BEYOND USE DATE

Oleh:
Suhartini 16344129
Khairunissa 16344130
Lailul Hidayati 16344131
Tyas Kusumaningrum H.G 16344132
Muhammad Zakaria 16344134
Abdul Manaf 16344135
Witriani Novita 16344136
 LATAR BELAKANG PENTING BAGI APOTEKER
UNTUK MENENTUKAN
BEYOND USE DATE
STABILITAS
APOTEKER PRODUK FARMASI

BERTANGGUNG MENENTUKAN BEYOND USE DATE TIDAK

JAWAB MEMBERIKAN EXPIRATION DATE (ED) SELALU TERCANTUM DALAM
OBAT YANG AMAN DAN BEYOND USE DATE KEMASAN PRODUK
DAN EFEKTIF (BUD)
STABILITAS
Definisi : Sejauh mana produk tetap dalam batas-batas tertentu, dan selama kurun
waktu penyimpanandan penggunaan, sifat dan karakteristiknya tetap sama pada
saat pembuatannya.

Tipe Tipe Stabilitas Obat

Tipe Stabilitas Kondisi yang dipertahankan selama masa simpan obat
Kimia Setiap bahan aktif obat mempertahankan struktur kimia dan
potensi obat dalam jangka waktu tertentu
Fisika Sifat fisika termasuk penampilan, keseragaman, disolusi,
palatabilitas (secara organoleptis) dipertahankan
Mikrobiologi Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan.
Terapi Efek terapi tidak berubah
Toksikologi Tidak ada peningkatan toksisitas yang signifikan
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS
pH : Faktor yang paling penting yang mempengaruhi stabilitas produk,
apoteker bisa menambahkan buffer untuk mempertahankan pH yang sesuai
untuk memperpanjang umur simpan obat
Suhu: Meningkatkan laju reaksi 2 -3 kali untuk tiap kenaikan suhu 10C
Cahaya: Memberikan energi aktivasi untuk reaksi degredasi
Oksigen : Menyebabkan degredasi melalui reaksi oksidasi
Pelarut : Pelarut dapat mempengaruhi pH, Kelarutan dan parameter kelarutan
bahan aktif
Karbondioksida: membentuk karbonat yang tidak larut, menurunkan
disintegrasi dan disolusi produk
Kelembaban dan uap air : Dapat menyebkan reaksi hidrolisis
Ukuran Partikel: Semakin kecil ukuran semakin besar reaktifitasnya
KETIDAKSTABILAN
Polimorf: perubahan bentuk zat aktif
obat yang sangat berbeda dari
senyawa kimia awalnya (kelarutan,
kompresibilitas dan titik leleh berubah
Kristalisasi: Pembentukan kristal
akibat fluktuasi suhu
Penguapan: Penguapan meningkat
dengan kenaikan suhu yang akan
mengakibatkan hilangnya pelarut dan
menyebabkan konsentrasi obat
meningkat dan bisa menyebabkan
pengendapan
Absorbsi: Obat atau eksipien akan
kehilangan jumlahnya akibat
penyerapan wadah, tube, jarum suntik
atau bahan lainnya
PERUBAHAN FISIK YANG MENUNJUKAN KETIDAKSTABILAN
Bentuk sediaan Perubahan
Kapsul Perubahan pada penampilan fisik atau konsistensi kapsul atau pada kandungan,
seperti pengerasan atau pelunakan pada cangkang; juga perubahan warna,
pengembangan, penyimpangan pada kapsul gelatin.
Serbuk Penggumpalan atau perubahan warna yang tidak bebas mengalir; pelepasan
tekanan saat membuka, yang menunjukkan adanya bakteri atau kerusakan lain
Larutan/eliksir, sirup Pengendapan, perubahan warna, kekaburan, pembentukan gas dari hasil
pertumbuhan bakteri
Emulsi Breaking (Pemecahan), Creaming (pengentalan)
Suspensi Penggumpalan, susah terdispersi kembali, pembentukan kristal
Ointment Perubahan konsistensi dan pemisahan pada cairan, jika mengandung cairan,
pembentukan granul atau berpasir; mengering
Cream Emulsi pecah, pembentukan Kristal, penyusutan akibat penguapan oleh air;
kontaminasi mikroba berat
Gel Penyusutan, pemisahan cairan dari gel, perubahan warna, kontaminasi mikroba
Troches (tablet hisap) Pelunakan atau pengerasan, pengkristalan, kontaminasi mikroba, perubahan warna
Suppostoria Pelunakan berlebih, pengeringan, pengerasan, pengkerutan; terdapatnya noda-
noda minyak pada kemasan
WADAH/KEMASAN
Botol Tablet
Botol Obat
Plain amber: Sediaan Cair Oral
Flute-amber: Botol untuk obat luar
Wadah yang dikalibrasi untuk sediaan cair
Karton : Kepingan blister tablet/kapsul
Pot Salep: Salep, Krim, Supositoria
OKSIDASI DAN ANTIOKSIDAN

Antioksidan di tambahkan untuk meminimalkan atau menghambat

proses oksidasi yang terjadi dengan beberapa obat-obatan atau
eksipien
Penting : menghilangkan oksigen dari bahan sebelum peracikan dan
meminimalkan jebakan udara selama formulasi
Pemilihan antioksidan tergantung;
Jenis produk
Rute, Dosis dan frekuensi pemberian
Sifat fisik dan kimia pengawet yang digunakan
Sifat Wadah dan kontainer
 KECEPATAN REAKSI
REAKSI ORDE-NOL REAKSI ORDE-PERTAMA
Laju degredasi obat tidak tergantung Terjadi jika berkurangnya jumlah obat
dengan konsentrasi reaktsn dan selalu sebanding dengan jumlah obat yang
konstan tersisa

Dimana: C = Konsentrasi obat tersisa, Co = Konstrasi mula-mula

obat, k = konstanta laju reaksi, t = waktu, t1/2 = waktu yang
dibutuhkan obat untuk terdegredasi setengahnya
 CONTOH SOAL
Sebuah larutan tetes mata midriatik memiliki
konsentrasi 5 mg/ml, terdegradasi mengikuti reaksi
order-pertama dengan k= 0.0005/hari. Berapa
jumlah obat tersisa setelah 120 hari dan berapa t1/2
nya?
Dari soal disamping, berapa lama waktu
yang dibutuhkan untuk terdegradasi
hingga 90% dari konsentrasi originalnya?
90% X 5 mg/mL = 4,5 mg/mL
 CONTOH SOAL
Suatu suspensi dengan konsentrasi 125 Berapa lama waktu yang dibutuhkan
mg/ml, mengikuti kinetika orde-nol dengan oleh sebuah suspensi untuk
konstanta laju reaksi 0,5 mg/ml/jam. Berapa mencapai 90% dari konsentrasinya?
konsentrasi obat yang tersisah setelah 3
hari dan berapa t1/2 nya?
ENERGI AKTIVASI ( Ea )
Energi aktivasi (Ea) adalah energi yang dibutuhkan untuk mengaktivasi terjadi
reaksi

Untuk menentukan shelf-life biasanya menggunakan persamaan Arrhenius

K1 = Laju degredasi konstan pada

suhu pertama
K2= Laju degredasi kontasn pada
suhu kedua
T : Suhu
R = Konstanta Gas (1.987)
Metode Memprediksi Shelf
Life menggunakan Q10
metode Q10 estimasi umur simpan dengan cepat menghitung
melampaui tanggal penggunaan untuk persiapan obat yang nilai Q Ea
akan disimpan atau digunakan di bawah kondisi yang (kkal/mol)
berbeda membentuk persyaratan pelabelan. 2 12,2

3 19,4
(+10)
Q10 = 4 24,5

KT tetapan laju reaksi pada suhu T

tertentu
K(T+10) laju reaksi konstan pada 10C suhu
yang lebih tinggi
PERSAMAAN UNTUK MEMPERKIRAKAN UMUR SIMPAN

t90 (T2) umur simpan diperkirakan

90 (1)
t90 (T2) =

t90 (T1) umur simpan diberikan pada T1 suhu tertentu
( )
10 10
T perbedaan suhu antara T1 dan T2

Misalnya, jika sediaan yang biasanya disimpan pada suhu kamar (25C) dengan
tanggal kedaluwarsa dari 1 minggu disimpan dalam lemari es (5C), apa yang akan
menjadi peningkatan perkiraan dalam shelf life ?
90 (1) 1 1
t90 (T2) = = 20 = = 9 minggu
( ) 32
( ) 3 10
10 10

karena ada penurunan suhu 20, dari 25C ke 5C. Dengan demikian, peningkatan shelf life akan
menjadi sekitar 9 kali atau, dalam hal ini 9 minggu, ketika ada 20 penurunan suhu penyimpanan
CONTOH SOAL
Sebuah laruta antibiotik mempunyai shelf-life 48 jam pada penyimpanan di dalam
refrigerator (5C). Berapa perkiraan shelf-life jika obat disimpan pada suhu ruangan (25C)?

Gunakan nilai Q = 3

Sebuah larutan tetes mata mempunyai shel-life 6 jam pada temperatur ruangan (25C).
Berapa perkiraan shelf-life jika disimpan di dalam refrigerator (5C)?
 DEFINISI DAN PERBEDAAN
EXPIRATION DATE
Definisi : Batas waktu penggunaan
produk obat setelah diproduksi oleh
pabrik farmasi sebelum kemasannya
dibuka.
Selalu tercantum dalam kemasan
produk farmasi
BEYOND USE DATE
Definisi : batas waktu penggunaan
produk obat setelah diracik/disiapkan
atau setelah kemasan primernya
dibuka atau dirusak
Tidak selalu dicantumkan pada
kemasan produk farmasi sehingga
apoteker harus menentukannya
Lebih pendek dari expiration date (ED)
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BUD
Sifat dari obat dan mekanisme peruraiannya
Bentuk sediaan dan komponen-komponennya
Potensial proliferasi mikroorganisme selama penyiapan
Kemasan
Kondisi penyimpanan yang diharapkan
Durasi terapi
 PENENTUAN BUD
Uji Stabilitas
Secara Langsung
Metode yang dapat menghasilkan
beyond use date secara valid
Menggunakan HPLC (High
Performance Liquid
Chromatography) dan GC (Gas
Chromatography)
Literatur yang Ketentuan umum
Tepat USP
Melihat data stabilitas produk dari berbagai
buku referensi atau literatur primer seperti;
Trissels Stability of Compounded
Formulations
AHFS Drug Information
Remington: The Science and Practice of
Pharmacy
USP Dispensing Information
Journal of Pharmaceutical Sciences
American Journal of Health-System
Pharmacy
International Journal of Pharmaceutical
Compounding.
 BEYOND USE DATE
NONSTERIL
Formulasi tidak mengandung air
(Nonaqueous Formulation), beyond use
date digunakan tidak lebih dari 25%
waktu yang tersisa hingga tanggal
kedaluwarsa dari setiap bahan aktif
obat atau 6 bulan, mana yang lebih awal.
Formulasi oral yang mengandung air.
beyond use date tidak lebih dari 14 hari
untuk formulasi disimpan pada suhu
dingin terkendali.
Formulasi cair atau semisolid
topikal/kulit/mukosa yang mengandung
air. beyond use date tidak lebih dari 30
hari.
BEYOND USE DATE PRODUK STERIL

Beyond use date untuk sediaan injeksi yang mengandung air

Type of Controlled Room Refrigerated or Freezer or -20oC
Compounded Temperature Cold Temperature Temperature
Sterile Sterility Testing Program?
Preparation No Yes No Yes No Yes
Low-risk 48 hours - 14 days 14 days 45 days -
Medium-risk 30 hours - 9 days 14 days 45 days -
High-risk 24 hours - 3 days 14 days 45 days
 Resiko Kontaminasi
Rendah
Penyiapan sediaan injeksi
dilakukan di Laminar Air
Flow Workbench (LAFW)
atau Biological Safety
Cabinet (BSC) yang
memenuhi persyaratan
partikel dan mikroba ISO
Class 5 dan tahapan
pencampurannya sedikit
Misal nya: rekonstitusi
sediaan injeksi antibiotik
vial satu dosis.
Resiko Kontaminasi
Sedang
Penyiapan sediaan injeksi
dilakukan di Ruang ISO
Class 5 dan tahapan
pencampurannya banyak;
atau produk steril digunakan
untuk lebih dari satu pasien;
atau produk steril digunakan
untuk satu pasien namun
beberapa kali penggunaan
Resiko Kontaminasi
Tinggi
Penyiapan sediaan injeksi
dengan bahan obat yang
tidak steril; atau penyiapan
sediaan steril dengan bahan
obat steril namun tidak
dilakukan di Ruang ISO
Class 5; atau waktu/saat
sterilisasi sediaan injeksi
dilakukan setelah
penyimpanan >6 jam dari
waktu
penyiapan/pencampuran.
 PANDUAN LABEL TAMBAHAN DAN DISCARD DATE
Preparations Container Important auxiliary labels Suggested discard date
Application Amber fluted bottle with CRC For exrternal use only 4 weeks
Capsules Amber tablet bottle with CRC See BNF for advisory labels 3 months
recommended for active ingredient
Creams and Amber glass jar or collapsible For external use only 4 weeks
gels metal tube
Dusting Plastic jar, preferably with a For external use only 3 months
powders perforated, recloseable lid Not to be applied to open wounds or
raw weeping surfaces
Store in a dry place
Ear drops Hexagonal amber fluted For external use only 4 weeks
glass bottle with a rubber
teat and dropper closure
Elixirs Plain amber medicine bottle 4 weeks
with CRC
 PANDUAN LABEL TAMBAHAN DAN DISCARD DATE
Preparations Container Important auxiliary labels Suggested discard date
Emulsions Plain amber medicine bottle with CRC Shake the bottle 4 weeks
Enemas Amber fluted bottle with CRC For rectal use only 4 weeks
Warm to body temperature
before use
Gargles and Amber fluted bottle with CRC Not to be taken 4 weeks
mounthwashes Do not swallow in targe
amounts
Inhalations Amber fluted bottle with CRC Not to be taken 4 weeks
Shake the bottle
Linctuses Plain amber medicine bottle with CRC 4 weeks
Liniments and Amber fluted bottle with CRC For external use only 4 weeks
lotions Shake the bottle
Avoid broken skin
Mixtures and Plain amber medicine bottle with CRC Shake the bottle 4 weeks
suspensions
 PANDUAN LABEL TAMBAHAN DAN DISCARD DATE
Preparations Container Important auxiliary labels Suggested discard date
Nasal drops Hexagonal amber fluted Not to be taken 4 weeks
glass bottle with a rubber
teat and dropper closure
Oinments Amber glass jar For external use only 3 months
Pastes Amber glass jar For external use only 3 months
Pessaries Wrapped in foil and For vaginal use only 3 months
packed in an amber glass
jar
Powders Wrapped in powder Store in a dry place 3 months
(individual) papers and packed in a Dissolves or mix with water before
carboard carton taking
See BNF for advisory labels
recommended for active ingredient
Suppositories Wrapped in foil and For rectal use only 3 months
packed in an amber glass See BNF for advisory labels
jar recommended for active ingredient
BEYOND USE DATE VAKSIN
Idealnya semua vaksin harus langsung disuntikan setelah disiapkan
Sebelum disuntikan vaksin perlu disiapkan sesuai dengan bentuk sediaan
(larutan, serbuk), tipe kemasan (vial dosis tunggal, vial multidosis,
prefilled syringe) dan petunjuk dari pabrik pembuatnya.
 KESULITAN PENETAPAN BUD (BEYOND USE DATE)

Penetapan BUD merupakan suatu masalah yang kompleks (molekul

obat, gugus fungsi reaktif, bahan tambahan yang beragam, wadah obat
dan kondisi penyimpanan maupun penggunaan obat yang bervariasi)

Penghalang utama dalam penetapan BUD pada etiket obat adalah

kurangnya ketersediaan informasi stabilitas obatumumnya disebabkan
oleh virus, bakteri, ataupun jamur
 SOAL
Seorang Ibu datang ke Apotek membawa resep yang berisi krim kloramfenikol 1%,
sedangkan di apotek hanya tersedia sediaan krim kloramfenikol 2%, Sehingga Apoteker
harus membuat racikan untuk mendapatkan sediaan krim kloramfenikol 1%. Untuk
racikan tersebut berapa lama BUD nya?
BUD nya tidak lebih dari 30 hari

Seorang Ibu membawa resep untuk anaknya (10 tahun), resep tersebut berisi
Amoxicillin sirup kering. Sebelum diminum sirup tersebut harus direkonstitusi yaitu
dilarutkan dalam air. Pada saat diberikan pada pasien, Apoteker memberitahu cara
penyimpanan yang sudah direkonstitusi tersebut. Berapa lama obat tersebut disimpan?

Obat disimpan selama 14 hari pada suhu 15C

 SOAL
Suatu Lotio mengandung zat aktif sulfur 4 g. Sulfur expired 1 tahuh lagi, Berapa lama
BUD Lotio tersebut?
BUD Lotio tidak lebih dari 30 hari

R/ Paracetamol 500 mg No. III (Exp. Date: Juni 2018)

Fenobarbital 30 mg No. III (Exp. Date: Agustus 2019)
m.f. Pulv No. X

Tentukan BUD dari racikan puyer diatas?

Lihat tanggal expire komponen racikan yang paling cepat yaitu Paracetamol yang
memiliki tanggal expired Juni 2018 (1 Tahun)
BUD = 25% x 12 Bulan = 3 bulan (Agustus 2017)
 KESIMPULAN
Penting bagi Apoteker untuk mampu menetapkan Beyond Use Date
dalam kaitan dengan tanggung jawabnya dalam memberikan obat yang
aman dan efektif kepada pasien.
Untuk menentukan beyond use date dengan menggunakan rumus t90
(1)
(T2) = 90 , dimana t90 (T2) adalah umur simpan diperkirakan, t90

( )
10 10
(T1) adalah umur simpan diberikan pada T1 suhu tertentu, dan T
adalah perbedaan suhu antara T1 dan T2.
Untuk menetapkan BUD produk streril maupun nonsteril dapat
dilakukan dengan uji stabilitas langsung, studi literatur yang tepat dan
dengan mengaju pada petunjuk umum dari USP.
 thanks!
Any questions?