Sistem Pengiriman Obat yang Dilepaskan Oral Control

T. N. Saifullah Sulaiman
Laboratorium Teknologi Formulasi
Fakultas Farmasi UGM
TERMINOLOGY / TERMINOLOGI
 Controlled and Sustained Release, both have been used in inconsistent and confusing
manner. Controlled and Sustained Release, keduanya telah digunakan secara tidak konsisten dan
membingungkan.

 The term controlled-release drug product was previously used to describe various types of
oral extended-release-rate dosage forms, including: /Istilah produk obat pelepasan
terkontrol sebelumnya digunakan untuk menggambarkan berbagai jenis bentuk
sediaan pelepasan extended-release-rate oral, termasuk:

 sustained-release / pelepasan yang berkelanjutan

 sustained-action / tindakan berkelanjutan
 prolonged-action / berkepanjangan
 long-action / aksi panjang
 slow-release / pelepasan lambat
 programmed drug delivery. / pengiriman obat terprogram
 Other terms, such as ER, SR, XL, XR, and CD, are also used to indicate an extended-
release drug product. / Istilah lain, seperti ER, SR, XL, XR, dan CD, juga
digunakan untuk menunjukkan produk obat pelepasan diperpanjang.
 SR constitutes any dosage form that provides medication
over an extended time or denotes that the system is able to
provide some actual therapeutic control whether this is of a
temporal nature, spatial nature or both.

 SR merupakan bentuk sediaan yang memberikan pengobatan

dalam waktu lama atau menunjukkan bahwa sistem tersebut
mampu memberikan beberapa kontrol terapeutik yang
sebenarnya apakah ini bersifat temporal, sifat spasial atau
keduanya.
 SR system generally don’t attain zero order type release and usually try to mimic zero order
release by providing drug in a slow first order.
Sistem SR umumnya tidak mencapai pelepasan tipe order nol dan biasanya mencoba
meniru pelepasan pesanan nol dengan memberikan obat dalam urutan pertama yang
lambat

 Repeat action tablet are an alternative method of sustained release in which multiple doses
of drug are an alternative method of sustained release, in which, multiple doses are
contained within a dosage form and each dose is released at a periodic interval.
Tablet tindakan berulang adalah metode alternatif untuk pelepasan berkelanjutan di
mana beberapa dosis obat merupakan metode alternatif pelepasan yang berkelanjutan,
di mana, beberapa dosis terkandung dalam bentuk sediaan dan setiap dosis dilepaskan
pada interval periodik.

 Delayed release system, in contrast, may not be sustaining, since often the function of these
dosage forms is to maintain the drug in the dosage for some time before release, for
example. Enteric coated tablet.
Sistem pelepasan tertunda, sebaliknya, mungkin tidak berlanjut, karena seringkali
fungsi dari bentuk sediaan ini adalah untuk mempertahankan obat dalam dosis
selama beberapa waktu sebelum melepaskan, misalnya.Tablet dilapisi enterik.
 The ideal way of providing an exact amount of drug at the site of
action for a precise time period is usually approximated by most
systems
Cara ideal untuk menyediakan jumlah obat yang tepat di
lokasi tindakan untuk periode waktu yang tepat biasanya
diperkirakan oleh sebagian besar sistem

 This approximation is achieved by creating a constant

concentration in the body or an organ over an extended time; in
other words, the amount of drug entering the system is
equivalent to the amount of drug removed from the system.
Pendekatan ini dicapai dengan menciptakan konsentrasi
konstan dalam tubuh atau organ dalam waktu lama; Dengan
kata lain, jumlah obat yang masuk ke sistem setara dengan
jumlah obat yang dikeluarkan dari sistem
Oral controlled release advantages:
Keuntungan rilis terkontrol oral
 Nearly constant drug level at the site of action
Tingkat obat hampir konstan di tempat tindakan
 Prevention of peak-trough fluctuations
Pencegahan fluktuasi puncak-puncak
 Reduction in dose of drug
Pengurangan dosis obat
 Reduced dosage frequency
Mengurangi frekuensi dosis
 Avoidance of side effects
Menghindari efek samping
 Improved patient compliance.
Peningkatan kepatuhan pasien.
 Taste masking, enteric protection, colon targeting, sustained ph-
independent release, pulsatile release or combinations
thereof: drugs can be delivered at a predetermined rate, locally
or systemically and for a specified period of time.

 Rasa masking, proteksi enterik, penargetan usus besar,

pelepasan independen yang berkelanjutan, pelepasan
pulsatile atau kombinasinya: obat dapat diberikan pada
tingkat yang telah ditentukan, secara lokal atau sistemik
dan untuk jangka waktu tertentu.
 Cd is the desired drug level
Cd adalah tingkat obat yang diinginkan
 Vd is the volume of distribution,
Vd adalah volume distribusi
 kelim is the rate constant of drug elimination from the body.
Kelim adalah tingkat konstan eliminasi obat dari
tubuh.
 The controlled release systems for oral use are mostly solids and
based on dissolution, diffusion or a combination of both
mechanisms in the control of release rate of drug.

Sistem pelepasan terkontrol untuk penggunaan oral

kebanyakan padat dan berdasarkan disolusi, difusi atau
kombinasi kedua mekanisme dalam pengendalian tingkat
pelepasan obat.
 Controlled release products can be classified :
Produk pelepasan terkontrol dapat diklasifikasikan
• Reservoir systems including enteric coated tablets, capsules, coated
granules and microcapsules
Sistem reservoir termasuk tablet dilapisi enterik, kapsul, butiran
dilapisi dan mikrokapsul
• Osmotic systems / Sistem osmotik
• Ion exchange resins /Ion pertukaran resin
• Matrix systems / Sistem matriks
Matrix systems can be further subdivided into : Sistem matriks dapat
dibagi lagi menjadi lebih dalam
• Monolithic matrix tablets / Matriks monolitik
• Gel forming hydrophilic matrix tablets / Gel membentuk tablet matriks
hidrofilik
• Erodible (hydrophobic) matrix tablets / Tablet matriks berlemak
(hidrofobik)
 Depending upon the manner of drug release, these systems are

classified as follows:
Bergantung pada cara pelepasan obat, sistem ini
diklasifikasikan sebagai berikut:
1. Continuous release systems . Sistem pelepasan terus menerus
2. Delayed transit and continuous Release systems
Sistem transit dan pelepasan yang tertunda
3. Delayed release systems
Sistem pelepasan yang tertunda
Continuous release systems
Sistem pelepasan terus menerus
These systems release the drug for a prolonged period of time along the
entire length of gastrointestinal tract with normal transit of the dosage
form. The various systems under this category are as follow:
Sistem ini melepaskan obat ini untuk jangka waktu lama
sepanjang seluruh saluran pencernaan dengan transit normal dari
bentuk sediaan. Berbagai sistem dalam kategori ini adalah sebagai
berikut
A. Dissolution controlled release systems (Sistem pelepasan yang dilepaskan)
B. Diffusion controlled release systems (Sistem pelepasan terkontrol difusi)
C. Dissolution and diffusion controlled release systems
(Sistem pelepasan diseminasi dan difusi terkontrol)
D. Ion exchange resin- drug complexes (Kompleks pertukaran resin resin)
E. pH dependent formulation ( formulasi tergantung pH )
F. Osmotic pressure controlled systems (Sistem kontrol terkontrol osmosis)
 DELAYED TRANSIT AND CONTINUOUS
RELEASE SYSTEMS (TRANSFER TERTULIS DAN SISTEM RELEASE
TERUS MENERUS)
 These systems are designed to prolong their residence in the GI tract
along with their release. Often the dosage form is fabricated to
detain in the stomach and hence the drug present therein should be
stable to gastric pH.
Sistem ini dirancang untuk memperpanjang masa tinggal
mereka di saluran pencernaan bersama dengan pembebasan
mereka. Seringkali bentuk sediaan dibuat untuk menahan di
perut dan karenanya obat yang ada di dalamnya harus stabil
terhadap pH lambung
 Systems included in this category are mucoadhesive systems and size
based systems. Sistem yang termasuk dalam kategori ini adalah
sistem mukoadhesif dan sistem berbasis ukuran
 DELAYED RELEASE SYSTEMS
SISTEM PERSYARATAN TERTUNDA
 The design of such systems involves release of drug only at specific site in the
GIT. Perancangan sistem semacam itu melibatkan pelepasan obat hanya di lokasi tertentu
di GIT
 The drugs contained in such a system are those that are: (Obat-obatan yang
terkandung dalam sistem seperti itu adalah obat-obatan)
 Destroyed in the stomach or by intestinal enzymes (Hancur di perut atau dengan enzim
usus)
 Known to cause gastric distress (Dikenal menyebabkan gawat lambung)
 Absorbed from a specific intestinal site (Diserap dari situs usus yang spesifik)
 Meant to extent local effect at a specific GI site (Dimaksudkan untuk memperluas efek
lokal di situs GI tertentu)
The two types of delayed release systems are: Dua jenis sistem pelepasan tertunda ini
1. Intestinal release systems (Sistem pelepasan usus)
2. Colonic release systems (Sistem pelepasan kolon)
Dissolution controlled release systems
Sistem pelepasan yang dilepaskan
 These types of systems are easiest to design. The drug present in such
system may be the one: Jenis sistem ini paling mudah disain. Obat yang ada
dalam sistem semacam itu mungkin lah yang menjadi satu
 With inherently slow dissolution rate e.g. Griseofulvin and Digoxin.
Dengan tingkat pelarutan yang sangat lambat mis. Griseofulvin dan Digoxin
 That produces slow dissolving forms, when it comes in contact with GI
fluids. Itu menghasilkan bentuk pelarutan yang lambat, saat berhubungan dengan
cairan GI
 Having high aqueous solubility and dissolution rate. Memiliki kelarutan
berair tinggi dan laju disolusi.
 Drugs having high aqueous solubility and dissolution rate, shows
challenge in controlling their dissolution rate.
Obat yang memiliki kelarutan berair tinggi dan tingkat disolusi, menunjukkan
tantangan dalam mengendalikan tingkat disolusi mereka
Types of dissolution controlled release systems
Jenis sistem pelepasan yang dikendalikan oleh disolusi
 Matrix (or monolith) dissolution controlled systems (Matriks (atau monolit)
sistem yang disolusi dikontrol)
As the drug is homogeneously dispersed throughout the rate controlling
medium, this system is also called as monolith system.
Karena obat tersebut tersebar secara merata di seluruh media pengendali laju, sistem ini juga
disebut sistem monolit
• Reservoir dissolution controlled systems (Sistem pembubaran reservoir terkontrol)
In this type, the drug particles are coated or encapsulated by one of the
several microencapsulation techniques with slowly dissolving materials like cellulose
and polyethylene glycol. The dissolution rate of coat depends upon the solubility and
thickness of the coating.
(Dalam jenis ini, partikel obat dilapisi atau dienkapsulasi oleh salah satu dari beberapa teknik
mikroenkapsulasi dengan bahan pelarut perlahan seperti selulosa dan polietilen glikol. Laju
pelarutan mantel tergantung pada kelarutan dan ketebalan lapisan)
Diffusion controlled release systems
Sistem pelepasan terkontrol difusi
 In this type of systems, the diffusion of dissolved drug through a
polymeric barrier is a rate limiting step. (Dalam jenis sistem ini,
difusi obat terlarut melalui penghalang polimerik adalah tahap pembatas
laju.)
 Similar to the dissolution-controlled systems, the diffusion-
controlled devices are manufactured either by encapsulating the
drug particle in a polymeric membrane or by dispersing the drug
in a polymeric matrix.
Serupa dengan sistem yang disolusi-disolusi, perangkat yang dikontrol difusi
diproduksi baik dengan mengenkapsulasi partikel obat dalam membran
polimer atau dengan mendispersikan obat tersebut dalam matriks polimer.
 The two types of diffusion controlled systems are:
Dua jenis sistem yang difusi dikontrol adalah

a. Matrix diffusion controlled systems (Sistem difusi matriks difusi)

In this type, the drug is dispersed in an insoluble matrix of rigid, non-swellable
hydrophobic material or swellable hydrophilic substances. Dalam jenis ini, obat tersebut
terdispersi dalam matriks tak larut dari bahan hidrofobik yang tidak mudah terbakar, tidak
mudah terbakar atau zat hidrofilik yang mudah terbakar.
b. Reservoir devices (Perangkat reservoir)
These systems are hollow containing an inner core of the drug surrounded in the
water insoluble polymer membrane. The polymer can be applied by coating or
microencapsulation techniques. Sistem ini berongga yang mengandung inti dalam obat
yang dikelilingi membran polimer yang tidak larut dalam air. Polimer dapat diaplikasikan
dengan teknik pelapisan atau mikroenkapsulasi
The drug release mechanism across the membrane involves its partitioning into
the membrane with subsequent release into the surrounding fluid by diffusion.
Mekanisme pelepasan obat melintasi membran melibatkan pemompaannya ke dalam membran
dengan pelepasan selanjutnya ke cairan sekitarnya melalui difusi
The polymers commonly used in such devices are Ethyl cellulose and Poly-vinyl
acetate. Polimer yang biasa digunakan pada alat tersebut adalah Ethyl cellulose dan Polyvinyl
acetate
 The materials for such matrices are:
 Hydrophilic gums: Guar gum, Tragacanth
 Synthetic: Polyacrylamides
 Semi-synthetic: Hydroxypropylmethyl cellulose, Carboxyl methyl
cellulose

 Bahan untuk matriks tersebut adalah:

 Gusi hidrofilik: Guar gum, Tragacanth
 Sintetis: Polyacrylamides
 Semisynthetic: Hydroxypropyl Methyl cellulose, Carboxymethyl selulosa
Matrix Tablet (Tablet Matrix)
Matrix Tablets can be classified as: Tablet Matrix dapat
diklasifikasikan sebagai

i) Hydrophilic matrix tablet (Tablet matriks hidrofilik)

ii) Fat-wax matrix tablet (Tablet matriks lemak-lilin)

iii) Plastic matrix tablet (hydrophobic matrices)

Tablet matriks plastik (matriks hidrofobik)

 The polymers used in the preparation of hydrophilic matrices are
divided into three broad groups as follow: (Polimer yang digunakan dalam
pembuatan matriks hidrofilik dibagi menjadi tiga kelompok besar sebagai berikut)
• Cellulose derivatives (Turunan selulosa)
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 25, 100,4000 and
15000 cps, Sodium carboxymethylcellulose and Methylcellulose 400and 4000 cps.
(Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 25, 100,4000 dan 15000 cps, Sodium
carboxymethylcellulose dan Methylcellulose 400 dan 4000 cps)

 Non-cellulose natural or semisynthetic polymers (Non-selulosa polimer alami atau semisintetik)

Agar-agar, Carob Gum, Alginates, Molasses, Polysaccharides of mannose and Galactose,
Chitosan and Modified starches. (Agar-agar, Carob Gum, Alginates, Molasses, Polysaccharides dari
mannose dan Galactose, Chitosan dan Modified pati.)

 Polymers of acrylic acid (Polimer asam akrilat)

Polymers which are used in acrylic acid category is Carbopol 934. Other hydrophilic
materials used for preparation of matrix tablet are Alginic acid, Gelatin and Natural gums.
Polimer yang digunakan dalam kategori asam akrilat adalah Carbopol 934. Bahan hidrofilik lainnya yang
digunakan untuk pembuatan tablet matriks adalah asam Alginat, gelatin dan gusi alami.
Fat-wax matrix tablet
Tablet matriks lemak-lilin
 The drug embedded into a melt of fats and waxes is released by
leaching (erosion) and/ or hydrolysis as well as dissolution of fats
under the influence of enzymes and pH change in the
gastrointestinal tract.
Obat yang disuntikkan ke dalam lelehan lemak dan lilin dilepaskan oleh
pencucian (erosi) dan / atau hidrolisis serta pembubaran lemak di bawah
pengaruh enzim dan perubahan pH pada saluran gastrointestinal.
 The addition of surfactants to the formulation can also influence
both the drug release rate and the proportion of total drug that
can be incorporated into a matrix.
Penambahan surfaktan ke formulasi juga dapat mempengaruhi tingkat
pelepasan obat dan proporsi total obat yang dapat digabungkan ke dalam
matriks.
Plastic matrix tablet (hydrophobic matrices)
Tablet matriks plastik (matriks hidrofobik)

 Release is usually delayed because the dissolved drug has to diffuse through capillary
network between the compacted polymer particles.
Pelepasan biasanya tertunda karena obat terlarut harus berdifusi melalui jaringan kapiler antara
partikel polimer yang dipadatkan

 Plastic matrix tablets, in which the active ingredient is embedded in a tablet with coherent and
porous skeletal structure
Tablet matriks plastik, di mana bahan aktif tertanam dalam tablet dengan struktur kerangka yang koheren dan
keropos

 prepared by direct compression of drug with plastic materials provided the plastic material can be
comminuted or granulated to desired particle size to facilitate mixing with the drug particle
disiapkan dengan kompresi langsung obat dengan bahan plastik asalkan bahan plastik dapat digabung atau
digranulasi ke ukuran partikel yang diinginkan untuk memudahkan pencampuran dengan partikel obat.

 For example: Polyvinyl chloride, Ethyl cellulose, Cellulose acetate and Polystyrene.
Misalnya: Polyvinyl chloride, Ethyl cellulose, Selulosa asetat dan Polistirena.
 Matrix system can also be classified according to their porosity and consequently,
macroporous, microporous and non-porous systems:
Sistem matriks juga dapat diklasifikasikan menurut porositasnya dan akibatnya, sistem makroporous,
mikroporous dan non-porous.
1. Macroporous systems . Sistem makropor
In such systems, the diffusion of drug occurs through pores of matrix, which are
of size range 0.1 to 1 um. This pore size is larger than diffusant molecule size.
Dalam sistem seperti itu, difusi obat terjadi melalui pori-pori matriks, yang berukuran berkisar 0,1 sampai 1
um. Ukuran pori ini lebih besar dari ukuran molekul difusi.

2. Microporous system Sistem mikroporous

Diffusion in this type of system occurs essentially through pores. For microporous
systems, pore size ranges between 50-200 A°, which is slightly larger than diffusant
molecules size. Difusi pada jenis sistem ini terjadi pada dasarnya melalui pori-pori. Untuk sistem
mikroporous, ukuran pori berkisar antara 50-200 A °, yang sedikit lebih besar dari ukuran molekul
diffusant

3. Non-porous system Sistem tidak berpori

Non-porous systems have no pores and the molecules diffuse through the network
meshes. In this case, only the polymeric phase exists and no pore phase is present.
Sistem non-porous tidak memiliki pori-pori dan molekulnya menyebar melalui jeratan jaringan. Dalam kasus ini,
hanya fase polimerik dan tidak ada fase pori yang ada.
 Formulation considerations for Hydrophilic matrix
Pertimbangan formulasi untuk matriks hidrofilik
Successful formulation of a hydrophilic matrix depends on various factor:
Perumusan matriks hidrofilik yang berhasil bergantung pada berbagai faktor

(a) formulation components: such as API, hydrophilic polymer, excipients

(fillers, solubilizers, buffering agents and stabilizers) the type (solubility)
and concentration (level) of each ingredient
komponen formulasi: seperti API, polimer hidrofilik, eksipien (pengisi, pelarut, zat penyangga dan
stabilisator) jenis (kelarutan) dan konsentrasi (level) masing-masing bahan
(b) various manufacturing aspects such as granulation (low or high shear,
fluid bed; aqueous or non-aqueous granulation), direct compression, dry
granulation
berbagai aspek manufaktur seperti granulasi (geser rendah atau tinggi, tempat tidur fluida; granulasi
berair atau non-air), kompresi langsung, granulasi kering
(c) tablet properties (such as hardness, friability, shape, size, surface area /
volume ratio), coatings (functional or non-functional).
sifat tablet (seperti kekerasan, kerapuhan, bentuk, ukuran, luas permukaan / rasio volume), pelapis
(fungsional atau tidak fungsional).
 Key attributes for a successful ER hydrophilic
matrix include: Atribut kunci untuk matriks hidrofilik ER
yang sukses meliputi
1. fast hydration of surface polymer and gel formation (to prevent
burst release of soluble to highly soluble drugs)
hidrasi cepat dari polimer permukaan dan pembentukan gel (untuk mencegah pelepasan
pecah larut ke obat yang sangat larut)
2. uniform distribution of polymer in the matrix (to give consistent
swelling / erosion intra and inter tablet batch)
distribusi seragam polimer dalam matriks (untuk memberikan pembengkakan / inlet
tablet intra dan antar tablet yang konsisten)
3. sufficient polymer concentration on the tablet surface as well as inside
the tablet to prevent pre-mature tablet disintegration (extremely
crucial to prevent dose-dumping)
konsentrasi polimer yang cukup pada permukaan tablet dan juga di dalam tablet untuk mencegah
disintegrasi tablet pra-matang (sangat penting untuk mencegah pembuangan dosis)
4. smaller particle size of polymer (in order to have uniform
distribution within the tablet and also to hydrate faster due to
high surface area)
ukuran partikel polimer yang lebih kecil (agar memiliki distribusi seragam di
dalam tablet dan juga untuk menghidrasi lebih cepat karena luas permukaan
yang tinggi)
5. high / sufficient gel strength of the polymer to prevent variation
in drug release in fasted or fed state
kekuatan gel yang tinggi / cukup dari polimer untuk mencegah variasi pelepasan
obat dalam keadaan cepat atau makan
6. inert to different gastro-intestinal fluid conditions (especially
pH, osmotic pressure, ionic content in fasted and fed state).
inert terhadap kondisi cairan gastro-intestinal yang berbeda (terutama pH, tekanan
osmotik, kadar ionik dalam keadaan fast and fed state).
 Mechanism of drug release from hydrophilic matrices
Mekanisme pelepasan obat dari matriks hidrofilik

Drug release from the hydrophilic matrices, takes place via:

Pelepasan obat dari matriks hidrofilik, terjadi melalui
1. Diffusion of water soluble drugs through the hydrated gelayer
Difusi obat larut air melalui lapisan gel terhidrasi
2. Diffusion and erosion of insoluble drug
Difusi dan erosi obat yang tidak larut

3. A combination of above for most drugs

Kombinasi di atas untuk kebanyakan obat
Osmotic Controlled Drug
Delivery Systems Sistem Pengiriman Obat Mengontrol Osmotik
Classification of osmotic pumps
Klasifikasi pompa osmotik
1. Osmotic delivery systems for solids Sistem pengiriman osmotik
untuk padatan
 Type I: Single compartment. Tipe I: kompartemen tunggal.
 Type II: Multiple compartments. Tipe II: Beberapa kompartemen.
2. Osmotic delivery systems for liquids.
Sistem pengiriman osmotik untuk cairan.
ORAL CONTROLLED DELIVERY FOR
WATER-INSOLUBLE DRUGS PENGIRIMAN ORAL PENGENDALIAN
UNTUK OBAT AIR-INSOLUBLE