The Role of Modern Insulin

in Managing DM Patients:
From clinical trial to clinical practice
dr. Ida Bagus Aditya Nugraha, M.Biomed., Sp.PD

BAGIAN PENYAKIT DALAM/ KLINIK UTAMA RAWAT INAP SARI DHARMA DENPASAR
OKTOBER-2020
 dr. Ida Bagus Aditya Nugraha, M.Biomed, Sp.PD

Date & Place of Birth : Tabanan August 23rd 1988

Position : Internist at Sari Dharma Clinic Denpasar, Bali
Internist at Dharma Yadnya Hospital Denpasar Bali
Educational Background

1 SD CIPTA DHARMA DENPASAR (2000)

2. SMPN 1 Denpasar (2003)
3. SMAN 4 Denpasar (2006)
4. General practitioner, Faculty of Medicine, University of Udayana (2012)
5. Internist & Master of Biomedical Science, University of Udayana (2018)
Employment History
1. SIngaraja District Hospital, Bali, Internship Doctor (2012)
2. Kabellota District Hospital, Donggala, Central Sulawesi (2018)
3. Sumbawa District Hospital, West Nusa Tenggara (2019)
Disclosures
I have received honorarium as speaker/consultant, support for
research/attendance at educational meetings from:
• PT Novo Nordisk Indonesia
1. PERKENI. KONSENSUS Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe 2 di Indonesia, 2015.
2. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412.
RISKESDAS 2018: Prevalensi DM di Indonesia 10,9%

Prevalensi DM
menurut Konsensus
Perkeni 2011 pada
penduduk umur ≥ 15
tahun
DM yang tidak terkontrol, mengakibatkan komplikasi yang
memakan biaya1

Contoh komplikasi diabetes1: Total biaya diabetes, tergantung pada

komplikasi2:
AMPUTASI PENYAKIT Kenaikan
JANTUNG 4.1 kali
lipat

Kenaikan Kenaikan
2.4 kali 2.5 kali
KEBUTAAN GAGAL lipat lipat
GINJAL

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, seventh

Diabetes dengan
edition, 2015. Diabetes tanpa Diabetes dengan Diabetes dengan
2. Liebl et al. Kosten des Typ-e-Diabetes in Deutschland. DMW 2001; komplikasi
komplikasi komplikasi komplikasi
126(20): 588 mikro dan
mikrovaskuler makrovaskuler
makrovaskuler
Hampir 70% pasien di Indonesia tidak mencapai target
terapi DM

Soewondo, P, et al. The DiabCare Asia 2008 Study – Outcomes on control and complications of type 2 Diabetets patients in Indonesia. Med J Indones 2010; 19:235-44)
Padahal, hanya 1% penurunan HbA1c dapat mengurangi
komplikasi diabetes jangka panjang1

43% 37% 19% 16% 14% 12%

Stroke
Infark
Gagal
Ekstraksi miokard
jantung
katarak
Komplikasi
mikrovaskuler
Amputasi

1. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ.
2000;321(7258):405-412.
Timely insulin initiation crucial to reduce huge
burden of diabetes complications

Low 52% people with diabetes have Delayed

insulin complications at diagnosis1 insulin
use3,4 use5
2 of 3 patients on treatment don’t
achieve glycaemic control2

Insulin initiation is urgent and simple

1. Pengobatan Diabetes Habiskan 33 Persen Biaya Kesehatan dari BPJS
https://lifestyle.kompas.com/read/2016/04/09/150000023/Pengobatan.Diabetes.Habiskan.33.Persen.Biaya.Kesehatan.dari.BPJS (Date accessed: 9 May 2019)
2. Soewondo et al. The DiabCare Asia 2008 study – Outcomes on control and complications of type 2 diabetic patients in Indonesia. The DiabCare Asia 2008 study.
2010. 19(4);235-244
3. IMS Q1 2018 MAT MU
4. IDF Diabetes Atlas 8th Edition.
5. Khunti et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:654–61
 Insulin pilihan yang paling efektif dalam menurunkan
glukosa darah
Penurunan HbA1c: Potensi dari monoterapi
HbA1c %

Penggunaan insulin lebih dini untuk

efektifitas yang lebih baik

Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.

 Penggunaan insulin per kapita di Indonesia sangat rendah
dibandingkan dengan negara tetangga*

Insulin per capita Negara  Total

Malaysia 178,3

Singapore 111,50

Thailand
70,5

Bangladesh
52,5

Vietnam
21,7

Sri Lanka
16,4

Philippines
14,1

Indonesia
7,6

Source: Internal data

The number of patients using insulin calculated using the average daily dose (seen above) and total insulin volume (IMS Q1 2018 MAT MU)
The total number of diagnosed diabetes patients is taken from IDF Diabetes Atlas 8th Edition
Patients remain on multiple OAD therapy too
long

Khunti et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:654–61

Inisiasi insulin basal dan premix UPDATE
FORNAS terbaru berlaku 1 April 2020 TERBARU!

Dapat dilakukan pada kondisi:

Terapi kombinasi metformin dosis optimal & obat diabetes oral

lainnya namun kadar glukosa darah belum terkendali

HbA1c > 9% ATAU GDP > 250 mg/dL

Puasa minimal 8 jam

Sumber:
KMK No.HK 01.07/MENKES/813/2019 tentang Formularium Nasional
Slide deck RTD MI 2019 -9ii 14
Slide deck RTD MI 2019 -9ii 15
Data A1chieve
Insulin menurunkan HbA1c secara signifikan pada pasien baru*

2 3

Data is change, baseline to 24 weeks

*Populasi pasien DMT2 di Indonesia

1. A1ch1eve, Subgroup results Insulin naive part1c1pants 1rnt1ated on Levem1r in Indonesia, n=372, Soewondo P, et al DRCP 2013 100,(Suppl 1) S47-5,
2. A1ch1eve, Subgroup results Insulin nafve part1c1pants 1rnt1ated on NovoMlx®30 1n Indonesia, n=888, Soewondo et al DRCP 2013 100,(Suppl 1) S54-S583
3. The A1chieve study: Evaluation of insulin analogue therapy in 66000 people from four continents, Home et al, Diabetes Res Clin Pract, 2011.
Strategi terapi insulin

Mulai Terapi Insulin

INISIASI

Titrasi Dosis untuk memastikan pasien menerima

OPTIMALISASI benefit maksimal dari pengobatan

Modifikasi Regimen Insulin

Misal: menambahkan (insulin prandial)
INTENSIFIKASI atau mengubah terapi (insulin premix) untuk mencapai
kontrol glikemik
Simple Initiation with
Insulin Detemir
Levemir®
LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30) human insulin

Whittingham et al. Biochemistry 1997;36:2826

Hamilton-Wessleret al. Diabetologia 1999;42:1254–63
Levemir® menunjukkan intra-variabilitas individual
yang lebih rendah hari ke harinya
NPH NPH NPH

Glargine Glargine Glargine

Detemir Detemir Detemir

Adapted from Heise T et al. Diabetes. 2004;53:1614-20.

Levemir® memiliki risiko hipoglikemia yang rendah
Levemir® menurunkan risiko hipoglikemia nokturnal sampai
dengan 65% lebih rendah dibandingkan NPH

NPH vs. Insulin glargine NPH vs. Insulin detemir

-29%
-44%
Insulin Detemir
-53%
Insulin NPH
Relative Risk

-65% Insulin glargine

Riddle et al., 2003 Phillis-Tsimikas et al., 2006

Phillis-Tsimikas. Clin Ther 2006;28(10):1569–81; Riddle et al 2003. Diabetes Care; 26 (11): 3080-6;
A1chieve overview
Insulin Detemir use in Indonesia

2240 patients and 65

investigators were involved in
this study,

Soewondo et al. DRCP 2013. 100;(Suppl 1):S10-S16

Cara Inisiasi Insulin basal (Levemir®)
Levemir® Dose Titration Guidelines:
3-0-3 Algorithm

Simple Dose titration with Levemir ®

Mean 3-day FPG (mg/dL)

Start with Levemir® 10 U/day or 0.1-0.2 U/Kg body weight/day

FPG>110 mg/dL +3U

FPG 80-110 mg/dL 0

FPG <80 mg/dL -3U

Patients who experienced hypoglycemia reduced their daily dose by 3 units

Blonde L et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(6):623-631.

Levemir Indonesia Prescribing Information 2018
Kesimpulan Levemir®

• T2D adalah penyakit progresif yang akan mengarah pada kebutuhan terapi
insulin
• Levemir® adalah analog insulin basal yang memberikan lebih banyak manfaat
bagi pasien
• Inisiasi Levemir® dengan dosis 10U sehari dan titrasi sesuai dengan kondisi
pasien
• Di Indonesia, dalam praktek klinis kehidupan nyata (A1chieve study),
Levemir® menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kontrol glikemik
secara keseluruhan dalam hal HbA1c, GDP, GDPP dan kualitas hidup pasien
• Levemir®: profil efektifitas & keamanan yang baik, peningkatan BB yang
minimal dan disetujui penggunaannya pada kehamilan dan anak-anak ≥ 2
tahun.
Intensify therapy with
Insulin Aspart
 Peranan GDPP dalam mengontrol HbA1c

• Pada umumnya, pasien menghabiskan

hampir 50% harinya pada kondisi paska
prandial sehingga kontribusi GDPP
terhadap HbA1c cukup signifikan.1,2
• GDPP berperan dominan ketika pasien
DM tipe 2 semakin mendekati target
HbA1c mereka.1
• GDPP yang tidak terkontrol merupakan
faktor risiko independen dari komplikasi
makrovaskular.1,3
Untuk mencapai target HbA1c, kadar
GDPP dan GDP harus dikontrol
1. Monnier L et al, 2000
2. Monnier L et al, 2003
3. IDF, 2014
Strategic of Insulin Therapy
Start with Insulin Therapy
(Basal insulin)

OPTIMALIZE Titrate Dosage to ensure patients to get

benefit from treatment

Modify Insulin Regime

e.g: add bolus insulin
INTENSIFY Or switch to premix insulin to achieve glycemic control

27
 Rekomendasi: Pertimbangan Pemberian Intensifikasi Insulin

Beberapa faktor yang dapat dipertimbangkan untuk diberikan intensifikasi insulin dengan
rejimen insulin basal bolus maupun premix

Premix Pertimbangan Basal-Bolus

Pilihan pasien yang berhubungan

Nyaman dengan jumlah suntikan
Memilih lebih sedikit injeksi dengan jumlah injeksi
yang lebih banyak

Pilihan pasien yang berhubungan

dengan Pemantauan Gula Darah Nyaman dengan pemantauan
Memilih lebih jarang pemantauan
Mandiri (PGDM) yang lebih sering

Kemampuan pasien untuk

melakukan injeksi (kemampuan
Kurang kognitif, keterampilan manual, Baik
kebutuhan akan perawat)

Ted Wu et al. Diabetes Ther. 2015 Jun 24.DOI 10.1007/s13300-015-0116-0

32 Novo Nordisk®

Adding
Injection Basal
10 UIAsp (4 bed
IDet OD U)–time.
Bolus
to control concept
BG,
Titrate the (+3 or -3)with
dosereaches the PPG
every 3 daystarget
until
<180
reaches the FPG target 80-130mg/dL (PERKENI
mg/dl (PERKENI 2015)2015)
IDet - IAsp
400
Plasma glucose (mg/dl)

300 T2DM
15
Profile T2DM
200
Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose

100

Normal
Meal Meal Meal
0
06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00
Time of day (hours)
 33
Novo Nordisk®

Structure of insulin aspart molecule

• Insulin aspart is a biosynthetically

modified analogue of human insulin
• A single proline amino acid at
position 28 of the insulin B-chain
has been replaced with an aspartic
acid residue
• In all other respects, insulin aspart
and human insulin are structurally
identical
Adapted from Owens & Vora, 2006

1. Owens D, Vora J. Insulin aspart: a review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006; 2(5):793-804
 Insulin Aspart: respon insulin yang lebih fisiologis dibandingkan
RHI pada pasien DMT2
Insulin aspart
*p<0.05 vs. human insulin Human insulin

600 14

Rerata serum glukosa (mmol/l)

500 * * *
** 12
Insulin (pmol/l)

400
Peningkatan gula darah post prandial 20% lebih
10 rendah dengan insulin aspart
300 * *
(IAsp) dibandingkan dengan regular human insulin (RHI) * * *
200 8

100
6
0 0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Waktu (min) Waktu (min)

Perriello et al. Diabet Med 2005;22:606–11

 Studi A1chieve: Hasil Efikasi Insulin Basal + Aspart1

Perubahan HbA1c dari baseline selama 24 Perubahan GDP / GDPP dari baseline selama 24 minggu
minggu (%) (mg/dl)

-120.6*
-2.8* -2.0* -88.2*

-88.2*

-59.4*

HbA1c GDP GDPP

n= 1127 1869 n= 1121 1905 917 1447

Baseline Insulin-naïve Insulin-experienced

*p<0.001

1. Home et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:352–63

 Metode Intensifikasi1
Strategi intensifikasi dosis dari rejimen basal ke rejimen basal bolus
Penambahan dosis bolus bertahap Langsung ke tiga dosis bolus
(stepwise) (basal bolus)

Tambahkan 4U bolus pada makan terbesar Tambahkan 2U bolus pada setiap makan
Titrasi hingga pre-prandial berikutnya (dan waktu Titrasi hingga pre-prandial berikutnya (dan
tidur)mencapai target setiap hari: waktu tidur) mencapai target setiap hari:
Jika kadar gula sebelum makan berikutnya: Jika kadar gula sebelum makan berikutnya:
<70 mg/dl -1U <70 mg/dl -1U
70 – 130 mg/dl 0 70 – 130 mg/dl 0
>130 mg/dl 1U >130 mg/dl 1U
Hentikan SU ketika menambahkan insulin bolus 2 Hentikan SU ketika menambahkan insulin bolus2
Pasien perlu dipantau sampai 4x per hari Pasien perlu dipantau sampai 4x per hari

Apabila setelah 3 bulan HbA1c > 7% walaupun Bila setelah 3 bulan HbA1c > 7% dengan titrasi
dosis bolus telah dititrasi, atau dosis bolus lebih dosis bolus, atau dosis bolus lebih dari 30 U per
dari 30 U per makan: makan:

Tambahkan suntikan bolus kedua sebanyak Lanjutkan titrasi insulin basal

4U pada makan terbesar kedua dan titrasikan. dan/atau
Bila HbA1c masih > 7%, tambahkan suntikkan pertimbangkan untuk melakukan profil 7 titik.
ketiga pada makan terakhir.

1. Pfutzner, 2009
2. Nathan et al., 2008
 37
Novo Nordisk®

Strategies for dose intensification (FullSTEP)

• STEPwise

• Complete basal-bolus
 40
Novo Nordisk®

FullSTEP: HbA1c reduction from baseline to end of trial

Treatment difference is from estimated values adjusted for multiple covariates

CI, confidence interval; NS, not significant

Rodbard et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:30–37

 42 Novo Nordisk®

FullSTEP: significantly less hypoglycaemia with

stepwise approach
Stepwise
Basal–
bolus
90

80
(episodes/exposure-year)
Hypoglycaemia rate

70

60

50

40

30

20

10

0
4 8 12 16 20 24 28 32

Time (weeks)

Rodbard et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:30–7

 Insulin Rapid Acting pada Berbagai Populasi

Reference:
NovoRapid®. Indonesia Prescribing Information. 2018 (FlexPen®) & 2019 (Vial).
Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-solostar-pen. Accessed on 28th July 2020.
Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-vial. Accessed on 28th July 2020.
Humalog®. Indonesia Prescribing Information. PA000DAID00. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/humalog-kwikpen-cairan-injeksi-100-unitml. Accessed on 28th July 2020.
 NovoRapid® disetujui untuk digunakan pada berbagai populasi
pasien dan paling banyak diteliti*1,2
Pasien diteliti
Pasien diteliti NovoRapid® 2.064
NovoRapid® 2.013 Insulin glulisine 531
Insulin glulisine 531 Insulin lispro 1.555
Insulin lispro 1.555

Pasien diteliti
NovoRapid® 15.688
Insulin glulisine 2.311
Pasien diteliti Insulin lispro 12.806
NovoRapid® 193
Insulin glulisine 125
Insulin lispro 149

Pasien diteliti
NovoRapid® 167
Insulin glulisine 23 Pasien diteliti
Insulin lispro 137 NovoRapid® 8.345
Insulin glulisine 5.789
Insulin lispro 7.649

Pasien diteliti
NovoRapid® 662 Pasien diteliti
Insulin glulisine 803 NovoRapid® 553
Insulin lispro 357 Insulin glulisine 0
*Berdasarkan jumlah pasien diabetes yang diteliti dalam studi RCT Insulin lispro 440
1.NovoRapid®. Indonesia Prescribing Information, 2018
2.Literature Search, 2015
Kesimpulan Intensifikasi Insulin

• Pada umumnya, pasien menghabiskan hampir 50% harinya pada kondisi paska
prandial sehingga kontribusi GDPP terhadap HbA1c cukup signifikan.

• Terapi intensifikasi dengan insulin prandial perlu dipertimbangkan ketika basal insulin
dengan kombinasi oral tidak mencapai target.

• Insulin Aspart (NovoRapid®) adalah insulin analog kerja cepat yang menyerupai profil
insulin fisiologis dibandingkan RHI dan memberikan kontrol glikemik sebanding atau
superior.

• Studi A1chieve memperlihatkan penurunan HbA1c dan GDPP yang signifikan untuk
insulin-naïve dengan penggunaan basal-bolus.

• Insulin Aspart (NovoRapid®) telah terbukti MUDAH, AMAN, EFEKTIF, dan dapat
digunakan pada berbagai populasi pasien di seluruh dunia selama lebih dari 20
tahun.
 HbA1c > 9% GDP > 250 mg/dL
Puasa minimal 8 jam

Ref:
KMK No.HK 01.07/MENKES/813/2019 tentang Formularium Nasional.
Surat PERKENI. Penjelasan Perubahan Restriksi Anti Diabetes Parenteral. 20 Feb 2019. No.061/PB.PERKENI/II/2019
Surat KEMKES. Surat Dirjen Kefarmasian dan Alat Kesehatan. 12 Mar 2019. FY.03.01/III/337/2019
Surat BPJS Update Penjaminan Obat Insulin Bagi Peserta JKN-KIS. 15 Mar 2019. No.3423/III.2/0319
Terima Kasih

2019 © Novo Nordisk A/S NUF/MAY-19/RTDSLIDE-2019/0598