Prof. Dr.

Siswandono

HUBUNGAN STRUKTUR,
IKATAN KIMIA DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
 Pendahuluan
 Aktivitas biologis merupakan akibat interaksi
molekul obat dengan gugus fungsi molekul reseptor.
 Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan
ikatan kimia tertentu.
 Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat
reseptor: ikatan‑ikatan kovalen, ion‑ion yang saling
memperkuat (reinforce ions), ionik (elek­trostatik),
hidrogen, ion‑dipol, dipol‑dipol, van der Waal’s,
ikatan hidrofobik dan transfer muatan.
 Tipe‑tipe ikatan kimia
Tipe Ikatan Kekuatan Ikatan Contoh Ikatan
(kkal/mol)
H O
Kovalen 40-140
O R N C R
Ion dan Hidrogen R H

saling memperkuat 10 C R
N
O
O
R H
Ionik 5 C R
R 4N O

Hidrogen 1-7 R OH O C

Ion-Dipol 1-7  
(R)4N+ O C

-
Dipol-Dipol 1-7 +
O= C N(R)3
Transfer muatan 1-7 R OH

Van der Waals 0,5 - 1 R CH3 H3C R

Hidrofobik 1
 Ikatan Hidrogen
Ikatan Ionik

Ikatan van der Waals

Ikatan Hidrofobik
Ikatan Hidrogen
Ikatan Kovalen
 Ikatan Kovalen
 Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling
menggunakan sepasang elektron secara bersama‑sama.
 Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat
dengan rata‑rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol. Dengan
kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan
bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada
pengaruh katalisator enzim tertentu.
 Interaksi obat‑reseptor melalui ikatan kovalen menghasil­
kan kompleks yang cukup stabil.
 Contoh: mekloretamin, obat antikanker; antibiotika
b‑laktam (Penicillins & Cephalosporines); dan asam
etakrinat, obat diuretik.
 CH3 CH3
CH3
Cl H2 CH2 H2
H2 H2 N CH2
N C N C
C C
Cl C C Cl Cl C CH2 Cl C C
H2 H2 H2
H2 H2

Mekloretamin Etilen amonium 1 Ion karbonium reaktif 1

(senyawa antara)
antikanker O
Reaksi asilasi
H2N H - HCl
C OH
Protein
R
CH3 O CH3 O
Cl
H2C H2 H2 H2
N C H NH2 C N C NH2
H
H2C C O C Cl C C O C
H2 H2 H2
Etilen amonium 2 R R
ikatan kovalen
(senyawa antara) O

H2N H
C OH
Protein O CH3 O
CH3 O R H2 H2
H2 H2N C N C NH2
H2C N C NH2 H H
H C O C C O C
C C O C Reaksi asilasi H2 H2
H2 H2
- HCl R R
R ikatan kovalen

Ion karbonium reaktif 2 Mekanisme reaksi alkilasi mekloretamin dengan gugus

karboksilat bebas asam amino protein sel kanker
 R Antibiotika b‑laktam R
S S

+ HO Serin, transpeptidase
N O HN
ikatan kovalen
O O
COOH COOH
Serin, transpeptidase
Cincin -laktam Protein reseptor
HO
NH2
O
H H H
N
S HN S
HO
O NH2
N N
O O
OH
Amoksisilin O Cefadroksil O OH

O O

H3C O H3C O
CH2 C OH CH2 C OH
H2 H2
C + R SH S CH
H2C Cl R C Cl
H2
O Cl Ikatan kovalen O Cl

Asam etakrinat Gugus SH enzim

 IKATAN IONIK
 Ikatan ionik adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya
tarik menarik elektrostatik antara ion‑ion yang
muatannya berlawanan.
 Kekuatan tarik menarik akan makin berkurang bila
jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut
berbanding terbalik dengan jaraknya.
 Energi relatif (E) ikatan ionik dapat dihitung melalui
persamaan Coulomb sbb.

e a eb ea dan eb : muatan ion 1 dan 2

E= D : tetapan dielektrik medium
D.r r : jarak antar ion
 Ikatan Hidrogen
O H O
H
H
Prot + H N+ R Prot
N+ R
O O
H
Ikatan ionik H
Anion sel
Kation obat Garam stabil
protein bakteri
N+H2
8 9 1

2
7
N
6 3
N N
5 4 N H
Ik. H intramolekul H H

Akridin 4-Aminoakridin 9-Aminoakridin

Tidak aktif Aktif

N+ NH2 N N+H2
H
H
Bentuk ion 3-Aminoakridin Aktif
 NH2 NH2

9 4

Tidak aktif Tidak aktif

9-Aminotetrahidroakridin 4-Aminokuinolin

N+
B
Setilpiridinium

CH3
R 2 Cl
N Cl H2N N (CH2)10 N NH2
CH3

R = C8H17 to C18H37 CH3 H3 C

Benzalkonium klorida Dekualinium klorida

 Interaksi Ion‑dipol dan
Dipol-dipol
 Perbedaan keelektronegatifan atom C dengan
atom lain, seperti O dan N, akan membentuk
distribusi elektron tidak simetrik atau dipol,
yang mampu membentuk ikatan dengan ion
atau dipol lain.
 Gugus‑gugus yang mempunyai fungsi dipolar
antara lain adalah gugus karbonil, ester,
amida, eter dan nitril, yang sering didapatkan
pada senyawa berstruktur spesifik.
 Ikatan Dipol-dipol
Ikatan Ion-dipol
CH3 CH3
CH3
- CH2 H2C
H2C O
+  - H
C + H CH2
C O H
CH3 CH3
CH3 C N C N
C N
CH3 H2C C CH3
H2C C CH3 H2C C
H H
H CH3
CH3 CH3

Metadon -C=O  CH2

Analgesik narkotik (Aktif) Tidak aktif
 Ikatan Hidrogen
 Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang
mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang
bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas
dengan oktet lengkap, seperti O, N, dan F.
 Atom X bersifat elektronegatif (penarik elektron) maka distribusi
elektron pada ikatan kovalen X-H lebih besar pada atom X 
atom H bermuatan positif lemah, sehingga berfungsi sebagai
donor ikatan hidrogen (Hydrogen Bond Donor = HBD)
 Gugus fungsi yang dapat menerima donor ikatan hidrogen, yaitu
gugus-gugus yang mengikat atom-atom yang kaya elektron (Y),
seperti O, N, dan F, disebut aseptor ikatan hidrogen (Hydrogen
Bond Acceptor = HBA).
 Ikatan hidrogen:
a. Ikatan H intramolekul, terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan H intermolekul, terjadi antar molekul‑mole­kul.
 H H
O O
+ O O
H H H
H H H

ikatan H ikatan H

- + - - + -
Obat X H Y Res Res X H Y Obat

HBD HBA HBD HBA

N Aktif
N O N
O HN O
HN H3C N

H3C H H3C H
H3C H

Polimer 1-fenil-3-metil-5-pirazolon 1-Fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon

Tidak aktif
 ANALGESIK
OH
H O H O

O O
O
OH OH

OH

Asam orto-hidroksi benzoat Bentuk polimer asam para-hidroksi benzoat

Aktif Tidak aktif

OH
ANTI BAKTERI
H O H O

O O
O
O CH3 O CH3
O
CH3

Metil ester asam orto-hidroksi benzoat Bentuk dimer metil ester asam para-hidroksi benzoat

Aktif Tidak aktif

 DIURETIK
Asam karbonat Turunan sulfonamida
(H2CO 3)
R

O C OH O S NH

NH O H N R NH O H N R

O O
H C H C

Enzim karbonik anhidrase Re s e p t o r Enzim karbonik anhidrase

H 3C
N O N O
O N O N
S NH2 S NH2
H3C N S H3C N S
H O O

Asetazolamid Metazolamid
 Ikatan van der Waal’s
 Ikatan van der Waal’s merupakan kekuatan tarik menarik
antar molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan
letaknya berdekatan ( 4 ‑ 6Ao). Ikatan terjadi karena sifat
kepolarisasian molekul atau atom.

- + -
H2 H2 H2
C C C

Ikatan van der Waal's

H2 H2 H2
C C C

+ - +
 O
NH2

NH
N

5
O
Radius van der Waals ↑
6
N Aktivitas antivirus ↓
H
Isatin--tiosemikarbazon

Aktivitas Relatif
Substituen Radius (A ) o
Posisi 5 Posisi 6
H 1,20 100 100
F 1,35 35,5 43,1
Cl 1,80 4,2 11,7
Br 1,95 3,1 10,5
CH3 2,00 0 0,3
I 2,50 0 3,9
 Ikatan Hidrofobik
 Ikatan hidrofobik merupakan salah satu kekuatan penting pada
proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan
daerah non polar reseptor biologis.
 Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan
molekul‑molekul air disekelilingnya, akan bergabung melalui
ikatan hidrogen membentuk struktur quasi‑crystalline (icebergs).
 Bila dua daerah non polar, seperti gugus hidrokarbon molekul
obat dan daerah non polar reseptor, bersama‑sama berada
dalam lingkungan air, maka akan mengalami suatu penekanan
sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerah‑daerah
non polar berkurang. Akibatnya, struktur quasi‑crystalline akan
pecah menghasilkan peningkatan entropi yang digunakan untuk
isolasi struktur non polar. Peningkatan energi bebas ini
menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah
non polar. Penggabungan demikian disebut ikatan hidrofobik.
 Ikatan Hidrofobik

air air
O R O R

Daerah non Daerah non polar

polar obat reseptor

Daerah non polar obat dan reseptor pada umumnya dapat

membentuk ikatan van der Waal’s dan ikatan hidrofobik secara
bersama-sama  Interaksi sterik.
 Transfer Muatan
Menurut Baker, kompleks transfer muatan dikelompokkan
menjadi dua:
1. Sebagai donor elektron, a.l.:
a. Senyawa yang kaya -elektron, seperti alkena, alkuna, dan
senyawa aromatik yang tersubstitusi gugus elektron donor.
b. Senyawa yang mempunyai pasangan elektron sunyi, seperti
R-O:-H, R-O:-R, R-S:-R, R-I:, R3N:, dan R-S:-S-Rn.
2. Sebagai aseptor elektron, a.l.:
a. Senyawa yang kekurangan -elektron, seperti 1,3,5-
trinitrobenzen, tetrasianoetilen, dan
tetraklorobenzokuinon.
b. Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah,
seperti Br3C-H, R-O-H, Ar-O-H, R-S-H, dan imidazol-H.
 (a)
O
H

(b)
H
N
H

(a) transfer muatan antara dua gugus spesifik

(b) transfer muatan antara dua awan elektron cincin aromatik
 Contoh Ikatan Obat-Reseptor
C
transfer muatan
O

Ikatan
Ikatan H
Cl Ionik

NH2 H
N
N CH3
H
N N CH3
CH3

4-Aminokuinolin Klorokuin
 Contoh Ikatan Obat-Reseptor
Lisinopril (antihipertensi) X
H
dengan reseptor ACE
2+
Ikatan Hidrogen
Zn H2N

Ikatan ionik

HO O

Lisinopril
N
N
H
O O
Ikatan hidrofobik Ikatan Hidrogen HO
Ikatan van der Waals O H Ikatan ionik
Transfer muatan
C X
bidang datar
Reseptor ACE
Gambar 2 D interaksi Lisinopril-Reseptor ACE
 Tugas
 Carilah jurnal internasional yang berkaitan
dengan interaksi obat-reseptor, yaitu antara
benzil penisilin dan enzim transpeptidase.
 Manakah gugus farmakofor dari senyawa
tersebut, dan ikatan kimia apa yang terlibat
dalam proses interaksi tersebut ?