Anemia Hemolitik

Autoimun (AHAI)
Nur Suryawan, dr., SpA(K), M.Kes
Divisi Hematologi Onkologi Anak
Departemen/KSM Ilmu Kesehatan Anak FKUP/RSHS Bandung
 Definisi
•Kelainan autoimun yang ditandai dengan
penghancuran sel darah merah (SDM) oleh auto
antibodi
•Anemia Hemolitik Autoimun (AHAI) merupakan
keadaan yang relatif jarang terjadi
•Diduga adanya kombinasi faktor genetik dan
lingkungan

Hill QA, Hill A, Berentsen S. Defining autoimmune hemolytic anemia: A systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv. 2019;3(12):1897–906 .
Klasifikasi Anemia Hemolitik Autoimun (AHAI)
• Berdasarkan Penyebab :
• AHAI Idiopatik (primer)
• AHAI Sekunder 🡺 lebih sering terjadi dan berhubungan dengan :

Leukemia limfositik kronis (CLL), Limfoma, Lupus Eritematosus

Sistemik (SLE), Infeksi, Defisiensi imun primer
• Berdasarkan suhu tubuh :
• AHAI tipe hangat (70% kasus)🡺 terjadi reaksi antara eritrosit yang dilapisi antibodi
IgG kemudian difagositosis oleh makrofag pada suhu tubuh normal (37°C)
• AHAI tipe dingin 🡺 Eritrosit terlapisi antibodi IgM yg mengaktifkan sistem
komplemen dan menyebabkan lisis eritrosit dalam sirkulasi pada suhu tubuh
yang lebih rendah

Sève P, Philippe P, Dufour JF, Broussolle C, Michel M. Autoimmune hemolytic anemia: classification and therapeutic approaches. Expert rev hematol. 2008;1(2):189–204.
 Klasifikasi Anemia Hemolitik Auto Imun

Sève P, Philippe P, Dufour JF, Broussolle C, Michel M. Autoimmune hemolytic anemia: classification and therapeutic approaches. Expert rev hematol. 2008;1(2):189–204.
 Epidemiologi
• Kondisi jarang terjadi pada sekitar 1-3 kasus per 100.000 anak/tahun
• Penelitian di Brazil :
• AHAI menyerang anak segala usia (58% <2 tahun, 13% 2-6 tahun, 29% 7-18
tahun)
• ♂>♀=2:1
• Penelitian di Eropa 🡺 sedikit lebih banyak pada anak laki-laki sekitar 57%
tetapi sekitar 66% pasien dengan AHAI hangat adalah perempuan
• Penyebab AHAI hangat sekunder yg paling sering dilaporkan pada anak
yaitu infeksi dan Sindrom Evans

Contente A, Carvalho F, Campos T, Gomes T. Clinical-epidemiological profile of pediatric patients with autoimmune hemolytic anemia in a reference center. Residência pediátrica. 2021;11(3):1–5.
Tranekær S, Hansen DL, Frederiksen H. Epidemiology of secondary warm autoimmune haemolytic anaemia—a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2021;10(6):1–13.
 Etiologi dan Faktor Risiko
• Faktor genetik :
• Hubungan yg kuat antara gen HLA spesifik dengan AHAI 🡺 HLA-B8 dan BW6
• Studi molekuler pada konfigurasi rantai berat dan ringan immunoglobulin 🡺
keterlibatan gen IGHV4-34, IGHV3, dan IGHV3-20 pada AHAI dingin
• Sel T CD8+ klonal dan polimorfisme G dari CTLA-4 🡺 dilaporkan sebagai penanda
disregulasi imunitas pasien AHAI
• Adanya mutasi pada gen yg terkait dengan defisiensi imun primer pada pasien AHAI
pediatrik dengan Sindrom Evans 🡺 memengaruhi tingkat keparahan penyakit dan respons
pengobatan
• Kondisi lain yang dikaitkan dengan perkembangan AHAI :
• Penyakit sel sabit, sindrom Kabuki, common variable immunodeficiency (CVID),
sindrom Sjogren primer, dan SLE
• Infeksi Parvovirus B19, virus hepatitis, dan Mycoplasma Pneumoniae 🡺 memicu AHAI
• Obat penisilin, fludarabine 🡺 pengembangan antibodi penyebab AHAI
• Obat anti-kanker baru : immune checkpoint inhibitor 🡺 reaksi auto imun berat
1. Barcellini W, Giannotta J, Fattizzo B. Autoimmune hemolytic anemia in adults: primary risk factors and diagnostic procedures. Expert Rev Hematol [Internet]. 2020;13(6):585–97.
2. Kruizinga MD, van Tol MJD, Bekker V, Netelenbos T, Smiers FJ, Bresters D, et al. Risk Factors, Treatment, and Immune Dysregulation in Autoimmune Cytopenia after Allogeneic Hematopoietic Stem
Cell Transplantation in Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant [Internet]. 2018;24(4):772–8.
 Patogenesis
Anemia Hemolitik Autoimun Hangat (w-AHAI)
• Pada w-AHAI, antibodi yg paling
berperan adalah IgG 🡺 berikatan
dengan antigen di eritrosit dan
menghasilkan eritrosit yg teropsonisasi
• Makrofag berikatan dengan region
Fc pada IgG 🡺 fagositosis eritrosit
• Fagositosis eritrosit biasanya tidak
komplit 🡺 sferosit 🡺 dihancurkan di
lien (extravascular hemolisis)
• Eritrosit yang teropsonisasi
membentuk kompleks
antigen-antibodi 🡺 mengikat protein
komplemen C1 🡺 aktivasi classical
complement pathway 🡺
menghasilkan C3b 🡺 opsonisasi
eritrosit dan eritrosit terfagositosis oleh
sel Kupffer di hati
1. Berentsen, S., & Sundic, T. (2015). Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: Role of complement and potential new targets for therapy. BioMed Research International, 2015,
2. Michalak SS, Olewicz-Gawlik A, Rupa-MatyseJ, Wolny-Rokicka E, Nowakowska E, Gil L. Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives. Immun Ageing. 2020;17(1):1–16.
Cold Agglutinin Disease (CAD)
Temperatur darah menurun saat mengalir di
sirkulasi akral

CA berikatan dengan antigen di eritrosit dan

menyebabkan aglutinasi

Terbentuk kompleks antigen-antibodi IgM yg

berikatan dengan C1 dan menginisiasi aktivasi
classical complement pathway

Hasil akhir C3b berikatan dengan eritrosit 🡺

difagositosis oleh sel Kupffer di hati

• Jika pathway komplemen berlanjut setelah

pembentukan C3b 🡺 terjadi aktivasi C5 dan
membentuk membrane attack complex (MAC)
🡺 hemolisis

1. Berentsen, S., & Sundic, T. (2015). Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: Role of complement and potential new targets for therapy. BioMed Research International, 2015, 363278.
2. Michalak SS, Olewicz-Gawlik A, Rupa-Matysek J, Wolny-Rokicka E, Nowakowska E, Gil L. Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives. Immun Ageing. 2020;17(1):1–16.
 Manifestasi Klinis
• Tanda & gejala tidak spesifik
• Gejala yg sering 🡺 pucat, ikterus, urin berwarna gelap, kelelahan, demam, petechiae
atau ruam, nyeri perut, splenomegali, dan hepatomegali
• AHAI yg kronis dan persisten 🡺 kolelitiasis dan kolesistitis
• Gejala yg khas pada AHAI anak adalah pucat 🡺 ketidakseimbangan penghancuran
eritrosit yang lebih cepat dengan produksinya yang lebih lambat
• Beberapa anak dengan AHAI menunjukkan penyakit penyerta 🡺 gejala bervariasi
• Beberapa pasien AHAI hangat mengalami trombositopenia bersamaan 🡺 Sindrom
Evans

Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: Classic approach and recent advances. Blood Res. 2016;51(2):69–71.

Sankaran J, Rodriguez V, Jacob EK, Kreuter JD, Go RS. Autoimmune hemolytic anemia in children: Mayo clinic experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2016;38(3):e120–4.
 PEMERIKSAA
N
PENUNJANG

Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic

challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children.
Arch Dis Child. 2014;99(7):668–73.
 Pemeriksaan Penunjang
• Tes Coombs/DAT (Direct Antiglobulin tes)
• Mendeteksi adanya autoantibodi yg mengikat eritrosit dan mengaktifkan
sistem komplemen yg menyebabkan hemolisis
• Dapat membedakan w-AHAI dan c-AHAI
• w-AHAI 🡺 DAT positif untuk anti-IgG atau IgG plus C
• C-AHAI 🡺 DAT positif untuk C3d
• Dapat mendeteksi alloantibodi 🡺 reaksi transfusi hemolitik atau penyakit
hemolitik pada bayi baru lahir
• Pemeriksaan penunjang juga harus mencari penyebab yang mendasari
w-AHAI
• Tes fungsi hati dan ginjal 🡺 membantu menyingkirkan kondisi hepatitis giant
cell, infeksi virus hepatotropik, dan gangguan fungsi ginjal

Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014;99(7):668–73.
Pemeriksaan Penunjang
• Teknik yg lebih sensitif 🡺 DAT yang dirangsang mitogen (MS-DAT)
dan tes pengikatan eosin-5’-maleimide (pengikatan EMA)
• MS-DAT dapat mendeteksi autoantibodi tingkat rendah yg mungkin
terlewat oleh DAT standar
• Tes pengikatan EMA 🡺 mengidentifikasi eritrosit dengan stabilitas
membran yg berkurang, yg lebih rentan terhadap hemolisis

Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014;99(7):668–73.
 Diagnosis
Anamnesis: pucat, ikterik, urine berwarna gelap, mudah lelah
Pemeriksaan Fisik: Hepatomegali, Splenomegali :
Pemeriksaan Penunjang:
• Darah rutin dan hitung jenis : Hb rendah
• Apus darah tepi : gambaran hemolitik , sferositosis, poikilositosis
• Retikulosit : meningkat
• Direk Antiglobulin Test (DAT) / Coombs tes (+)
• Bilirubin Total /Indirek, LDH : meningkat
• Haptoglobin serum menurun
 Diagnosis Banding
- Anemia hemolitik herediter
- Anemia hemolitik didapat

Barcellini W, Fattizzo B. Clinical applications of hemolytic markers in the differential

diagnosis and management of hemolytic anemia. Dis Markers. 2015;2015.
 Tatalaksana
•Tujuan :
•Mengembalikan parameter hematologis ke level
normal
•Meredakan proses hemolitik
•Mengurangi gejala dengan efek samping minimal

Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: Classic approach and recent advances. Blood Res. 2016;51(2):69–71.
Tatalaksana
Pengobatan AHAI:
Lini pertama :
• Pemberian kortikosteroid
• Imunoglobulin intravena (IVIG)
• Transfusi Darah
Lini kedua :
• Azathioprine
• Cyclosporin A
• Mycophenolate Mofetil
• Sirolimus
• Danazol
Lini ketiga :
• Rituximab
• Siklofosfamide
• Splenektomi
Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: Classic approach and recent advances. Blood Res. 2016;51(2):69–71.
 Terapi lini pertama
• Kortikosteroid
• Metilprednisolon dosis tinggi
• Pada AHAI dengan hemolisis sangat parah dan penurunan hemoglobin yang cepat
• Tujuan 🡺 mengendalikan hemolisis yg sangat aktif dan parah dengan harapan
menghentikan penghancuran sel darah merah yg berlebihan dan merespons penyakit
secepat mungkin
• Dosis mencapai 30 mg/kgBB (Maksimal 1 g), diberikan secara IV 1 kali/hari selama 3 hari
berturut-turut
• Prednison
• Pada tingkat anemia yg lebih ringan atau sedang (Hb ≥ 7 hingga 8 g/dL)
• Tujuan 🡺 mengurangi gejala pada pasien yg memiliki tingkat hemolisis yg lebih rendah
• Dosis : 2 mg/kgBB/hari dalam 2 atau 3 dosis terbagi

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
 Terapi lini pertama
• Imunoglobulin Intravena (IVIG)
• Jika AHAI dengan tingkat keparahan yg tinggi dan sulit didobati
• Diberikan bersamaan dengan kortikosteroid
• Dosis : 1g/kgBB/hari selama 2 hari
• Jika masih ada hemolisis 🡺 pertimbangkan plasmaferesis
• Transfusi Darah
- Terapi Suportif dan harus diperhatikan manfaat dan risikonya
- Indikasi : anemia berat dan terdapat gangguan hemodinamik
- Diberikan Wash Red Cell (WRC) atau PRC Leucodepleted
- Penting : Informed Consent pada keluarga

Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: Classic approach and recent advances. Blood Res. 2016;51(2):69–71.
 Terapi lini kedua
• Pada pasien yg mengalami kekambuhan AHAI atau yg
menunjukkan resistensi terhadap pengobatan dengan kortikosteroid
atau dengan respon yang buruk terhadap terapi steroid
• Tujuan 🡺 mencapai remisi dan kualitas hidup yg lebih baik bagi
pasien yg terkena penyakit ini
• Keputusan jenis terapi tahap kedua berdasarkan 🡺 kondisi pasien
secara individu, respons terhadap terapi sebelumnya, pertimbangan
risiko dan manfaat dari tiap jenis pengobatan

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD. British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
 Terapi lini kedua
• Azathioprine
• Agen imunosupresif yg menghambat fungsi limfosit T helper dalam tubuh 🡺
mengurangi sintesis antibodi yg merusak eritrosit
• Dosis : 3-4 mg/kgBB/hari PO setiap hari
• Cyclosporine A
• Imunosupresan yg fokus untuk menghambat limfosit T
• Digunakan terbatas hanya pada AHAI yg resisten pada pengobatan sebelumnya
• Dosis awal : 1-3 mg/kgBB/hari PO dibagi menjadi 2 dosis per 12 jam
• Mycophenolate Mofetil (MMF)
• Agen imunosupresif yg digunakan pada pasien AHAI yg lebih kompleks
(transplantasi organ/sel punca, Sindrom Evans, aplasia sel darah murni yg didapat,
dan Autoimun limfoproliferatif sindrom)
• Dosis : 600 mg/m2 luas permukaan tubuh pasien tiap 12 jam PO

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
 Terapi lini kedua
• Sirolimus
• Tujuan : mencapai kadar obat yg tepat dalam darah (5-15 ng/mL)
untuk mengurangi aktivitas sistem kekebalan tubuh pada AHAI
• Dosis : 2 mg/m2 luas permukaan tubuh, 1 kali per hari
• Danazol
• Tujuan : mengurangi gejala AHAI dan mempertahankan remisi pada
pasien
• Dosis awal : 600-800 mg/hari PO dibagi menjadi 3-4 dosis
• Dosis pemeliharaan : 200-600 mg/hari

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
 Terapi lini ketiga
• Jika pasien menunjukkan resistensi yg kuat dan kegagalan dalam merespon terapi
tahap kedua
• Tujuan 🡺 mencapai remisi dan kualitas hidup yg lebih baik bagi pasien yg terkena
penyakit ini
• Rituximab
• Menargetkan sel-sel B dalam sistem kekebalan tubuh yg memproduksi
autoantibodi yg merusak sel eritrosit
• Dosis : 375 mg/m2 IV setiap minggu selama 4 minggu secara berurutan
• Pada beberapa kasus, penurunan dosis menjadi 100 mg IV setiap minggu
selama 4 minggu terbukti efektif
• Siklofosfamid
• Dosis : 500 mg/m2 IV setiap 4 minggu sebanyak 3 dosis

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
 Terapi lini ketiga
•Splenektomi
• Rekomendasi pada pasien AHAI yg tidak memberikan
respon yg memadai terhadap terapi medis
sebelumnya
• Pengangkatan lien 🡺 membantu mengurangi
penghancuran sel eritrosit yang berlebihan
• Harus dipertimbangkan Risiko paska splenektomi

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411.
Komplikasi
• AHAI dapat bersifat refrakter
terhadap beberapa lini terapi.
• Komplikasi dapat mencakup
komplikasi infeksi, trombotik, dan
perdarahan yang dapat
menyebabkan kegagalan
multiorgan.

Barcellini, W.; Zaninoni, A.; Giannotta, J.A.; Fattizzo, B. New Insights in Autoimmune
Hemolytic Anemia: From Pathogenesis to Therapy. J. Clin. Med. 2020.
Prognosis
• Tergantung beberapa faktor 🡺 jenis AHAI, penyebab yg mendasari
dan tingkat keparahan penyakit
• AHAI hangat memiliki prognosis yg lebih baik daripada AHAI dingin
• AHAI sekunder akibat infeksi atau gangguan limfoproliferatif mungkin
memiliki prognosis yg lebih buruk daripada AHAI primer
• Pasien yg mungkin memiliki prognosis lebih buruk :
• Anemia berat
• Kadar bilirubin atau LDH yg tinggi
• Pasien yg memerlukan beberapa lini pengobatan
• Pasien AHAI dapat mencapai remisi dan prognosis jangka panjang
yg baik dengan pengobatan dan manajemen yg tepat

Michalak SS, Olewicz-Gawlik A, Rupa-Matysek J, Wolny-Rokicka E, Nowakowska E, Gil L. Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives. Immun Ageing. 2020;17(1):1–16.
 Take Home Message
1. Anemia Hemolitik Autoimun (AHAI) adalah kelainan autoimun langka
yang ditandai dengan penghancuran eritrosit oleh autoantibodi.
2. Manifestasi klinis AHAI pada anak meliputi pucat, ikterik, urin berwana
gelap, kelelahan, splenomegali, dan hepatomegali
3. Diagnosis AHAI melibatkan evaluasi laboratorium yang komprehensif,
meliputi pemeriksaan darah lengkap, jumlah retikulosit, tes antiglobulin
langsung, dan pengukuran penanda serum.
4. Pilihan pengobatan meliputi kortikosteroid sebagai terapi lini pertama,
dengan agen imunosupresif yang dipertimbangkan untuk kasus
refrakter.
5. Prognosis AHAI bervariasi, tergantung pada jenis dan tingkat
keparahan penyakit, serta respon terhadap pengobatan.