JURNAL READING

Effect of BCG vaccination against

Mycobacterium tuberculosis infection in
children: systematic review and meta-analysis
Roy A, Eisenhut M, Harris RJ, Rodrigues LC, et.al (2014)

Presentan : Zahra Puspita, S.Ked

Pembimbing : Dr. Argo, Sp.A
KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK
RSUD DR DRADJAT PRAWIRANEGARA

ABSTRAK
Tujuan Penelitian
Menentukan apakah vaksin BCG mampu melindungi anak-anak dari infeksi
kuman Mycobacterium tuberkulosis yang ditentukan dengan alat uji pelepasan
interferon (IGRA).

Desain Penelitian
Tinjauan meta-analisis sistematis. Pencarian sumber data elektronik dimulai
dari tahun 1950 sampai November 2013, pemeriksaan daftar referensi,
pencarian sumber jurnal, dan menghubungi para ahli.

Lokasi Penelitian
Lokasi pemukiman warga dan rumah tangga.

ABSTRAK
Kriteria Inklusi
Anak-anak usia < 16 tahun yang sudah divaksin BCG dan belum divaksin BCG
yang diketahui sedang terpapar dengan pasien TB paru aktif. Anak-anak ini
kemudian diskrining terhadap infeksi M.tuberkulosis menggunakan alat uji
pelepasan interferon .

Pengambilan Data
Hasil studi yang berkaitan dengan ketepatan diagnosis akan diambil untuk
penelitian dan perkiraan risiko akan dikombinasikan dengan meta-analisis efek
acak.

Hasil Penelitian
Analisis utama mencakup sebanyak 14 studi dan 3855 peserta.
Perkiraan efektivitas proteksi vaksin BCG terhadap infeksi TB hanya 19%
pada peserta yang sudah divaksin dibanding dengan yang tidak divaksin.
Efek proteksi tidak berbeda antara 2 alat uji pelepasan interferon (yaitu
ELISpot dan QuantiFERON).
Analisis pada 6 studi (n = 1745) mengenai perkembangan infeksi TB
menjadi kasus TB aktif saat skrining, menunjukkan proteksi BCG terhadap
infeksi sebesar 27% dibandingkan terhadap kasus TB aktif yaitu 71%.
Di kalangan peserta yg terinfeksi, efek proteksi BCG sebesar 58%.

Kesimpulan
Efek proteksi BCG terhadap infeksi kuman TB sama besarnya dengan efek
proteksinya melawan perkembangan infeksi menjadi kasus TB aktif.

PENDAHULUAN
Dalam berbagai penelitian, vaksin BCG dilaporkan memiliki
efektivitas proteksi sebesar 60-80% melawan bentuk parah
penyakit TB pada anak, terutama meningitis, dan
efektivitasnya terhadap TB paru pun bervariasi sesuai
wilayah geografis.
Sampai saat ini, masih belum jelas apakah proteksi BCG
terhadap TB adalah karena kemampuannya mencegah
infeksi kuman TB atau hanya sebatas mencegah
berkembangnya infeksi TB agar tidak menjadi kasus TB
aktif.

PENDAHULUAN
Karena uji tuberkulin tidak mampu membedakan antara infeksi
M.tb dengan reaksi vaksin BCG sebelumnya atau dengan infeksi
mikobakteri non-TB.

Mulai banyak ditinggalkan

Sulit untuk membuktikan efektivitas vaksin BCG melawan
infeksi M tuberkulosis
Bila vaksin BCG terbukti mampu melindungi dari infeksi TB, maka vaksin ini
akan sangat berperan dalam berbagai program imunisasi saat ini, serta dalam
pengembangan vaksin TB terbaru di masa yang akan datang.

PENDAHULUAN
Peneliti akan membuktikan efek proteksi vaksin BCG melawan
infeksi M.tuberkulosis, dibandingkan terhadap kasus TB aktif, di
lokasi dimana anak-anak diduga telah terpapar M. tuberkulosis.
Peneliti juga mempertimbangkan beberapa faktor yang mampu
mengacaukan efek proteksi BCG, yaitu : garis lintang, usia yang
dianjurkan untuk vaksin di daerah dimana penelitian diadakan,
jenis alat uji yang digunakan, dan kualitas studi.

METODE
Pencarian dan Pengambilan Data
Peneliti mencari di Embase (dari 1980 sampai November 2013),
Medline (dari 1950 sampai November 2013), dan juga di
perpustakaan Cochrane, begitu juga dengan daftar referensi artikel
dan abstrak yang diperoleh.
Strategi pencarian tidak dibatasi oleh bahasa atau tahun.
Menggunakan kata kunci: BCG, Bacillus Calmette Guerin,
tuberculosis, TB, interferon release assay, IGRA, ELI Spot, T-Spot
TB, dan QuantiFERON.
Dua orang peninjau (AR dan ME) menyaring judul-judul dan abstrak
dari berbagai hasil pencarian, untuk menyusuri artikel teks lengkap.

METODE
Adanya perdebatan diselesaikan dengan meminta
pendapat peninjau ketiga (IA) sampai tercapai mufakat
(konsensus) di setiap tahap penyaringan data.
Saat informasi ada yang terlewat atau hilang, peneliti akan
menghubungi penulis studi tersebut melalui email untuk
memperoleh data mentahnya.

Kriteria Inklusi
Berbagai studi yang memenuhi kriteria berikut ini dimasukkan dalam
analisis :
Peserta sedang terpapar dengan penderita TB paru.
Peserta adalah anak-anak usia < 16 tahun, (termasuk yang sudah divaksin
BCG maupun yang belum)
Semua peserta diskrining terhadap infeksi M.tb menggunakan uji pelepasan
interferon ; bisa berupa QuantiFERON maupun ELISpot.

Kriteria Eksklusi
Semua studi yang uji pelepasan interferon digunakan hanya pada anak-anak
yang uji kulit tuberkulinnya positif, atau pada peserta yang diskrining bukan
menggunakan uji pelepasan interferon , atau studi yang hanya membahas
kasus tuberkulosis aktif atau hasil studi hanya berfokus pada uji kulit tuberkulin
saja atau ketika studi dilakukan terhadap hewan.

METODE
Penilaian Kualitas Untuk Tiap Studi
Penilaian aspek-aspek kualitas dari masing-masing studi menggunakan
suatu versi modifikasi skala Newcastle-Ottawa yang bisa menilai studi
kohort observasional.
Skala tersebut memberikan maksimal 9 poin untuk masing-masing kategori,
yaitu : 4 poin untuk kecukupan dalam menyeleksi peserta penelitian, 2 poin
untuk kecukupan dalam membandingkan penelitian berdasarkan desain dan
analisisnya, dan 3 poin untuk kecukupan dalam menetapkan hasil
penelitian.
Peneliti menetapkan suatu studi berkualitas tinggi bila nilainya 66.6%,
kualitas sedang (33.3-66.6%), dan kualitas rendah (<33.3%).
Adanya ketidakcocokan dalam penilaian kualitas akan dibahas dan
dipecahkan oleh dua orang tim peninjau.

DEFINISI
Paparan
adalah kontak erat peserta dengan penderita TB paru aktif yang telah
dipastikan oleh dokter.

Infeksi
adalah hasil positif uji pelepasan interferon pada peserta yang berkontak
dengan kuman TB, terlepas dari apakah ada tanda-tanda TB aktif atau tidak.

Penyakit TB
adalah adanya tuberkulosis aktif (menurut penulis) dengan atau tanpa hasil
positif pada uji pelepasan interferon .
Infeksi dan Penyakit TB diperoleh langsung saat skrining pasca paparan kuman TB.

SINTESIS HASIL PENELITIAN

Analisis Utama - Proteksi BCG terhadap infeksi TB
Analisis utama berfokus pada apakah vaksin BCG yang diberikan sebelum
paparan berhubungan dengan hasil negatif dari uji pelepasan interferon
pada anak-anak yang berkontak erat dengan penderita TB yang infeksius.
Peneliti menggunakan data berpasangan untuk mengkategorikan peserta
menjadi peserta yang divaksin BCG atau tidak dan peserta yang hasil ujinya
negatif atau tidak
Hasil uji QuantiFERON dan ELIspot digabungkan, agar semua studi
menjadi satu analisis tunggal
Saat hasil dari kedua uji tersebut ada dalam satu penelitian, maka lebih
dipilih hasil uji QuantiFERON karena uji ini yang paling banyak digunakan
dalam studi-studi yang dipakai.

SINTESIS HASIL PENELITIAN

Analisis subkelompok pada Proteksi BCG melawan infeksi TB
Peneliti ingin menilai apakah penggunaan jenis uji pelepasan interferon
yang berbeda (ELISpot dan QuantiFERON) akan mengarah pada hasil
yang berbeda juga.
Peneliti juga menyelidiki hubungan antara efek vaksin BCG dengan usia
saat vaksinasi BCG dianjurkan di daerah di mana penelitian diadakan;
Garis lintang geografis dimana penelitian diadakan, dikategorikan menjadi
tiga yaitu: 0-20, 20-40, dan >40
Kualitas studi: dengan menerapkan skala Newcastle-Ottawa yang
dimodifikasi. Dengan skala ini, peneliti membandingkan berbagai studi
berdasarkan tingkat poinnya yaitu, sama, di atas atau di bawah median 5
poin.

SINTESIS HASIL PENELITIAN

Analisis sekunder-Proteksi BCG melawan infeksi berbanding
Proteksi BCG melawan kasus TB aktif
Analisis ini memperkirakan efek proteksi BCG melawan kasus TB aktif yang
dilaporkan dalam 6 studi selama pemeriksaan skrining.
Caranya dengan menghitung jumlah peserta TB aktif yang divaksin BCG
dibandingkan dengan peserta TB aktif yang tidak divaksin.
Pada populasi yang infeksi TB-nya ditentukan oleh hasil positif uji
pelepasan interferon , peneliti menghitung efek vaksin BCG melawan
perkembangan infeksi sampai menjadi kasus TB aktif
Caranya dengan membandingkan jumlah peserta TB aktif yang divaksin
BCG dengan peserta TB aktif yang tidak divaksin BCG.

ANALISIS STATISTIK
Analisis menggunakan model efek acak DerSimonian dan Laird,
yang menggabungkan variasi berbagai studi menjadi sistem bobot.
Untuk mengukur ketidakcocokan seluruh studi, peneliti menggunakan
statistik I dan hasil disajikan dalam persentase :
I >40% = sedang, I >60% = substansial, dan I >80% =
heterogenitas.
Penilian beberapa faktor potensial di balik heterogenitas tersebut
dengan menggunakan meta-regresi efek acak.
Efek proteksi dari vaksin BCG digambarkan dengan menggunakan
risk ratio dan interval keyakinan 95%.
Untuk menilai potensi bias publikasi digunakan uji Harbord dan
disajikan dalam grafik funnel plot.

HASIL
Penyeleksian Studi
Pencarian literatur menemukan 601 artikel; berdasarkan dari tinjauan
judul, peneliti memilih 546 abstrak yang selanjutnya mengarah pada
133 artikel tinjauan dengan teks lengkap (gambar 1).
112 artikel tidak memenuhi kriteria inklusi dan 21 artikel berpotensi
masuk dalam kriteria inklusi.
14 artikel menggunakan uji pelepasan interferon namun tidak
dicantumkan hubungan vaksin BCG dengan hasil uji tersebut.
Penulis studi dihubungi dan diminta untuk memberikan data mentah.
7 studi diantaranya, tidak memberi jawaban setelah dicoba berulang
kali. Karena itu analisis penelitian hanya mencakup 14 studi (gambar
1).

Gambar 1. Penyeleksian berbagai studi untuk review sistematis

vaksin BCG melawan infeksi M. tuberkulosis pada anak-anak

HASIL
Karakteristik dari studi-studi yang dipilih
Penelitian meta-analisis ini mengikutsertakan berbagai studi kohort
pada anak-anak yang diambil sebagai bagian dari penyelidikan
wabah TB, yang dirujuk ke rumah sakit karena kontak eratnya
dengan penderita TB infeksius, atau yang berkontak dengan orang
dewasa yang infeksius TB dalam rumah, atau yang berkontak
dengan TB infeksius di tempat lain (tabel 1).
Penilaian status vaksinasi BCG pada semua studi yang terpilih
adalah melalui satu atau kombinasi dari identifikasi parut bekas BCG,
konfirmasi catatan medis peserta, dan ingatan orangtua mengenai
vaksinasi anak mereka.

Tabel 1. Karakteristik semua studi yang dipilih dalam tinjauan sistematis ini
yang membahas tentang efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb pada
anak

HASIL PENELITIAN
Analisis utama melibatkan 14 studi dan 3855 peserta, perkiraan risk
rasio keseluruhan adalah 0.81 (gambar 2), nampak efektivitas
proteksi sebesar 19% terhadap infeksi TB di kalangan anak-anak
yang divaksin BCG dibandingkan dengan yang tidak divaksin BCG,
setelah terpapar TB.
Efek proteksi yang diperoleh, ternyata serupa antara dua jenis alat
uji, yaitu : ELISpot dan QuantiFERON (gambar 3).
Stratifikasi lebih lanjut menggunakan ELISpot, Quantiferon, dan
Quantiferon dalam tabung menunjukkan tidak adanya bukti-bukti
ketidaksesuaian (data tidak dicantumkan).

Gambar 2. Efek Proteksi terhadap infeksi M.tb yang ditunjukkan oleh uji
pelepasan interferon (QuantiFERON) pada anak-anak yang divaksin BCG.
D + L = metode DerSimonian dan Laird; M-H = metode Mantel-Haenszel.
Satu tes digunakan tiap lembar kertas dan bila tersedia kedua data baik ELISpot
maupun QuantiFERON, maka yang digunakan adalah hasil uji QuantiFERON.

Gambar 3. Efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb yang ditunjukkan oleh
uji pelepasan interferon (ELISpot banding QuantiFERON) pada anak-anak
yang divaksin BCG.
D + L = DerSimonian dan Laird; M-H = Mantel-Haenszel

ANALISIS UTAMA
Analisis subkelompok : variabel-variabel yang mampu
mempengaruhi efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi TB
Gambar 4 menunjukkan ringkasan dari analisis subkelompok
berdasarkan karakteristik studi.
Efektivitas proteksi BCG sebesar 26% bila di atas garis lintang 40,
sedangkan di garis lintang kurang dari 20-40 dan 20-0 tidak
menunjukkan efek proteksi melawan infeksi kuman TB.
Tidak ada perbedaan efektivitas vaksin berdasarkan kebijakan
vaksinasi (yg menganjurkan untuk vaksin BCG segera setelah lahir)
Sulit membedakan efek proteksi vaksin berdasarkan kebijakan
vaksinasi dengan wilayah .

Gambar 4. Analisis subkelompok mengenai proteksi vaksin berdasarkan jenis uji

pelepasan interferon , garis lintang, kualitas studi, dan usia saat divaksin,
dibandingkan dengan (A) kebijakan vaksinasi, (B) tanpa kebijakan vaksinasi (yang
menganjurkan untuk vaksinasi BCG sejak lahir)

ANALISIS UTAMA
Paparan terhadap kuman TB
Sekitar setengah (48%) dari anak-anak (n = 1862) yang
terdaftar telah terpapar dengan 1 sumber infeksi secara terusmenerus atau telah diketahui tidak ada perbedaan dalam
paparan .
Analisis subkelompok dari studi ini menemukan efektivitas
vaksin yang lebih tinggi yaitu sebesar 28%.

KUALITAS PENELITIAN
Berdasarkan modifkasi skala Newcastle-Ottawa, diperoleh 3 studi
berkualitas tinggi, 8 studi kualitas sedang dan 3 studi kualitas rendah
(tabel 1).
Sebagian besar studi (n=10) menunjukkan follow up yang memadai
sejak peserta terpapar kuman TB sampai waktu dilaksanakannya uji
pelepasan interferon , dengan sedikit bahkan tidak ada anak-anak
yang luput dari follow up.
Peneliti membandingkan studi yang ratingnya 3-4 dengan studi yang
ratingnya 5. Studi dengan rating 5 menunjukkan adanya efek
proteksi vaksin BCG sedangkan studi rating 3-4 tidak menunjukkan
efek proteksi vaksin BCG (gambar 4).

PENILAIAN BIAS PUBLIKASI

Pada Grafik funnel plot di gambar 5 menunjukkan tidak ada
bias publikasi, dan tes Harbord memberi nilai P sebesar 0.69.

Gambar 5. Grafik funnel

plot (dengan interval
keyakinan palsu) pada
studi menunjukkan
adanya hubungan vaksin
BCG dengan hasil uji
pelepasan interferon

Analisis sekunder-proteksi vaksin terhadap

infeksi berbanding proteksi vaksin terhadap
Penyakit TB
Analisis terhadap 6 studi : memperkirakan efek proteksi vaksin BCG
melawan infeksi ; keseluruhan efek proteksi vaksin terhadap kasus
TB aktif; dan efek proteksi vaksin terhadap berkembangnya infeksi
M.tb menjadi penyakit TB(gambar 6).
Dalam keenam studi ini, proteksi vaksin melawan infeksi TB (pada
semua peserta) adalah sebesar 27% (gambar 7) dan proteksi vaksin
BCG melawan kasus TB aktif sebesar 71%.
Efek proteksi vaksin BCG melawan perkembangan infeksi menjadi
kasus TB aktif, yang dihitung dari jumlah peserta yang terinfeksi TB,
yaitu sebesar 58% (gambar 6 dan gambar 7).

Gambar 6. Penyajian skematis dari efek proteksi vaksin BCG terhadap

infeksi M.tb, kasus TB aktif, dan perkembangan dari infeksi TB menjadi
kasus TB aktif selama pemeriksaan skrining, dari subset 6 artikel dengan
data pada TB aktif (Efektivitas vaksin (VE) dan interval keyakinan 95%)

Gambar 7. Jenis-jenis Proteksi vaksin BCG terhadap M.tb pada anak yang divaksin
BCG: Proteksi vaksin melawan infeksi TB (semua peserta); keseluruhan efek proteksi
vaksin melawan TB aktif; proteksi vaksin melawan perkembangan infeksi menjadi TB
aktif selama skrining.

DISKUSI
Penemuan Utama
Vaksin BCG melindungi dari infeksi TB
Booster vaksin BCG dengan MVA85A pada bayi menunjukkan
tidak ada proteksi tambahan terhadap infeksi TB.
Padahal MVA85A mampu merangsang pelepasan interferon
dibanding plasebo.
Kurangnya kenaikan efektivitas ini kemungkinan karena efek
proteksi vaksin BCG melawan infeksi TB sudah cukup tinggi
sehingga pemberian imunisasi tambahan dengan MVA85A tidak
lagi ampuh memberikan proteksi tambahan.

DISKUSI
Efek proteksi BCG melawan infeksi TB tidak bergantung dari
alat uji yg digunakan dalam pengukuran.
Tidak ada efek proteksi BCG melawan infeksi di daerah garis
lintang kurang dari 40 dari khatulistiwa.
Makin tinggi prevalensi infeksi mikobakteri non-TB di dekat
garis khatulistiwa maka semakin turun efek proteksi vaksin BCG
yang terukur.
Terbatasnya jumlah studi tinjauan dari lokasi-lokasi yang dekat
dengan khatulistiwa, menunjukkan bahwa kesimpulan ini harus
menunggu hingga adanya studi terbaru yang juga menemukan
hasil yang sama.

DISKUSI
Studi berkualitas tinggi membuktikan adanya efek proteksi
vaksin BCG melawan infeksi kuman TB.
Hasil analisis follow up dari studi yang digunakan dalam metaanalisis ini menunjukkan efektivitas vaksin sebesar 67%
melawan perkembangan infeksi TB menjadi kasus TB aktif.
Penelitian kontrol acak dan kohort longitudinal yang serupa
akan memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai
efektivitas proteksi vaksin BCG.

KETERBATASAN DAN KEKUATAN

Hasil penelitian ini harus ditafsirkan dengan seksama karena
beberapa alasan berikut : Data tidak selalu lengkap dan peneliti
tidak bisa mengendalikan atau menggali interaksi antara semua
variabel penelitian.
Peneliti berusaha untuk menurunkan kemungkinan paparan
sebelumnya dengan membatasi analisis hanya pada anak-anak
usia <16 tahun.
Paparan bisa saja berbeda-beda karena beragamnya durasi
infeksi dari peserta dan jumlah kontak yang efektif.

KETERBATASAN DAN KEKUATAN

Rendahnya tingkat infeksi pada anak-anak yang divaksin BCG
bisa juga disebabkan oleh : orang tua berpendidikan tinggi dan
telah memberikan imunisasi secara menyeluruh kepada anak
mereka termasuk vaksin BCG.
Peneliti menyertakan studi observasional dari latar belakang
sosioekonomi yang berbeda untuk menetralisasi bias tersebut.
Penggunaan uji pelepasan interferon sebagai indikator infeksi
TB masih menjadi perdebatan, meskipun uji ini adalah penanda
terbaik untuk infeksi dan jelas mampu membedakan antara
infeksi M.tb dan reaksi dari vaksin BCG sebelumnya.

KETERBATASAN DAN KEKUATAN

Efek proteksi BCG tidak berhubungan dengan strain vaksin.
Hasil studi UKMRC menerangkan bahwa efek proteksi setara
antara vaksin BCG strain Copenhagen dengan strain M.microti .
Peneliti membatasi analisis subkelompok menjadi penyelidikan
heterogenitas saja karena berpotensi untuk penemuanpenemuan yang palsu.

IMPLIKASI DAN KESIMPULAN

Efek vaksin BCG dan implikasinya pada kebijakan berbeda-di
negara insidensi TB tinggi dengan negara yang insidensi rendah.
Negara-negara yang punya kebijakan untuk vaksinasi saat lahir
cenderung merupakan negara yang insidensi TB-nya lebih tinggi.
Mengingat pengendalian TB masih belum sempurna, terutama di
negara insidensi tinggi, maka optimalisasi penggunaan vaksin
BCG adalah hal yang masuk akal.
Analisis studi mendukung untuk memvaksin anak-anak sesegera
mungkin setelah lahir untuk mencegah infeksi dan penyakit TB.
Hasil penelitian ini membuktikan bahwa vaksin BCG mampu
melindungi dari infeksi TB di berbagai lokasi epidemiologi dan
tidak bergantung pada jenis uji yang digunakan.