(u/
Granulasi mendptkan ukuran granul ttt.) penambahan & pencampuran lubrikan pencetakan Prosedur khusus
CARA BASAH
1. Granulasi basah 2. Prosedur khusus Syarat-syarat bahan : Tahan terhadap lembab Tahan terhadap panas (pd waktu pengeringan) Titik leleh (tdk meleleh pd proses) 1. Granulasi Basah Menggunakan lar. pengikat (air mucilago, & organik alkohol) Bahan-bahan tablet & pengikat kering ditambah air sampai dpt massa untuk granulasi basah Mucilago dibuat dulu ditambah bahan-bahan tablet sampai dpt massa untuk granulasi basah
Tahap kerja :
Mengayak & menimbang bahan
DRUG
ADJUVANTS
COMPRESS
LUBRICANT
BLEND
SCREEN
TABLET
DRY
2. Prosedur Khusus untuk menghasilkan granul-granul zat khasiat / bahan pembantu tablet (laktosa spray dried, flavor spray dried, dll).
a. Spray Drying
Pengisi, disintegran, pengikat, lumbrikan disuntikan / dilarutkan dlm suatu pelarut (partikel padat dalam suspensi 50-60%) Diaduk homogen Ditempatkan dalam alat atomizing wheel bahan mengering dg aliran udara panas Granul kering jatuh ke dasar pengering sbg granul sferis 10-250 Contoh zat khasiatnya : Asam amino Antibiotik (Aureomycin, Penicillin, Streptomycin) Vitamin A, B, C, D Extrak hati & extrak cascara Protein hidrolisat Minyak atsiri dray flavor Laktosa, manitol, pati
b. Spheronisasi
Membentuk granul yg daya kohesipitasnya tinggi cocok sebagai pengikat kering dalam proses cetak langsung / slugging
Alat Menumerizer machine (elanco) Bahan-bahan digranulasi dg lar. pengikat Lewatkan kedalam alat extrude machine untuk membentuk batang-batang silindris berdiameter 0.5-12 mm
CARA KERING
1. Kompressi langsung 2. Granulasi kering / Precompression / Slugging Syarat-syarat bahan : Tidak tahan terhadap panas Tidak tahan / stabil terhadap adanya air 1. Kompressi langsung Serbuk zat khasiat langsung dicetak tablet Bisa ditambah pengisi dg syarat; kolusif, mampu mengalir bebas, mampu berfungsi sebagai pengikat kering Banyak dilakukan di negara barat dg penambahan bahan pengisi bentuk granul Keragaman kadar (content uniformity) kurang Akan dipelajari nanti pada bab selanjutnya.
Hexamin, urea, kamfer, naftalena, klorohidrat, aspirin, ferrogluconat, Na-salisilat, Na-fenol sulfonat,
Logam alkali halida = KCl, NH4Br, KClO3, NH4Cl, NaBr, KBr, KI, NaCl, KNO3, KMnO4, NaHCO3 Contoh bahan pengisi : Avicel (microcrystalline cellulose)
untuk zat khasiat yg tidak stabil bila kontak dg air / panas Keuntungan :
Tek dari roll press tdk dpt digunakan untuk zat yg tidak larut,krn dpt memperlambat laju dissolusi
Proses menghasilkan debu yg lebih banyak dari granulasi basah, shg meningkatkan resiko kontaminasi silang.
Slugging sangat bermanfaat untuk situasi berikut: - obat sensitif terhadap panas dan/atau lembab - perbaikan disintegrasi tanpa penambahan pengikat - perbaikan kelarutan - perbaikan mixing, dmn tdk terjadi migrasi zat aktif
Tahap kerja :
Mengayak & menimbang bahan-bahan Mencampur bahan Compressi membentuk slug Granulasi slug Mencampur lubrikan & disintegran ( bila perlu) Compressi membentuk tablet jadi
BLEND
COMPRESS
PELLET
CRUSH
SLUG
LUBRICANT COMPRESS
BLEND
SCREEN
TABLET
Masalah: Harus dicari pengikat kering yang cukup kuat Daya kohesif antar serbuk harus kuat untuk compactnya tablet
Ca-gluconat
Ca-lactat
DRUG
ADJUVANTS
COMPRESS
LUBRICANT
BLEND
SCREEN
TABLET
DRY
Spray-dried Lactosa
Mrpkan camp dari Kristal a-laktosa monohidrat dan agregat sferik dari kristal yg lebih kecil, shg memp aliran yg baik (13,22 g/det) Kompresibilitasnya yg baik mrpk hasil kombinasi bentuk mikrokristal dan amorf Bulk density (Loose) 0,68g/ml Penggunaan : pengisi-pengikat (lebih baik dari lactosa regular) Keunggulan spray dried Lactosa:
sifat aliran paling baik dibanding semua pengisi untuk formula cetak langsung. Bulk density cukup besar,shg pengisian die cukup baik Lubrikan hanya mempunyai sedikit efek pelunakan terhadap kompresibilitas Mempunyai stabilitas fisik (kekerasan dan friabilita) yg baik Harga relatif tdk terlalu mahal
Spray-dried Lactosa
Katerbatasan dari pengisi ini :
Aliran dan kompresibilitasnya berkurang jika dikerjakan ulang dan dihaluskan Kompresibilitasnya hilang jika kadar air normal (3%) hilang selama penyimpanan
Dalam formula cetak langsung : lazim dikombinasi dg Avicel. Jika digunakan tunggal umum digunakan dg konsentrasi min 40-50% dari bobot tablet. Kapasitas pengenceran zat aktif 20-25% Sebagai Pengisi cetak langsungefektif jika kons >80%,tp tdk efektif untuk obat dg dosis besar yg tdk compressible
Sta-Rx 1500
Sta-Rx terdiri dari intact starch grain dan ruptured starch grain, yg terhidrolisis parsial dan teraglomerasi. Kandungan lembab cukup tinggi 12-13% Bulk density (loose) 0,62 g/ml Aliran sangat baik 11,58 g/det Kompresibilitas baik dan masih memp sifat desintegran Kemampuannya sebagai pengencer rendah, shg tidak lazim digunakan sbg pengisi-pengikat, melainkan sebagai pengisidesintegran.
Keuntungan : mempunyai sifat desintegran tanpa mengurangi sifat aliran dan kompresibilitasnya.
Lubrikan,khususnya alkali stearat ,dpt memperlunak tab yg mgd sta-Rx 1500 dlm jml besar,sedapat mungkin dihindari.
Lubrikan yg sesuai adalah asam stearat atau minyak tanaman yg terhidrogenasi
Avicel
Merupakan hasil hidrolisis selulosa murni,tanpa merusak bagian kristal. Fungsi: pengikat,pengisi,disintegran dan memperbaiki aliran. Bersifat paling compressible dibandingkan semua pengisi untuk formula cetak langsung. Mempunyai potensial pengenceran yang tinggi Hal ini dapat terjadi karena sifat2 partikel mikrokristal yg saling berikatan dg ikatan hidrogen 2 hal lain yg berperan dalam hal kemampuan avicel untuk mengikat zat lain :
Bulk density rendah Rentang ukuran partikel yg besar
avicel
Mempunyai koefisien friksi yg sangat rendah,shg bersifat selflubricating tapi jika terdapat zat aktif > 20% atau ditambahkan eksipien lain,diperlukan lubrikan. Penambahan lubrikan ini tidak akan memperlunak tablet. Tetapi jika digunakan lubrikan alkali stearat dalam jumlah banyak (> 0,75%) dan waktu pencampuran yg lama, tablet Avicel PH 101 dapat melunak, sedangkan tablet Avicel PH 102 tdk Avicel mempunyai kompresibilita yg tinggi, bersifat selflubricating dan disintegran, sehingga Avicel dpt digunakan sebagai pengisi-pengikat untuk obat-obat dg dosis kecil. Tablet yg mengandung Avicel >80% mempunyai waktu hancur yg lama (jika digunakan untuk formula tablet dg zat aktif yg mempunyai kelarutan air rendah). Solusinya : menambah eksipien cetak langsung yg larut air.
Avicel
Tablet yg dibuat dg Avicel PH 101(powder) dan PH 102 (granul) mempunyai kekerasan dan friabilitas yg baik. Penetrasi air kedalam tablet merupakan akibat daya kapilaritas Avicel,shg terjadi pemutusan ikatan kohesif antar partikel. Efek desintegran dari Avisel tidak seefektif starch,tapi pada konsentrasi >20% Avicel mempunyai efek aditf terhadap starch. Harga Avicel lebih mahal dibanding laktosa/starch, tdk digunakan secara tunggal,kecuali jika formulanya membutuhkan sifat2 Avicel yg khusus.
Avicel
Jika dikombinasi dengan laktosa,Emkompress atau Starch, Avicel dapat mengontrol laju pelepasan obat. Sifat avicel yg dpt bertindak sbg pengikatdisintegran sangan bermanfaat untuk tablet yg memerlukan perbaikan daya kohesi, tapi tidak dapat mentoleransi waktu hancur yg lama.
Polivinil Pirrolidon
Sebagai larutan pengikat lazim : PVP 0,5 3 % dihitung terhadap bobot kering. Sedangkan untuk digunakan sebagai pengikat dalam formula tab cetak langsung diperlukan konsentrasi yg lebih besar. Kolidon 25 atau 30 dapat digunakan untuk pengikat tab cetak langsung. (perlu perhatian : makin lembab makin baik daya ikatnya. Pemakaian bersama kolidon dengan Avicel dpt mereduksi friabilita.
Polivinil Pirrolidon
Bentuk yg tidak larut dari PVP (crosslinked), diperdagangan dikenal sebagai kollidon CL atau Polyplasdone, juga mempunyai aliran yg excellent dan deformasi plastik, shg memp sifat outstanding binding. Polyplasdone efektif sbg pengikat-disintegran pd tab cetak langsung tanpa lubrikan atau pengikat tambahan(sekunder) Kekerasan dan resistensi abrasi tablet tidak dipengaruhi oleh Polyplasdone, sedangkan tendensi capping direduksi.
Crosslinked PVP
Merupakan crosslinked dari homopolimer N-vinil-2-pirrolidon yg tidak larut dan berfungsi sebagai disintegran .Dalam perdagangan dikenal sbg Kollidon CL dan Kollidon CL-M (BASF), Polyplasdone XL dan Polyplasdone XL-10 (GAF)
kompresibilitas
Pada pencetakan tab diperlukan serbuk yg mempunyai densitas packing yg tinggi sebelum dicetak .terutama untuk zat aktif/ pembantu untuk cara kompresi langsung. Kompresibilitas/compactibility adalah kemampuan serbuk dimampatkan dengan adanya pengaruh gaya tertentu. Tujuan penentuan compresibilitas adalah untuk melihat kemampuan serbuk untuk dicetak. Makin besar kompresibilitas suatu serbuk, maka makin kecil gaya/tekanan yg diperlukan dalam pencetakan tablet.
kompresibilitas
Formulasi diarahkan pada optimasi kekerasan tablet tanpa pemakaian kekuatan kompresi yg berlebihan,serta memberikan disintegrasi dan dissolusi obat yg cepat. Jika kadar obat kecil,kompresibilitas tidak menjadi masalah,yg menjadi problem adalah homogenitas distribusi obat dan keseragaman kandungan. Jika kadar obat cukup besar,timbul masalah sifat zat aktif, tipe dan konsentrasi eksipien. Perlu diketahui 2 hal, yaitu: Efek ukuran partikel terhadap kompresibilitas Efek partikel (kristal atau amorf) thdp kompresibilitas
kompresibilitas
Pengikat kering yg efektif antara lain : Avicel 35%. Sedangkan kons Avicel +65% lazim digunakan untuk mengikat zat aktifyg memp karakteristik kopresibilitas yg jelek. Kebanyakan disintegran, mis :starch, dan glidan dpt mengurangi kompresibilitas massa cetak. Sifat-sifat kompresibilitas eksipien juga dpt bersifat aditif,mis: campuran Avicel dan spraydried lactose.
Aliran
Sifat aliran penting dalam hal : pencampuran, homogenitas serbuk, keseragaman pengisian die dan keseragaman bobot tablet. Jika dosis obat kecil, maka proses penghalusan obat (untuk memperbaiki dissolusi) tdk ada masalah. Jika dosis obat cukup besar, diperlukan pemilihan pengisi yg sesuai dan penambahan glidan. Glidan yg sesuai untuk kasus tsb: micrinized silika,mis: Cab-o-Sil atau Syloid 0,1 0,5%. Pada konsentrasi glidan yg lebih besar, akan terjadi peningkatan variasi bobot tab dan kekerasan tab berkurang. Jumlah glidan yg besar mungkin juga berfungsi sbg antiadheren dan mereduksi masalah filming dan picking pada permukaan punch. Kecepatan aliran ( volume per unit waktu) berbanding langsung dg ukuran partikel. Pengisi cetak langsung yg paling jelek alirannya adalah Avicel dan compressible starch. Hampir semua disintegran memperlambat aliran. Untuk mendapatkan waktu disintegrasi yg optimal sebaiknya digunakan ukuran partikel disintegran yg sekecil mungkin (kalau dapat lebih kecil dari zat aktif) Makin seragam ukuran partikeldan makin mirip bobot jenisnya, maka makin kecil kemungkinan terjadi unblending atau pemisahan
Aliran
Metode penetapan sifat aliran : metode penetapan free-flow cone height (metode yg paling mudah dan punya reprodusibilitas yg baik. Cara: serbuk dialirkan melalui pengayak yg sesuai (tanpa diberi tekanan). Akan terbentuk kerucut (cone) diatas silinder,yg diletakan dibawah ayakan dg jarak 3-10 cm. Lalu diukur tinggi kerucut. Makin rendah tinggi kerucut, sifat aliran serbuk makin baik. Metode lain untuk menentukan aliran adalah dg menggunakan parameter laju aliran (flow rate) dan penetapan sudut jatuh (repose-angle)
Lubrikan
Dua hal yg berhubungan dg lubrikasi adalah : Tipe dan jumlah lubrikan untuk mendapatkan efek lubrikasi yg memadai. Efek pelunakan tab akibat lubrikasi. Karena umumnya ukuran partikel untuk tablet cetak langsung lebih kecil dari granul, maka dibutuhkan lubrikan yg lebih banyak (krn perm yg harus dilapisi lebih besar) akibatnya efek pelunakan juga akan lebih besar. Waktu pencampuran mrpkn faktor penting pada metode cetak langsung. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kekerasan, waktu disintegrasi dan dissolusi tab yg mengandung laktosa dan Avicel dipengaruhi oleh lamanya waktu pencampuran.