STRATEGY FOR DIAGNOSIS OF INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS

IN PETIENTS SHOULD DEPEND ON BOTH THE UNDERLYING

CONDITION AND THE LEUKOCYTE COUNT OF PATIENTS WITH
HEMATOLOGIC MALIGNANCY
Pembimbing
dr. Indah Rahmawati Sp. P FISR

Disusun oleh
Sisilia Thalia Jandri Sandra S. - G4A020008

SMF ILMU PENYAKIT DALAM RSUD. PROF. DR. MARGONO SOEKARJO

FAKULTAS KEDOTERAN UNIVERSITAS JENDRAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2021
KEPUSTAKAAN
Infeksi Aspergillous atau aspergillosis paru invasif (IA atau IPA) adalah infeksi paru,
parenkim, yang dipengaruhi oleh hifa Aspergillus. Selanjutnya, istilah aspergillosis
invasif dapat dimodifikasi sebagai aspergillosis angioinvasif, jika ada invasi vaskular oleh
hifa aspergillosis. A. fumigatus adalah penyebab paling umum dari IPA. A. fumigatus
adalah jamur di mana-mana dan konidianya menyebar di udara, sehingga paparannya
konstan dan universal untuk hampir semua manusia

DEFINISI
FAKTOR RESIKO
Sistem kekebalan tubuh melemah
- Orang yang memiliki kanker darah
tertentu
- Orang-orang di tahap lanjut AIDS
- Pemakaian obat immunocompromised
- Pasien yang menjalani operasi
transplantasi - terutama transplantasi
sumsum tulang atau stem cell
Sel darah putih rendah
- Orang yang telah menjalani kemoterapi,
transplantasi organ atau leukemia memiliki
tingkat sel darah putih yang lebih rendah,
- Penyakit granulomatosa kronis – kelainan
bawaan yang mempengaruhi sel-sel sistem
kekebalan.
FAKTOR RESIKO

Fibrosis kistik atau asma. Orang dengan asma dan cystic fibrosis, terutama mereka yang
masalah paru-parunya sudah berlangsung lama atau sulit dikendalikan, lebih cenderung
memiliki respons alergi terhadap jamur aspergillus.

Terapi kortikosteroid jangka panjang. Penggunaan kortikosteroid jangka panjang dapat

meningkatkan risiko infeksi oportunistik, tergantung pada penyakit yang mendasari yang
sedang dirawat dan obat lain yang sedang digunakan
 TANDA DAN GEJALA

Tanda dan gejala tergantung pada organ mana yang terkena, tetapi secara umum, aspergillosis
invasif dapat menyebabkan:

- Demam dan kedinginan

- Batuk yang mengeluarkan darah (hemoptisis)
- Sesak napas
- Nyeri dada atau sendi
- Sakit kepala atau gejala mata
- Lesi kulit
 DIAGNOSIS
Tidak adanya tes "Gold standart" tunggal untuk diagnosis IA,
- Tes mikologi (Kultur Jamur – BALF, GM dan biopsi) dan dikombinasikan dengan
metode klinis
- Radiologis
- Histologis (deteksi DNA spesifik Aspergillus melalui PCR)
Spektrum Infeksi Aspergillous
PATOGENESIS
TATALAKSANA
Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2016
TATALAKSANA Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2016
CONTINUING
MEDICAL
EDUCATION
 OVERVIEW

INTRODUCTION RESULTS

01 02 03 04 05
ABSTRAK METHODS DISCUSSION
ABSTRACT
Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA) adalah infeksi jamur berat dengan angka
kematian yang tinggi. Insidensi IPA terus meningkat karena peningkatan jumlah pasien
kanker yang menjalani kemoterapi dan terapi imunosupresan ataupun pasien
transplantasi organ.

Penelitian ini merupakan studi prospektif dengan jumlah sampel 50 pasien.

Kasus IPA ini sering ditemukan pada pasien non AL dibandingkan pada pasien AL ( P
= 0003), dan pada pasien dengan jumlah leukosit lebih dari 100 / mm3 (P = .002)

Pada peneliti dilakukan regresi logistik dan didapatkan bahwa dua faktor ini
tampaknya independen, dengan rasio odds 7,14 (CI 95%, 1,40-36,5) untuk pasien non-
AL atau pasien dengan jumlah leukosit lebih dari 100 / mm3 rasio odds 6,97 (CI 95%,
1,33 -36,5).
INTRODUCTION
Aspergillosis invasif kebanyakan menyerang paru, yang mana menjadi salah satu
penyebab utama mortalitas dan morbiditas pada pasien dengan keganasan hematologi,
terutama mereka dengan neutropenia kronik dan pasien penerima transplantasi,
Hematopoietic Stem Cell Transplants (HSCT), dan mereka dengan penggunaan
kortikosteroid jangka panjang. Namun, kejadian aspergillosis invasif berbeda
tergantung pada kondisi yang mendasari dengan hitungan presentase yaitu 24% pada
pasien dengan AL, 10% pada pasien dengan HSCT, dan 7% pada pasien dengan
keganasan limfoid.
Diagnosis IPA biasanya sulit, karena membuthkan spesimen dari jaringan tersedia
serta diagnosis ini bergantung pada asosiasi faktor host, karakteristik pada CT paru,
dan temuan mikrobiologis yang dapat dideteksi melalui tes langsung (seperti
mikroskop atau kultur langsung) atau tes tidak langsung (seperti antigen galaktomanan
[GM] atau β-D glukan).

Selama dekade terakhir, CT scan menjadi gold standart penegakkan IPA, dengan
bacaan radiologi yang disebut Halo Sign.
Meskipun sedikit yang diketahui tentang fitur CT scan pada pasien non-neutropenik, tes
ini telah diterapkan pada pasien hematologi dengan faktor host yang mendasari, bahkan
menyebabkan dimasukkannya pasien hematologi berisiko tinggi dalam uji klinis
terapeutik hanya berdasarkan adanya nodul dengan tanda halo.

Namun, 40% pasien dengan IPA tidak dengan keluhan nodul dan gambaran Halo Sign,
sehingga diperlukan mempertimbangkan fitur CT scan yang kurang khas untuk
penegakkan diagnosis IPA.
Dalam konteks ini, beberapa penulis sebelumnya telah mengidentifikasi 2 pola IPA yang
berbeda, yang mencari korelasi antara pola histologi dan CT scan:
- Aspergillosis paru angioinvasif ditandai oleh invasi vaskular dengan gambaran Rö →
Halo Sign
- Aspergillosis invasif saluran napas yang ditandai dengan destruksi dinding bronkiolus
sehingga pada gambaran foto Rö thorax → Tree-in-bud
Dalam beberapa tahun terakhir, telah dilaporakan resitensi obat antijamur pada
infeksi spesies Aspergillus dan jamur lain. Hali ini dikarenakan manifestasi klinik
yang tidak memungkinkan untuk membedakan organisme penyebab invasif infeksi
jamur, tes mikologi sekarang direkomendasikan untuk kedua alasan epidemiologi dan
untuk manajemen pasien yang optimal.

Namun untuk proses isolasi jamur pada pasien yang di duga IPA belum menjadi
pemeriksaan penunjang yang usulkan. Meskipun bronkoskopi tetap menjadi alat yang
paling sering digunakan untuk mengeksplorasi paru pasien immunocompromised,
hasil diagnostik yang dilaporkan tidak melebihi 40% sampai 60%.
Dalam konteks pasien hematologi yang dirawat di unit perawatan intensif untuk
berbagai komplikasi pernapasan, hasil diagnostik keseluruhan dari bronkoskopi.

Hasil ini menimbulkan pertanyaan apakah hasil diagnostik mikologi bronkoskopi akan
berbeda sesuai dengan kondisi hematologi dalam konteks spesifik IPA.
Hipotesis ini didukung oleh fakta bahwa pasien hematologi merupakan populasi pasien
heterogen yang berbeda sehubungan dengan defek spesifik dalam mekanisme
pertahanan tubuh yang mengarah pada risiko pengembangan IPA.

Dalam konteks ini, telah ditemukan bahwa host pada pasien imunosupresi dapat
mempengaruhi gambaran radiologis dan prognosis, yang tampaknya lebih baik untuk
pasien dengan neutropenia daripada mereka yang telah menjalani transplantasi sel induk
hematopoietik alogenik (allo-HSCT).
Dengan maksud untuk mengoptimalkan hasil diagnostik mikologi dari sampel saluran
napas, peneliti ingin mengetahu apakah strategi diagnostik mikologi untuk IPA dapat
diadaptasi berdasarkan karakteristik pasien. Untuk menjawab pertanyaan ini, peneliti
menganalisis karakteristik dasar pasien dengan aspergillosis invasif yang dimasukkan
dalam studi prospektif yang mengevaluasi kinerja alat mikrobiologi untuk
memprediksi hasil aspergillosis invasif.
METHODS
PATIENTS

Basis data klinis yang digunakan untuk analisis ini mencakup Lung high-resolution CT
(HRCT), klinis pasien dan gambaran micologi

55 pasien dengan aspergillosis invasif yang terdaftar dalam studi prospektif yang
dirancang untuk mengevaluasi kemampuan beberapa alat mikrobiologi untuk
memprediksi hasil hari ke-45

Protokol tersebut disetujui oleh komite etika Rumah Sakit Pendidikan Saint Louis,
Paris, Prancis. Semua pasien memberikan informed consent sesuai dengan Declaration
of Helsinki.
PATIENTS

Semua pasien berturut-turut yang didiagnosis dengan aspergillosis invasif yang terbukti
atau mungkin menurut definisi European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) dan National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses
Study Group (MSG)

Dalam pengaturan klinis yang tepat, pasien dengan kelainan pada CT paru, pasien yang
terdiagnosis aspergillosis invasif, pasien yang memiliki kriteria mikrobiologis (yaitu,
antigen positif dan / atau mikologi)
PATIENTS

Gambaran klinis dan hasil diagnostik mikologi dianalisis menjadi 3 kelompok pasien:
mereka yang menderita Leukemia Akut dan tidak ada HSCT, mereka yang menjalani
HSCT alogenik, dan mereka yang memiliki kelainan hematologi lain dan tidak ada
HSCT alogenik.

Untuk analisis lebih lanjut, karena karakteristik yang serupa, 2 kelompok pasien
terakhir dikumpulkan sebagai kelompok pasien non-AL untuk menyederhanakan
pengujian hipotesis. Neutropenia berat didefinisikan sebagai leukopenia <100 / mm3.
Bronkoskopi fiberoptik dilakukan dalam waktu 24 jam
dari HRCT dasar. Hanya hasil dari bronkoskopi yang
dilakukan dalam 2 hari setelah dimasukkan yang
dianalisis. Tempat lavage bronchoalveolar (BAL) dipandu
oleh HRCT paru-paru, dan BAL dilakukan dengan
menggunakan empat alikuot 50 mL larutan saline steril.
Analisis ekstensif untuk patogen, termasuk bakteri, virus,
dan parasit, dilakukan pada cairan BAL. Pemeriksaan
langsung dan kultur jamur juga dilakukan secara sistematis
pada cairan BAL, aspirasi bronkial yang diperoleh dari
seluruh bronkoskopi, biopsi bronkial, dan sputum jika
tersedia.

LUNG CT SCAN
AND BRONCHOSCOPY
Antigen GM dideteksi menggunakan sandwich immunocapture ELISA (Platelia
Aspergillus, Bio-Rad) sesuai dengan rekomendasi. Kontrol positif dan negatif
dimasukkan dalam setiap pengujian. Hasil dinyatakan sebagai indeks kepositifan dan
dianggap positif jika ≥ 0,5, baik di serum maupun di BAL

ANTIGEN DETECTION TECHNIQUE

 Karakteristik klinis pasien dibandingkan di 3 kelompok pasien menggunakan tes χ2,
Fisher tepat, atau Kruskal-Wallis. Dalam kasus perbedaan keseluruhan yang signifikan,
perbandingan kelompok 2 oleh 2 posthoc dilakukan dengan menggunakan uji pasti
Fisher atau uji peringkat-jumlah Wilcoxon, dengan nilai P dikoreksi dengan metode
Holm untuk memperhitungkan multiplisitas.

STATISTICAL ANALYSIS
 Selain itu, hipotesis spesifik yang didefinisikan secara apriori diuji dengan koreksi nilai P
untuk mengontrol tingkat penemuan palsu (yaitu, proporsi yang diharapkan dari
penolakan palsu di antara hipotesis yang ditolak, pada tingkat 5%). [30] Dalam kasus ini,
tidak ada perbandingan kelompok berpasangan yang dilakukan. Perbandingan kepekaan
yang dipasangkan dari pemeriksaan mikologi dilakukan dengan menggunakan tes pasti
McNemar atau Liddell.

Semua tes dilakukan dalam 2 sisi, dan nilai P ≤ .05 dianggap signifikan secara statistik.
Analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik R Versi 2.6.2

STATISTICAL ANALYSIS
RESULTS
Di antara 55 pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini.

23 telah menjalani HSCT alogenik (waktu rata-rata antara

transplantasi dan aspergillosis invasif, 132 hari [Q1-Q3:
72-189]; 17 memiliki GVHD, akut ≥ grade 2, n = 9;
kronis, n = 8)

22 dirawat karena AL
Leukemia myeloid akut, n = 18;
Leukemia limfoid akut, n = 4

10 menderita kelainan hematologi lain

Limfoma maligna, n = 4;
Leukemia limfositik kronis, n = 3;
Multiple myeloma, n = 1;
Sindrom myelodysplastic, n = 1;
Hairy cell leukemia, n = 1

TABEL 1
Peneliti mencatat perbedaan signifikan berikut
antara 3 kelompok pasien:
(1) proporsi yang lebih tinggi dari penerima
HSCT alogenik menerima steroid saat diagnosis
dibandingkan dengan pasien AL (P = .0002);
(2) pasien dengan AL memiliki jumlah leukosit
yang lebih rendah dibandingkan pasien non-AL
(P = .005 vs HSCT alogenik, P = .005 vs
lainnya);

TABEL 2

Patients' Clinical Features of IPA According to the Underlying Condition and Leukocyte Stat
(3) sedangkan hampir semua pasien yang tidak
menjalani HSCT alogenik mengalami demam
saat didiagnosis aspergillosis invasif, demam
jarang terjadi pada pasien yang telah menjalani
HSCT alogenik (P = .0007 vs AL, P = .14 vs
lainnya);
4) pasien AL mengalami infeksi paru bersamaan
yang lebih jarang (P = .005 vs HSCT alogenik
dan P = .048 vs lainnya).

TABEL 2

Patients' Clinical Features of IPA According to the Underlying Condition and Leukocyte Stat
Hasil analisis menemukan hubungan yang kuat antara
temuan CT dan kondisi yang mendasari dan status
leukosit, aspergillosis angioinvasif secara signifikan lebih
sering pada pasien AL (P = 0,01). Sebaliknya, tanda-tanda
invasif jalan napas secara signifikan lebih sering terjadi
pada pasien non-AL (P = 0,049). Tujuh pasien (3 dengan
HSCT alogenik, 2 dengan AL dan 2 lainnya) memiliki
tanda-tanda IPA angioinvasif dan saluran napas.
TABEL 3

Peneliti membandingkan karakteristik CT scan paru IPA dengan jumlah leukosit, dari hasil analisis
ditemukan hubungan yang kuat antara penyakit angioinvasif dan jumlah leukosit <100 / mm3 dan antara
penyakit saluran napas-invasif dan jumlah leukosit> 100 / mm3 (Tabel 3).

Patients' Clinical Features of IPA According to the Underlying Condition and Leukocyte
Status
 Hasil diagnostik mikologi keseluruhan untuk bronkoskopi
adalah 58%. Kinerja identifikasi jamur pada sampel pernafasan
berbeda nyata antara 3 kelompok pasien. Isolasi Aspergillus
jarang terjadi pada pasien dengan AL dibandingkan dengan
mereka yang telah menjalani HSCT alogenik atau lainnya (P =
0,013 untuk setiap perbandingan). Pada pasien non-AL,
pemeriksaan mikologi aspirasi bronkial tampaknya lebih
sensitif daripada pemeriksaan BAL, meskipun perbedaan ini
tidak signifikan secara statistik (P = 0,31, uji Liddell; Tabel 4).

Mycologic Diagnostic Yield Differs According to the Underlying Condition and Leukocyte
Status
 Hasil deteksi GM baik dalam serum dan BAL tidak berbeda
secara signifikan antara 3 kelompok pasien sehubungan
dengan sensitivitas tes dan nilai indeksnya (Tabel 4). Terapi
anti jamur sebelumnya tidak memiliki pengaruh yang
signifikan pada pengujian serum atau BAL GM: 47% pasien
dengan pengobatan anti jamur pada aspergillosis invasif dan
62% pasien yang tidak menerima pengobatan anti jamur
memiliki GM serum positif ( P = 0,28); 71% pasien dengan
pengobatan anti jamur pada aspergillosis invasif dan 57%
pasien tanpa pengobatan anti jamur memiliki BAL GM positif
(P = 0,69).

Mycologic Diagnostic Yield Differs According to the Underlying Condition and

Leukocyte Status
 Khususnya, Aspergillus ditemukan dalam sampel pernapasan
dari 5 dari 6 pasien yang telah menjalani HSCT alogenik dan
yang negatif untuk antigen GM serum. Indeks GM BAL
tersedia untuk 28 pasien, 10 di antaranya memiliki indeks GM
serum negatif; hanya 4 dari yang terakhir memiliki indeks
BAL GM positif (1 pasien HSCT alogenik, 2 pasien AL, dan 1
pasien lainnya). Aspergillus diidentifikasi dalam sampel
pernapasan dari 2 dari 4 pasien ini.

Mycologic Diagnostic Yield Differs According to the Underlying Condition and

Leukocyte Status
 Peneliti menganalisis faktor lain yang mungkin mempengaruhi
hasil pemeriksaan mikologi. Terapi steroid (ya / tidak dan> atau
<1 mg / kg), serta terapi anti jamur sebelumnya, tidak memiliki
pengaruh signifikan pada hasil (P = 0,17, P = 0,074, dan P = 0,62,
masing-masing ). Sebaliknya, identifikasi Aspergillus dalam
sampel pernapasan secara signifikan lebih jarang pada pasien
dengan jumlah leukosit <100 / mm3 dibandingkan pada pasien
lain (P = 0,002).

Mycologic Diagnostic Yield Differs According to the Underlying Condition and Leukocyte
Status
 Dalam model regresi logistik, kondisi yang mendasari dan status
leukosit adalah 2 faktor independen (rasio odds = 7,14; interval
kepercayaan 95% [CI], 1,40-36,5 untuk pasien non-AL dan rasio
peluang = 6,97; CI 95%, 1,33-36,5 untuk jumlah leukosit> 100 /
mm3). Aspergillus diidentifikasi dalam sampel pernapasan dari
95% pasien non-AL dengan jumlah leukosit> 100 / mm3 versus
23% sampel dari pasien AL dengan jumlah leukosit <100 / mm3
(P = .0004).

Mycologic Diagnostic Yield Differs According to the Underlying Condition and Leukocyte
Status
Sebagai catatan, temuan CT scan tidak ditemukan sebagai faktor independen untuk memprediksi
kinerja isolasi Aspergillus dari sampel pernapasan (rasio odds = 1,59; 95% CI, 0,14-17,9 untuk
penyakit saluran napas-invasif dan rasio odds = 0,28; 95) % CI, 0,03-2,29 untuk penyakit
angioinvasif setelah disesuaikan dengan kondisi yang mendasari dan status leukosit).

Association Between CT Scan Features and

the Performance of Mycologic Examination of Respiratory Samples
Tidak ada hubungan yang ditemukan antara pola HRCT paru dan serum atau BAL GM. Secara
khusus, 7 dari 14 (50%) pasien dengan penyakit angioinvasif dan 7 dari 15 pasien (47%) dengan
penyakit invasif saluran napas positif untuk GM serum. Ketika menganalisis data dari pasien yang
memiliki BAL GM, 3 dari 7 (43%) pasien dengan penyakit angioinvasif dan 5 dari 7 (71%) pasien
dengan penyakit saluran napas-invasif positif untuk BAL GM (P = 0,63).

Association Between CT Scan Features and

the Performance of Mycologic Examination of Respiratory Samples
DISCUSSION
Dalam studi prospektif peneliti menemukan bahwa kinerja isolasi Aspergillus dari
sampel pernapasan dari pasien hematologi dengan IPA sangat bergantung pada
kondisi yang mendasari dan jumlah leukosit. Lebih lanjut, pemeriksaan mikologi
lebih sering positif ketika CT scan menunjukkan tanda-tanda penyakit kecil pada
saluran napas. Tanda-tanda invasif jalan napas ini dikaitkan dengan pasien non-AL
dan jumlah leukosit > 100 / mm3. Akhirnya, infeksi paru yang terjadi secara
bersamaan sering dikaitkan dengan IPA pada pasien non-AL.
Dengan demikian, seperti yang ditunjukkan pada pola histopatologi IPA pada penerima HSCT
dengan GVHD terdiri dari inflamasi paru yang parah; sebaliknya, pada pasien dengan
neutropenia, histopatologi ditandai dengan sedikit inflamasi, angioinvasi hifa, dan nekrosis
jaringan koagulatif yang luas. Data ini didukung oleh data dari hewan model, yang lebih rinci
histologi paru IPA dalam pengaturan yang berbeda. Memang, paru tikus yang diobati
kortikosteroid menunjukkan fokus besar pneumonia dan bronkiolitis eksudatif dengan
penghancuran bronkus dan bronkiolitis eksudatif. alveoli. Sebaliknya, pada tikus yang diobati
dengan kemoterapi, beberapa lesi bronkiolar diamati selain pneumonia difus dengan edema
yang mengakibatkan obstruksi di dalam alveoli.
Pemindaian CT paru adalah alat diagnostik utama untuk IPA, dan pola CT scan yang berbeda
telah berkorelasi dengan histopatologi. Sebagian besar penelitian tentang IPA pada pasien
immunocompromised berfokus pada aspergillosis angioinvasif, meskipun aspergillosis
invasif saluran napas telah sebelumnya telah diakui oleh ahli radiologi dan menyumbang
14% sampai 34% kasus IPA.
Histologi nodul dengan Hallo Sign menunjukkan oklusi arteri oleh sumbatan hifa
dan perkembangan selanjutnya dari infark paru yang terinfeksi, sedangkan
pemeriksaan histologis aspergillosis saluran napas-invasif menunjukkan koloni
Aspergillus menyerang melalui dinding bronkiolus bersama dengan peradangan
peribronchiolar.
Wawasan lain yang mencolok dari hasil kami adalah bahwa, berbeda dengan
pasien AL, proporsi tinggi pasien non-AL mengalami infeksi paru bersamaan
dengan IPA. Temuan ini memiliki dampak yang signifikan pada pendekatan
diagnostik untuk memastikan dugaan IPA pada pasien hematologi. Memang, (1)
hasil ini harus diperhitungkan untuk interpretasi CT scan, dan temuan ini
memperkuat indikasi bronkoskopi pada pasien non-AL.
Sebagai kesimpulan, peneliti menyarankan penerapan strategi diagnostik mikologi
yang berbeda untuk pasien AL dengan jumlah leukosit <100 / mm3 dibandingkan
dengan pasien non-AL. Oleh karena itu, peneliti sangat merekomendasikan
bronkoskopi untuk diagnosis spesifik aspergillosis pada pasien non-AL, khususnya
pada penerima HSCT alogenik. Pada pasien AL dengan neutropenia berat, strategi
diagnostik lain mungkin dipertimbangkan untuk mengisolasi jamur.
THANKYOU