Clinical Science Study

Meningitis TBC dan Pemeriksaan

Metabolomik Pada Meningitis TBC
Patricia Larasati 2115086
Michelle Cannissa H. 2115010
Yohan Novanda T. 2115012
Yuliani 2015068

Pembimbing: dr. Dedeh Supantini, Sp.S.,M.Pd.Ked

Bagian Ilmu Penyakit Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha
RS Immanuel Bandung
2022
 Definisi

Meningitis adalah penyakit infeksi sistem saraf pusat yang

mengenai meningen
Meningitis tuberkulosis adalah infeksi pada meningen yang
disebabkan oleh basil tahan asam Mycobacterium tuberculosis.
 Etiologi
Mycobacterium tuberculosis

Mikrobiologi:
● Bakteri batang tahan asam, 3x 0,5 μm, obligat aerob, katalase positif, non motil, tidak
menghasilkan spora, slow growth rate (12 jam)
● Tumbuh optimal pada suhu rata-rata berkisar 33 – 39o C dan maksimal tumbuh di lingkungan
dengan pH 6,6 – 6,8.
Struktur:
● Dinding Sel
● Struktur mirip bakteri gram negatif, lipopolisakarida dengan lapisan lipid mengandung asam
mikolat dan glikolipid, peptidoglikan tipis yang membentuk jaringan lipoarabinomannan,
dan arabinogalactan
● Dapat berikatan dengan Fc receptor, receptor mannose dan komplemen
● pada makrofaga
 Etiologi
● Faktor virulensi : mycosides (cord factor, chaperonin 10) iron siderophore
(mycobactin), facultative intracellular growth (bertahan dan bereplikasi
dalam makrofaga)

● Bakteri ini mampu bertahan dalam hospes melalui 2 mekanisme:

● Menghentikan progres normal fagosom menjadi fagolisosom
● Menghentikan atau meminimalisasi induksi respon imun produktif
dengan menekan kaskade yang berperan dalam induksi respon imun
dari sel yang terinfeksi.
 Epidemiologi
- Meningitis TB merupakan salah satu komplikasi TB primer
- Morbiditas dan mortalitas: tinggi dan prognosis nya buruk
- Komplikasi meningitis TB terjadi setiap 300 TB primer yang tidak diobati.
- Insidensi meningitis TB sebanding dengan TB primer, umumnya bergantung pada
status sosio-ekonomi, higiene masyarakat, umur, status gizi, dan faktor genetik yang
menentukan respon imun seseorang.
- Dapat menyerang semua umur, anak-anak lebih sering daripada dewasa, terutama 0 -
5 tahun
- Faktor predisposisi berkembangnya infeksi TB adalah malnutrisi, penggunaan
kortikosteroid, keganasan, cedera kepala, infeksi HIV dan diabetes melitus.
 Faktor risiko
Beberapa kondisi dapat meningkatkan risiko terjadinya meningitis tuberkulosis
karena sistem imun yang menurun:
● Tidak menjalani vaksin BCG
● Mengidap HIV/AIDS
● Mengonsumsi alkohol
● Mengalami diabetes melitus
● Mengidap kanker atau menjalani kemoterapi untuk mengobati kanker
● Menggunakan beberapa obat tertentu, seperti obat rheumatoid arthritis,
penyakit Crohn, dan psoriasis
 Faktor risiko
● Menggunakan imunosupresan untuk menekan sistem imun pada
pasientransplantasi organ
● Malnutrisi
● Usia yang terlalu muda atau terlalu tua
● Bekerja di fasilitas perawatan untuk pasien TB
● Berinteraksi dekat dengan penderita TB, misalnya tinggal serumah
● Melakukan perjalanan ke beberapa daerah dengan angka kasus TB yang tinggi,
seperti Asia, Afrika, Eropa Timur, Rusia, Amerika Latin, serta Kepulauan Karibia
● Minimnya perawatan medis karena berasal dari keluarga kurang mampu
● Menyalahgunakan narkoba
● Menggunakan tembakau, baik dalam bentuk rokok atau lainnya
 Klasifikasi

Berdasarkan derajatnya, Medical Research Council (MRC)

membagi meningitis TB menjadi 3 stadium yang mempengaruhi
pilihan tata laksana dan prognosis pasien, yaitu:
● Stadium I: Glasgow Coma Scale (GCS) 15 tanpa defisit
neurologis fokal
● Stadium II: GCS 11-14 atau GCS 15 dengan defisit neurologis
fokal
● Stadium III: GCS ≤10 koma dan mengalami paresis/paralisis
Patogenesis
Setelah terjadi infeksi primer, MTB akan menyebar secara hematogen dari paru ke otak.
● Basil M. tb melewati epitel alveolar melalui makrofag yang terinfeksi atau sebagai basil
bebas, dan dikaitkan dengan dua protein bakteri, yaitu
○ early secretory antigenic target 6 (ESAT-6)
○ protein filtrat kultur 10 kDA (CFP-10),
○ Bersama dengan heparin-binding hemagglutinin adhesin (HBHA).
■ Basil TB dapat bermigrasi melintasi sawar darah-otak (BBB) ​dan sawar
darah-CSF (BCSFB) melalui mekanisme berikut:
● "Trojan horse," → M. tb melewati pertahanan tubuh melalui
makrofag dan neutrofil yang terinfeksi atau (ii) invasi basiler ke
endotelium otak, yang dimediasi oleh M. tb pknD (Rv0931c).
1*
P
a
t
o
g
e
n
e
si
s
● Lesi tuberkulosis dikenal sebagai fokus rich → di meningen pada permukaan
subpial atau subependim.
● Pecahnya fokus rich akan melepaskan M. tb ke dalam ruang subarachnoid atau
sistem ventrikel → infeksi granulomatosa dan inflamasi meningen → pembentukan
eksudat di basal otak → menyumbat sisterna subarachnoid sehingga aliran cairan
serebrospinal terhambat → hidrosefalus serta peningkatan tekanan intrakranial.
 Manifestasi klinis
Gejala klinis meningitis tuberkulosa dapat dibagi dalam 3 stadium :
● Stadium I : stadium awal
Gejala prodormal non spesifik : apatis, iritabilitas, nyeri kepala, malaise, demam,
anoreksia
● Stadium II : Intermediate
a. Gejala menjadi lebih jelas
b. Mengantuk, kejang
c. Defisit neurologik fokal : hemiparesis, paresis saraf kranial ( terutama N.III
danN.VII,
gerakan involunter )
d. Hidrosefalus, papil edema
● Stadium III : Advanced
a. Penurunan Kesadaran
b. Disfungsi batang otak, dekortikasi, deserebrasi
Manifestasi klinis
 Skor Thwaites

Skor DI <= 4 diklasifikasikan sebagai meningitis tuberkulosis

Skor DI > 4 diklasifikasikan bakteri meningitis
 Kriteria Marais

Probable TBM: Jika pencitraan

tersedia, skor diagnosis ≥12
diperlukan. Jika pencitraan tidak
tersedia, skor diagnosis ≥10
diperlukan.

Possible TBM: Jika pencitraan tersedia, skor

diagnosis 6-11 diperlukan. Jika pencitraan
tidak tersedia, skor diagnosis 6-9 diperlukan.
Kriteria diagnosis meningitis tuberkulosis menurut British
Medical Research Council.
 Pemeriksaan Penunjang
● Darah lengkap
● Radiologi
- Manifestasi yang dapat ditemukan pada gambaran radiologi meningitis
tuberkulosis adalah hidrosefalus, vaskulitis, infark dan neuropati kranial.
- Foto toraks yang menunjukkan TB paru ditemukan pada 30-50% pasien
● Analisis, pewarnaan dan kultur cairan serebrospinal (CSF)
- Diagnosis pasti meningitis ditegakkan melalui analisis, pewarnaan dan
kultur cairan serebrospinal (CSF).
- Prosedur pengambilan sampel cairan serebrospinal melalui pungsi lumbal
(sebaiknya dikerjakan pada setiap kecurigaan meningitis dan/atau
ensefalitis)
 Pemeriksaan Metabolomik Pada Meningitis TB

Istilah “metabolome” pertama kali digunakan pada

tahun 1998 oleh Oliver et al, dan istilah “metabolomik”
pertama kali digunakan oleh Oliver Fiehn pada tahun
2001.

Metabolomik adalah bidang ilmiah multidisiplin

yang menggabungkan ilmu kimia, biologi, dan statistik,
bersama dengan biokimia, biostatistik, dan
kemometrik.
 Pemeriksaan Metabolomik Pada Meningitis TB

Metabolomik adalah analisis kuantitatif dari profil komprehensif

metabolit dalam sampel biologis, yang memberikan wawasan baru tentang
jalur metabolisme penyakit dan mengidentifikasi penanda/marker suatu
penyakit

Infeksi tuberkulosis dapat mempengaruhi proses metabolik.

Saat TB melewati sawar darah otak (BBB) dan menyerang SSP, cairan
serebrospinal (CSS) menunjukkan adanya dominasi limfosit, peningkatan
kandungan protein dan konsentrasi glukosa yang rendah.
 Keuntungan Pemeriksaan Metabolomik

● Memberikan karakterisasi rinci fenotipe metabolik

● Dapat memungkinkan pengobatan yang tepat pada sejumlah tingkatan, termasuk
○ Karakterisasi gangguan metabolisme yang mendasari penyakit
○ Penemuan target terapi baru
○ Penemuan biomarker yang dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit
atau memantau progresivitas dari terapi.
● Menyediakan sarana baru untuk mengidentifikasi marker diagnostik untuk TBM
(Tuberculosis Meningitis).
○ Digunakan untuk mengidentifikasi metabolit dengan berat molekul kecil
dan menghasilkan profil metabolit yang dapat memperlihatkan keadaan
dari sampel biological yang diambil.
 Mass Spectrometry Metabolomic
● Pendekatan yang lebih sering dipakai
● Memiliki empat tahap:
○ Preparasi sampel
○ Ekstraksi metabolit
○ Analisis metabolit
○ Analisis data

Preparasi Sampel
Sampel yang digunakan dalam metode ini:
● Cairan (serum, urin, dan LCS)
● Kultur M. tuberculosis
Setelah sampel diambil lalu metabolit diekstraksi dalam satu atau dua fase
 Mass Spectrometry Metabolomic
Ekstraksi Metabolit
● Ekstraksi pertama dengan campuran metanol dan air
● Ekstraksi kedua dengan campuran kloroform, metanol, dan air.
Setelah diekstraksi, metabolit tersebut dianalisis melalui perangkat dengan
sensitivitas yang tinggi.

Analisis Metabolit
Digunakan perangkat gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) dan
liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) dengan LC- MS sebagai
perangkat yang lebih sering dipakai karena kemampuannya menganalisis
metabolit non-volatile
 Mass Spectrometry Metabolomic
Analisis Data
Langkah terakhir adalah analisis data yang terdiri dari beberapa tahap yaitu:
● Proses pendataan mentah
● Analisis statistik
● Identifikasi metabolit.
 Nuclear Magnetic Resonance

● Metabolomik dengan pendekatan NMR kurang sensitif jika dibandingkan

dengan MS.
● Keuntungan NMR
○ Tampilan metabolome yang kuat
○ Secara global mendeteksi semua kelas metabolit membuatnya tidak bias
○ Memungkinkan untuk mendeteksi senyawa baru
○ Biaya operasional lebih rendah signifikan dari platform lain, meskipun
pengaturan awalnya mahal, membutuhkan persiapan sampel minimal
○ Secara kimia tidak mengubah atau menghancurkan sampel yang sedang
diselidiki
 Nuclear Magnetic Resonance
Prinsip yang terlibat dalam spektroskopi NMR :
1. Semua metabolit terdiri dari atom yang terdiri dari inti. Setiap inti terdiri dari muatan
positif yang bertanggung jawab atas putaran inti.
2. Setiap kali medan magnet luar diterapkan menggunakan sumber apapun, atom
menyerap energi dan terjadi eksitasi. Elektron tereksitasi ke tingkat energi yang lebih
tinggi yaitu transfer energi terjadi pada panjang gelombang tertentu.
3. Panjang gelombang dimana transfer energi terjadi, sesuai dengan frekuensi.
4. Ketika medan magnet luar dihilangkan, atom kembali ke keadaan semula ke tingkat
energi yang lebih rendah. Selama proses ini, mereka memancarkan energi pada
frekuensi tertentu.
5. Spektrum NMR dari nukleus tertentu diperoleh untuk transfer energi dan frekuensi
ini.
 Nuclear Magnetic Resonance
Spektrum NMR memberikan informasi berikut tentang metabolit:
1. Jumlah sinyal yang dihasilkan oleh proton.
2. Posisi sinyal.
3. Integrasi dan intensitas sinyal.
4. Pemisahan sinyal yang dihasilkan
 Metabolomic dalam Meningitis TB
● Bahan pemeriksaan: Cerebrospinal Fluid (CSF)
● Dua indikator biokimia yang digunakan dalam diagnosis TBM:
○ Penurunan konsentrasi glukosa
■ Rata-rata kadar glukosa pada CSF pada kasus TBM adalah 1,88 ± 0,18
mmol/L, dengan kisaran 1,6-2,69 mmol/L
○ Peningkatan kadar protein dalam CSF
● Berdasarkan studi laktat pada CSF TBM, ada perbedaan yang jelas antara laktat pada
CSF normal dan konsentrasi laktat yang tinggi pada CSF dengan TBM.
● Oleh karena itu, laktat CSF menjadi indikator yang lebih akurat daripada glukosa untuk
mendiagnosis TBM.
 Metabolomic dalam Meningitis TB

Selain laktat dan glukosa CSF, ada lima kelas utama metabolit yang meningkat menjadi ciri
dari TBM:
● Asam amino, asam organik, nukleotida, karbohidrat, dan "lain".
● Lima belas asam amino (alanin, asparagin, glutamat, glutamin, glisin, histidin, lisin,
metionin, fenilalanin, prolin, triptofan, tirosin, dan asam amino rantai cabang-
isoleusin, leusin, dan valin)
● Triptofan dan metionin telah dilaporkan berkurang pada TBM, dan 12 asam amino
meningkat pada kasus TBM, dibandingkan dengan kelompok kontrol populasi.
Empat nukleotida yang menjadi ciri TBM:
● penurunan 1,3-dimetilurat, dan peningkatan inosin, xantin, dan asam urat.
 Metabolomic dalam Meningitis TB
Sebelas asam organik telah Sembilan metabolit "lain" mencirikan
diidentifikasi yang mencirikan TBM: TBM:
● Piruvat ● Kolin
● Asetat ● Kreatinin
● Sitrat ● dimetil sulfon
● Format ● Setamida
● 3-hidroksibutirat ● Gliserofosfokolin
● 3-hidroksiisovalerat ● Kreatin
● 2-hidroksiisovalerat ● kreatin fosfat
● 2-oksogluturat ● Karnitin
● Isobutirat ● guanidinoasetat
● Isovalerat
● Kaprat
5 kelas metabolit yang merupakan
karakteristik dari TBM: asam amino,
asam organik, nukleotida, karbohidrat,
dan “lain-lain”.

Persentase dari “pie slices” secara

kuantitatif mewakili masing-masing
kelas metabolit yang berkontribusi
terhadap karakterisasi TBM
 Penatalaksanaan

Prinsip Pengobatan TB :
a. Pengobatan diberikan dalam bentuk paduan OAT yang tepat mengandung
minimal 4 macam obat untuk mencegah terjadinya resistensi
b. Diberikan dalam dosis yang tepat
c. Ditelan secara teratur dan diawasi secara langsung oleh PMO (pengawas
menelan obat) sampai selesai masa pengobatan.
d. Pengobatan diberikan dalam jangka waktu yang cukup terbagi dalam tahap
awal serta tahap lanjutan untuk mencegah kekambuhan.
● Tatalaksana TB ekstra paru : terapi medika mentosa dan terapi pembedahan.

● Terapi medikamentosa → pemberian OAT lini pertama (terapi yang utama)

● Terapi OAT → regimen sama seperti pada terapi TB paru dengan durasi
pengobatan minimal adalah 12 bulan.
● Fase inisial : Rifampisin, INH, etambutol, dan pirazinamid ; Fase lanjutan :
Rifampisin dan INH
● Pilihan obat mengacu kepada kemampuan bakterisidal yang dimiliki dan
efek penetrasi menembus sawar darah otak sehingga memiliki konsentrasi
yang cukup tinggi di dalam CSS.
● Urutan penetrasi OAT standar yang baik ke dalam CSS ialah
isoniazid>pirazinamid>rifampisin.
Penelitian terkini pada kasus meningitis TB ialah meningkatkan dosis rifampisin oral 20-30
mg/kgBB maksimal 1200 mg/hari atau penggunaan rifampisin intravena.
 ● Terapi medikamentosa lain: pemberian steroid pada meningitis TB
→ Deksametason 12 mg/hari atau 0,4 mg/kgBB/hari selama 3 minggu, kemudian
dosis diturunkan secara bertahap dalam 3-5 minggu kemudian dengan
mengevaluasi perbaikan klinis.
● Terapi bedah : Pemasangan ventriculoperitoneal shunt (Pada meningitis TB
yang mengalami komplikasi hidrosefalus)
Efek Samping
 Komplikasi
● Hidrosefalus → karena obstruksi aliran keluar CSS yang menyebabkan
peningkatan tekanan intrakranial .
● Hiponatremia → sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat
terlihat pada 40 hingga 50% pasien dengan TBM.
● Tuberkuloma → Dapat terjadi secara independen dari Meningitis TB
dan belum terbukti terpengaruh oleh pengobatan steroid tambahan.
● Vaskulitis dan stroke → pada 15 sampai 57% pasien dengan Meningitis
TB.
 Prognosis
● Meningitis tuberkulosis → bentuk infeksi MTB yang paling mematikan.
● Prognosis tergantung pada status neurologis pada saat penegakan diagnosis, dan
waktu untuk memulai pengobatan.
● Pemberian pengobatan lebih cepat akan memberikan prognosis lebih baik.
● Angka kematian 7% -65% di negara maju, dan 69% di negara berkembang.
● Risiko kematian tertinggi pada pasien dengan komorbiditas, keterlibatan
neurologis yang parah saat masuk, perkembangan penyakit yang cepat, dan usia
lanjut atau sangat muda.
● Sekuele neurologis → Pada 50% pasien.
● Pasien yang mengalami hidrosefalus sekunder akibat MTB juga memiliki
prognosis yang buruk bahkan dengan intervensi bedah saraf.
Terima kasih