JOURNAL READING

Divisi TK-PEDSOS

Prospective Study of Live Attenuated Vaccines

for Patients with Nephrotic Syndrome
Receiving Immunosuppressive Agents
Kamei K, Miyairi I, Ishikura K, Ogura M, Shoji K, Funaki T, Ito R, Arai K, Abe J, Kawai T, Onodera M, Ito S
J Pediatr 2017

Nirmalia Husin

1
 PENDAHULUAN
Infeksi virus komplikasi berat pada anak dengan terapi
imunosupresif

1969 anak dengan sindroma nefrotik yang sedang mendapat

terapi cyclophospamide, meninggal karena measles-pneumonia

Anak dengan terapi imunosupresif beresiko terinfeksi virus yang

dapat berakibat fatal, sehingga perlu proteksi jangka panjang

2
 PENDAHULUAN
Penghentian terapi
Vaksin hidup imunosupresif sebelum
pemberian vaksin dapat
kontraindikasi dilakukan, namun dapat
beresiko relaps penyakit
pada pasien yang sebelumnya
mendapat terapi
imunosupresif

3
 TUJUAN PENELITIAN

Menilai imunogenisitas & keamanan vaksin hidup yang

dilemahkan pada pasien dengan sindrom nefrotik yang
mendapat terapi imunosupresif

4
 METODE PENELITIAN
Desain •Penelitian prospektif

• Pusat Kesehatan&Perkembangan
Anak Nasional (NCCHD) di
Lokasi & waktu Tokyo,Jepang
• Mei 2011 - Januari 2017

• Sesuai Deklarasi Helsinki & disetujui

Komite Etik NCCHD
Etik
• Pengawasan komisi yang terdiri dari
dokter dari beberapa divisi 5
 METODE PENELITIAN
Kriteria Inklusi :

6
 METODE PENELITIAN
 Titer antibody diukur dengan enzyme immunoassay
(EIA):
• Negatif : IgG <2.0
• Borderline : IgG 2.0 -3.9
• Positif : IgG ≥ 4
 Nilai cutoff IgG ditentukan berdasarkan standar WHO

7
 METODE PENELITIAN
Hubungan antara titer virus-specific antibody dengan pencegahan
infeksi pada anak sehat

8
 METODE PENELITIAN
Vaksin hidup yang digunakan:
 Vaksin MR measles (strain Schwartz FF) & rubella
(strain TO-336)
 Vaksin varicella  strain Oka
 Vaksin mumps  strain Torii hingga Oktober 2012 &
bulan November 2012 diganti strain Hoshino

9
 METODE PENELITIAN
Pasien remisi, bebas dari kekambuhan sindrom nefrotik > 6 bulan, titer antibodi
negatif atau borderline terhadap campak, rubella, varicella, dan/mumps

Persetujuan informed consent tertulis diperoleh dari wali &/ pasien

Dinilai : jumlah CD4, PHA dan tingkat IgG serum.

Riwayat pengobatan rituximab CD19 atau CD20 juga diukur.

Memenuhi kriteria inklusi  komite mendiskusikan & memutuskan pemberian

vaksinasi. 10
 2 month 1 year

Vaccination Titer Titer

antibody antibody

• Titer antibodi positif  serokonversi (seropositif;

responder)
• Titer antibodi borderline atau negatif 
nonresponder (seronegatif)
• Efek samping  kunjungan klinik atau panggilan
telepon

11
 METODE PENELITIAN
 Nonresponder pada vaksin pertama atau menjadi
seronegatif pada 1 tahun setelah sebelumnya
seropositif pada bulan ke-2  dianjurkan pemberian
vaksin ulang
 Nonresponder pada bulan ke-2 dapat diulang
pemberian vaksin maksimal 3x
 Analisis imunologi diperiksa ulang sebelum vaksinasi
ulang

12
 METODE PENELITIAN
 Penilaian primer  serokonversi pada 2 bulan setelah
vaksinasi
 Penilaian sekunder  titer antibodi pada 1 tahun
setelah vaksinasi, evaluasi imunogenisitas bagi yang
vaksinasi ulang, breakthrough infections, dan efek
samping.

13
 METODE PENELITIAN
 Perbandingan antara responder & nonresponder
dianalisis menggunakan Mann-Whitney U test untuk
variabel kontinu dan uji fisher untuk variabel kategori
 Titer antibodi pada 2 bulan setelah vaksinasi
dibandingkan dengan pada 1 tahun
 Semua data dianalisis menggunakan JMP versi 11.0
 Signifikansi dengan P <0.05

14
HASIL

15
16
17
18
19
 Diskusi
• Tingkat serokonversi  measles (95,7%), rubella (100%),
varicella (61,9%), mumps (40%)
Penelitian
• Tidak terjadi efek samping serius & breakthrough infection
ini
• 2 dosis vaksinasi varicella & mumps direkomendasikan
untuk pasien dengan terapi imunosupresif

• Tingkat serokonversi measles & rubella (90-95%) ,

varicella& mumps (80-85%)
Populasi
• 2 dosis vaksinasi varicella &mumps dianjurkan untuk
umum anak sehat
20
 DISKUSI
 Penelitian ini 1 tahun setelah vaksinasi titer antibodi
berkurang ±1/3 pada pasien yang serokonversi
 Pasien yang mendapat terapi imunosupresif diperlukan
pemantauan titer antibodi sebagai pertimbangan
vaksinasi ulang jika kekebalannya berkurang
 Penelitian ini  pemberian vaksin hidup beresiko rendah
terjadinya komplikasi jika penyakit utama pasien stabil
dan parameter imunologi selular & humoral berada
dalam batas normal

21
 DISKUSI
Keterbatasan penelitian ini:
• Jenis & dosis bahan imunosupresif berbeda di antara pasien
• Tidak menilai imunitas seluler sebelum & sesudah vaksinasi
• Tidak memantau viremia virus vaksin pada periode segera
pascaimunisasi
• Efficacy dari vaksinasi ini belum diuji, karena penelitian ini bukan
case-control study
• Seropositif pada 1 tahun setelah vaksinasi sangat mungkin
dipengaruhi oleh pengobatan imunosupresif
• Jumlah sampel relatif kecil untuk memastikan keamanan

22
 Kesimpulan
Imunisasi dengan vaksin hidup yang dilemahkan
mungkin imunogenik dan aman pada pasien sindrom
nefrotik yang mendapat terapi imunosupresif dengan
imunitas seluler & humoral normal
Dengan mempertimbangkan manfaat & risiko, pasien
yang mendapat terapi imunosupresif jangka panjang
dapat diimunisasi dengan vaksin hidup jika kondisi
mereka stabil

23
 Kedokteran Berbasis Bukti
(Evidence-Based Practice)
A. Pertanyaan Klinis
Apakah vaksin hidup yang dilemahkan aman diberikan pada pasien
sindrom nefrotik yang mendapat terapi imunosupresif ?

B. Component of foreground question (PICO)

P Population/patient = pasien sindrom nefrotik yang

mendapat terapi imunosupresif
I Intervention/indicator = Vaksinasi MR, varicela, mumps

C Comparator/control =
O Outcome = Efektifitas (serokonversi) &
keamanan 24
 Kedokteran Berbasis Bukti
(Evidence-Based Practice)
C. Metode Penelusuran
• Kami melakukan penelusuran dengan kata kunci live
attenuated vaccines and nephrotic syndrome and
immunosuppressive agents pada mesin pencari pubmed. Kami
memilih satu jurnal yang dapat menjawab pertanyaan PICO
tersebut dengan judul “Prospective Study of Live Attenuated
Vaccines for Patients with Nephrotic Syndrome Receiving
Immunosuppressive Agents” yang diterbitkan dalam The journal
of Pediatrics 2017

25
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik
Apakah bukti tentang prognosis ini valid?
1. Apakah awal penelitian didefinisikan dengan jelas dan taat
asas?
√ Ya Tidak Tidak jelas

Hal ini dapat dilihat pada metode penelitian yaitu prospektif,

dengan jumlah sampel 60 anak dan kriteria inklusi yang jelas.
Sampel diikuti dalam 2 kali pengamatan yaitu 2 bulan dan 1
tahun setelah vaksinasi

26
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik
2. Apakah pemantauan dilakukan secara memadai?
√ Ya Tidak Tidak jelas
Semua sampel yang didapatkan dilakukan pemantauan dari
sejak pemilihan subjek penelitian sampai 1 tahun paska imunisasi
3. Apakah luaran dinilai dengan kriteria obyektif, bila mungkin
tersamar?
√ Ya Tidak Tidak jelas
Luaran yang dinilai secara objektif berupa kejadian serokonversi
Penilaian tidak dilakukan tersamar.
27
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik

4. Apakah diidentifikasi kelompok dengan prognosis yang

berbeda?
Ya √Tidak Tidak jelas
Pada penelitian ini tidak dilakukan identifikasi kelompok dengan
prognosis yang berbeda
5. Apakah hasil sudah divalidasi pada kelompok subyek yang lain?
Ya √ Tidak Tidak jelas
Tidak dilakukan validasi dengan memperhitungkan faktor
prognostik lain
28
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik

Apakah bukti tentang prognosis yang valid ini penting?

1. Berapa besar kemungkinan terjadinya luaran dari waktu ke
waktu?
Sampel diikuti sampai 1 tahun paska imunisasi. Pengamatan
dilakukan 2 bulan dan 1 tahun setelah vaksinasi. Dinilai luaran
setelah subjek divaksinasi

2. Berapa tepatkah estimasi terjadinya luaran yang diteliti?

Pada penelitian ini tidak dilakukan perhitungan Odds Ratio.
Signifikansi dinilai dengan P< 0.05
29
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik

Apakah kita dapat menerapkan bukti tentang prognosis yang valid dan
penting ini kepada pasien kita?
1. Apakah pasien kita mirip dengan subyek penelitian?
√ Ya Tidak Tidak jelas
Pasien kita mirip dengan subyek penelitian
2. Apakah simpulan kita terhadap hasil studi bermanfaat apabila
disampaikan kepada pasien dalam tatalaksana secara keseluruhan?
√ Ya Tidak Tidak jelas
Hasil dari penelitian ini dapat membantu dalam merekomendasikan
pemberian vaksin pada pasien sindroma nefrotik yang mendapat terapi
imunosupresi
30
 Kajian Kritis Kedokteran Berbasis Bukti
Aspek Prognostik

Kesimpulan:
Hasil penelitian ini valid, penting dan dapat diterapkan untuk
merekomendasikan pemberian vaksin untuk pasien sindroma
nefrotik yang mendapat terapi imunosupresi

31
TERIMA KASIH

32