ACL yang rendah menginduksi
efek relaksan sinergis yang bertahan selama 6 jam pasca perawatan (Cazzola et al.,
2014). Peningkatan maksimal dalam respon bronkorelaksan adalah þ55.12 9,37% lebih
besar dari respon aditif yang diharapkan dan dicapai 1,4 jam pasca pemberian (Cazzola
et al., 2014). FF/ACL juga secara sinergis merilekskan saluran udara kecil yang dikontrak
sebelumnya oleh ACh (FF 1.8 nM–63.0 nM, ACL 3.2 nM–1.0 ÿM), menghasilkan respons
bronkorelaksan maksimal þ19.67 0.85% dibandingkan dengan efek aditif (Cazzola et al.,
2014). Pada saluran napas kecil, interaksi antara FF dan ACL menghasilkan peningkatan
area luminal sebesar 69,89 2,28% dibandingkan dengan monokomponen (Cazzola et al.,
2014).
VI / UMEC diberikan pada rasio konsentrasi 22:55 yang mereproduksi kombinasi
dosis tetap (FDC) yang saat ini disetujui (US Food and Drug Administration, 2016),
menghambat respons kontraktil yang diinduksi oleh EFS1–50Hz di bronkus sedang,
meninggalkan kontraktilitas residual sebesar 13,23 9,07% dibandingkan dengan
monokomponen (Calzetta et al., 2017a).
VI/UMEC yang diberikan pada rasio konsentrasi 22:55 benar-benar mengendurkan tonus
bronkial dan mencapai Emax pada 10 Hz sebesar 99,6 8,0% (Calzetta et al., 2017a).
Namun demikian, ketika diberikan pada konsentrasi rendah hingga tinggi, VI plus UMEC
menghasilkan efek bronkorelaksan aditif, bukan sinergis pada nada kontraktil yang
diinduksi oleh EFS3–25Hz (Calzetta et al., 2017a). Memang, ditunjukkan bahwa pada
rasio konsentrasi 22:55, VI menghasilkan dosis rendah dan dosis UMEC berlebih untuk
EC25-75, dan konsentrasi dalam kombinasi obat agak seimbang hanya untuk efek aditif
pada EC90, tanpa bukti interaksi sinergis (Calzetta et al., 2017a). Sebaliknya, VI plus
UMEC diberikan pada konsentrasi isoefektif rendah hingga sangat rendah, berbeda dari
rasio konsentrasi 22:55, menginduksi relaksasi sinergis yang kuat hingga sangat kuat
dari bronkus sedang yang dikontrak oleh EFS3–25Hz (VI: 68,75 nM–137,50 nM , UMEC:
0,23 nM–0,47 nM) (Calzetta et al., 2017a). Peningkatan maksimal respon relaksan yang
ditimbulkan oleh campuran obat adalah þ41,40 5,81% dibandingkan dengan
monokomponen, yang mengarah ke efek relaksan submaksimal sebesar 81,4 5,81%
(Calzetta et al., 2017a).
Kombinasi antara LABA olodaterol (OLO) dan LAMA tiotropium bromide (TIO) yang
diberikan pada konsentrasi rendah menghasilkan efek relaksan sinergis yang kuat hingga
sangat kuat pada bronkus sedang dan saluran udara kecil yang sebelumnya dikontrak
oleh carbachol (CCh) (bronkus sedang: OLO : 3 nM–160 nM, TIO: 9 nM–54 nM; saluran
udara kecil: OLO 1,5 nM–25 nM, TIO 1,5 nM–3,6 nM). Respons bronkorelaksan yang
lebih tinggi adalah þ22.13 4.42% pada bronkus sedang dan þ26.31 12.39% pada saluran
udara kecil, dibandingkan dengan efek aditif yang diharapkan (Calzetta et al., 2019a).
OLO/TIO juga menimbulkan relaksasi bronkial sinergis dari bronkus sedang yang
dikontrak oleh EFS10Hz, yang dipertahankan dari 2 jam hingga 9 jam pasca perawatan,
dan menghasilkan respons relaksasi maksimal sebesar þ29,37 7,59% dibandingkan
dengan efek aditif yang diharapkan (Calzetta et al., 2019a). Ketika diberikan pada
konsentrasi isoefektif rendah (EC20), OLO/TIO menginduksi relaksasi maksimal 38,50
11,56%, efek yang lebih ditingkatkan hingga 73,60 3,10% pada 11 jam pasca pemberian
dan tetap stabil selama 12 jam (Calzetta et al ., 2019a).
Machine Translated by Google
P. Rogliani dkk.
3.1.2.2. Interaksi antara agonis ÿ2-AR dan kortikosteroid inhalasi. FF dikombinasikan
dengan kortikosteroid inhalasi (ICS) beclomethasone dipropionate (BDP) yang diberikan
pada rasio konsentrasi 6:100 mereproduksi FDC yang saat ini tersedia untuk pengobatan
asma (Dhillon dan Keating, 2006), bronkus sedang yang direlaksasi secara sinergis
yang dikontrak oleh Nya (Calzetta et al., 2018c). Dipastikan bahwa pada rasio
konsentrasi 6:100, FF/BDP merupakan kombinasi seimbang yang mendorong sinergi
dari konsentrasi rendah ke tinggi (Calzetta et al., 2018c). Efek sinergis bronkorelaksan
maksimal þ28,73 7,25% dicapai dengan FF/BDP 0,6/10 ng/mL, dibandingkan dengan
efek aditif yang diharapkan (Calzetta et al., 2018c). Sinergisme sudah terdeteksi pada
konsentrasi rendah yang menginduksi 25% Emax, sedangkan untuk konsentrasi yang
memunculkan 50% Emax tingkat sinergismenya kuat (Calzetta et al., 2018c).
Pada saluran napas kecil yang dikontrak oleh His, FF/BDP menghasilkan efek
bronkorelaksan sinergis, dan bila dikombinasikan pada 0,06/1 ÿg/mL, FF/BDP
menginduksi relaksasi maksimal sebesar þ20,41 4,10% lebih besar daripada efek aditif
( Calzetta et al., 2018c). Pendekatan CI menunjukkan bahwa rasio konsentrasi FF/BDP
6:100, menghasilkan interaksi sinergis yang lebih besar ketika diberikan pada
konsentrasi yang lebih tinggi, sehingga tingkat sinergi secara langsung berkaitan
dengan konsentrasi campuran obat: itu kuat pada rentang konsentrasi menginduksi 25–
50% Emax dan sangat kuat bila diberikan pada konsentrasi yang lebih tinggi (Cal zetta
et al., 2018c).
Pada bronkus medium peka pasif yang dikontrak oleh His, sebuah prosedur yang
mereproduksi ex vivo hyperresponsiveness jalan napas (AHR) khas asma, FF/BDP
menginduksi interaksi sinergis yang tetap stabil pada rentang konsentrasi 0,06/1 ng/mL
– 6 /100 ng/mL, menghasilkan efek bronkorelaksan sinergis maksimal þ12.74 4.62%
lebih besar daripada efek aditif (Calzetta et al., 2018c).
Dipastikan bahwa pada rasio konsentrasi 6:100, FF/BDP merupakan kombinasi
seimbang yang menghasilkan respons sinergis dari konsentrasi rendah hingga tinggi
(Calzetta et al., 2018c).
Pada saluran udara kecil yang peka secara pasif yang diprakontrak oleh His, FF/
BDP yang diberikan pada 0,6/10 ng/mL menimbulkan respons elaxant bronkus sinergis
maksimal sebesar þ20,04 2,18%, dibandingkan dengan efek aditif (Calzetta et al.,
2018c). Pendekatan CI menunjukkan bahwa rasio konsentrasi FF/BDP 6:100,
menghasilkan interaksi sinergis yang lebih besar ketika diberikan pada konsentrasi
yang lebih rendah, dan tingkat sinergisme berbanding terbalik dengan konsentrasi
campuran obat: sangat kuat pada rentang konsentrasi. menginduksi 15–25% Emax
dan kuat untuk konsentrasi yang menginduksi 75% Emax (Calzetta et al., 2018c).
3.1.2.3. Interaksi antara antagonis muskarinik dan steroid cortico inhalasi. LAMA GLY
yang dikombinasikan dengan ICS BDP pada konsentrasi rendah yang menginduksi
EC30 tidak berinteraksi secara sinergis dengan bronkus sedang yang tidak peka dan
saluran udara kecil yang sebelumnya dikontrak oleh His (Cazzola et al., 2016a).
Sebaliknya, pada bronkus medium dan saluran napas kecil yang tersensitisasi secara
pasif yang sebelumnya dikontrak oleh His, GLY/BDP menginduksi respons relaksan
sinergis masing-masing þ13.71 1.60% dan þ22.30 5.39%, lebih tinggi dari efek aditif
yang diharapkan (Cazzola et al., 2016a ). Bronkorelaksasi yang dicapai dengan
konsentrasi rendah GLY/BDP yang menginduksi EC30 adalah 64,71 1,60% dan 73,30
5,39% masing-masing pada bronkus sedang dan saluran
pasif (Cazzola
udara kecil
et al.,
yang2016a).
peka secara
3.1.2.4. Interaksi antara agonis ÿ2-AR dan penghambat fosfodiesterase 3/4 ganda.
Salbutamol ÿ2-AR agonis (SABA) kerja pendek dikombinasikan dengan dual
phosphodiesterase (PDE) 3/4 inhibitor ensifentrine (juga dikenal sebagai RPL554) 1 ÿM
atau 10 ÿM menginduksi efek relaksan sinergis yang lemah pada bronkus sedang yang
diprakontrak oleh ACh . Efek sinergis maksimal dicapai dengan salbutamol 100 nM plus
ensifentrine 1 ÿM (efek delta: 0,29 0,11 dibandingkan dengan respons relaksan yang
diharapkan)
(Calzetta et al., 2013). Tidak ada interaksi sinergis yang terdeteksi ketika salbutamol
dan ensifentrin digabungkan pada konsentrasi yang lebih rendah (Calzetta et al., 2013).
Ketika diberikan pada konsentrasi isomolar
4
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
(1:1), salbutamol plus ensifentrin menimbulkan interaksi sinergis yang lemah secara
keseluruhan: analisis Bliss Independent hanya mendeteksi sinyal untuk sinergisme,
sedangkan analisis berdasarkan konsep kesetaraan dosis menunjukkan tidak ada
interaksi sinergis (Calzetta et al., 2013) .
3.1.2.5. Interaksi antara antagonis muskarinik dan inhibitor dual phosphodies terase
3/4. GLY dikombinasikan dengan ensifentrin pada konsentrasi rendah (EC30) secara
sinergis mengendurkan bronkus sedang yang dikontrak oleh EFS3–25Hz, yang
mengarah ke bronkorelaksasi tertinggi setelah 50 10 menit (Calzetta et al., 2015b).
Pengurangan sinergis maksimal dalam respons kontraktil yang diinduksi EFS adalah
71,4 5,1% pada 2 jam pasca pemberian dan efeknya bertahan hingga
tonus
6 jam,
bronkial
ketika
berkurang 41,2 8,5% (Calzetta et al., 2015b). Pada bronkus sedang yang dikontrak
oleh ACh atau His, GLY/ensifentrine diberikan pada konsentrasi isoefektif rendah yang
menginduksi EC20 (GLY: 0,7 0,4 nM dan ensifentrine: 6,0 1,5 ÿM pada kontraksi
dengan ACh; GLY: 1,4 0,5 ÿM dan ensifentrine: 1,7 0,8 ÿM pada kontraksi dengan His)
menghasilkan relaksasi sinergis (efek delta: 0,46 0,03 dibandingkan dengan respon
bronkorelaksan yang diharapkan) (Calzetta et al., 2013).
Antagonis muskarinik kerja pendek (SAMA) atropin (ATR) plus ensifentrin yang
diberikan dari 1 nM hingga 10 ÿM menginduksi interaksi sinergis dalam bronkus sedang
yang dikontrak sebelumnya oleh ACh (Calzetta et al., 2013). Sinergisme maksimal
terdeteksi ketika ATR 10 nM dikombinasikan dengan ensifentrine 1 ÿM (Calzetta et al.,
2013). Adanya interaksi sinergis dikonfirmasi juga ketika ATR dan ensifentrin diberikan
pada konsentrasi isomolar (1:1) (Calzetta et al., 2013).
Pada saluran udara kecil yang dikontrak oleh CCh, GLY/ensifentrine diberikan
pada konsentrasi rendah hingga menengah (EC30-40) secara sinergis meningkatkan
bronkorelaksasi sebesar þ21,05 4,02% dibandingkan dengan efek aditif yang diharapkan
(Calzetta et al., 2015b) . GLY plus ensifentrin yang diberikan pada konsentrasi isoefektif
rendah (EC30) meningkatkan area luminal saluran udara kecil sebesar 69,08 2,41%
dibandingkan dengan respons aditif (Calzetta et al., 2015b). Interaksi sinergis maksimal
adalah þ28.04 8.66% pada '30 menit pasca pemberian, dibandingkan dengan efek
aditif (Calzetta et al., 2015b). Bronkorelaksasi yang diinduksi oleh GLY/ensi fentrine
pada konsentrasi rendah (EC30) bertahan hingga 6 jam pasca perawatan, ketika area
luminal masih meningkat sebesar þ29.30 2.04% dibandingkan dengan efek
monokomponen. Emax terdeteksi setelah '1 jam pasca pemberian, dengan luas bronkial
lumen
meningkat sebesar þ65.60 9,20% (Calzetta et al., 2015b).
3.1.2.6. Interaksi antara agonis ÿ2-AR dan ligan reseptor gamma yang diaktifkan
proliferator. Salbutamol yang dikombinasikan dengan ligan rosiglitazone (RGZ) reseptor
aktif proliferator gamma (PPARÿ) atau pros taglandin J2 yang diberikan dari 0,1 ÿM
hingga 0,5 ÿM, secara sinergis menghambat proliferasi sel ASM yang distimulasi
dengan faktor pertumbuhan (Fogli et al., 2013). Ketika campuran obat diberikan pada
konsentrasi 2,3-12,4 kali lipat lebih rendah dari monokomponen, pertumbuhan sel
berkurang sebesar '50,0% (Fogli et al., 2013).
3.2. Kombinasi rangkap tiga
3.2.1. Interaksi antara kortikosteroid inhalasi, agonis ÿ2-AR, dan antagonis
muskarinik Kombinasi triple ICS/LABA/LAMA dari BDP/FF/GLY diberikan pada
rasio konsentrasi 100:6:12,5 mereproduksi FDC yang saat ini disetujui (Rogliani et
al., 2020b ) secara sinergis mengendurkan bronkus sedang yang peka secara pasif
dan saluran udara kecil yang sebelumnya dikontrak oleh His (Rogliani et al., 2020a).
Bronkus sedang, efek bronkorelaksan sinergis maksimal terdeteksi ketika BDP/FF/GLY
diberikan pada 1/0,06/0,125 ng/mL, sedangkan pada saluran udara kecil, sinergi
maksimal dicapai dengan BDP/FF/GLY 10/0,6/1,25 ng /mL (Rogliani et al., 2020a).
BDP/FF/GLY juga menghasilkan interaksi sinergis pada bronkus sedang dan
saluran napas kecil yang dikumpulkan dari pasien PPOK dan pra
Machine Translated by Google
P. Rogliani dkk.
dikontrak oleh CCh, model ex vivo dari COPD stabil (Rogliani et al., 2020a).
Pada bronkus PPOK sedang, respons elaxan bronkus sinergis maksimal
dicapai dengan BDP/FF/GLY 1/0.06/0.125 ÿg/mL adalah þ51.64 4,41% lebih
besar dari efek aditif, sedangkan pada PPOK saluran napas kecil yang diobati
dengan BDP/FF/GLY 3/0.18/0.375 ng/mL, respon sinergis maksimal adalah
þ28.85 5.01% lebih tinggi dari efek iklan yang diharapkan (Rogliani et al.,
2020a). Dalam bronkus medium yang peka secara pasif, tingkat interaksi
sinergis secara konstan sangat kuat di berbagai konsentrasi yang menginduksi
25–90% Emax (Rogliani et al., 2020a). Pada saluran udara kecil yang peka
secara pasif, BDP/FF/GLY menghasilkan sinergi yang sangat kuat pada
konsentrasi yang menginduksi 25–75% Emax dan sinergi yang kuat untuk
konsentrasi yang menginduksi 90% Emax (Rogliani et al., 2020a). Dalam
bronkus sedang yang dikumpulkan dari donor PPOK, BDP/FF/GLY
menghasilkan sinergi yang sangat kuat secara konstan ketika diberikan pada
konsentrasi yang memunculkan 25–90% Emax, sedangkan pada saluran
udara kecil COPD, sinergisme rendah pada konsentrasi yang menginduksi
25% Emax, kuat untuk konsentrasi menginduksi 50% Emax, dan sangat kuat
untuk konsentrasi yang memunculkan 75% Emax (Rogliani et al., 2020a).
4. Diskusi
Bukti saat ini menunjukkan bahwa kombinasi obat yang memodulasi
kontraktilitas bronkus menginduksi efek relaksan sinergis ketika komponen
individu digabungkan pada konsentrasi isoefektif (Caz zola et al., 2014, 2015b;
Calzetta et al., 2013, 2017a). Sejak tahun 1990-an, diketahui bahwa kombinasi
obat pada konsentrasi isoefektif merupakan kondisi optimal untuk mencapai
sinergi (Berenbaum, 1988).
Ada beberapa mekanisme yang mendasari menjelaskan sifat interaksi
obat. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian farmakologi telah diarahkan
untuk menjelaskan apa yang menyebabkan sinergi antara LABA dan LAMA
(Calzetta et al., 2015a, 2018b; Cazzola dan Molimard, 2010).
LABA mengaktifkan ÿ2-AR yang pada gilirannya meningkatkan sintesis siklik
adenosin monofosfat (cAMP), mediator utama relaksasi ASM.
Di sisi lain, LAMA menghambat reseptor ACh muskarinik M3 (mAChR) yang
diekspresikan pada sel ASM sehingga mengurangi pelepasan kalsium
intraseluler dan menghambat aktivitas protein kinase C serta mencegah
kontraktilitas ASM (Calzetta et al., 2015a).
Aktivasi ÿ2-ARs dan blokade M3 mAChR menginduksi interaksi peralihan
reversibel antara saluran Kþ yang diaktifkan Caþþ dan protein tirosin kinase,
keduanya penting untuk peningkatan level cAMP di ASM dan konsekuen
bronkorelaksasi (Calzetta et al., 2017b ). Khususnya, pada neuron parasimpatis
postganglionik, LABA secara tidak langsung mengurangi pelepasan ACh
dengan aktivasi ÿ2-AR, dan LAMA memblokir transmisi ganglionik dengan
menghambat M1 mAChR, yang memfasilitasi reseptor nikotinik ÿ7 (Calzetta
et al., 2017b).
Berbeda dari bronkus sedang, saluran udara kecil dicirikan oleh kontrol
kolinergik non-saraf dari nada ASM, di mana epitel memainkan peran penting
(Cazzola et al., 2016b). Secara khusus, kombinasi LABA / LAMA mengaktifkan
ÿ2-ARs dan memblokir M3 mAChR yang diekspresikan pada sel epitel
bronkial, sehingga menginduksi aksi penghambatan pada pelepasan ACh non-
neurogenik, efek yang dimediasi oleh transporter kationik organik (Cazzola et
al., 2016b). Secara bersama-sama, pembicaraan silang yang kompleks antara
jalur adrenergik dan kolinergik mengarah pada interaksi sinergis antara LABA
dan LAMA dan mendukung alasan farmakologis untuk menggabungkan
bronkodilator dengan mekanisme aksi yang berbeda (van der Molen dan
Cazzola, 2012).
Menariknya, beberapa studi pra-klinis menunjukkan bahwa sinergisme
LABA/LAMA adalah efek kelas, bukan hasil kombinasi obat tertentu (Cazzola
et al., 2014, 2016b; Calzetta et al., 2017a, 2019a), dan memiliki juga telah
dibuktikan dalam uji klinis yang dilakukan pada pasien PPOK (Cazzola et al.,
2015a, 2015b; Donohue et al., 2016). Namun, kami harus menyoroti bahwa
tingkat interaksi pada FEV1 yang diinduksi oleh kombinasi LABA/LAMA dalam
uji klinis percontohan kecil (Cazzola et al., 2015a, 2015b) kurang luas bila
dibandingkan dengan interaksi sinergis yang terdeteksi dalam studi pra-klinis. .
Selain itu, data dari uji coba terkontrol acak Tahap III melaporkan hanya supra-
aditif tetapi tidak
5
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
interaksi sinergis pada FEV1 ketika terapi bronkodilatasi ganda diberikan
bahkan kepada pasien PPOK responden (Donohue et al., 2016).
Hasil dari dua studi (Calzetta et al., 2017a; Cazzola et al., 2015a) telah
menimbulkan kekhawatiran besar tentang sifat interaksi obat yang terdeteksi
dengan FDC yang saat ini dipasarkan IND/GLY 150/50 ÿg dan UMEC/VI
62.5/25 ÿg: kombinasi agen tunggal pada rasio konsentrasi FDC menimbulkan
efek aditif, sedangkan kombinasi obat pada konsentrasi isoefektif rendah
menghasilkan interaksi sinergis. Perbedaan ini dapat dijelaskan dengan
kombinasi obat yang tidak seimbang antara monokomponen (Calzetta et al.,
2019b).
Sebaliknya, tampaknya FDC lebih lanjut, seperti FF/ACL 9/322 ÿg (Cazzola et
al., 2015b) dan OLO/TIO 5/5 ÿg (Calzetta et al., 2019b), diseimbangkan
dengan benar untuk mendapatkan sinergis relaksasi bronkus. Jadi, meskipun
ada beberapa perbedaan antara penyelidikan pra-klinis dan studi Fase III,
terutama karena kesulitan intrinsik dalam menerjemahkan data dari penelitian
sains dasar ke studi manusia (Seyhan, 2019), temuan ini menyoroti kebutuhan
yang kuat untuk menyeimbangkan dosis obat tunggal secara memadai.
komponen dalam FDC, untuk memenuhi konsep efektivitas iso dan mendukung
interaksi sinergis (Calzetta et al., 2017a, 2019b).
Bertentangan dengan apa yang diketahui tentang kombinasi LABA/LAMA,
masih ada celah tertentu dalam memahami mekanisme intim yang mengarah
pada interaksi sinergis antara LABA dan ICS (Calzetta et al., 2018d). Tentu
saja, ICSs meningkatkan ekspresi ÿ2-ARs dan menghambat down-regulation
mereka sebagai respon terhadap aktivasi kronis pada tingkat sel ASM,
sedangkan LABAs dapat mempotensiasi tindakan anti-inflamasi ICSs dalam
sel-sel struktural dan inflamasi saluran napas (Pelaia et al. , 2015).
Tujuan utama pengobatan asma adalah untuk mencapai pengendapan
obat yang memadai ke saluran udara distal, yang biasanya dicapai hanya
dengan sepertiga dari dosis dan sangat terlibat dalam pengendalian asma,
tingkat keparahan, dan risiko eksaserbasi (Nicolini et al., 2008). ; Corradi et
al., 2014; Carr et al., 2017). Dalam hal ini, sangat penting bukti bahwa pada
saluran udara kecil, FF/BDP yang diberikan pada rasio konsentrasi 6:100
menimbulkan sinergi yang sangat kuat pada konsentrasi rendah (Calzetta et
al., 2018d). Ini bisa menjelaskan kemanjuran superior dalam pengendalian
asma yang dicapai dengan FF/BDP 24/400 ÿg FDC yang diberikan melalui
formulasi ekstrafine, dibandingkan dengan agen non-ekstrafin yang diberikan
dengan dosis ekuivalen (Huchon et al., 2009). Dampak menguntungkan ini
selanjutnya dikuatkan oleh studi percontohan yang menunjukkan bahwa FF/
BDP tidak hanya meningkatkan kapasitas penutupan saluran udara kecil,
tetapi juga mengurangi hiperresponsif bronkus pada saluran udara yang lebih besar (Scich
Bukti klinis yang muncul menunjukkan penggunaan LAMA plus ICS untuk
asma (Lipworth, 2014), dan alasan farmakologis potensial yang mendukung
kombinasi ini baru saja tersedia (Cazzola et al., 2016a). Pemberian akut GLY
plus BDP menginduksi efek bronkorelaksan sinergis dalam model ex vivo
asma bronkial (Cazzola et al., 2016a). Interaksi sinergis antara GLY dan BDP
mungkin terutama dijelaskan oleh peningkatan sintesis cAMP, yang jauh lebih
besar dibandingkan dengan saluran udara yang tidak peka (Cazzola et al.,
2016a). GLY mungkin telah menekan aktivasi M3 mAChR yang ditimbulkan
oleh pelepasan ACh endogen setelah sensitisasi pasif (Ichinose et al., 1996),
sedangkan efek BDP non-genomik yang cepat mungkin telah meningkatkan
respons terhadap stimulasi Gsÿ di ASM (Brichetto et al., 2003). Kedua efek
memainkan peran kunci ketika mempertimbangkan bahwa sensitisasi pasif
saluran udara meningkatkan ekspresi berpasangan M2 mAChR/Gi ,
memfosforilasi protein Gs , dengan konsekuensi penurunan sintesis cAMP,
dan mengganggu relaksasi ASM (Song et al., 2000; Hako narson et al. .,
1995).
Kombinasi triple ICS/LABA/LAMA BUD/FF/GLY yang diberikan dengan
rasio konsentrasi 100:6:12,5 menimbulkan efek sinergis bron chorelaxant
yang sangat kuat pada bronkus sedang dan saluran udara kecil (Rogliani et
al., 2020a). Interaksi sinergis ini adalah hasil dari pembicaraan silang yang
kompleks antara jalur farmakologis yang berbeda, yang akhirnya menyatu
menjadi jalur protein kinase A yang bergantung pada cAMP untuk menginduksi
bronkorelaksasi sinergis (Rogliani et al., 2020a). Menariknya, hal itu
menunjukkan bahwa sinergi itu lazim
Machine Translated by Google
P.Rogliani dkk.
terkait dengan aktivitas reseptor glukokortikoid antar sel, dan sebagian
terkait dengan aktivasi protein Gs sebagai bagian dari jalur transduksi sinyal
ÿ2 (Rogliani et al., 2020a).
Pencarian berkelanjutan untuk kelas obat baru dan kombinasi dengan
profil keamanan yang lebih baik untuk pasien asma atau PPOK telah
mengarah pada pengembangan pengobatan yang menjanjikan dengan
ensifentrin (Calzetta et al., 2015b). Menariknya, menggabungkan ensifentrine
dengan GLY atau atropin menginduksi relaksasi sinergis ASM (Calzetta et
al., 2013, 2015b), yang secara mengejutkan bertahan lama ketika ensifentrine
dikombinasikan dengan GLY (Calzetta et al., 2015b). Sebaliknya, tidak ada
bukti sinergi dengan kombinasi ensifentrin plus salbutamol, bahkan ketika
monokomponen digabungkan pada konsentrasi isoefektif (Calzetta et al.,
2015b). Alasan farmakologis untuk menggabungkan ensifentrin dengan
LAMA, bukan LABA, belum dibuktikan.
Namun, kurangnya sinergi antara ensifentrin dan salbutamol dapat terjadi
6
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
dijelaskan dengan mempertimbangkan bahwa dua obat yang berbeda dapat
menimbulkan interaksi sinergis hanya ketika mereka bekerja pada jalur
farmakologis yang berbeda (Cazzola et al., 2016b). Dalam hal ini, ensifentrine
meningkatkan kadar cAMP karena merupakan penghambat ganda PDE3/4,
yang merupakan protein efektor hilir dari jalur pensinyalan simpatik yang
diaktifkan oleh ÿ2-ARs (Cazzola et al., 2019). Sebaliknya, ensifentrin dan
LAMA difokuskan pada jalur transduksi sinyal yang benar-benar berbeda,
yang pada akhirnya menyatu untuk mendapatkan efek bronkorelaksan ASM
(Calzetta et al., 2015b, 2018b). Menjelaskan mekanisme yang mendasari
interaksi sinergis antara ensifentrin dan LAMAs akan merupakan langkah
maju yang besar dalam penelitian pernapasan.
Kombinasi antara agonis ÿ2 dan ligan reseptor gamma (PPARÿ) yang
diaktifkan proliferator dikandung dengan tujuan menargetkan proliferasi sel
daripada relaksasi nada ASM: bahwa remodeling saluran napas memang
merupakan fitur patologis penting dari penyakit kronis.
Gambar 2. Mekanisme aksi yang terbukti mengarah
pada interaksi sinergis atau aditif dengan
menggabungkan obat aktif pada saluran udara
manusia: kombinasi LABA/LAMA (A), kombinasi
ICS/LABA (B), kombinasi ICS/LAMA (C), ICS/
Kombinasi LABA/LAMA (D), PDE3/4 inhibitor/LABA
kombinasi (E), PDE3/4 inhibitor/ kombinasi LAMA
(F). Bertindak pada jalur pensinyalan independen
yang berbeda menghasilkan efek bronkorelaksan
sinergis sesuai dengan model ketergantungan Bliss
In. Caþþ, ion kalsium; cAMP, siklik adenosin
monofosfat; GR, reseptor glukokortikoid; ICS,
kortikosteroid inhalasi; LABA, agonis ÿ2-adrenoseptor
kerja lama; LAMA, antagonis muskarinik kerja lama;
mAChR, reseptor asetilkolin muskarinik; PDE3/4,
fosfodiesterase 3 dan 4; PKC, protein kinase C;
SABA: agonis ÿ2-adrenoseptor kerja singkat.
Machine Translated by Google
P. Rogliani dkk.
asma (Fogli et al., 2013; Hough et al., 2020). Sebagai catatan, kombinasi antara ligan
PPARÿ dan salbutamol secara sinergis mengurangi proliferasi ASM dan tidak memiliki
efek sitotoksik (Fogli et al., 2013).
Properti farmakologis seperti itu menunjukkan bahwa kombinasi obat mungkin efektif
dalam mengurangi hiperplasia ASM, tanpa mempengaruhi integritas jaringan, dan
mewakili fitur penting terutama untuk pasien asma atau PPOK yang ditandai dengan
tingkat pergantian sel ASM yang cepat (Fogli et al., 2013; Barnes, 2009). Mekanisme
molekuler yang mendasari interaksi sinergis ini masih harus diklarifikasi, tetapi
dihipotesiskan bahwa ligan PPARÿ mempertahankan aksi antiproliferatif agonis ÿ2
dengan mengembalikan desensitisasi ÿ2-AR setelah paparan agonis ÿ2 yang
berkepanjangan (Fogli et al., 2011). Namun demikian, efek ini diamati hanya ketika obat
diberikan dengan konsentrasi 20 kali lipat lebih tinggi daripada yang digunakan dalam
kombinasi, sehingga tidak mungkin menjadi mekanisme utama yang bertanggung jawab
atas sinergisme (Fogli et al., 2011, 2013).
Ringkasan dari mekanisme interaksi yang telah terbukti mengarah pada efek
bronkorelaksan sinergis atau aditif pada saluran napas manusia ditunjukkan pada
Gambar 2.
5. Kesimpulan
Interaksi sinergis yang ditimbulkan oleh kombinasi obat untuk pengobatan gangguan
pernapasan kronis adalah efek kelas dan tidak spesifik untuk kombinasi obat tunggal.
Secara khusus, sinergi dapat dicapai ketika agen gabungan dicirikan oleh mekanisme
aksi yang berbeda dan bekerja melalui jalur pensinyalan berbeda yang dapat saling
berbicara satu sama lain. Memang, sinergi yang optimal hanya dapat dicapai jika agen
tunggal digabungkan pada konsentrasi isoefektif.
Konsep ini menyiratkan bahwa monokomponen harus diberikan secara bersamaan dan
mencapai tingkat yang sama dari pohon bronkial untuk menghasilkan respons
bronkorelaksan sinergis yang signifikan dan tahan lama.
Hal ini diperlukan untuk melakukan uji klinis penemuan dosis yang dirancang khusus
untuk menetapkan rasio konsentrasi optimal dari agen gabungan, sehingga
memungkinkan untuk mengidentifikasi dosis minimal untuk setiap obat untuk menginduksi
interaksi sinergis yang cukup dan mengoptimalkan bronkodilatasi.
Pendanaan
Naskah ini tidak didanai.
Pernyataan kontribusi kepengarangan CRedit
Paola Rogliani: Konseptualisasi, Metodologi, Sumber Daya, Kurasi Data, Penulisan
- draft asli, Penulisan - review & editing, Visualisasi, Pengawasan, Akuisisi pendanaan.
Beatrice Ludovica Ritondo: Metodologi, Kurasi Data, Penulisan - draft asli, Penulisan -
review & editing, Visualisasi. Bartolomeo Zerillo: Kurasi data, Penulisan - draf asli,
Penulisan - draf asli. Maria Gabriella Matera: Penulisan - draf asli, Penulisan - ulasan &
penyuntingan. Luigino Calzetta: Konseptualisasi, Metodologi, Sumber Daya, Kurasi
Data, Penulisan - draf asli, Penulisan - ulasan & pengeditan, Visualisasi, Pengawasan,
Akuisisi pendanaan.
Deklarasi kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan kepentingan keuangan/hubungan pribadi berikut yang
dapat dianggap sebagai kepentingan persaingan potensial: laporan PR hibah dan biaya
pribadi dari Boehringer Ingelheim, hibah dan biaya pribadi dari Novartis, biaya pribadi
dari AstraZeneca, hibah dan biaya pribadi dari Chiesi Farmaceutici, hibah dan biaya
pribadi dari Almirall, hibah dari Zambon, biaya pribadi dari Biofutura, biaya pribadi dari
GlaxoSmithKline, biaya pribadi dari Menarini, biaya pribadi dari Mundipharma.BLR tidak
memiliki kepentingan bersaing untuk diumumkan.- Bartolomeo Zerillo tidak memiliki
kepentingan bersaing untuk diumumkan.MGM melaporkan biaya pribadi dari Boehringer
Ingelheim, hibah dan biaya pribadi dari Novartis, biaya pribadi dari AstraZeneca, biaya
pribadi dari Chiesi
7
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
Farmaceutici, biaya pribadi dari Almirall, biaya pribadi dari ABC Farmaceutici, biaya
pribadi dari GlaxoSmithKline.LC melaporkan hibah dan biaya pribadi dari Boehringer
Ingelheim, hibah dan biaya pribadi dari Novartis, dukungan nonfinansial dari AstraZeneca,
hibah dari Chiesi Farmaceutici, hibah dari Almirall, pribadi biaya dari ABC Farmaceutici,
biaya pribadi dari Edmond Pharma, hibah dan biaya pribadi dari Zambon, biaya pribadi
dari Verona Pharma, biaya pribadi dari Ockham Biotech.
Terima kasih
Tidak ada yang diumumkan.
Referensi
Barnes, PJ, 2009. Bab 51-Kortikosteroid, Barnes, PJ, Drazen, JM, Rennard, SI, Thomson, NC,
Asma dan COPD. Pers Akademik, Oxford.
Berenbaum, MC, 1988. Metode isobolografi, aljabar, dan pencarian dalam analisis
sinergi multiagen. Selai. Kol. Toksikol. 7, 927–938.
Brichetto, L., Milanese, M., Song, P., Patrone, M., Crimi, E., Rehder, K., et al., 2003.
Beclomethasone dengan cepat menghilangkan disfungsi jalur beta 2-adrenoceptor yang
diinduksi alergen pada bronkus terisolasi manusia. Saya. J. Physiol. Mol Sel Paru. Fisik. 284,
L133–L139.
Calzetta, L., Page, CP, Spina, D., Cazzola, M., Rogliani, P., Facciolo, F., et al., 2013. Pengaruh
campuran phosphodiesterase 3/4 inhibitor RPL554 pada bronkus halus terisolasi manusia bentuk
otot. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 346, 414–423.
Calzetta, L., Matera, MG, Cazzola, M., 2015a. Interaksi farmakologis antara LABA dan LAMA di
saluran udara: mengoptimalkan sinergi. eur. J. Pharmacol. 761, 168–173.
Calzetta, L., Cazzola, M., Halaman, CP, Rogliani, P., Facciolo, F., Matera, MG, 2015b.
Karakterisasi farmakologis dari interaksi antara dual phosphodiesterase
(PDE) 3/4 inhibitor RPL554 dan glycopyrronium pada bronkus terisolasi
manusia dan saluran udara kecil. Pulsa. Pharmacol. Terapi. 32, 15–23.
Calzetta, L., Rogliani, P., Facciolo, F., Rendina, E., Cazzola, M., Matera, MG, 2017a.
Karakterisasi farmakologis dari interaksi antara umeclidinium dan vilanterol pada bronkus
manusia. eur. J. Pharmacol. 812, 147–154.
Calzetta, L., Rogliani, P., Cavalli, F., Puxeddu, E., Facciolo, F., Cazzola, M., et al., 2017b.
Protein tyrosin kinase dan KCaþþ cannel: dua sisi dari koin yang sama dalam sinergi LABA/LAMA.
Eur Respiratory Soc 50 (61: OA4407). https://doi.org/10.1183/ 1393003.congress-2017.OA4407.
Calzetta, L., Matera, MG, Rogliani, P., Cazzola, M., 2018a. LABA/BLADE ganda
bronkodilator pada penyakit paru obstruktif kronik: mengapa, kapan, dan bagaimana.
Pakar Pdt. Bernapas. Dengan. 12, 261–264.
Calzetta, L., Matera, MG, Cazzola, M., 2018b. Mekanisme farmakologis yang mengarah ke sinergi
dalam terapi bronkodilator ganda dosis tetap. Kur. Opin. Pharmacol. 40, 95–103.
Calzetta, L., Matera, MG, Facciolo, F., Cazzola, M., Rogliani, P., 2018c. Beklometason dipropionat dan
formoterol fumarat secara sinergis berinteraksi dalam bronkus sedang yang hiperresponsif dan
saluran udara kecil, 19, 65.
Calzetta, L., Matera, MG, Facciolo, F., Cazzola, M., Rogliani, P., 2018d. Beklometason dipropionat dan
formoterol fumarat secara sinergis berinteraksi dalam bronkus sedang yang hiperresponsif dan
saluran udara kecil. Bernafas. Res. 19, 65.
Calzetta, L., Rogliani, P., Page, C., Rinaldi, B., Cazzola, M., Matera, MG, 2019a.
Karakterisasi farmakologi interaksi antara tiotropium bromida dan olodaterol pada bronkus
manusia dan saluran udara kecil. Pulsa. Pharmacol. Terapi. 56, 39–50.
Calzetta, L., Matera, MG, Cazzola, M., Rogliani, P., 2019b. Mengoptimalkan strategi pengembangan
terapi kombinasi dalam kedokteran pernafasan: dari saluran udara terisolasi ke pasien. Lanjut
Ada. 36, 3291–3298.
Carr, TF, Altisheh, R., Zitt, M., 2017. Penyakit saluran napas kecil dan asma berat. Organ Alergi
Dunia . J.10, 20.
Cazzola, M., Molimard, M., 2010. Alasan ilmiah untuk menggabungkan agonis ÿ2 kerja panjang dan
antagonis muskarinik pada COPD. Pulsa. Pharmacol. Terapi. 23, 257–267.
Cazzola, M., Calzetta, L., Halaman, CP, Rogliani, P., Facciolo, F., Gavalda, A., dkk., 2014.
Karakterisasi farmakologi interaksi antara aclidinium bromide dan formoterol fumarate pada
bronkus terisolasi manusia. eur. J. Pharmacol. 745, 135–143.
Cazzola, M., Calzetta, L., Segreti, A., Facciolo, F., Rogliani, P., Matera, MG, 2015a.
Studi translasi mencari sinergi antara glikopirronium dan indacaterol.
COPD 12, 175–181.
Cazzola, M., Calzetta, L., Ora, J., Puxeddu, E., Rogliani, P., Matera, MG, 2015b.
Mencari efek sinergis antara aclidinium dan formoterol: dari bangku ke samping tempat tidur.
Bernafas. Kedokteran 109, 1305–1311.
Cazzola, M., Calzetta, L., Rogliani, P., Puxeddu, E., Facciolo, F., Matera, MG, 2016a.
Interaksi antara kortikosteroid dan antagonis muskarinik di saluran udara manusia.
Pernikahan. Pharmacol. Dokter. 36, 1–9.
Cazzola, M., Calzetta, L., Puxeddu, E., Ora, J., Facciolo, F., Rogliani, P., et al., 2016b.
Karakterisasi farmakologis dari interaksi antara glikopirronium bromida dan indacaterol
fumarate pada bronkus terisolasi manusia, saluran udara kecil dan sel epitel bronkial. Bernafas.
Res. 17, 70.
Cazzola, M., Rogliani, P., Matera, MG, 2019. Masa depan bronkodilatasi: mencari kelas
bronkodilator baru. eur. Bernafas. Wahyu 28, 190095.
Machine Translated by Google
P.Rogliani dkk.
Chou, TC, 2006. Landasan teoritis, desain eksperimental, dan simulasi komputerisasi sinergisme dan
antagonisme dalam studi kombinasi obat. Pharmacol. Wahyu 58, 621–681.
Corradi, M., Chrystyn, H., Cosio, B. G., Pirozynski, M., Loukides, S., Louis, R., et al., 2014.
NEXThaler, inhaler bubuk kering inovatif yang memberikan kombinasi tetap ekstra
halus beklometason dan formoterol untuk mengobati saluran napas besar dan kecil pada
penderita asma. Opini Ekspedisi. Pengiriman Obat. 11, 1497–1506.
Dhillon, S., Keating, GM, 2006. Beclometasone dipropionate/formoterol: dalam HFA
penghirup dosis terukur bertekanan tinggi. Narkoba 66, 1475–1483 diskusi 84-5.
Donohue, JF, Singh, D., Munzu, C., Kilbride, S., Gereja, A., 2016. Besaran
efek fungsi paru umeclidinium/vilanterol bergantung pada respons monoterapi: hasil dari dua
uji coba terkontrol secara acak. Bernafas. Kedokteran 112, 65–74.
Fogli, S., Pellegrini, S., Adinolfi, B., Mariotti, V., Melissari, E., Betti, L., et al., 2011.
Rosiglitazone membalikkan toleransi ÿ2-adrenoceptor yang diinduksi salbutamol pada otot
polos saluran napas. Sdr. J. Pharmacol. 162, 378–391.
Fogli, S., Stefanelli, F., Picchianti, L., Del Re, M., Mey, V., Bardelli, C., et al., 2013.
Interaksi sinergis antara ligan PPAR dan salbutamol pada proliferasi sel otot polos bronkus
manusia. Sdr. J. Pharmacol. 168, 266–275.
Hakonarson, H., Herrick, DJ, Grunstein, MM, 1995. Mekanisme gangguan responsivitas
adrenoseptor beta pada otot polos saluran napas yang peka terhadap atopik. Saya. J.
Fisik. Mol Sel Paru. Fisik. 269, L645–L652.
Hough, KP, Curtiss, ML, Blain, TJ, Liu, RM, Trevor, J., Deshane, JS, et al., 2020.
Remodeling saluran napas pada asma. Depan. Kedokteran 7, 191.
Huchon, G., Magnussen, H., Chuchalin, A., Dymek, L., Gonod, FB, Bousquet, J., 2009.
Fungsi paru-paru dan kontrol asma dengan beclomethasone dan formoterol dalam satu inhaler. Bernafas.
Kedokteran 103, 41–49.
Ichinose, M., Miura, M., Tomaki, M., Oyake, T., Kageyama, N., Ikarashi, Y., et al., 1996.
Inkubasi dengan IgE meningkatkan neurotransmisi kolinergik pada saluran napas manusia secara in vitro.
Saya. J. Respir. Kritik. Perawatan Medis. 154, 1272–1276.
Lipworth, BJ, 2014. Munculnya peran antagonis muskarinik kerja lama untuk asma. Sdr.
J.Clin. Pharmacol. 77, 55–62.
Moher, D., Shamseer, L., Clarke, M., Ghersi, D., Liberati, A., Petticrew, M., et al., 2015.
Item pelaporan pilihan untuk tinjauan sistematis dan protokol meta-analisis (PRISMA-P) 2015
pernyataan. Sistem. Wahyu 4, 1.
Penelitian Terkini dalam Farmakologi dan Penemuan Obat 2 (2021) 100009
Nicolini, G., Scichilone, N., Bizzi, A., Papi, A., Fabbri, LM, 2008. Beklometason/
kombinasi tetap formoterol untuk pengelolaan asma: pertimbangan pasien.
Terapi. Klinik. Manajer Risiko. 4, 855–864.
Pedder, H., Sarri, G., Keeney, E., Nunes, V., Dias, S., 2016. Ekstraksi data untuk panduan meta-
analisis kompleks (DECiMAL). Sistem. Wahyu 5, 212.
Pelaia, G., Muzzio, CC, Vatrella, A., Maselli, R., Magnoni, MS, Rizzi, A., 2015.
Dasar farmakologis dan pemikiran ilmiah yang mendasari penggunaan kortikosteroid inhalasi/
kombinasi agonis ÿ2-adrenergik kerja lama dalam pengobatan penyakit paru obstruktif kronik.
Opini Ekspedisi. Apoteker. 16, 2009–2021.
Quirce, S., Domínguez-Ortega, J., Barranco, P., 2015. Antikolinergik untuk pengobatan asma. J
Investigasi. Alergol. klinik. Imunol. 25, 84–93 mungkin 4-5.
Rogliani, P., Matera, MG, Facciolo, F., Page, C., Cazzola, M., Calzetta, L., 2020a.
Beklometason dipropionat, formoterol fumarat dan glikopirronium bromida: sinergi terapi
kombinasi rangkap tiga pada otot polos saluran napas manusia ex vivo, 177,
1150–1163.
Rogliani, P., Matera, MG, Facciolo, F., Page, C., Cazzola, M., Calzetta, L., 2020b.
Beklometason dipropionat, formoterol fumarat dan glikopirronium bromida: sinergi terapi
kombinasi tiga pada otot polos saluran napas manusia ex vivo. Sdr. J.
Pharmacol. 177, 1150–1163.
Schardt, C., Adams, MB, Owens, T., Keitz, S., Fontelo, P., 2007. Pemanfaatan kerangka kerja PICO
untuk meningkatkan pencarian PubMed untuk pertanyaan klinis. BMC Med. Inf. Keputusan.
Membuat 7, 16.
Scichilone, N., Battaglia, S., Sorino, C., Paglino, G., Martino, L., Paterno, A., et al., 2010.
Efek beclomethasone / formoterol inhalasi ekstra halus pada saluran udara besar dan kecil pada asma.
Alergi 65, 897–902.
Seyhan, AA, 2019. Hilang dalam terjemahan: lembah kematian melintasi kesenjangan praklinis dan klinis–identifikasi
masalah dan mengatasi hambatan. Terjemahan Kedokteran Komunal. 4, 1–19.
Song, P., Milanese, M., Crimi, E., Bruzzone, S., Zocchi, E., Rehder, K., et al., 2000. Disfungsi protein Gs pada
manusia yang ditantang alergen diisolasi secara pasif bronkus peka. Saya. J. Physiol. Mol Sel Paru. Fisik.
279, L209–L215.
Us Food and Drug Administration, 2016. ANORO® ELLIPTA® dengan Aman dan Efektif.
ID Referensi: 3891924. van
der Molen, T., Cazzola, M., 2012. Di luar fungsi paru-paru dalam manajemen COPD: efektivitas terapi
kombinasi LABA/LAMA pada hasil yang berpusat pada pasien.
Formal. Peduli Respira. J. : J. General Practice Airways Group 21, 101–108.