Slide deck RTD MI Q4 2018 1

CURRICULUM VITAE
Letnan Kolonel CKM dr. Iqbal Lahmadi, Sp. PD
Tempat dan Tanggal Lahir Banyuwangi, 30 Juli 1972
Alamat Kramat Jati, Jakarta Timue
Riwayat Pendidikan
Umum Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya (1999)
Spesialis-1 Program Profesi Dokter Spesialis Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya (2011)
Riwayat Pekerjaan
Kopassus TNI-AD (2000-2007)
Kepala RS tk. IV/Sintang (2012-2016)
Kepala Instalasi Rawat Jalan RS Kartika Husada Kubu Raya (2018)
 Slide deck RTD MI Q4 2018 2

Effective Glycaemic
Control in T2DM with
insulin
Letkol CKM dr. Iqbal Lahmadi, Sp. PD

NUF/OCT-18/SLIDE-2018/0530
 Slide deck RTD MI Q4 2018 3

Isi

• Latar belakang Diabetes Melitus Tipe 2

• Inisiasi insulin dini: Mencegah komplikasi dan biaya yang ditimbulkan
• Efektivitas terapi insulin
• Terapi insulin
• Terapi inisiasi dengan insulin basal
• Terapi inisiasi dengan insulin premix
• Terapi intensifikasi dengan insulin prandial
• Terapi intensifikasi dengan insulin premix
 Slide deck RTD MI Q4 2018 4

DMT2: Penurunan sekresi insulin secara progresif

disertai meningkatnya resistensi insulin
Toleransi glukosa Tidak Diagnosis DM
terganggu terdiagnosis DM

Resistensi insulin

Sekresi insulin
GDPP
GDP

Komplikasi Mikrovaskular
Komplikasi Makrovaskular

Adaptasi dari: Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Clincial Diabetes 2000;18(2): http://journal.diabetes.org/clinicaldiabetes/v18n22000/pg80.htm
 Slide deck RTD MI Q4 2018 5

Kriteria Diagnosis DMT2

Diabetes Prediabetes Normal

HbA1c ≥ 6,5 % 5,7-6,4 % ≤ 5,7 %

FPG ≥ 126 mg/dl 100-125 mg/dl < 100 mg/dl

IGT ≥ 200 mg/dl 140-199 mg/dl < 140 mg/dl

Source: Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. 2015. PB PERKENI.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 6

• HbA1c ≥ 7.5%  OAD + insulin basal

Jika pasien pertama kali terdiagnosis dengan

• HbA1c > 9.0% atau rerata glukosa plasma 212
mg/dL (170-249)*
• Gejala klasik (+)

PERKENI merekomendasikan penggunaan Insulin

* Correlation between A1c levels and mean glucose levels, based on ADA Standards of Medical
Care in Diabetes - 2017
 Slide deck RTD MI Q4 2018 7

Insulin dapat diinisiasi kapan saja

• Dulunya, insulin selalu digunakan sebagai pilihan terakhir dalam terapi DM

• Sekarang, dengan mempertimbangkan keuntungan pemberian insulin
dini, insulin dapat diberikan sedini mungkin sesuai kebutuhan

Inadequate
+ 1 OAD + 2 OAD + 3 OAD
Lifestyle
• HbA1c > 9.5%
• GDP > 250 mg/dL
• GDS > 300 mg/dL

INISIASI INSULIN

ADA, 2015
Skyler, 2005
 Slide deck RTD MI Q4 2018 8

Diabetes Melitus (DM) adalah isu penting di Indonesia

• Diabetes adalah penyebab kematian dan disabilitas ketiga di Indonesia1
• 10.3 juta orang dewasa diestimasikan menderita diabetes pada tahun 2017,
namun hanya 46% yang terdiagnosa2

• 52% pasien diabetes sudah mengalami komplikasi saat terdiagnosa3

• 68% pasien diabetes yang menerima pengobatan tidak mencapai target

pengobatan (HbA1c < 7%)4*

• 27.7 juta mengalami gangguan toleransi glukosa, sehingga memiliki risiko

tinggi untuk menderita diabetes2

1. Mboi et al. On the road to universal health care in Indonesia, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. www.thelancet.com. 2018. 36(18) 30595-6
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, eight edition, 2017.
3. BPJS Kesehatan. Pengobatan Diabetes Habiskan 33 Persen Biaya Kesehatan dari BPJS.
https://lifestyle.kompas.com/read/2016/04/09/150000023/Pengobatan.Diabetes.Habiskan.33.Persen.Biaya.Kesehatan.dari.BPJS
4. Soewondo et al. The DiabCare Asia 2008 study – Outcomes on control and complications of type 2 diabetic patients in Indonesia. The DiabCare Asia 2008 study. 2010. 19(4);235-244
* Berdasarkan Diabcare 2008. Studi non-intervensi, potong lintang, merekrut 1832 pasien dari pusat kesehatan sekunder dan tersier di Indonesia.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 9

DM yang tidak terkontrol, mengakibatkan komplikasi yang

memakan biaya1

Contoh komplikasi diabetes1: Total biaya diabetes, tergantung pada

komplikasi2:
AMPUTASI PENYAKIT Kenaikan
JANTUNG 4.1 kali
lipat

Kenaikan Kenaikan
2.4 kali 2.5 kali
KEBUTAAN GAGAL lipat lipat
GINJAL

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, seventh

Diabetes dengan
edition, 2015. Diabetes tanpa Diabetes dengan Diabetes dengan
2. Liebl et al. Kosten des Typ-e-Diabetes in Deutschland. DMW 2001; komplikasi
komplikasi komplikasi komplikasi
126(20): 588 mikro dan
mikrovaskuler makrovaskuler
makrovaskuler
 Slide deck RTD MI Q4 2018 10

Padahal, hanya 1% penurunan HbA1c dapat mengurangi

komplikasi diabetes jangka panjang1

43% 37% 19% 16% 14% 12%

Stroke
Infark
Gagal
Ekstraksi miokard
jantung
katarak
Komplikasi
mikrovaskuler
Amputasi

1. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ.
2000;321(7258):405-412.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 11

Komplikasi Diabetes merupakan penyerap dana terbesar dalam

pembiayaan JKN

Komplikasi DM, meliputi:

- Penyakit
kardiovaskular,
- Gagal ginjal,
- Stroke

Yang masuk kedalam 5

peringkat terbesar dalam
beban pembiayaan
kesehatan.

Pusat Pembiyaan dan Jaminan Kesehatan. Kementerian Kesehatan. 2017.

 Slide deck RTD MI Q4 2018 12

Insulin pilihan yang paling efektif dalam menurunkan

glukosa darah
Penurunan HbA1c: Potensi dari monoterapi
HbA1c %

Penggunaan insulin lebih dini untuk

efektifitas yang lebih baik

Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.

Strategi terapi insulin

Mulai Terapi Insulin

INISIASI (Insulin basal)

Titrasi Dosis untuk memastikan pasien menerima

OPTIMALISASI benefit maksimal dari pengobatan

Modifikasi Regimen Insulin

Misal: menambahkan (insulin prandial)
INTENSIFIKASI atau mengubah terapi (insulin premix) untuk mencapai
kontrol glikemik

13
 Presentation title Date 14

• Insulin availability is only on the

secondary and tertiary health care.

• In the specific condition, Doctors

in Primary Care are able to adjust
insulin dosage up to 20 IU/day.

Diabetes is
included and
guided as the
20 diseases
that supposed
to be treated in
primary care
 Slide deck RTD MI Q4 2018 15

Klasifikasi Modern Insulin

• Kerja panjang:
- Insulin detemir (Levemir®)
- Insulin glargine

• Kerja cepat:
- Insulin aspart (NovoRapid®)
- Insulin lispro
- Insulin glulisine

• Premix
- Biphasic Insulin Aspart (NovoMix®)
- Lispro Mix
 Slide deck RTD MI Q4 2018 16

Isi

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin basal

• Terapi inisiasi dengan insulin premix
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin prandial
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin premix
 Insulin detemir
• Insulin basal juga dikenal sebagai insulin long-
acting. Dilepaskan secara perlahan untuk membantu
mengontrol gula darah di antara waktu makan dan
selama tidur
• Levemir® adalah analog insulin basal. Meniru aksi
insulin alami yang diproduksi oleh tubuh di antara
waktu makan.
• Levemir® adalah analog insulin manusia dengan
penambahan rantai samping asam miristic pada
posisi B29, dan penghapusan treonin asam amino
pada posisi B30.1
• Kemampuan Levemir® untuk mengikat secara
reversibel dengan albumin dan menghubungkan diri
ke dalam kompleks di-hexamer yang menjadikan
durasi kerjanya yang panjang.2-6

1. Kurtzhals P. How to achieve a predictable basal insulin? Diabetes Metab 2005;31(4 Pt 2):4S25–33
2. Freeman J. Insulin analog therapy: improving the match with physiologic insulin secretion. JAOA Clin Pract 2009; 109:17:26–36.
3. Sheldon B, Russell-Jones D, Wright J. Insulin analogues: an example of applied medical science. Diabetes Obes Metab 2009;11:5–19.
4. Kurtzhals P. Engineering predictability and protraction in a basal insulin analogue: the pharmacology of insulin detemir. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S23–8.
5. Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I et al. Albumin binding of insulin acylated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of
the insulin effects in vivo. Biochem J 1995;312:725–31.
6. Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I et al. Effect of fatty acids and selected drugs on the albumin binding of a long-acting, acylated insulin analogue. J Pharm Sci 1997;86:1365–8.
 PK/PD: respon dosis pada diabetes tipe 2
Dose-proportional glucose-lowering effect and duration of action

Insulin detemir
0.4 U/kg 0.8 U/kg 1.4 U/kg
Insulin glargine
3.0 No significant
Glucose infusion

(mg/kg/min)

2.5 between-
2.0 treatment
rate

1.5 difference at
each dose level
1.0
0.5
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time from insulin injection (hours)

PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetics

Klein et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290–9
 Slide deck RTD MI Q4 2018

Insulin Detemir menunjukkan intra-variabilitas

individual yang lebih rendah hari ke harinya
NPH NPH NPH

Glargine Glargine Glargine

Detemir Detemir Detemir

19
Adapted from Heise T et al. Diabetes. 2004;53:1614-20.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 20

Levemir® memiliki risiko hipoglikemia yang rendah

Levemir® menurunkan risiko hipoglikemia nokturnal sampai
dengan 65% lebih rendah dibandingkan NPH

NPH vs. Insulin glargine NPH vs. Insulin detemir

-29%
-44%
Insulin Detemir
-53%
Insulin NPH
Relative Risk

-65% Insulin glargine

Riddle et al., 2003 Phillis-Tsimikas et al., 2006

Phillis-Tsimikas. Clin Ther 2006;28(10):1569–81; Riddle et al 2003. Diabetes Care; 26 (11): 3080-6;
 Slide deck RTD MI Q4 2018 21

Penambahan berat badan lebih rendah

Pemberian Levemir® satu kali sehari berasosiasi dengan penambahan berat badan yang secara signifikan
lebih rendah dibandingkan dengan insulin glargine1

Hanya terapi basal

Penambahan berat badan (kg) 4.0
3.9 40%
Less
3.0

2.0 2.3

1.0

0.0
Insulin Detemir
Glargine Levemir®
Studi 52 minggu, p=0,03
Diadaptasi dari Rosenstock et al 2008

1. Rosenstock, et al.,2008, A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to
glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes, Diabetologia (2008) 51:408–416
 Slide deck RTD MI Q4 2018 22

A1chieve overview
Insulin Detemir use in Indonesia

2240 patients and 65

investigators were involved in
this study,

Soewondo et al. DRCP 2013. 100;(Suppl 1):S10-S16

 Slide deck RTD MI Q4 2018 23

Kendali glikemik yang optimal

Sebuah studi yang melibatkan 477 orang pasien diabetes tipe 2 yang mulai menggunakan Levemir® di
Indonesia1
Insulin naïve
HbA1c (%) GDP (mg/dl) GDPP (mg/dl)
Baseline values 9.5 219 263
n 147 317 295

0.0 -80
Change from baseline to

-1.0
week 24

-100 *p<0.001
-101*
-2.0
-2.2*

-115*
-3.0 -120

Levemir® menurunkan HbA1c 2.2%

1. Soewondo, et al.,2013, Clinical experience with insulin detemir: results from the Indonesian cohort of the
international A1chieve study, Diabetes Research and Clinical Practice 100, suppl. S1 (2013) S47–S53
 Slide deck RTD MI Q4 2018 24

Pada pasien diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan OAD,

biaya komplikasi akan lebih rendah* jika memulai Levemir®
dibanding meneruskan pengobatan dengan OAD1,2

Kehilangan penglihatan Infark miokard

8.8% -299,486 IDR 32.6% -16,173,940 IDR

5.5% 25.5%

Hanya OAD Levemir® Hanya OAD Levemir®

Stadium akhir penyakit ginjal Foot ulcer

7.7% 18.3% 16.1%

2.9% -5,183,199 IDR -2,474,301 IDR

Hanya OAD Levemir® Hanya OAD Levemir®

*Dihitung menggunakan IMS Core Diabetes Model

Note: Kejadian komplikasi (% orang) berdasarkan study dari Home P et al. 1

1.Home P et al, An analysis of the cost-effectiveness of starting insulin detemir in insulin-naıve people with type 2 diabetes. Journal of Medical Economics 2014. 18(3); 230-240
2. Data-on-file, Novo Nordisk A/S, Bagsværd, Denmark. DOF-A1chieve-HE-OAD-Levemir_28.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 25

Levemir® dapat digunakan untuk Ibu hamil dan

anak-anak ≥ 2 tahun1,2,3

 Penggunaan Levemir® untuk Ibu hamil dan menyusui telah disetujui oleh
BPOM, FDA, EMA1,2,3

 Dalam studi yang melibatkan 310 wanita hamil, Levemir® terbukti aman
memberikan kendali gula darah puasa yang lebih baik dibandingkan insulin
NPH4

 Levemir® bisa digunakan untuk anak-anak ≥ 2 tahun dan terbukti efektif

menurunkan gula darah puasa di bandingkan dengan insulin NPH, memiliki
risiko hipoglikemia yang rendah dan kenaikan berat badan yang rendah1,5

1. Levemir® Indonesia prescribing information. 2018; 2. Levemir® US Prescribing Information.2015. Taken from
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/021536s031s051lbl.pdf. Accssed on May 26th 2015; 3. Levemir® Summary Product Characteristic.
2014. taken from
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/human/medicines/000528/human_med_000884.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Accessed on
May 26th 2015.; 4. Mathiesen ER et al. Diabetes Care. 2012 Oct;35(10): 2012-7t ; 5. Thalange,Nandu et al. Pediatric Diabetes 2011;Mar 21: 1399-5448
 Slide deck RTD MI Q4 2018 26

Cara Inisiasi Insulin basal (Levemir®)

Levemir® Dose Titration Guidelines:
3-0-3 Algorithm

Simple Dose titration with Levemir ®

Mean 3-day FPG (mg/dL)

Start with Levemir® 10 U/day or 0.1-0.2 U/Kg body weight/day

FPG>110 mg/dL +3U

FPG 80-110 mg/dL 0

FPG <80 mg/dL -3U

Patients who experienced hypoglycemia reduced their daily dose by 3 units

Blonde L et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(6):623-631.

Levemir Indonesia Prescribing Information 2018
 Slide deck RTD MI Q4 2018 27

Kesimpulan insulin detemir

• Diabetes adalah penyakit progresif yang akan mengarah pada kebutuhan

terapi insulin
• Terapi insulin detemir adalah terapi yang efektif dapat mengurangi HbA1c
hingga 2,2%
• Di Indonesia, dalam praktek klinis kehidupan nyata (A1chieve study),
Levemir® menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kontrol glikemik
secara keseluruhan dalam hal HbA1c, GDP, GDPP dan kualitas hidup pasien
• Levemir® adalah analog insulin basal yang memberikan lebih banyak manfaat
bagi pasien
• Levemir®: profil kemanjuran & keamanan yang baik, berat badan yang lebih
sedikit dan disetujui penggunaannya dalam masa kehamilan dan pada anak-
anak ≥ 2 tahun.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 28

Isi

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin basal

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin premix
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin prandial
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin premix
 Recommendations: Considerations at Initiation
Patient factors to consider when deciding whether to use premix insulin analog or basal insulin
for initiation

Favours premix Considerations Favours basal

What is the postprandial

>3 mmol/L (>54mg/dL) <18mg/dL
increment?

Is the patient likely to manage

No basal-bolus therapy when Yes
intensification is needed ?
Patient’s ability to cope with intensification should influence the choice of initiation regimen
Is there a large carbohydrate
Yes No
intake at one or two meals

Is the patient’s lifestyle

Yes predictable (e.g. eating pattern, No
working hours )?

Ted Wu et al. Diabetes Ther. 2015 Jun 24.DOI 10.1007/s13300-015-0116-0

 Rekomendasi dosis awal1 Makan Pagi Makan Malam

Dimulai sehari 1x ̶ 12 unit

Dimulai sehari 2x 6 unit 6 unit

1. NovoMix®, 30 Indonesia Prescribing Information. 2018..

30
Rekomendasi penyesuaian dosis1

Penyesuaian dosis
Kadar glukosa darah sebelum makan NovoMix® 30
dose adjustment
mmol/L mg/dL Units
< 4,4 < 80 -2
4,4–6,1 80–110 0
6,2–7,8 111–140 +2
7,9–10 141–180 +4
> 10 > 180 +6

1 insulin, 1 device, bahkan jika diperlukan peningkatan terapi2

1. NovoMix®, 30 Indonesia Prescribing Information. 2018. 2. Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66.
31
 Slide deck RTD MI Q4 2018 32

Isi

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin basal

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin premix
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin prandial
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin premix
 Slide deck RTD MI Q4 2018 33

Peranan GDPP dalam mengontrol HbA1c

• Pada umumnya, pasien menghabiskan hampir

50% harinya pada kondisi paska prandial
sehingga kontribusi GDPP terhadap HbA1c
cukup signifikan.1,2
• GDPP berperan dominan ketika pasien DM
tipe 2 semakin mendekati target HbA1c
mereka.1
• GDPP yang tidak terkontrol merupakan faktor
risiko independen dari komplikasi
Untuk mencapai target HbA1c, kadar makrovaskular.1,3
GDPP dan GDP harus dikontrol

1. Monnier L et al, 2000

2. Monnier L et al, 2003
3. IDF, 2014
 Slide deck RTD MI Q4 2018 34

Basal
Tambahkan
Suntikkan – Bolus
10 UInjeksi
Levemir Concept
NovoRapid
sekali sebelum dengan
di setiap makan
tidur. Atur(4 U)
dosisnya
untuk
(+3 atau mengendalikan Gula
-3) setiap 3 hari darah
sampai dgn2 jam
GDP PP ® mencapai
mencapai target
Levemir
GDP 80-130target
mg/dl< mg/dL
® -
180 mg/dL
NovoRapid
(Perkeni
(Perkeni 2015)2015)
400
Plasma glucose (mg/dl)

300 T2DM
15 T2DM
Profile
200
Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose

100

Normal
0 Meal Meal Meal

06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00

Time of day (hours)
 Slide deck RTD MI Q4 2018 35

Apa itu NovoRapid®?

• Insulin Aspart (NovoRapid®) adalah

modifikasi biosintetik analog dari
insulin manusia (RHI).1
• Cincin asam amino prolin pada
posisi 28 rantai insulin β diganti
dengan asam amino aspart.1
• Dalam hal lainnya, insulin aspart dan
insulin manusia identik secara
struktural.1
Diadaptasi dari Owens & Vora, 2006

1. Owens D, Vora J. Insulin aspart: a review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006; 2(5):793-804
 Slide deck RTD MI Q4 2018 36

Farmakokinetik NovoRapid® dibandingkan RHI

Diadaptasi dari Lindholm, 1999 Diadaptasi dari Home PD, 2015 dan Lindholm, 1999

• Sebagai insulin kerja cepat, NovoRapid® lebih menyerupai profil insulin fisiologis dibanding RHI dan
memberikan kontrol glikemik sebanding atau superior.1,2

1. Lindholm A et al, 1999

2. Brange J and Volund A, 1999
 Slide deck RTD MI Q4 2018 37

Insulin Aspart: respon insulin yang lebih fisiologis dibandingkan

RHI pada pasien DMT2
Insulin aspart
*p<0.05 vs. human insulin
Human insulin

600 14

Rerata serum glukosa (mmol/l)

500 * * *
** 12
Insulin (pmol/l)

400
Peningkatan gula darah post prandial 20% lebih
10 rendah dengan insulin aspart
300 * *
(IAsp) dibandingkan dengan regular human insulin (RHI) * * *
200 8

100
6
0 0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Waktu (min) Waktu (min)

Perriello et al. Diabet Med 2005;22:606–11

 Slide deck RTD MI Q4 2018 38

NovoRapid® disetujui untuk digunakan pada berbagai populasi

pasien dan paling banyak diteliti*1,2
Pasien diteliti
Pasien diteliti NovoRapid® 2.064
NovoRapid® 2.013 Insulin glulisine 531
Insulin glulisine 531 Insulin lispro 1.555
Insulin lispro 1.555

Pasien diteliti
NovoRapid® 15.688
Insulin glulisine 2.311
Pasien diteliti Insulin lispro 12.806
NovoRapid® 193
Insulin glulisine 125
Insulin lispro 149

Pasien diteliti
NovoRapid® 167
Insulin glulisine 23 Pasien diteliti
Insulin lispro 137 NovoRapid® 8.345
Insulin glulisine 5.789
Insulin lispro 7.649

Pasien diteliti
NovoRapid® 662 Pasien diteliti
Insulin glulisine 803 NovoRapid® 553
Insulin lispro 357 Insulin glulisine 0
*Berdasarkan jumlah pasien diabetes yang diteliti dalam studi RCT Insulin lispro 440
1. NovoRapid®. Indonesia Prescribing Information, 2018
2. Literature Search, 2015

Metode Intensifikasi1
Strategi intensifikasi dosis dari rejimen basal ke rejimen basal bolus
Penambahan dosis bolus bertahap
(stepwise)
• Perbaiki dahulu GDP menggunakan insulin basal
(optimalisasi dosis)
• Sasaran: GDP 70 – 130 mg/dl
• Pertimbangan penambahan insulin bolus ketika:
HbA1c >7% namun GDP sudah mencapai target atau
dosis insulin basal >0,5U/kgBB
Tambahkan 4U bolus pada makan terbesar
Titrasi hingga pre-prandial berikutnya (dan waktu tidur)
mencapai target setiap hari:
Jika kadar gula sebelum makan berikutnya:
<70 mg/dl -1U
70 – 130 mg/dl 0 >130 mg/dl
>130 mg/dl 1U
Hentikan SU ketika menambahkan insulin bolus2
Pasien perlu dipantau sampai 4x per hari
Apabila setelah 3 bulan HbA1c > 7% walaupun dosis bolus
telah dititrasi, atau dosis bolus lebih dari 30 U per makan:
Tambahkan suntikan bolus kedua sebanyak 4U pada
- s
makan terbesar kedua dan titrasikan. Bila HbA1c masih
> 7%, tambahkan suntikkan ketiga pada makan terakhir.
1. Pfutzner, 2009
2. Nathan et al., 2008
Slide deck RTD MI Q4 2018 39
Langsung ke tiga dosis bolus
(basal bolus)
• Perbaiki dahulu GDP menggunakan insulin basal
(optimalisasi dosis)
• Sasaran: GDP 70 – 130 mg/dl
• Pertimbangan penambahan insulin bolus ketika:
HbA1c >7% namun GDP sudah mencapai target atau
dosis insulin basal >0,5U/kgBB
Tambahkan 2U bolus pada setiap makan
Titrasi hingga pre-prandial berikutnya (dan waktu tidur)
mencapai target setiap hari:
<70 mg/dl -1U
70 – 130 mg/dl 0
1U
Hentikan SU ketika menambahkan insulin bolus2
Pasien perlu dipantau sampai 4x per hari
Bila setelah 3 bulan HbA1c > 7% dengan titrasi dosis
bolus, atau dosis bolus lebih dari 30 U per makan:
Lanjutkan titrasi insulin basal
dan/atau
pertimbangkan untuk melakukan profil 7 titik.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 40

Studi A1chieve: Hasil Efikasi Insulin Basal + Aspart1

Perubahan HbA1c dari baseline selama Perubahan GDP / GDPP dari baseline selama 24
24 minggu (%) minggu (mg/dl)
282.6
10.1
9.4 248.4
-2.8* -2.0* 214.2 -120.6*

7.3 7.4 -88.2*

185.4
-88.2* 162 158.4
-59.4*
126 126

HbA1c (%) HbA1c HbA1c (%) GDP GDP GDP GDPP GDPP GDPP
n= 1127 1869 n= 1121 1905 917 1447

Baseline Insulin-naïve Insulin-experienced

*p<0.001

1. Home et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:352–63

 Slide deck RTD MI Q4 2018 41

Kontrol glikemik yang lebih baik ketika menambahkan

terapi bolus NovoRapid® kepada pasien yang sebelumnya
menggunakan insulin basal1

10

9
-2.2%
8

5
9.7% Efek pengobatan HbA1c

4 HbA1c 7.4% Minggu ke 24 dengan NovoRapid®

3 HbA1c Baseline HbA1c

P-value efek pengobatan: <0.001

1. Home, P et al. The effectiveness and safety of beginning insulin aspart together with basal insulin in people with type 2 diabetes in non-Western nations:
Results from the A1chieve observational study. Diabetes Research and Clinical Practice 101 2013. 326-332
 Slide deck RTD MI Q4 2018 42

Cost effectiveness dari NovoRapid®

• NovoRapid® dianggap cost effective untuk pasien diabetes tipe 2 di

Jepang. Penurunan biaya datang dari berkurangnya biaya yang
berhubungan dengan komplikasi jantung dan hipoglikemi dengan
NovoRapid® dibandingkan RHI selama 5 tahun pengobatan1

• NovoRapid® dianggap cost effective untuk pasien diabetes tipe 2 di

Italy dengan incremental cost-effectiveness ratio sebesar €18,597
setiap kenaikan quality adjusted life year dibandingkan RHI2

1. Pollock RF, Valentine WJ, Pilgaard T, Nishimura H. The cost effectiveness of rapid-acting insulin aspart compared with human insulin in type 2 diabetes
patients: an analysis from the Japanese third-party payer perspective. J Med Econ 2011;14(1):36-46.
2. Palmer JL, Goodall G, Nielsen S, Kotchie RW, Valentine WJ, Palmer AJ, Roze S. Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2
diabetes in four European countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study. Curr Med Res Opin 2008;24(5):1417-28.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 43

Kesimpulan insulin aspart

• Diabetes Tipe 2 adalah penyakit progresif sehingga pasien mungkin membutuhkan terapi intensifikasi
insulin1

• Terapi intensifikasi insulin menjadi sebuah kebutuhan untuk menjaga kontrol glikemik jangka
panjang2

• NovoRapid® adalah insulin analog kerja cepat yang menyerupai profil insulin fisiologis
dibandingkan RHI dan memberikan kontrol glikemik sebanding atau superior3,4

• Studi A1chieve memperlihatkan penurunan HbA1c dan GDPP yang signifikan untuk insulin-naïve dengan
penggunaan basal-bolus8

1. Diadaptasi dari Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes
1995;44:1249–58)
2. Heine et al. BMJ 2006;333:1200–4
3. Lindholm A et al, 1999
4. Brange J and Volund A, 1999
5. Holman et al. N Engl J Med 2009
6. Holman et al., 2007
7. Rodbard edt al., 2014
8. Home et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:352–63
 Slide deck RTD MI Q4 2018 44

Isi

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin basal

• Terapi inisiasi insulin dengan insulin premix
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin prandial
• Terapi intensifikasi insulin dengan insulin premix
 Slide deck RTD MI Q4 2018 45

Rekomendasi: Pertimbangan Pemberian Intensifikasi Insulin

Beberapa faktor yang dapat dipertimbangkan untuk diberikan intensifikasi insulin dengan
rejimen insulin basal bolus maupun premix

Premix Pertimbangan Basal-Bolus

Pilihan pasien yang berhubungan

Nyaman dengan jumlah suntikan
Memilih lebih sedikit injeksi dengan jumlah injeksi
yang lebih banyak

Pilihan pasien yang berhubungan

dengan Pemantauan Gula Darah Nyaman dengan pemantauan
Memilih lebih jarang pemantauan
Mandiri (PGDM) yang lebih sering

Kemampuan pasien untuk

melakukan injeksi (kemampuan
Kurang kognitif, keterampilan manual, Baik
kebutuhan akan perawat)

Ted Wu et al. Diabetes Ther. 2015 Jun 24.DOI 10.1007/s13300-015-0116-0

 Slide deck RTD MI Q4 2018 46

BIAsp 30: Molekul

Insulin aspart berbeda dengan human

insulin pada 1 rantai asam amino yaitu
adanya substitusi prolin oleh asam
aspartat pada B28

Posisi B28 memberikan implikasi pada

formasi dimer namun tidak mengubah
aktivitas farmakologinya

Insulin aspart merupakan monomer

yang mempunyai efek farmakologi
setelah diabsorpsi dengan cepat ke
dalam aliran darah

Brange et al. Nature 1988;333:679–82

 Slide deck RTD MI Q4 2018 47

Pharmacological profile

Compared with biphasic human insulin, BIAsp 30 has:

More rapid
Similar
and
duration of
Faster Higher peak pronounced
action of
absorption concentration glucose-
basal
lowering
component
effect

BIAsp, biphasic insulin aspart

Jacobsen et al. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:399–403

 Slide deck RTD MI Q4 2018 48

Konsensus algoritma intensifikasi dari basal insulin ke

NovoMix®

Insulin basal OD atau BID

HbA1c 7–8% HbA1c>8.0%

GDP>6 mmol/L GDP 4–6 mmol/L
(GDP>110 mg/dL) (GDP 73–110 mg/dL)

Titrasi dosis insulin

basal sampai tercapai
GDP<6 mmol/L Beralih ke NovoMix 30 BID
(GDP<110 mg/dL)†

Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009;63:1571–7

 21

Mudah dalam mengintensifikasi dari basal insulin ke

NovoMix®

Pasien dengan terapi insulin basal: mulai dengan dosis yang sama1

Intensifikasi

unit unit
Hal lain yang perlu diperhatikan:
insulin basal NovoMix® 30
• Titrasi dosis setiap satu minggu
Sebelum Sebelum
makan pagi makan malam • NovoMix® diberikan sebelum makan
• Lanjutkan metformin
Bagi dosis menjadi dua 50% 50% • Hentikan sulfonylureas (SUs).
• Pertimbangkan untuk menghentikan TZD sesuai
NovoMix® 30 BID dengan petunjuk praktis lokal

49
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009;63:1571–7
 22

Titrasi dosis NovoMix®

Keterangan :

• Titrasi dosis dilakukan setiap satu

GDP and Sebelum makan NovoMix® 30
malam (SMBG) Titrasi dosis minggu sampai target gula darah
mg/dL Units tercapai
<80 -2 • Dosis sebaiknya jangan dinaikkan
80–110 0
jika terjadi hipoglikemia
111–140 +2
141–180 +4 • Jika dosis perlu dititrasi maka dosis
>180 +6 pada saat makan malam sebaiknya
NovoMix® 30 Indonesia Prescribing Information. 2018 dititrasi terlebih dahulu diikuti
dengan dosis makan pagi.

50
 Algoritma Titrasi
• Panduan umum: Titrasi harus dilakukan sesuai kondisi
untuk Switching dari
individu pasien
Basal–Bolus ke • Panduan ini tidak mengesampingkan penilaian dan
Insulin Premix pengetahuan klinis
Analog* • Kurangi 20 – 30% total dosis harian semua insulin
• Kemudian bagi 2 (50:50) untuk mendapatkan dosis
Switch: insulin premix yang akan diberikan pada saat sarapan

• Pasien tidak mampu atau tidak dan makan malam

ingin menggunakan terapi basal- • Pertimbangkan kembali rasio diatas jika pola makan
bolus
pasien tidak teratur
• Jika nilai HbA1c tetap di atas • Titrasi dosis sebaiknya dilakukan satu atau dua kali
target walaupun sudah diberikan
rejimen basal-bolus secara seminggu
konsisten • Penyesuaian dosis dilakukan pada dosis makan malam

• Pasien keluar rumah sakit terlebih dahulu, kemudian diikuti dosis makan pagi
• Keamanan adalah kuncinya: titrasi perlahan-lahan
* Based on consensus
Ted Wu et al. Diabetes Ther. 2015 Jun 24.DOI 10.1007/s13300-015-0116-0
 Slide deck RTD MI Q4 2018 52

Kontrol glikemik yang lebih baik saat pasien pindah ke

NovoMix® 30 dibandingkan hanya dengan OAD1

10

9
-2.9%
8

5
10% Penurunan HbA1c

4
HbA1c 7.2% Minggu ke 24 dengan NovoMix® 30

3 HbA1c Baseline HbA1c

P-value efek pengobatan: <0.001

1. Shafie et al. An analysis of the short and long-term cost-effectiveness of starting biphasic insulin aspart 30 in insulin-naïve people with poorly controlled
type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2014, available online: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2014.08.024
 Slide deck RTD MI Q4 2018 53

Pada pasien diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan OAD, biaya
komplikasi akan lebih rendah* jika memulai NovoMix® 30 dibanding
meneruskan pengobatan dengan OAD saja1,2 & 3

Kehilangan penglihatan Infark Miokard

11.97% -569.930 28.65% -21.172.111

6.30% IDR 19.46% IDR
OAD saja NovoMix® 30 OAD saja NovoMix® 30

Stadium akhir penyakit ginjal Foot ulcer

12.37% 21.97%
-8.907.035 16.96% -7.829.290
2.69% IDR IDR
OAD saja NovoMix® 30 OAD saja NovoMix® 30

*Dihitung menggunakan IMS Core Diabetes Model

1. Shafie et al. An analysis of the short and long-term cost-effectiveness of starting biphasic insulin aspart 30 in insulin-naïve people with poorly controlled type
2 diabetes. Res Clin Pract, 2014, available online: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2014.08.024
2. Data-on-file, Novo Nordisk A/S, Bagsværd, Denmark. DOF-A1chieve-HE-OAD-Novomix_28.
3. Palmer AJ, et al. The CORE Diabetes Model: Projecting long-term clinical outcomes, costs and cost-effectiveness of interventions in diabetes mellitus (types 1
and 2) to support clinical and reimbursement decision-making. Curr Med Res Opin. 2004;20(8):5–26.
 Slide deck RTD MI Q4 2018 54

Kontrol glikemik yang lebih baik saat pasien diintensifikasi

dari insulin glargine ke NovoMix® 301

10

8
-1.9%
7

5 9.7% Penurunan HbA1c

4 HbA1c 7.8% Minggu ke 24 dengan NovoMix® 30

3 HbA1c Baseline HbA1c

P-value efek pengobatan: <0.001

1. Haddad J et al. Safety and effectiveness of switching from a basal only to biphasic insulin aspart 30 insulin regimen. Diabetes Ther 2013; 4: 309-319
 Slide deck RTD MI Q4 2018 55

Pada pasien diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan insulin Glargine,
biaya komplikasi akan lebih rendah* jika beralih ke NovoMix® 30
dibanding meneruskan pengobatan dengan insulin glargine1,2

Kehilangan penglihatan Infark Miokard

14.5% -2,414,100 IDR 39.7% -1,086,345 IDR

10.9% 34.3%

Insulin glargine NovoMix® 30 Insulin glargine NovoMix® 30

Stadium akhir penyakit ginjal Foot ulcer

20.2% 19.3%
10.6% 5.0% -3,496,935 IDR -101,010 IDR

Insulin glargine NovoMix® 30 Insulin glargine NovoMix® 30

Note:
1. Kejadian komplikasi (% orang) berdasarkan study dari Gupta V et al. 1
2. Data diatas diambil dari studi di India. 1 INR = 195 IDR biaya dikonversikan dari Rupee ke Rupiah menggunakan www.XE.com pada tanggal 29 Desember 2014.
*Dihitung menggunakan IMS Core Diabetes Model

1. Gupta V et al., An analysis of the cost-effectiveness of switching from biphasic human insulin 30, insulin glargine or neutral protamine Hagedorn to biphasic
insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes, Journal of Medical Economics 2014. 18(4); 263-2722
2. Data-on-file, Novo Nordisk A/S, Bagsværd, Denmark. DOF-A1chieve-HE-OAD-Levemir_28.

*Menggunakan IMS Core Diabetes Model11

 Slide deck RTD MI Q4 2018 56

Kesimpulan insulin premix

• Diabetes adalah penyakit progresif yang mungkin memerlukan terapi intensifikasi

insulin

• NovoMix®30 dapat diberikan sehari 1x, 2x, 3x

• Insulin premix analog dapat diberikan untuk inisiasi, intensifikasi dan efektif dalam

menurunkan HbA1c, dengan risiko rendah terhadap kejadian hipoglikemia

• Insulin BiAsp30 merupakan pilihan pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak

terkontrol dan memiliki kesulitan untuk patuh terhadap rejimen insulin basal-bolus
Slide deck RTD MI Q4 2018 57

Terima Kasih