1

Perubahan Fungsional
Terkait dengan Penuaan
Sistem Saraf
Modul : Geriatri
Penyaji : dr. nurdiansyah
Pembimbing : dr. Fasihah Irfani Fitri, Sp.S
 2

PENDAHULUAN

Otak &
komponen
saraf lain

↑ usia

Perubahan
kompleks
 3

↑ usia MASIH
DIPERDEBATKAN

-kehilangan berat peningkatan

dan volume -otak, kerentanan
-perubahan neuron terhadap berbagai
dan sinapsis, patologi yang
perubahan berbeda, terutama
oksidatif, degeneratif dan
vaskular.
-inflamatori, dan
biokimiawi
PENUAAN Otak 4

 Perbedaan antara penuaan

“normal” dan akibat
penyakit di otak dinilai oleh
banyak faktor :
perspektif historis tentang apa yang
patologi yang terakumulasi secara
membentuk kognisi normal dalam
perlahan saraf
konseppenuaan
cadangan
 Ukuran otak dan kehilangan
5

saraf
• Peters dkk., 1998
• Terry dkk., 1991; Masliah dkk., 2006
• Scheibel , 1988; Richard dan Taylor, 2010
• Moody dkk., 1995; Fernando dkk., 2006; Gunning-Dixon
dkk., 2009; Simpson dkk., 2009; Murray dkk., 2010
• Willott, 1999; Lowe dkk., 2008; Pannese, 2011.

Studi tentang penuaan sekarang semakin terfokus pada

kerentanan sel-spesifik dan spesifik lamina, modifikasi regional
dalam remodeling sinaptik dan kompleksitas dendritik,
perubahan white matter, dan perubahan hilir atau kompensasi
lainnya, seperti neurogenesis.
Perubahan white matter 6

 Studi neuroimaging telah menunjukkan bahwa kehilangan

volume dalam penuaan → white matter > grey matter
(Resenick dkk., 2000).
 perubahan ini tampaknya secara istimewa mempengaruhi
white matter prefrontal (Gunning-Dixon dkk., 2009).
 Perubahan white matter dapat disebabkan “pemutusan”
kortikal (Gunning-Dixon dkk., 2009)

fungsi eksekutif secara spesifik rentan

terhadap perubahan-perubahan white
matter yang berkaitan dengan usia ini
(Murray dkk., 2010).
 7

Perubahan sinaptik dan dendritik dalam penuaan

 Penelitian telah melaporkan hilangnya dendrit yang

berhubungan dengan usia yang signifikan, baik cabang
pendek maupun dendritik yang lebih sedikit, di korteks
serebral (Masliah dkk., 2006).

 dendrit ini terletak di lapisan I dari korteks serebral,

kehilangan ini dapat menyebabkan atrofi kortikal lapisan I
(Lowe dkk., 2008).

Figure 2.1 Apical dendrite (arrow head)
and cell body (arrow) of
pyramidal neuron, hippocampus CA1,
mouse brain (Golgi stain).
(For a color version, see the color plate
section.)
8
Figure 2.2 Dendritic spines,
mouse brain, hippocampus CA1
(Golgi
stain). (For a color version, see the
color plate section.)
 Neuropatologi mild cognitive 9

impairment dan demensia

 Mild cognitive impairment (MCI) dan
demensia → diagnosis klinis berdasarkan
riwayat, tes kognitif, pemeriksaan
neurologis, dan studi suportif.
 Sulit membedakan penuaan normal, MCI, AD.

 Saat ini, orang yang lebih tua dengan

demensia paling sering memiliki patologi
otak campuran, dan infark AD, diikuti oleh
AD dan LB
(MRC CFAS, 2001; White dkk., 2005; Schneider dkk., 2007a;
Sonnen dkk., 2007; O'Brien dkk., 2009; Nelson dan Abner,
2010).
 Penyakit Alzheimer 10

 Temuan makroskopis
 Atrofi kortikal adalah khas
(Mouton dkk., 1998).
 Struktur lobus temporal mesial, • Temuan mikroskopis
frontal dan parietal juga sering
terkena. Lobus oksipital dan • Dua ciri histologis adalah
korteks motor relative NFT dan deposit amiloid
 Otak tengah : substantia nigra ekstraseluler beta (Aβ)
yang pucat dalam sekitar 1/4
dari kasus AD. dari plak senilis.
 Locus coeruleus yang pucat di
pons rostral sering terjadi pada
AD.
 11

Figure 2.4 Alzheimer’s disease brain showing (a) narrowing of gyri and
widened sulci, and hippocampal atrophy with enlargement of lateral
ventricles, especially temporal horn (b). (For a color version, see the
color plate section.)

Figure 2.5 Neurofi brillary tangles: (a)
hippocampus CA1 (modifi ed
Bielschowsky stain); (b) frontal cortex
(immunohistochemistry with antibodies to
paired helical fi lament). (For a color
version, see the color plate section.)
12
Figure 2.6 Ghost tangles,
hippocampus CA1 (modifi ed
Bielschowsky silver stain). (For
a color version, see the color
plate
section.)

Figure 2.7 Neuritic plaque
pathology in AD. (a) Three NPs in
the neocortex on H&E stain are
diffi cult to see. (b) The same
NPs are easily visualized on
modifi ed Bielschowsky silver
stain. (For a color version, see
the color plate section.)
13
Figure 2.8 Amyloid pathology in AD. (a)
Numerous amyloid immunostained
plaques in the cortex at low power. (b)
Leptomeningeal arterioles also may show
amyloid deposition. (c, d) Higher power of
plaque pathology using amyloid
immunostain. (For a color version, see the
color plate section.)
 Kriteria Diagnosis 14

 Kriteria Khachaturian, → (Zhachaturian,

1985).
 Kriteria Consortium to Establish a Registry
for Alzheimer’s disease (CERAD) → (Mirra
dkk., 1991).
 Kriteria NIA-Reagan (The National Institute
on Aging, 1997) → membuat beberapa
perubahan penting, termasuk
penggabungan NFT — menggunakan skor
Braak (Braak dan Braak, 1991).
Sampai saat ini kriteria diagnosis masih terus dikembangkan
 15

Gangguan kognitif vaskular dan demensia

Ada banyak skema klasifikasi yang
digunakan untuk membedakan lesi vaskular
yang dapat berkontribusi pada demensia
vaskular, termasuk klasifikasi menjadi :
1. penyakit pembuluh darah besar dan kecil,
2. infark iskemik dan hemoragik,
3. penyakit fokal versus multifokal
(Hachinski dkk., 1974; Romàn dkk., 2002; Roman, 2003; Hachinski dkk., 2006;
Chui, 2007; Jellinger, 2008; Schneider dan Bennett, 2010).
Ukuran, jumlah, dan lokasi infark
16

 Data dari studi patologis klinis longitudinal

tentang penuaan dan DA (Schneider dkk., 2003)
→ demensia lebih tinggi pada orang dengan
infark yang besar atau terbukti secara klinis.

 Jumlah lesi, juga berkontribusi terhadap

perkembangan demensia (Hachinski dkk.,
1974).

 lokasi lesi, Dalam beberapa kasus, satu infark

yang relatif kecil (infark strategis) dapat merusak
otak sehingga menyebabkan demensia (Chui,
2007). → hemisper dominan
 17

Figure 2.9 An old lacunar infarct in the anterior thalamic nucleus: (a)
gross coronal brain slab; (b) histologic appearance of old infarct with
few macrophages and cavitation. (For a color version, see the color
plate section.)
Demensia vaskular iskemik subkortikal
18

 Subkortikal iskemik vaskular demensia (SIVD) → infark

lacunar dan perubahan deep white matter .
 Kriteria : keadaan lacunar di inti subkortikal dan pelunakan
white matter; dan penyakit Binswanger, dengan degenerasi
white matter dan dilatasi ventrikel sekunder
(arteriosklerotik/leukoensefalopati subkortikal (SAE) dan
leukoaraiosis .
 Etiologi : arteriolosclerosis yang berhubungan dengan
penuaan, hipertensi , diabetes mellitus, dan kemungkinan
kondisi lainnya, seperti hyperhomocysteinemia.
 Gejala → ggn kognitif → fungsi memori.
 19

Figure 2.10 Subcortical ischemic vascular disease. Both (a) gross

and (b) histologic brain sections show lacunar infarcts and enlarged
perivascular spaces predominantly in the caudate in a person with
vascular parkinsonism. (For a color version, see the color plate
section.)
 20

infark Mikroskopis

 infark kecil ini telah terbukti berkorelasi kuat dgn fungsi

kognitif.
 Tidak dapat dilihat dengan neuroimaging, saat ini hanya dgn
mikroskop cahaya.
 Mekanisme dimana infark kecil ini dapat menghasilkan
demensia tidak diketahui.
Demensia dengan penyakit 21

Lewy body

 Lewy body adalah inklusi patognomonik yang ditemukan

dalam SN pada penyakit Parkinson (PD).
 Hampir lima dekade yang lalu, LB kortikal ditemukan
dalam sindrom demensia atipikal → Kriteria terbaru
menggunakan istilah demensia dengan LB (DLB;
McKeith dkk., 1996).
 DLB saat ini dianggap sebagai penyebab
neurodegeneratif kedua yang paling umum dari
demensia. Mirip dengan AD, diagnosis membutuhkan
konfirmasi patologis.
 Tampilan secara makroskopis dan mikroskopis
dari DLB 22

 Mikroskopis
 LB dapat dilihat pada bagian yang
• Makroskopis diwarnai dengan H&E dan ubiquitin
• Tampilan imunohistokimia, tetapi α-synuclein
makroskopis → (paling sensitif dan paling spesifik).
serupa dengan yang
 LN dapat dilihat di semua daerah dengan
LB tetapi juga dapat dilihat secara
terjadi pada PD
terpisah di wilayah CA2-3 dari
hippocampus.
 Dalam DLB, kepadatan LB kortikal telah
dikaitkan dengan keparahan gangguan
kognitif (Samuel dan Galasko, 1996).
 23

Figure 2.12 Cortical LBs in the superior

temporal cortex. (a) H&E stain shows an
Figure 2.11 Substantia nigra neurons
eosinophilic cytoplasmic inclusion
with multiple LBs: (a) classic dense
without a clearly defi ned halo. (b) Low-
concentric appearance with peripheral
magnifi cation view showing numerous α
halo on H&E; (b) LB halo stains darker
synucleinimmunostained cortical LBs.
using antibodies to α-synuclein. (For a
(c) Cortical LBs may stain uniformly or
color version, see the color plate
show a peripheral halo with α-synuclein
section.)
immunostain. (For a color version, see
the color plate section.)
 Kriteria diagnostik untuk DLB
24

 Kriteria saat ini → pengamatan histologis

 Klasifikasi : batang otak, tipe limbic, dan tipe
neokortikal.
 Evaluasi LB di batang otak direkomendasikan dan
termasuk SN, locus coeruleus, dan nukleus dorsal
vagus.
 Evaluasi sistem otak depan/limbik basal meliputi
nukleus basal meynert, amigdala, korteks cingulate
anterior, dan korteks entorhinal.
 Daerah neokortikal termasuk gyrus temporal tengah,
gyrus frontal tengah, dan lobulus parietal inferior.
 DLB dapat murni ataupun campuran.
 25

Campuran patologi(AD, infark, dan patologi Lewy body) dalam demensia

 Baik infark dan LB lebih sering hidup

berdampingan dengan patologi AD daripada
sebagai patologi terisolasi pada orang tua
dengan demensia.
 Penambahan tiap patologi → menambah
kemungkinan demensia dan keparahan
gangguan kogniti.
 Patologi AD yang dicampur dengan infark
adalah patologi campuran yang paling
umum, diikuti oleh AD yang dicampur
dengan LB.
 Degenerasi lobus 26

frontotemporal

 kriteria untuk kelompok heterogen gangguan

neurodegenerative non-AD biasanya terkait dengan
demensia frontotemporal(FTD).
 Biasanya hadir dengan gangguan perilaku (varian
perilaku) atau Bahasa(termasuk afasia primer
progresif atau demensia semantik)
 FTLD dikaitkan dengan degenerasi sel ektif
lobusfrontal dan/atau temporal dan juga keterlibatan
variable grey matter subkortikal.
FTLD-tau dan tauopathies lainnya
27

 Tauopati utama yang terkait dengan demensia di bawah

rubrik FTLD-tau termasuk penyakit Pick, degenerasi
kortikobasal (CBD), kelumpuhan supranuklear progresif
(PSP), dan tauopati multisistem dengan demensia.

 FTD dengan parkinsonisme terkait dengan kromosom 17

(FTLD17) juga merupakan FTLD-tau yang terkait dengan
mutasi MAPT dan biasanya memiliki tiga dan empat isoform
berulang tau-tangles, tetapi tidak memiliki pola karakteristik
patologi (Mackenzie dkk. , 2009
Penyakit Pick 28

 Patologi : atrofi frontotemporal, Dengan atrofi yang

berat, gyri kortikal yang terlibat memiliki knife blade
appearance.
 temuan patognomonik adalah Pick body, yang
merupakan inklusi sitoplasma yang ditemukan
dalam neuron di korteks frontal dan temporal, serta
di korteks limbik dan paralimbik dan lobus temporal,
terutama lapisan sel granul hippocampus.
 Pick body ditemukan pada lapisan II dan IV, bersifat
argyrophilic, dan diwarnai dengan antibodi terhadap
protein tau yang mengalami fosforilasi abnormal.
 Degenerasi Kortikobasal
29

Pasien dengan CBD klasik mengalami gangguan parkinson

yang atipikal, kecanggungan asimetris, dan kekakuan atau
menyentak anggota badan, biasanya lengan.

Kekakuan distonik, akinesia, dan mioklonus berkembang

setelah 2-3 tahun. Banyak pasien yang mengalami fenomena
“alien limb” (Gibb dkk., 1988; Paulus dan Selim, 2005; Lowe
dkk., 2008).
 30

Secara makroskopis
• Biasanya ada atrofi kortikal asimetris dari
frontal posterior, parietal, dan perirolandik.

Secara histologis
• Ada kehilangan neuron dengan
astrositosis, yang sering paling berat pada
lamina kortikal superfiial dan terkait dengan
spongiosis superfiial yang serupa dengan
yang terlihat pada FTLD.
• Biasanya terlihat pada lapisan III, V, dan VI
Progessive Supranuclear Palsy 31

Biasanya digambarkan sebagai gangguan

pergerakan sporadis.

Makroskopis :
• Korteks serebral biasanya biasa-biasa saja,
• Tetapi ada dapat menjadi atrofi dan perubahan
warna,
• Terutama dari inti subthalamic,
• Tetapi juga melibatkan globus pallidus,
• Inti dentate dari otak kecil, otak tengah, dan
pontine tegmentum; mungkin juga ada atrofi tektal
dan tegmental dengan dilatasi saluran air otak.
 32

 Histologis :
 Ada kehilangan neuron dan gliosis yang
dominan pada inti subkortikal,
 Terutama di globus pallidus,
 Inti subthalamic,
 Inti merah, dan SN.
 FTLD-ubiquitin
33

FTLD-U awalnya dinamai untuk kasus-kasus di mana

inklusi karakteristik hanya dapat dilihat dengan
imunohistokimia ubiquitin.
 ALS- Dimensia
34

ALS adalah penyakit yang tidak hanya mempengaruhi

sistem motor piramidal, tetapi sebaliknya merupakan
proteinopati TDP-43 neurodegeneratif multisistem
(Geser dkk., 2008).

Dalam kasus ALS-demensia, inklusi positif TDP-43

paling dominan ditemukan pada neuron di lapisan
kortikal luar dari korteks frontal dan temporal dan pada
lapisan dentate hippocampus, serta pada ganglia basal
(Geser dkk., 2008 ).
Penyakit Creutzfeldt-Jakob
35

adalah ensefalopati spongiform yang terkait

dengan bentuk demensia langka yang
mungkin sporadis (sCJD), iatrogenik, atau
keluarga (Mahadevan dkk., 2002; Gambetti
dkk., 2003).
sCJD adalah penyakit prion manusia yang
paling sering terjadi.

Prion adalah agen protein menular yang tidak

memiliki struktur DNA atau RNA dan biasanya
diproduksi oleh sel dalam bentuk
nonpathogenik
 36

Sindrom Wernicke-Korsakoff
Wernicke dan Korsakoff umumnya dianggap sebagai
tahap berbeda dari gangguan yang sama, WKS,
yang disebabkan oleh defisiensi tiamin (Vitamin B1).

Paling sering terlihat pada orang dengan:

• penyalahgunaan alkohol,
• kekurangan makanan,
• muntah yang berkepanjangan,
• gangguan makan,
• atau efek kemoterapi.
 37

Gambaran klinis Wernicke:

• Kebingungan mental,
• Gangguan penglihatan, dan
• Ataksia dan hipotensi/hipotermia

Gambaran Klinis Korsakoff

Gangguan memori dengan amnesia,
Konfabulasi
Defisiensi atensi,
Disorientasi
Gangguan penglihatan.
 Neuropatologi demesia lain
38

Ada banyak bentuk demensia langka lainnya, termasuk

neurodegenerasi dengan akumulasi zat besi otak, penyakit
polyglucosan dewasa -set, leukodistrofi onset dewasa,
lipofuscinosis seroid neuronal dewasa, dan beberapa atrofi
spinocerebellar. Selain itu, demensia nondegeneratif dapat
terjadi akibat kondisi inflamasi, neoplastik, dan demielinasi
 Penyakit Serebrovaskular pada 39

Usia Lanjut

Penyakit
Angiopati Amiloid
Aterosklerosis Pembuluh darah
Serebral
Kecil

Ensefalopati
Intraparenchymal
Infark Anoksik /
Hemorrhage
Hipoksik

Perdarahan
Subaraknoid
 40

Gangguan Gerak
Penyakit Parkinson
• Idiopatik PD menggambarkan gangguan idiopatik umum yang
menunjukkan perjalanan progresif yang lambat dan ditandai
oleh bradikinesia, kekakuan, gangguan gaya berjalan, dan
tremor.
Multiple System Atrophy
• MSA adalah penyakit neurodegeneratif sporadis yang hadir
dengan gambaran utama hipotensi ortostatik, parkinsonisme,
dan tanda dan gejala serebelar (Gilman dkk., 1998; Gilman
dkk., 2008
Amyotrophic Lateral Sclrosis
• Amyotrophic lateral sclerosis adalah penyakit neurodegeneratif
yang ditandai dengan degenerasi neuron motorik atas (UMN)
dan neuron motorik bawah (LMN).
 Penyakit Huntington 41

Penyakit Huntington (HD) adalah kelainan autosom dominan yang

disebabkan oleh mutasi pada gen HD pada kromosom 4p16.3 yang
biasanya bermanifestasi sebagai chorea dan gejala kejiwaan dan
berkembang menjadi demensia (Yahnis, 2005; Ince dkk., 2008).

Onset biasanya di usia paruh baya, dengan rata-rata kelangsungan

hidup 17 tahun.

Manifestasi klinis pertama dari bentuk hiperkinetik adalah chorea,

tetapi masalah neuropsikologis seperti perubahan kepribadian,
depresi, dan psikosis dapat mengantisipasi timbulnya gangguan
pergerakan (Yahnis, 2005).
 42

Tumor Otak
 Neoplasma Glial
 Astrositoma
 Astrositoma Anaplastik
 Glioblastoma
 Neoplasma Glial Lainnya
 Lesi Metastasis
 Limfoma SSP Primer
 Meningioma
 Schwannomas
Glioblastoma 43
Lesi Metastasis 44
 45

Encefalopati Hepatik
 Alkohol
 Alkohol mungkin terkait dengan sejumlah
gangguan otak akut dan kronis.

 Central Pontine Myelinolysis

 Central pontine myelinolysis (CPM) adalah
gangguan yang relatif tidak umum dengan
kematian yang sangat tinggi, biasanya terjadi
pada pecandu alkohol dengan WKS, penyakit
hati yang berat, luka bakar yang berat,
kekurangan gizi, anoreksia, dan gangguan
elektrolit yang berat (Harris dkk., 2008)
 46

Infeksi dan Inflamasi CNS

Ensefalitis Herpes
Bakterial Meningitis Infeksi Virus
Simpleks

Progressive
Multifocal Cryptococcosis Toksoplasmosis
Leukoencehalopathy

Penyakit menular dan Infeksi lainnya

di otak
 47

Trauma

Subdural Hematoma
• SDH traumatis akut dapat dikaitkan
dengan kontusio serebral dan
laserasi yang berdekatan dan
hematoma intracerebral yang
berdekatan.
Ensefalopati Traumatis Kronis
 48

Terima
Kasih
 49

 Figure 2.15 Progressive supranuclear palsy: neurofi brillary

tangle (NFT) pathology. (a) Globose NFT with basophilic fi
lamentous appearance (H&E). (b) NFT in SN highlighted with
tau immunohistochemistry. (c) Antibody to 4-repeat tau
isoforms labels two NFT. (For a color version, see the color
plate section.)
 50

 Figure 2.16 PSP: astrocytic pathology. (a) Tau

immunoreactive tufted astrocyte in the subthalamic nucleus
(AT8 antibody). (b) Coiled bodies that immunolabel with
antibodies specifi c to 4-repeat tau. (For a color version, see
the color plate section.)
 51

 Figure 2.17 FTLD-TDP: TDP-43 immunoreactive inclusions

in the neurons of the dentate layer of hippocampus. (a) Low
magnifi cation shows diffuse nuclear staining and numerous
TDP-43 positive inclusions (arrows). (b) High magnifi cation
shows cytoplasm inclusions with nuclear clearing in affected
neurons. (For a color version, see the color plate section.)
 52

Figure 2.21 Cerebral amyloid angiopathy. (a) Cortex involves small-size

and medium-size arteries, arterioles, and capillaries (arrows; small
arrow also shows dysphoric change). (b) Leptomeninges vessels.
(c) Amyloid alternating with amyloid-free regions. (d) “Double-barrel”
appearance from separation of endothelium from the affected
muscularis. (a–c, Aβ immunostain.) (For a color version, see the color
plate section.)
 53

Figure 2.22 Charcot–Bouchard aneurysm; note the

markedly thinned region of the vessel wall. (For a color
version, see the color plate section.)
 54

Figure 2.23 Amyotrophic lateral sclerosis. (a) Pallor of the

lateral corticospinal tracts of spinal cord on myelin stain. (b)
Low and (c) high magnifi cation show CD8 immunostained
macrophages indicative of degeneration. (For a color version,
see the color plate section.)
 55

Figure 2.25 Amyotrophic lateral sclerosis. Hyaline

inclusions in an anterior horn motor neuron on H&E (a)
and ubiquitin (b). (c) Skein-like inclusions in the anterior
horn cells in ALS also stain with antibodies to ubiquitin.
(For a color version, see the color plate section.)
56