FARMAKOLOGI DAN 

PENYAKIT
1 Farmakoterapi pada pasien dengan gangguan fungsi hepar 
dan ginjal

Sugiyanto, Lab. Farmakologi & Toksikologi, Fak. Farmasi 
UGM
FARMAKOTERAPI PADA 
PASIEN DENGAN KELAINAN 
HEPAR
 Hepar mempunyai peran sentral dalam metabolisme 
obat
 Penyakit/kelainan hepar sering kali dikaitkan dengan 
gangguan pada eliminasi obat
 Akan tetapi fakta menunjukkan bahwa ADR pada 
parenchim hepar karena gangguan  metabolisme obat 
tidak banyak ditemukan.
 Namun perhatian lebih harus diberikan pada kasus 
gangguan hepar yang berat utamanya thd obat­obat 
dg indek terapi sempit dan obat yg mengalami 1st­pass 
effect sangat intensif.
2
FARMAKOLOGI PADA 
KELAINAN/PENYAKIT HEPAR
 Secara teoritis disfungsi hepar dapat 
mempengaruhi disposisi dan eliminasi obat, dan 
outcome pada individu dapat sangat komplek 
dan sukar diprediksi.
 Beberapa fakta hasil pengamatan terkait 
kelainan hepar terhadap disposisi obat dapat 
dilihat pada contoh­contoh berikut:

3
KASUS­KASUS KELAINAN HEPAR DAN 
DISPOSISI OBAT
 Hepatocellular dysfunction, seperti pada hepatitis 
berat atau sirosis (cirrhosis) lanjut, akan menurunkan 
klirens obat­obat untuk mana kapasitas hepar 
terbatas, misalnya fenitoin, teofilin dan warfarin.
 Portosystemic shunting in portal hypertension, terkait 
dengan sirosis, menurunkan klirens obat­obat yang 
biasanya dieliminasi oleh hepar, misalnya morfin (dan 
analgetik narkotik lain), propranolol, labetolol, dan 
klorpromazin.

4
KASUS­KASUS KELAINAN HEPAR 
DAN DISPOSISI OBAT
 A reduction in blood flow, seperti pada gagal 
jantung, dapat mereduksi klirens hepatik obat­
obat yang mempunyai rasio ekstraksi (extraction 
ratio) tinggi, seperti lidokain, propranolol, 
morfin, dan petidin
 Penurunan produksi protein plasma (albumin) 
oleh hepar spt pada sirosis dapat berakibat 
berkurangnya pengikatan obat oleh protein
 Obat­obat yg hepatotoksik dapat menurunkan 
klirens obat lain, walaupun sebelumnya fungsi 
heparnya normal. Used with caution or avoided 
in liver disease. 5
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER 
DAMAGE
Non­dose related Dose related
1. Acute hepatocellular damage
   Anti tuberculous drugs Alcohol
      Ethionamid Amiodarone
       Isoniazid Azathioprine
      p­Aminosalicylic acid Chlorambucil
      Pyrazinamide Hydrocarbons (e.g. glue sniffing)
      Rifampicin Iron salts (overdose)
  Carbamazepine Mercaptopurine
  Dantrolene Methotrexate
  Halothane Paracetamol (overdose)
  Imidazoles (e.g. ketoconazole) Salicylates
  Ibuprofen Tetracycline (large i.v. doses)
  Indomethacin
6
  Methoxyflurane
  Methyldopa
  MAO inhibitors
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non­dose related Dose related
1. Acute hepatocellular damage
   Penicillamine
   Phenobarbital
   Phenytoin
   Propylthiouracil
   Quinidine
   Sulfonamides
   Tricyclic antidepressants
   Valproate
2. Chronic active hepatitis
   Dantrolene
   Isoniazid
   Methyldopa 7
   Nitrofurantoin
   Oxyphenisatin
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non­dose related Dose related
3. Cirrhosis
    Alcohol
    Methotrexate
4. Hepatic tumours (benign & 
malignant)
    Anabolic steroids
    Oestrogens (combined oral 
     contraceptives)
5. Intrahepatic cholestasis Anabolic xteroids
     Antithyroid drugs      Methyltestosterone
        Carbimazole      Norethandrolone
        Methimazole Azathioprine
        Methylthiouracil Cocaine 8
    Benzodiazepines Ectasy (MDMA)
    Clavulanic acid Mercaptopurine
DRUG THAT CAN CAUSE LIVER DAMAGE
(CONTINUED)
Non­dose related Dose related
5. Intrahepatic cholestasis
     Flucloxacillin
     Gold salts
     Imidazoles (e.g. ketoconazole)
     Penicillamine
     Phenothiazines
     Phenylbutazone
     Sulfonylureas
          Chlorpropamide
          Glibenclamide
          Tolbutamide
     Total parenteral nutrition
     Tricyclic antidepressants
9
          Amitriptyline
          Iprindole
          Imipramine
PHARMACODYNAMIC ALTERATION 
ON LIVER DISEASES
 Reduced blood clotting:
 Pada hepatitis akut dan sirosis produksi faktor 
penjendalan darah berkurang dan pasien akan lebih 
mudah mengalami perdarahan.
 Perdarahan ini juga terjadi pada oesophagal & 
gastric varices yang disebabkan oleh portal 
hipertension karena sirosis.
 Obat­obat yg berpengaruh dalam blood clotting dan 
yang menyebabkan perdarahan lambung spy 
dihindari atau digunakan dg sangat hati­hati 
(antikoagulan dan NSAIDs).
 Hepatic encephalopathy
10
PHARMACODYNAMIC ALTERATION 
ON LIVER DISEASES
 Hepatic encephalopathy:
 Pada pasien dengan Hepatic encephalopathy (or on 
the borderline of) otak akan lebih sensitif thd obat­
obat yang berefek sedativ dan bisa terjadi coma.
 Opioid dan Analgetik narkotik serta barbiturat lebih 
baik dihindari
 Dosis klorpromasin harus dikurangi
 Klomethiazol atau short­acting benzodiazepines bisa 
digunakan sbg tranquilizer. Tetapi harus diingat bhw 
pd sirosis 1st­pass effect pd klomethiazol berkurang 
shg systemic availability bertambah: dosis perlu 
disesuaikan
11
PHARMACODYNAMIC ALTERATION 
ON LIVER DISEASES
 Diuretik yang digunakan untuk mengatasi 
ascites dan udema perifer dapat menyebabkan 
hepatic encephalopathy, utamanya bila terlalu 
cepat diuresis.
 Hal ini dikaitkan dg terjadinya alkalosis 
hipokalemic sehingga mengakibatkan terjadi 
sintesis ammonia di ginjal dan terjadi retensi 
ammonia, salah satu faktor yang menyebabkan 
hepatic encephalopathy

12
PHARMACODYNAMIC ALTERATION 
ON LIVER DISEASES
 Sodium and water retention:
 Pada sirosis retensi air dan natrium dapat 
diperparah oleh beberapa obat.
 Obat­obat yang harus dihindari atau bila hrs 
digunakan dengan sangat hati­hati a.l.:
 NSAIDs, kortikosteroid, carbamazepine, carbenoxolone, 
formula dg banyak sodium (antasid dan grm Na penicillin)
 Tentu semua masalah ini akan lebih diperparah oleh 
kerusakan hepar karena obat.

13
FARMAKOTERAPI PADA PASIEN 
DENGAN KELAINAN GINJAL
 Renal insufficiency: Pada obat­obat, atau 
metabolit aktifnya, yg diekskresikan lewat ginjal 
maka akan terjadi akumulasi dan toksisitas
 Contoh­contoh obat yang terakumulasi pada 
renal insufficiency dapat dilihat pada tabel 
berikut

14
EFFECT OF RENAL 
DISEASE ON DRUG 
METABOLISM
Type of  Metabolic  Example of drug  Effect
Reaction metabolized
I. Oxidations Phenytoin Normal or Increased
II. Reductions Hydrocortisone Slowed
III. Hydrolyses
    *Plasma esterase Procaine Slowed
    *Plasma peptidase Angiotensin Normal
    *Tissue peptidase Insulin Slowed
IV. Conjugations/syntheses
    *Glucuronidation Hydrocortisone Normal
    *Acetylation Procainamide Slowed
    *Glycine conjugation PAS, Salicylic Acid Slowed
    *Sulfate conjugation Acetaminophen Normal
     *Methyl conjugation Methyldopa Normal

15
RENAL & NON­RENAL CONTRIBUTION TO 
THE CLEARANCE OF SOME DRUGS (DOSIS 
PERLU DISESUAIKAN PADA RENAL INSUFFICIENCY)

Drug NR (% per hour) R ( per hour)

Ampicillin 10 0.6
Carbenicillin 6 0.6
Cephalexin 3 0.7
Gentamicin* 2 0.3
Kanamycin* 1 0.25
Lincomycin* 6 0.1
Methyldopa* 3 0.2
Penicillin G 3 1.4
Procainamide* 0.7 0.2
Streptomycin* 1 0.25
Trimethoprim 2 0.04
NR (% per day) R (per day)
Digoxin* 14 0.2 16
Ouabain* 30 0.9
* Obat dengan indeks terapi 
yang sempit
EFFECT OF IMPAIRED RENAL FUNCTION 
ON PHENYTOIN KINETICS
Normal subject  Uremic patients 
(n=4) (n=4)
Percent unbound (fu) 12 % 26%
Distribution volume  0.64 L/kg 1.40 L/kg
(Vd)
Hepatic clearence  2.46 L/hr 7.63 L/hr
(ClH)
Intrinsic clearence  20.3 L/hr 29.9 L/hr
(Clint)

17
PADA RENAL INSUFFICIENCY 
THD GENTAMISIN DAN 
DIGOKSIN
Creatinine  Daily elimination  Ratio of doses 
clearance (ml/min) rate in % (fraction)  (renal 
of total body load insufficiency 
dose:normal dose)
A. Gentamicin
       100 32 (1/3) 32:32 = 1
        50 17 (1/6) 17:32 = 1:2
        30 11 (1/9) 1:3
        20 8 (1/12) 1:4
        15 6.5 (1/15) 1:5
        10 5 (1/20) 1:6

B. Digoxin
    100 34 (1/3) 34:34 = 1
18
     50 25 (1/4) 25:34 = 3:4
     25 19 (1/5) 3:5
     10 16 (1/6) 3:6
PRINSIP2 FARMAKOKINETIK DALAM 
PENENTUAN DOSIS PADA RENAL 
INSUFFICIENCY

 The loading dose is not changed, kecuali Vd juga 
terpengaruh krn renal insufficiency (spt kasus 
digoksin, Vd menjadi 2/3nya pada renal 
insufficiency)
 Oleh karena lebih sedikit obat per satuan waktu 
yang dikeluarkan dari badan, maintenance 
dosages should be reduced, bisa dengan 
menurunkan ukuran dosis individual, atau 
mengurangi frekuensi pemberian, atau keduanya

19
PRINSIP2 FARMAKOKINETIK 
DALAM PENENTUAN DOSIS 
PADA RENAL INSUFFICIENCY
 Waktu untuk mencapai steady state pada dosis 
ganda akan lebih lama karena t1/2 diperpanjang
 Protein binding of drugs may be reduced in 
severe renal insufficiency because of 
physicochemical changes in plasma albumin
 Ada beberapa obat yang bersifat nephrotoxic, 
sehingga pemakaiannya perlu dihindari pada 
pasien dengan kelainan fungsi ginjal.

20
DRUGS THAT CAUSE RENAL 
DAMAGE 

Acute tubular  Renal tubular 
necrosis acidosis

21
DRUGS THAT CAUSE RENAL 
DAMAGE
 Acute tubular necrosis
 Aminoglycosides
 Amphotericin
 Cisplatin
 NSAIDs
 Radiocontrast media
 Acetaminophen

 FANCONI’S SYNDROMES
 Tetracyclines (if out of date)

22
DRUGS THAT CAUSE RENAL 
DAMAGE
 glomerulonephropathies
 1. Membranous
 Captopril
 Gold salts

 Heavy metals

 Penicillamine

 Phenytoin

 Troxidone

 2. Minimal change: NSAIDs
 3. Acute nephritis: Penicillamine

23
DRUGS THAT CAUSE RENAL 
DAMAGE
 Renal tubular acidosis
 Proximal: Acetasolamide
 Distal:
 Amphotericin
 Lithium

 Interstisial nephritis
 Allopurinol
 Azathioprin
 Furosemide
 NSAIDs
 Penicillines
 Sulfonamides
 Thiazides
24
 Vancomycin
DRUGS THAT CAUSE RENAL 
DAMAGE
 Nephrogenic diabetes insipidus
 Lithium
 Dimethylchlortetracycline

 Renal Papilary necrosis
 Aspirin + phenacetin
 NSAIDs

 Crystaluria
 Methothrexate
 Sulphonamides

25