PETUNJUKOPERASIONAL PENERAPANPEDOMAN CARA

PEMBUATAN OBAT YANG BAIK ANEKS 1 PEMBUATAN PRODUK

STERIL EDISI 2013
Badan Pengawas Obat dan MakananRepublik Indonesia2013

Prinsip dari CPOB

adalah memperkecil
pencemaran mikroba,
partikulat, dan
pirogen.

Hal-hal yang perlu

diperhatikan:

Keberadaan ruang Pembuatan produk dan Kondisi “operasional

penyangga untuk proses pengisian dan non operasional”
personil dan /atau dilakukan pada hendaklah ditetapkan
peralatan dan bahan ruangan terpisah untuk tiap ruang bersih

a. Unclassified
Area
Area ini merupakan area
yang tidak dikendalikan
(Unclassified area) tetapi
untuk kepentingan tertentu
ada beberapa parameter
yang dipantau. Termasuk
didalamnya adalah
laboratorium kimia (suhu
terkontrol), gudang (suhu
terkontrol untuk cold storage
dan cool room), kantor,
kantin, ruang ganti dan ruang
teknik.
Pebagian kelas
ruangan
Black area
Area ini disebut juga area
E
kelas . Ruangan ataupun
area yang termasuk dalam
kelas ini adalah koridor yang
menghubungkan ruang ganti
dengan area produksi, area
staging bahan kemas dan
ruang kemas sekunder.
Setiap karyawan wajib
mengenakan sepatu dan
pakaian black area (dengan
penutup kepala)
Grey area
Area ini disebut juga area
kelas D. Ruangan ataupun
area yang masuk dalam kelas
ini adalah ruang produksi
produk non steril, ruang
pengemasan primer, ruang
timbang, laboratorium
mikrobiologi (ruang
preparasi, ruang uji potensi
dan inkubasi), ruang
sampling di gudang. Setiap
karyawan yang masuk ke
area ini wajib mengenakan
gowning (pakaian dan sepatu
grey). Antara black area dan
grey area dibatasi ruang ganti
pakaian grey dan airlock
. White area
Area ini disebut juga area
kelas C, B dan A (dibawah
LAF). Ruangan yang masuk
dalam area ini adalah
ruangan yang digunakan
untuk penimbangan bahan
baku produksi steril, ruang
mixing untuk produksi steril ,
laboratorium mikrobiologi
(ruang uji sterilitas). Setiap
karyawan yang akan
memasuki area ini wajib
mengenakan pakaian
antistatik (pakaian dan
sepatu yang tidak melepas
partikel). Antara grey area
dan white area dipisahkan
oleh ruang ganti pakaian
white dan airlock
 Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah
terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi.
Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah
partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate.
Pembagian Ruang di Industri farmasi
 Macam macam sediaan steril
4. 5.
1. TETE TETE
2.
injke 3. IRIGASI S S 6. AEROSOL.
infus
si MAT TELI
A NGA

Menurut FI IV Aerosol farmasetik adalah

larutan steril dalam jumlah besar. Larutan tidak
sediaan yang dikemas dibawah
disuntikkan ke dalam vena, tapi digunakan di luar
tekanan,mengandung zat aktif terapeutik yang
sistem peredaran darah dan umumnya
dilepas pada saat system katup yang sesuai
menggunakan jenis tutup yang diputar atau
ditekan. Sediaan ini digunakan untuk
plastik yang dipatahkan, sehingga
pemakaian topical pada kulit dan juga
memungkinkan pengisian larutan dengan cepat.
pemakaian lokal pada hidung (aerosol nasal),
Larutan ini digunakan untuk merendam atau
mulut (aerosol lingual), atau paru-paru (aerosol
mencuci luka2. Sayatan bedah atau jaringan
inhalasi), ukuran partikel untuk aerosol inhalasi
tubuh dan dapat pula mengurangi pendarahan.
harus > dari 10 μm
Macam-Macam Sediaan injeksi Steril
• Injeksi, Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum
digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. Injeksi volume kecil adalah injeksi
yang dikemas dalam wadah 100 ml atau kurang
• Intramuskular : Di bagian otot relaksasi
• Intravena : Pada vena yg tampak jelas
• Subkutan : jaringan longgar di bawah kulit (dermis) dan bagian tubuh yang sedikit lemaknya
• Intraperitonial/ intra-abdominal : rongga peritonial atau langsung ke dalam organ-organ abdominal seperti hati, ginjal, atau kandung kemih
• Hipodermoklirsis : Sama dgn SC, yaitu disuntikkan ke dalam jaringan yang
• longgar di bawah kulit (dermis) dan pada bagian tubuh yang sedikit lemaknya
• Intrakardiak : bilik jantung
• Intrasisternal : rongga sisternal sekeliling dasar otak
• Intrakutan/ intradermal : Injeksi dilakukan ke dalam kulit. Biasanya diberikan di permukaan anterior lengan depan
• Intratekal : kantung lumbar (rongga sum-sum tulang belakang) yang terletak di ujung kaudal dari spinalis cordata
• Intrauterin :Injeksi yang dilakukan ke dalam uterus pada keadaan hamil
• Intraventrikular : Injeksi yang dilakukan ke dalam rongga-rongga sisi otak
• Intra-arterial : Langsung ke dalam arteri
• Intra-artikular : Ke dalam cairan sinovial pada persendian
• Intralesional : Langsung ke dalam atau di sekitar luka
• Intra-okular : Ke dalam mata
• a. Subkonjungtiva : Di bawah kapsul Tenon, di dekat mata
• b. Intrakameral/ intravitreal : Ke dalam vitreous humour
• c. Retrobulbar : Di sekitar bagian posterior dari bola mata
• d. Anterior chamber : Langsung pd arterior chamber
• Intrapleural : Ke dalam rongga selaput dada
 Prinsip Pembuatan
Produk Steril

Pembuatan produk pembuatan produk steril harus Pelaksanaan proses akhir atau
steril hendaklah dibuat sangat tergantung sepenuhnya mengikuti secara pengujian produk jadi tidak
dengan persyaratan dari ketat metode pembuatan dan dapat dijadikan sebagai satu-
khusus prosedur yang ditetapkan satunya andalan untuk
dengan seksama dan menjamin sterilitas atau aspek
tervalidasi. mutu lain.

Tujuannya
memperke sikap Pemastian
cil risiko keterampil
personel Mutu
pencemara an, Berbagai kegiatan persiapan komponen,
yang sangatlah
n mikroba, pelatihan, pembuatan produk, dan pengisian
terlibat. penting
partikulat, hendaklah dilakukan di ruang terpisah di
dan dalam area bersih. Kegiatan pembuatan
pirogen produk steril dapat digolongkan dalam
dua kategori;

pertama produk kedua produk

yang disterilkan yang diproses
dalam wadah secara aseptis
akhir dan pada sebagian
disebut juga atau semua
sterilisasi akhir, tahap.
Macam-macam Cara Pembuatan Produk Steril
 Menjelaskan cara-cara sterilisasi: Sterilisasi ,
panas kering , Sterilisasi panas uap, Metode
aseptis ,Teknik Filtrasi

Sterilisasi Menurut FI III & FI IV

Cara A (Pemanasan secara basah; autoklaf pada suhu 115°C – 116°C

selama 30 menit dengan uap air panas)

Cara B (dengan penambahan

bakterisida).

Cara C (dengan penyaring bakteri steril)

Cara D (pemanasan secara kering; oven pada suhu 150°C selama 1 jam
dengan udara panas).

Cara aseptik (mencegah dan menghindarkan lingkungan dari

cemaran bakteri seminimal mungkin).
 Pemanasan secara kering

Pemanasan secara basah

Penambahan zat tt

Cara steriliasi
penyinaran
(FI IV)

penyaringan

Sterilasiasi gas

aseptis
Sterilsasi uap.
Sterilisasi cara ini memggunakan suatu siklus autoklaf yang didalam farmakope
ditetapkan bahwa untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit pada suhu
121°C, kecuali dinyatakan lain.
Sterilisasi panas kering.
Sterilisasi cara ini menggunakan suatu siklus oven modern yang dilengkapi dengan udara
yang dipanaskan dan disaring. Rentang subu khas yang dapat diterima di dalam bejana
sterilisasi kosong adalah sekitar 15°C, jika alat sterilisasi beroprasi pada subu tidak kurang
dari 250°C.
 ozoniser

Sterilisasi gas.

Bahan aktif yang digunakan adalah gas etilen oksida yang dinetralkan dengan gas
inert (CO2). Akan tetapi, gas etilen oksida ini memiliki keburukan, yaitu sangat
mudah terbakar, bersifat mutagenik, dan kemungkinan meninggalkan residutoksik
di dalam bahan yang disterilkan, terutama yang mengandung ion klorida.
Sterilisasi gas ini digunakan sebagai alternatif sterilisasi termal, jika bahan yang
akan disterilkan tidak tahan terhadap suhu tinggi pada sterilisasi uap arau pabas
kering. Proses sterilisasi berlangsung di dalam bejana bertekanan yang didesain
seperti autoklaf dengan modifikasi tertentu. Salah satu keterbatasan utama proses
sterilisasi dengan gas etilen oksida adalah terbatasnya kemampuan gas tersebut
untuk berdifusi sampai ke daerah yang paling dalam pada produk yang disterilkan.
Sterilisasi dengan radiasi ion.

Ada dua jenis radiasi ion yang digunakan yaitu disintegrasi radioaktif dari radioisotop (radiasi
gamma) dan radiasi berkas elektron. Pada kedua jenis ini, dosis yang menghasilkan derajat
jaminan sterilitas yang diperlukan harus ditetapkan sedemikian rupa sehingga dalam rentang
satuan dosis minimum dan maksimum, sifat bahan yang disterilkan dapat diterima. Walaupun
berdasarkan pengalaman dipilih dosis 2,5 megarad (Mrad) radiasi yang diserap, tetapi dalam
beberapa hal, pengggunaan dosis yang lebih rendah untuk peralatan, bahan obat, dan bentuk
sediaan akhir dapat diterima dan bahkan diinginkan. Untuk mengukur serapan radiasi dapat
digunakan alat dosimeter kimia. Cara ini dilakukan jika bahan yang disterilkan tidak tahan
terhadap sterilisasi panas dan terdapat kekhawatiran mengenai keamanan etilen oksida.
Keunggulan sterilisasi ini adalah reaktifitas kimia dan residu yang rendah yang dapat diukur,
dan variabel yang dikendalikan lebih sedikit.
Sterilisasi dengan penyaringan.
Sterilisasi untuk larutan yang labil terhadap panas dilakukan dengan penyarinagn menggunakan
bahan yang dapat menahan mikroba sehingga mikroba yang dikandungnya dapat dipisahkan secara
fisika. Perangkat penyaring umumnya terdiri atas suatu matriks berpori bertutup kedap atau
dirangkaikan pada wadah yang tidak permeabel. Efektivitas penyaring media atau penyaring substrat
tergantung pada ukuran pori matriks, daya adsorpsi bakteri pada matriks tersebut dan mekanisme
pengayakan. Penyaring yang melepaskan serat, terutama yang mengandung asbes, harus dihindari
penggunannya kecuali jika tidak ada alternatif penyaring lain yang dapat digunakan. Ukuran
posrositas minimal membran matriks tersebut berkisar antara 0,2-0,45 μm, tergantung pada bakteri
apa yang hendak disaring, Penyaring yang tersedia saat ini adalah selulosa asetat, selulosa nitrat,
flourokarbonat, polimer akrilik, polikarbonat, poliester, polivinil klorida, vinil nilon, politef, dan juga
membran logam.
Sterilisasi dengan cara aseptik.
Cara aseptik bukan termasuk metode sterilisasi. Cara aseptik hanya bisa dilakukan
khusus untuk zat aktif yang tidak tahan/rusak terhadap suhu tinggi, antibiotik dan
beberapa hormon merupakan contoh sediaan dengan perlakuan metode aseptis.
Cara aseptis pada prinsipnya adalah cara kerja untuk memperoleh sediaan steril
dengan cara mencegh kontaminasi jasad renik/partikel asing kedalam sediaan.
Proses cara aseptisnya adalah melakukan sterilisasi pada semua bahan sediaan
(pada awal sebelum pembuatan sediaan) sesuai dengan sifat dari bahan yang
digunakan. kemudian dilanjutkan pada proses pembuatan dan pengemasan dalam
ruang steril atau didalam laminar air flow untuk mencegah kontaminasi. Pada proses
aseptis masih terdapat celah terjadinya kontaminasi, sehingga apabila metode
sterilisasi akhir bisa dilakukan maka metode aseptis tidak perlu dilakukan.
 aseptic adalah metode pembuatan produk steril
menggunakan saringan dengan filter khusus untuk bahan
obat steril atau bahan baku steril yang diformulasikan dan
diisikan ke dalam kontainer steril dalam lingkungan
terkontrol, suplai udara, material, peralatan, dan petugas
telah terkontrol sedemikian rupa. Proses demikian dipilih
bila obat atau bahan obat yang akan diproduksi tidak tahan
panas.
 Jika uap di bawah tekanan
digunakan, kontrol temp n
time, tekanan krusial

jika filtrasi, maka pemilihan filter

dan frekuensi perubahan krusial

Jika sterilisasi etilen oksida, untuk

1. Methods
residu dan degradasi , konsentrasi
EtO, waktu pemaparan gas, suhu
kamar dan produk, dan kelembaban
kama

STERILIZATION

termometer lag,, kontrol

Indicators puncak, Steam Klox,atau
indikator biologis.
 Air Filtration
Gas terkompresi memiliki
kemurnian yang sesuai (mis.,bebas dari
minyak dan uap air) & mikrobiologisnya
kualitas partikulat harus sama atau lebih
baik daripada udara masuk lingkungan di
mana gas dimasukkan,nitrogen, dan
karbon dioksida ,Filter membran
memungkinkan untuk filtrasi
terkompresigas
High-Efficiency particulate Air (HEPA),
filtrasi udara melalui membran, faktor
krusial adalah mendeteksi kebocoran, HEPA
ini berfungsi menyaring udara dari
lingkungan agar bersih untuk disalurkan ke
dalam area bersih ruang produksi farmasi.
Dalam sistem HVAC, udara sebelumnya
disaring melalui prefilter kemudian
melewati medium filter kemudian baru
disaring melalui HEPA filter. Penyaringan
udara dilakuka secara bertahap agar efektif,
bila langsung disaring HEPA maka HEPA
akan cepat ngeblok dan rusak.
 Produk Steril

Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan
partikel lain. Hal ini banyak tergantung pada keterampilan, latihan dan sikap dari orang yang terjibat. Dibandingkan dengan pembuatan obat jenis lain pembuatan
obat steril memerlukan perhatian yang lebih besar. Pengawasan dalam proses dalam pembuatan produk steril merupakan hal yang sangat penting

Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang
disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir. Bilamungkin, produk steril hendaklah disterilisasi akhir.

Semuaproduk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat
dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan mikroba dan partikel.

Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat secara aseptik tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus.

Untukmembuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara
atau jalan terusan lain yang sesuai. Ruangan hendaklah selalu bebas debu dan dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan
hendaklah lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Saringan yang digunakan ini hendaklah diperiksa pada waktu pemasangan dan secara berkala. Semua
permukaan dalam daerah pengolahan hendaklah dirancang dengan tepat sehingga memudahkan kebersihan dan pembasmihamaan. Penghitungan rutin
mikroba dalam ruangan hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan hendaklah dibandingkan dengan standar yang telah
ditetapkan. Data perhitungan mikroba hendaklah didokumentasikan.
Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda:

Ruang ganti pakaian dimana di satu daerah pakaian kerja pabrik ditanggalkan dan di daerah sebelahnya yang bersih
pakaian pelindung steril dikenakan.

Ruang bersih yang digunakan untuk kegiatan bersih namun tidak harus kegiatan steril. Ruang ini digunakan juga untuk persiapan
komponeft dan pembuatan larutan. Produk yang akan disterilisasi akhir dapat diproses di ruang ini. Ruang ini, dalam pedoman
disebut Ruang Kelas HI, tidak boleh mengandung lebih dari 3.500.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 20.000 partikel
berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 500 mikroba viabel setiap meter kubik udara.

Ruang steril digunakan untuk kegiatan steril. Petugas masuk ke ruang ini melalui suatu ruang penyangga udara atau cara lain yang sesuai. Ruang ini,
dalam pedoman disebut Ruang Kelas II, tidak boleh mengandung lebih dari dari 350.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 2000 partikel
berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 100 mikroba viabel setiap meter kubik udara. Setiap meter kubik udara di bawah aliran udara
laminer dalam ruang steril tidak boleh mengandung lebih dari 3.500 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih dan tidak boleh mengandung partikel
berukuran 5 mikron atau lebih serta kandungan mikroba viabel harus kurang dari satu. Dalam pedoman. daerah di bawah aliran udara laminer disebut
Ruang Kelas I.

7) Penting diperhatikan bahwa kontaminasi mikroba di ruangan bersih dan ruangan steril tidak melebihi nilai batas
yang ditentukan. Daerah ini hendaklah dipantau terhadap kontaminasi mikroba.